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VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON
INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL
DR. MIGUEL CHIDIAC CHIDIAC
UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”
BARQUISIMETO, 1.999
“VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON
INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL”
Por
Dr. Miguel Chidiac Chidiac
Trabajo de grado para optar al título de Especialista en Cardiología
UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”
Barquisimeto, 1.999
“VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON
INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL”
Por
Dr. Miguel Chidiac Chidiac
Trabajo de grado aprobado
__________________________ ___________________________ Dr. Ramiro Falcón Dr. Adalberto Bastidas Tutor Jurado
_____________________________ Dr. José Velásquez
Jurado
Barquisimeto, 02 de Diciembre de 1.999
Dedico este trabajo de grado a mis pacientes
por su disposición de compartir
con otros seres humanos
y aferrarse a la vida
iii
AGRADECIMIENTOS
Quiero expresar mi gratitud a todas aquellas personas e instituciones que
hicieron posible la realización del presente estudio, muy especialmente a los
Dres. Ramiro Falcón y Kaduo Arai por sus acertadas asesorías en la elaboración
del proyecto. A la Lic. María Teresa Colmenárez por su enorme destreza y
paciencia durante la realización de los estudios ecocardiográficos y el mensaje
de esperanza y dulce trato a los pacientes. Al Servicio de Ecocardiografía de
ASCARDIO, en especial al Dr. Luis Emiro Velazco, que hicieron posible la
realización de los ecocardiogramas. Al personal de la Consulta Externa de
Cardiología de ASCARDIO y en especial a Aura, Simona y Ana. Al servicio de
Laboratorio de ASCARDIO y en especial a todas sus gentiles bioanalistas por su
apoyo durante la toma y conservación de las muestras de noradrenalina. A
UNIDEME (UCV) por la medición de los niveles de noradrenalina y en especial a
la Dra. Lamanna. Al personal de Biblioteca de ASCARDIO y en especial a
Elizabeth por el material bibliográfico prestado. Muy especialmente a
SERVICARDIO, por el apoyo económico prestado que hizo realidad la ejecución
de este trabajo. A todos mis colegas del Posgrado, por su apoyo moral.
iv
CURRICULUM VITAE
Dr. Miguel Chidiac Chidiac
Candidato para obtener el título de Especialista en Cardiología
Trabajo de grado: “Valor pronóstico de la respuesta clínica de los niveles
plasmáticos de noradrenalina en los pacientes con insuficiencia cardíaca
tratados con metoprolol”
Posgrado: Cardiología
TÍTULOS UNIVERSITARIOS:
• Médico Cirujano. Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado”. Año 1987.
• Especialista en Medicina Interna. Universidad de Los Andes. Año 1993.
TRABAJO ASISTENCIAL:
• Médico Rural en AR II Guarico, Estado Lara. 1987-1988.
• Médico Residente Asistencial de Medicina Interna en Hospital “Dr. Plácido
Rodríguez Rivero”, Estado Yaracuy. Años 1989-1990.
v
• Médico Residente del Posgrado Universitario de Medicina Interna en el Hospital
Universitario de Los Andes, Estado Mérida. Años 1990-1993.
• Médico Residente del Posgrado Universitario de Cardiología en el Centro
Cardiovascular Regional. ASCARDIO, Estado Lara. Años 1997-1999.
vi
VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES
PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA
CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL
Dr. Miguel Chidiac Chidiac
RESUMEN
Se estudiaron 39 pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) con el propósito de
evaluar el valor pronóstico que pudiera tener el nivel plasmático de noradrenalina
(NA), luego del tratamiento con metoprolol durante seis meses, con el fin de
identificar al subgrupo de pacientes con IC que, orientados en los niveles
iniciales de NA, podrían beneficiarse del empleo de metoprolol como terapia
coadyuvante. Se planteó la hipótesis que los pacientes con IC y un nivel inicial
de NA > 600 pg/ml, responderían mejor con el tratamiento de metoprolol oral
durante seis meses, que los que tuviesen un valor ≤≤ 600 pg/ml. Treinta y dos
pacientes presentaron un valor inicial de NA ≤≤ 600 pg/ml y siete con NA > 600
pg/ml. Ambos grupos fueron similares en relación al sexo, tiempo de evolución
de la IC, etiología, clase funcional cardiaca, síntomas y signos clínicos, distancia
alcanzada y consumo miocárdico de oxígeno (MVO2), mediciones
ecocardiográficas, evolución y pronóstico, tanto al inicio como al final del
estudio. Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml presentaron mejoría
significativa en relación a los síntomas clínicos, clase funcional, distancia
alcanzada y MVO2; disminución significativa del diámetro sistólico final del
ventrículo izquierdo (DSF-VI), volumen sistólico final del VI (VSF-VI) y área de
regurgitación mitral y aumento significativo en la fracción de eyección del VI (FE-
VI). En forma similar, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml presentaron mejoría
significativa en los síntomas clínicos, clase funcional y FE-VI. Los pacientes
tomaron en promedio, 93 mg/día de metoprolol. Todos los pacientes culminaron
con niveles de NA ≤≤ 600 pg/ml. Solamente los pacientes con hipertensión arterial
sistémica (HAS) experimentaron disminución significativa en los niveles de NA y
aumento de la FE-VI. Cinco pacientes fueron hospitalizados por IC. Otros cinco
pacientes que murieron durante el estudio, tuvieron niveles de NA en rangos
similares a los observados en los pacientes que finalizaron el estudio y por lo
tanto, los valores de NA no hubiesen podido predecir dicho evento.
ÍNDICE
Capítulo Página
I.
II.
III.
DEDICATORIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
AGRADECIMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CURRICULUM VITAE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
RESUMEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ÍNDICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ÍNDICE DE TABLAS Y ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
EL PROBLEMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
C. HIPÓTESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. JUSTIFICACIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
MARCO TEÓRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
MARCO METODOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A. DISEÑO DEL ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B. GRUPO DE ESTUDIO . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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C. UNIVERSO Y MUESTRA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D. PROCEDIMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
DISCUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CONCLUSIONES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
RECOMENDACIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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ÍNDICE DE TABLAS Y ANEXOS
Tabla Página
1.
2.
3.
4.
5.
6.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS Y VALOR MEDIO DE LA CLASE FUNCIONAL DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VALOR MEDIO DE LOS SIGNOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL TEST DE LA CAMINATA DE 6 MINUTOS, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL ECOCARDIOGRAMA, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES . . .
xi
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7.
8.
9.
DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS, EDAD Y TIEMPO DE EVOLUCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LA ETIOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VARIACIONES OBSERVADAS EN CLASE FUNCIONAL, FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VI, DISTANCIA ALCANZADA Y NIVELES DE NORADRENALINA PLASMÁTICA SEGÚN LA ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE MURIERON DURANTE EL ESTUDIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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43
Anexo Página
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . HISTORIA CLÍNICA Y EVOLUCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . EXAMENES ESPECIALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . INFORME DE ECOCARDIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL INICIO DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA PLASMÁTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL FINAL DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA PLASMÁTICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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1
INTRODUCCIÓN
La utilización de los fármacos bloqueadores de los receptores Beta (BB) en la
Insuficiencia Cardíaca (IC) se inicia a partir de los resultados favorables
obtenidos a partir del año 1.975. Sin embargo, aún quedan dudas sobre el uso
adecuado de estos fármacos, el tipo y dosis a emplear, y cuál grupo de pacientes
serán los más beneficiados, sin descuidar su estado clínico y la etiología de la IC.
Hay suficientes pruebas que los BB se constituirán en una arma terapéutica
fundamental en el manejo de los pacientes con IC. Pero existe un punto
importante para el manejo adecuado de estos pacientes que aún desconocemos.
¿ Cuál paciente con IC se beneficiará más del empleo de los fármacos beta-
bloqueadores adrenérgicos ?
La determinación de los niveles plasmáticos de noradrenalina puede darnos
respuesta a esta interrogante, una vez que los pacientes con IC sean sometidos
al tratamiento con metoprolol durante seis meses, y se observe la evolución
clínica y de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas que miden la
función ventricular, lo cual permitirá identificar al individuo susceptible del uso
racional de los BB. Este estudio de carácter experimental, pretende evaluar la
importancia de medir los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC y que
2
van a recibir BB en su tratamiento, y que permitirá identificar al sub grupo de
pacientes con IC que recibirán los mayores beneficios con la implementación de
dicha medida terapéutica.
CAPÍTULO I. EL PROBLEMA
A. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Se conoce que algunos pacientes con IC se benefician de la utilización de
los fármacos BB; de igual forma, algunos estudios han demostrado que los
niveles plasmáticos de NA se relacionan con la evolución y el pronóstico de los
pacientes con IC. Dado que no existen estudios que demuestren que la
modificación de los niveles plasmáticos de NA, con el empleo de los fármacos
BB, pudiera representar una mejoría en la respuesta clínica al tratamiento y en el
pronóstico de los pacientes con IC, se decide realizar el siguiente trabajo.
Se plantea evaluar el valor pronóstico que pudieran tener los niveles
plasmáticos de NA en los pacientes con IC tratados con metoprolol durante un
período de seis meses. Esto permitirá identificar al subgrupo de pacientes con IC
que, orientados en los niveles iniciales de NA plasmática, podrían beneficiarse
del empleo del metoprolol como terapia coadyuvante.
3
4
B. OBJETIVOS
1. OBJETIVO GENERAL:
Identificar el valor pronóstico de los niveles plasmáticos de NA en la
respuesta clínica de los pacientes con IC tratados con metoprolol por vía oral
durante un período de seis meses.
2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
• Determinar los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC, antes del
inicio y seis meses después de recibir tratamiento oral con metoprolol.
• Determinar los cambios que se presentan en la Clase Funcional (según NYHA)
de los pacientes con IC que reciben tratamiento oral con metoprolol durante
seis meses.
• Cuantificar los cambios que se presenten en los síntomas: disnea de esfuerzo,
edemas, palpitaciones, dolor torácico y mareos, en los pacientes que reciben
metoprolol durante seis meses.
• Registrar las variaciones que se presenten en los signos vitales: Frecuencia
Cardíaca, Frecuencia Respiratoria, Presión Arterial Sistólica y Presión Arterial
Diastólica, en los pacientes con IC que reciben metoprolol durante seis meses.
5
• Medir las variaciones en la Distancias alcanzadas, el Producto FC x PAS
máximos y el Consumo Miocárdico de Oxígeno estimado, por los pacientes
con IC durante el desarrollo del Test de la Caminata de 6 minutos, antes del
inicio y luego de recibir tratamiento oral con metoprolol durante seis meses.
• Cuantificar las modificaciones que se presentan en las variables
ecocardiográficas: diámetro diastólico final del VI, diámetro sistólico final del
VI, volumen diastólico final del VI, volumen sistólico final del VI, fracción de
eyección del VI por Modo B y medición del área de regurgitación mitral y área
de regurgitación tricuspídea, en los pacientes con IC, antes del inicio y luego
de recibir metoprolol durante seis meses.
C. HIPÓTESIS
El paciente con IC y niveles plasmáticos de NA mayores de 600 pg/ml,
responderá mejor al tratamiento oral con metoprolol durante seis meses, que
aquel con valores iguales o inferiores a 600 pg/ml.
6
D. JUSTIFICACIÓN:
A pesar del considerable avance que se ha presentado en el estudio y manejo
de la insuficiencia cardiaca en la última década, aún permanecen elevadas las
tasas de morbilidad y mortalidad; la atención de estos pacientes ocasiona un
enorme costo social. Entre los avances fisiopatológicos más importantes que se
han desarrollado, figura el conocimiento de la activación de la respuesta
neurohumoral y en particular, la activación del sistema nervioso simpático. Los
fármacos beta bloqueantes adrenérgicos y en especial el metoprolol, han sido
objeto de numerosos estudios en el cual ha demostrado el incremento de la
capacidad funcional de estos pacientes. Se conoce que algunos pacientes con
IC se benefician de la utilización de los fármacos BB; de igual forma, algunos
estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de NA se relacionan con la
evolución y el pronóstico de los pacientes con IC. Dado que no existen estudios
que demuestren que la modificación de los niveles plasmáticos de NA, con el
empleo de los fármacos BB, pudiera representar una mejoría en la respuesta
clínica al tratamiento y en el pronóstico de los pacientes con IC, se decide
realizar el siguiente trabajo.
CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO
La IC es una situación fisiopatológica en el cual una función anormal del
corazón impide mantener el volumen minuto necesario para atender las
necesidades metabólicas tisulares o lo mantiene bajo un régimen de una
elevación excesiva de la presión de llenado ventricular 1 . La IC es la etapa final
de la mayor parte de las afecciones cardiovasculares 2 tales como la Hipertensión
Arterial Sistémica (HAS), la Cardiopatía Isquémica Crónica (CIC), La Enfermedad
de Chagas (ECH) entre otras. La probabilidad de muerte a los 5 años del
diagnóstico inicial de IC es del 62% en los varones y de 42% en las mujeres 3; con
un índice de letalidad al mes después de un primer episodio de IC de un 20 por
ciento 2.
Entre los múltiples factores implicados en la morbi-mortalidad de la IC, se
menciona la participación de algunos factores neurohumorales, tales como las
catecolaminas circulantes, que inicialmente tratan de compensar la situación
hemodinámica pero que finalmente terminan produciendo efectos cardiotóxicos.
Es entonces lógico pensar en el efecto beneficioso que pudiesen demostrar los
7
8
BB sobre la mortalidad, en algún grupo de pacientes con disfunción del VI 4.
La Dopamina, la Noradrenalina (NA) y la Adrenalina son las catecolaminas
naturales que se liberan durante un episodio de IC. La NA ha sido la catecolamina
mas estudiada en los cuadros de IC, se libera preferentemente en las
terminaciones nerviosas simpáticas y se ha visto que los pacientes con IC tienen
niveles plasmáticos hasta seis veces superiores en relación a las personas sin
IC 5,6.
Los niveles de catecolaminas plasmáticas tienen valor pronóstico, siendo ésta
evolución peor cuanto más elevados son éstos valores 7. La activación simpática
produce un aumento de la contractilidad miocárdica, de la frecuencia cardíaca y
de las resistencias periféricas; estos efectos sobre el corazón insuficiente causan
una serie de inconvenientes, tales como el aumento del MVO2, una acción
arritmogénica directa e indirecta (a través de la hipokalemia inducida por la
entrada de potasio al interior celular) de las catecolaminas que puede inducir a la
producción de arritmias y a la muerte súbita de los pacientes con IC 8; así mismo
se produce un aumento de la susceptibilidad del miocardio isquémico al
desarrollo de fibrilación ventricular 9.
9
Se conoce que la IC se acompaña de una respuesta disminuida a la
estimulación adrenérgica 10 y que la exposición prolongada del receptor
adrenérgico a su agonista produce una atenuación de la respuesta fisiológica
debida, en parte, a la desensibilización del receptor. El mecanismo de esta
“regulación decreciente” de los receptores beta puede guardar relación con la
fosforilación del receptor 11.
Muchos de los estudios clínicos que han cuantificado la actividad simpática en
la IC han empleado la determinación de las catecolaminas séricas, dado que
reflejan el comportamiento de variables hemodinámicas tales como el Índice
Cardíaco, Volumen Latido y Resistencias Vasculares Sistémicas y Pulmonares 12.
Aunque no se dispone de grandes estudios multicéntricos de mortalidad, la
evidencia tiende a demostrar que la reducción de la actividad simpática con BB
ejerce un efecto global beneficioso en los pacientes con IC 13-15, por lo tanto, se
debe considerar a la actividad simpática como perjudicial en los pacientes con
IC.
Estudios recientes demuestran que la activación neurohumoral tiene un efecto
cardiotóxico directo que es independiente de su efecto hemodinámico 16. De este
modo, el estudio de los niveles de activación neurohumoral puede ser un
marcador confiable para establecer el pronóstico de la entidad clínica.
10
El estudio V-HEFT I 17 fue realizado con 139 pacientes con IC refractarios al
tratamiento convencional, en quienes se determinó el valor de NA plasmático. Se
observó que los pacientes con cifras de NA plasmático menores de 600 pg/ml
presentaron una tasa de supervivencia de 76% al año y de 54% a los dos años, en
tanto que los que presentaron cifras superiores a 600 pg/ml presentaron una tasa
de supervivencia de 40 y 25 por ciento, respectivamente (p=0,02).
En el estudio V-HEFT II 18 se estudiaron 804 pacientes con IC y Clase Funcional
II y III según la NYHA. Estos pacientes recibieron tratamiento vasodilatador en
forma aleatoria. Se midieron los niveles de NA y de renina plasmática. No se
apreció correlación entre las determinaciones hormonales y los marcadores de
severidad de la IC (FE-VI, MVO2 e índice cardiotorácico).
Cohn 19 consideró que “la activación simpática es un marcador de riesgo de
muerte en pacientes con IC y una caída en los niveles de NA inducidas por un
tratamiento, puede indicar un efecto favorable sobre la mortalidad a largo
término”.
11
Debido a su efecto inotrópico negativo, se consideró durante mucho tiempo
que los BB estaban contraindicados en los pacientes con IC. En la actualidad se
considera a la IC como un síndrome neurohumoral en el que una falla inicial del
corazón como bomba desencadena mecanismos neurohumorales
compensadores, con un aumento del tono simpático y activación del Sistema
Renina - Angiotensina - Aldosterona (SRAA), que contribuyen a la progresión de
la IC ejerciendo un efecto nocivo sobre el corazón 20.
El aumento de las catecolaminas séricas tiene como objetivo ejercer un efecto
inotrópico positivo y producir una vasoconstricción periférica con el fin de
mantener la presión arterial y la perfusion tisular. Sin embargo, la activación
crónica del sistema produce un incremento del consumo de oxígeno,
hipoperfusión tisular secundaria a la vasoconstricción, estimulación del SRAA y
ejerce efectos cardiotóxicos directos 21.
De ahí es que diferentes estudios han demostrado una relación directa entre
los niveles de catecolaminas circulantes y la mortalidad de los pacientes con IC
crónica 22,23 y permiten explicar el posible efecto beneficioso de la administración
de BB en estos pacientes.
12
En algunos estudios 24-31 de pacientes con miocardiopatía dilatada, la
administración de BB mejoró la sintomatología, la capacidad funcional y las
alteraciones hemodinámicas. Es importante anotar que en esos estudios se
emplearon BB a bajas dosis con aumento progresivo hasta conseguir un efecto
hemodinámico y funcional beneficioso al cabo de semanas o meses de
tratamiento. La reducción de la mortalidad atribuida a BB es mas manifiesta en
los pacientes con el mayor grado de deterioro de la función ventricular y los
efectos secundarios no son más frecuentes que en otros tipos de patologías 32-35.
En el Estudio BATH 36 la administración de propranolol posterior al Infarto
Miocárdico (IM) redujo significativamente la mortalidad en los pacientes con
antecedentes de IC. En el Stockholm Metoprolol Trial 35 la administración de
metoprolol a los pacientes con cardiomegalia disminuyó significativamente la
mortalidad en comparación con la administración del placebo, mientras que en el
subgrupo de pacientes sin cardiomegalia aumentaba la mortalidad.
En el Estudio CIBIS 37 se comparó la supervivencia de 641 pacientes con IC
crónica de diversas etiologías, en Clases Funcionales III y IV según la NYHA y
FE-VI menor de 40% distribuidos al azar para recibir placebo o bisoprolol. Los
pacientes que recibieron bisoprolol presentaron una evolución a largo plazo más
favorable y necesitaron menos ingresos hospitalarios, pero la reducción global
13
de la mortalidad no fue estadísticamente significativa. La administración de dosis
bajas de bisoprolol se acompañó de una reducción del 50% de la mortalidad en el
subgrupo de pacientes sin IM previo, mientras que la reducción de la mortalidad
no fue significativa en los pacientes con antecedentes de IM. Estos resultados
sugieren que pueden existir diferencias en el efecto tóxico de las catecolaminas
según la etiología de la IC o que en pacientes con IC crónica el miocardio viable
representa un factor importante en el posible efecto beneficioso del bloqueo de
los receptores beta adrenérgicos.
En conclusión, el tratamiento de los pacientes con IC con drogas BB
adrenérgicos permanece controversial y espera para decidir su uso o rechazo de
algún estudio grande, aleatorio, doble ciego y controlado, en el cual el criterio
diagnóstico, el tipo y dosis del BB adrenérgico a emplear y el régimen del
tratamiento sea estandarizado y que el seguimiento del paciente a largo plazo
demuestre una mejoría significativa en el estatus clínico (Clase Funcional y
tolerancia al ejercicio), de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas tanto
en reposo como al ejercicio.
III. MARCO METODOLÓGICO
A. DISEÑO DEL ESTUDIO
El siguiente estudio de cohorte, prospectivo y abierto, se desarrolló en
un grupo de pacientes con IC, causadas por Hipertensión Arterial
Sistémica, Cardiopatía Isquémica Crónica y/o Enfermedad de Chagas
(serología positiva para ECH), que asistieron a la Consulta de Cardiología
en ASCARDIO, en el año 1999.
B. GRUPO DE ESTUDIO
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Diagnóstico clínico de IC durante al menos seis meses.
• Clase Funcional II a IV según NYHA.
• Ecocardiograma que demuestre dilatación del VI y FE-VI menor o igual
a 45 % medido por ecocardiograma modo B (método de Simpson
modificado).
• Consentimiento por escrito para participar en el estudio.
14
15
• Disponibilidad de los niveles plasmáticos de NA tanto al inicio como
luego de seis meses de tratamiento con metoprolol oral.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• Antecedentes de ingesta alcohólica excesiva, aplicando los criterios de
CAGE38.
• Sospecha clínica de miocarditis o endocarditis activas.
• Antecedentes de valvulopatías.
• Aneurismas ventriculares por ecocardiograma modo B.
C. UNIVERSO Y MUESTRA
La presente investigación se realizó en 66 consecutivos pacientes con
IC que acudieron a la Consulta de Cardiología en ASCARDIO a partir del
1 de enero de 1.998 al 31 de mayo de 1.999. De ellos 39 reunieron los
criterios de Inclusión y fueron seguidos durante seis meses cada uno.
16
D. PROCEDIMIENTO
1. Inclusión de los pacientes tomando en cuenta los criterios
establecidos : previo consentimiento por escrito del paciente para
participar voluntariamente en el proyecto (Anexo 1), se llenó un formato
de identificación del paciente (Anexo 2) en donde se registró edad, sexo,
ocupación, nivel de instrucción, antecedentes personales, diagnósticos
clínicos y tratamiento que recibía el paciente para el momento del ingreso
al estudio.
2. Examen clínico inicial: luego de la admisión del paciente se realizó
un examen clínico inicial, posterior a comprobar que el paciente cumplía
con los criterios de ingreso al estudio se llenó el Anexo 3 con los datos
correspondientes al examen clínico. Luego se realizó el
electrocardiograma (ECG) y la radiografía de tórax.
3. Estudio ecocardiográfico: los estudios se efectuaron en un equipo
Hewlett-Packard 1.800. Se realizó el estudio ecocardiográfico por modo
B, en tomas paraesternal largo y apical, con el paciente en decúbito lateral
izquierdo.
17
La FE del VI se estimó por planimetría según el Método de Simpson.
Se estimaron los volúmenes sistólicos y diastólicos del VI y la fracción del
volumen de regurgitación mitral. Se efectuó un ecocardiograma al ingreso
y otro a los seis meses. Los datos se vaciaron en el Anexo 4. Todos los
estudios fueron efectuados por un técnico entrenado en ecocardiografía y
grabados en cassettes, revisados por un cardiólogo especialista del
Centro Cardiovascular y Tutor del trabajo de Grado.
4. Test de la Caminata de seis minutos 39,40: Se realizó en área adyacente a
la consulta externa de cardiología en ASCARDIO. Se marcó en el piso una
distancia lineal de 15 metros y se colocaron 4 sillas separadas entre sí
por 5 metros. El paciente caminó el circuito de 30 metros a la velocidad
que le permitió su capacidad funcional sobre un tiempo cronometrado de
seis minutos. Se permitió que el paciente se sentara en las sillas cuando
presentó síntomas tales como disnea, fatiga o dolor torácico, el tiempo
que considerase necesario. Se anotó la distancia alcanzada en metros
(anexo 4). El paciente fue evaluado durante toda la prueba por un médico.
18
5. Medición de los niveles plasmáticos de NA: Se realizaron dos
mediciones, una al ingreso y otra a los seis meses de iniciado el
tratamiento. Se anotaron los resultados en el Anexo 4. Las muestras de
sangre venosa fueron tomadas entre las 7 am y 9 am con el paciente en
ayunas durante 12 horas, en un ambiente con temperatura cálida y con un
reposo de 15 minutos, completamente relajado. La toma de la muestra se
hizo después de haber localizado “una buena vena” que permitiera la
extracción con facilidad. Las muestras fueron centrifugadas y el suero
resultante, adecuadamente identificado y protegido de la luz mediante un
empaque de aluminio, fueron refrigerados a una temperatura inferior a
10º C hasta su procesamiento mediante Cromatografía Líquida de Alta
Resolución con Detección Electroquímica de Catecolaminas.
6. Tratamiento oral con metoprolol: se administró una dosis inicial de 3
mg dos veces al día, con incrementos cada siete días del 100% de la
dosis previa valoración clínica del paciente, hasta una dosis máxima de 50
mg dos veces al día. En los casos necesarios, la dosis del metoprolol se
mantuvo o se disminuyó y se hicieron los reajustes necesarios en el
tratamiento convencional de la IC.
19
Los pacientes fueron evaluados clínicamente cada semana hasta
obtener la dosis máxima tolerada por el paciente, luego cada quince días
hasta completar los seis meses de tratamiento oral con metoprolol.
E. PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS
Se llenaron los formularios de trabajo (Anexos 1 a 4) con los datos
correspondientes al interrogatorio y examen clínico, estudio
ecocardiográfico y determinación sérica de NA, la distancia alcanzada en
el Test de la Caminata de los seis minutos, así como la evolución clínica
periódica y las dosis de metoprolol empleados. Se estableció un punto de
corte de los niveles de NA de 600 pg/ml, y se realizaron comparaciones de
las variables clínicas y ecocardiográficas entre los pacientes con niveles
séricos de NA ≤≤ 600 pg/ml y los que tuviesen > 600 pg/ml; antes del inicio
estudio y después de seis meses de tratamiento con metoprolol oral.
Los datos recogidos se muestran en tablas y cuadros, expresados en
números absolutos y porcentajes, media mas o menos una desviación
estándar.
20
Se analizaron los datos de las variables continuas mediante la T de
Student y se aplicó el Chi cuadrado para las variables categóricas. Se
consideró significativo desde el punto de vista estadístico un valor de p
menor de 0,05.
21
RESULTADOS
De un total de 65 pacientes evaluados inicialmente, once fueron excluidos por
presentar fracción de eyección del VI ≥≥ 45%, siete no aceptaron el seguimiento,
tres presentaron enfermedades intercurrentes (1 neumopatía obstructiva
sintomática, 1 infarto intestinal y 1 por ACV) y cinco fallecieron, lo cual da un total
de 39 pacientes ingresados al estudio, que recibieron metoprolol y fueron
seguidos durante seis meses
El grupo de estudio estuvo constituido por 23 hombres (59%) y 16 mujeres
(41%) con una edad media de 64 ±± 13,8 años, quienes presentaban IC de 21
meses de evolución en promedio; secundarias a Hipertensión Arterial Sistémica
(HAS) (69,2%), Enfermedad de Chagas (ECH) (51,3%) y/o Cardiopatía Isquémica
Crónica (CIC) (46,2%) en forma aislada o conjunta. En el anexo 6 se describen las
características iniciales de los pacientes que ingresaron al estudio, según los
valores basales de noradrenalina sérica.
22
En relación a la clasificación funcional de los pacientes al inicio del estudio,
según la New York Heart Association (NYHA), quince pacientes estaban en Clase
II, diez en Clase III y catorce en Clase IV, con una Clase Funcional media de 2,97 ±±
0,87. (Desde el punto de vista estadístico no es adecuado estimar la media en
variables discontinuas, en este estudio se realiza solo con el fin de poder
establecer comparaciones con los estudios revisados en la literatura médica).
Con respecto al tratamiento en la línea basal, los pacientes tomaban uno o
más de los siguientes fármacos: Inhibidores de la Enzima Convertidora de
Angiotensina I (IECA) (82% de los casos), Diuréticos (80 %), Digoxina (69%),
Nitratos orales (10%) y Antagonistas de la Angiotensina II (AT II) (5%). Dos
pacientes estaban sin tratamiento médico y ningún paciente tomaba Beta
Bloqueadores Adrenérgicos (BB). El valor medio de los niveles séricos iniciales
de noradrenalina de la población en estudio fue de 398,30 ±± 170,65 pg/ml. Valores
medios en relación a la Clase funcional, II: 433,49 ±± 173,26 pg/ml; III: 263,00 ±±
138,88 pg/ml y IV: 430,69 ±± 171,68 pg/ml.
De ahora en adelante denominaremos a los grupos en comparación como
Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml y Grupo NA > 600 pg/ml de acuerdo a los niveles séricos
iniciales de noradrenalina sérica.
23
El Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml estaba constituido por 32 pacientes (82 por ciento)
que reunían las siguientes características: edad media de 62,6 ±± 14,2 años con
predominio del sexo masculino (62,5%). La HAS fue la causa más frecuente en los
pacientes con IC, responsable (aislada o en combinación) de 21 casos (65,6%),
seguida por la CIC y la ECH con 14 casos cada una (43,8%). En relación a la
Clasificación Funcional Cardíaca, se observó una distribución homogénea en las
distintas clases: 12 pacientes en Clase II, 10 en Clase III y 10 en Clase IV, con una
media de 2,94 ±± 0,84. Ver Tabla 1.
Con relación al tratamiento médico, los pacientes recibían principalmente IECA
(81,3%), diuréticos (78,1%) y/o digoxina (68,8%). El valor medio basal de
noradrenalina en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 341 ±± 129 pg/ml, con valores
fluctuantes entre 81,2 y 569,2 pg/ml. El tiempo medio de evolución de la IC fue de
20,3 meses y la mediana de 6 meses.
El Grupo NA > 600 pg/ml estaba constituido por 7 pacientes (18 por ciento)
que reunían las siguientes características: edad media de 70,4 ±± 10,3 años (61 a
86) con leve predominio del sexo femenino (57%). La HAS fue la causa más
frecuente de IC, involucrada (sola o en combinación) en 6 casos (85,7%), seguida
por la ECH con 5 casos (71,4%) y la CIC con 4 casos (57,1%).
25
En relación a la Clasificación Funcional Cardíaca, se observaron cuatro
pacientes en Clase II y tres en Clase IV, con un valor medio de 2,86 ±± 1,1. Con
relación al tratamiento médico, los pacientes tomaban IECA (86%), diuréticos
(86%) y digital (69%)
El valor medio basal de noradrenalina en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de 659,1
±± 37,6 pg/ml, con valores fluctuantes entre 616,3 y 719 pg/ml. El tiempo medio de
evolución de la IC fue de 21 meses y la mediana de 6 meses.
Las características clínicas basales de los pacientes pertenecientes tanto al
Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml como al Grupo NA > 600 pg/ml son comparables, la única
diferencia encontrada es la edad, dado que el Grupo NA > 600 pg/ml son 7,8 años
mayores que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (estadísticamente significativa,
p<0,05). Ver Tabla 1. Dado que las características basales de ambos grupos son
similares, se pueden establecer comparaciones y las diferencias observadas
serán válidas desde el punto de vista estadístico.
En el Anexo 6 se enumeran las características clínicas iniciales de los
pacientes en estudio, según los niveles de noradrenalina sérica, edad, sexo,
etiología de la IC, clase funcional, fracción de eyección del VI por modo B,
tratamiento y distancia alcanzada en el Test de la Caminata de 6 minutos. El
análisis de estas variables se hará a continuación.
26
En la tabla 2 se presenta la distribución de frecuencias de los síntomas
clínicos de los pacientes con IC en ambos grupos de comparación, tanto al inicio
como al final del estudio. Se observó que, en ambos grupos, el 100 por ciento de
los pacientes en estudio, presentaron disnea de esfuerzo al comienzo del
estudio. Las palpitaciones fueron más frecuentes en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml;
mientras que el dolor torácico, mareos y edemas fueron más frecuentes en el
Grupo NA > 600 pg/ml, sin embargo estas diferencias clínicas no fueron
estadísticamente significativas.
Al final del estudio, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml presentaron disnea
en mayor frecuencia que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, sin embargo, los otros
síntomas desaparecieron, estas diferencias clínicas, no son estadísticamente
significativas.
En ambos grupos hubo una disminución significativa en la frecuencia de los
síntomas, luego de seis meses de seguimiento (p<0,005 y p<0,0005
respectivamente).
Al inicio del estudio los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml tenían un valor
medio en la clase funcional cardíaca de 2,94 ±± 0,84 mientras que los del Grupo
NA > 600 pg/ml tenían un valor de 2,86 ±± 1,10 (no significativo desde el punto de
vista estadístico). Luego del tratamiento con metoprolol durante seis meses, los
28
pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml experimentaron mejoría significativa
(p<0,01) en la clase funcional media (1,63 ±± 0,83).
Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml pasaron de una clase funcional media
de 2,86 ±± 1,1 a un valor de 1,71 ±± 0,95 lo cual es estadísticamente significativo
(p < 0,05). Al comparar la clase funcional media de ambos grupos al final del
estudio, tampoco se estableció una diferencia estadísticamente significativa.
Ver Tabla 3.
En la Tabla 4 se muestran los valores medios y desviación estándar de los
signos clínicos: Frecuencia Cardíaca (FC), Frecuencia Respiratoria (FR), Presión
Arterial Sistólica (PAS) y Presión Arterial Diastólica (PAD). Claramente se
evidencia que no hubo diferencias importantes en los valores de las variables
clínicas analizadas, del inicio al final del estudio, ni hubo diferencias entre los
grupos en comparación. Se puede concluir que el tratamiento con metoprolol oral
por seis meses en los pacientes con IC, independientemente de los valores
iniciales de noradrenalina, no modificó substancialmente la FC, FR, PAS y PAD.
31
En la Tabla 5 se muestran los valores medios observados durante el Test de la
Caminata de 6 minutos por los pacientes con IC. Los pacientes del Grupo NA ≤≤
600 pg/ml, tanto al inicio como al final del estudio, alcanzaron mayores valores en
relación a Distancia alcanzada, Producto FC x PAS máximos y Consumo
miocárdico de Oxígeno estimado (MVO2) que los pacientes del Grupo NA > 600
pg/ml. Sin embargo, las diferencias observadas no fueron estadísticamente
significativas.
Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml caminaron una distancia de 124,38
metros al inicio del estudio y 241,97 metros al final, diferencia que es
estadísticamente significativa (p < 0,01). Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml
caminaron 108,57 metros al inicio y 184,29 metros al final, con un incremento de
75,72 metros, pero sin significación estadística (p=0,06).
En relación al Producto FC x PAS máximos basal, el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml
alcanzó 9.832 unidades y luego de seis meses disminuyó a 8.713 unidades,
estadísticamente significativo (p<0,05). Los pacientes del Grupo NA>600 pg/ml
también tuvieron disminución de las unidades alcanzadas, 9.098 unidades en la
prueba inicial a 8.327 unidades al final, diferencia estadísticamente significativa
(p < 0,005).
33
El MVO2 estimado en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 7,71 ml/kg/min en el
Test inicial y de 11,24 ml/kg/min al final del estudio, lo cual es estadísticamente
significativo (p < 0,0005). De igual forma, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml
también aumentaron el MVO2 estimado de 7,24 a 9,63 ml/kg/min, pero fue no
significativo desde el punto de vista estadístico. En general, entre las variables
estudiadas durante el Test de la Caminata de 6 minutos, no se establecieron
diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en comparación.
En la tabla 6 se muestran los valores medios de las variables ecocardiográficas
de los pacientes, tanto al inicio como al final del estudio. El hallazgo más
significativo desde el punto de vista clínico fue la variación observada en la FE -
VI por Modo B, tanto en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, con un valor inicial medio de
24,66% y de 36,41% al final del estudio, lo cual representa un aumento de 11,75
por ciento, lo cual resultó significativo desde el punto de vista estadístico
(p<0,00001); como en el Grupo NA> 600 pg/ml en el cual se observó un aumento
de 14,57 por ciento en la Fracción de Eyección del VI (de 25,57 a 40,14 por
ciento), estadísticamente significativo (p < 0,05).
35
En relación al resto de las variables ecocardiográficas, en el Grupo NA≤≤ 600
pg/ml se observó disminución de 5,94 mm en el DSF-VI (p<0,005); 34,97 ml en el
VSF-VI (p<0,05) y 2,57 cm2 en el área de regurgitación mitral (p<0,05). Mientras
que en el Grupo NA>600 pg/ml se observó disminución de 4,43 mm en el DSF-VI;
34,43 ml en el VDF-VI y 54,14 ml en el VSF-VI, todos sin significación estadística.
Al culminar el estudio todos los pacientes (n=39) estaban tomando metoprolol,
con una dosis promedio de 93 mg/día. El 85 por ciento de los pacientes toleraron
la dosis máxima de 100 mg/día, lo cual se logró en un tiempo medio de 12,6
semanas. Disminuyó el porcentaje de pacientes que tomaban Digoxina (20,3%) y
Diuréticos (10,8%) y se mantuvo el consumo de IECA, CA y AT II (5%).
Al final del seguimiento, los niveles séricos finales de noradrenalina de la
población en estudio fueron de 270,91 ±± 85,7 pg/ml, lo cual representa una
disminución de 127,39 pg/ml en relación a los niveles basales, con un valor de
p < 0,01 (estadísticamente significativo). Todos los pacientes tuvieron niveles de
noradrenalina sérica menores de 600 pg/ml, con un valor máximo de 461 pg/ml.
El nivel medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de
273 ±± 88 pg/ml lo cual representa una disminución de 68 pg/ml en relación al
nivel basal.
36
En cuanto al tratamiento médico, aumentó el consumo de IECA (12,5%) y
disminuyó el de Diuréticos (6,2%) y Digoxina (21,9%). Estas diferencias no son
significativas desde el punto de vista estadístico.
El valor medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de
261,5 pg/ml, lo cual representa una disminución de 397,6 pg/ml en relación al
nivel basal, con un valor de p < 0,001 (estadísticamente significativo).
Con relación al tratamiento médico, disminuyó el consumo de IECA (28,6%),
Diuréticos (28,6%), Digoxina (14,3%) y Nitratos (14,3%); y aumentó el consumo de
ATII en 14,3%, diferencias no significativas desde el punto de vista estadístico.
En el anexo 7 se muestran los datos clínicos finales de los pacientes del
presente estudio, en donde se especifica para cada paciente, edad, sexo, tiempo
de evolución de la IC, clase funcional cardiaca, tratamiento, dosis diaria de
metoprolol y tiempo en semanas en lograr la máxima dosis, FE - VI por modo B y
niveles finales de noradrenalina sérica.
Es importante conocer las características clínicas de los pacientes, al inicio y
al final del estudio, de acuerdo a la etiología de la IC, así como las variaciones
que pueden ser observadas luego del tratamiento con metoprolol, con el fin de
establecer si los resultados descritos hasta el momento son debidos a alguna
etiología en especial, o el grupo de pacientes con IC es homogéneo, en cuanto al
37
manejo terapéutico y evolución. Dado el pequeño número de pacientes con
noradrenalina sérica > 600 pg/ml, no tiene mayor importancia mostrar en forma
separada la tendencia de las variables según la etiología de la IC y los niveles de
noradrenalina sérica y por lo tanto, su inferencia no tendría valor estadístico.
Diez y seis pacientes (42,1%) tenían una causa exclusiva de IC y ventidos
(57,9%) tenían dos o más causas. Se establecieron siete subgrupos de pacientes
según las causas de acuerdo a las etiologías de la IC.
En la Tabla 7 se muestra la distribución de frecuencias, edad y tiempo de
evolución de la insuficiencia cardiaca, según las etiologías de la insuficiencia
cardíaca. El subgrupo más numeroso fue el de pacientes con HAS exclusiva
(n=9), seguido de los que tenían HAS y CIC o HAS y ECH (7 cada uno). El grupo
mas joven fue el de CIC y HAS con 58,43 años y el de mayor edad el HAS, CIC y
ECH con 72 años. Finalmente, los de menor tiempo de evolución de la IC fueron
los pacientes con HAS (7 meses) y los de mayor tiempo CIC y HAS con 43,71
meses y HAS, CIC y ECH con 43,50 meses.
39
En la Tabla 8 se muestran las características clínicas iniciales y finales de los
pacientes, según la etiología de la IC. Los pacientes con HAS exclusivamente
experimentaron los siguientes cambios: la clase funcional media pasó de 2,2 ±±
0,4 a 1,1 ±± 0,3 (p<0,0001), la FE del VI mejoró en 19,93% (p<0002), aumentaron la
distancia alcanzada en 77,5 metros (NS) y los niveles de noradrenalina sérica
disminuyeron en un 51,3% en relación al valor inicial p<0,001).
Los pacientes con CIC exclusivamente, presentaron las siguientes
variaciones: la clase funcional media pasó de 2,3 ±± 0,6 a 1,3 ±± 0,6 (p<0,05), la FE
del VI desmejoró en 5,53% (NS), aumentó la distancia alcanzada en 6,67 metros
(NS) y los niveles de noradrenalina sérica disminuyeron en un 30,4% (NS). En los
pacientes con ECH exclusivamente observaron las siguientes variaciones: la
clase funcional media pasó de 3,3 ±± 1,0 a 2,3 ±± 1,0 (NS), la FE del VI mejoró 8,5%
(NS), aumentó la distancia alcanzada en 240 metros (p<0,001) y los niveles de
noradrenalina sérica disminuyeron en un 36,2% (NS).
Los pacientes con CIC y HAS, presentaron los siguientes cambios: la clase
funcional media pasó de 3,1 ±± 0,9 a 1,7 ±± 1,0 (NS), la FE del VI mejoró 8,15% (NS),
aumentó la distancia alcanzada en 127,83 metros (p<0,05) y los niveles de
noradrenalina sérica disminuyeron en un 10,7% (NS).
41
Los pacientes con HAS y serología positiva para ECH presentaron la siguiente
evolución: la clase funcional media pasó de 3,3 a 2,3 (NS) y fue el grupo que
presentó la mayor elevación absoluta de la FE-VI (p<0,0001), tuvieron un aumento
de 209,5 metros en la distancia alcanzada (p<0,0005) y disminución no
significativa de los niveles de noradrenalina sérica.
En los pacientes con HAS, CIC Y serología positiva para ECH se observó
mejoría en la clase funcional de 4,0 hasta 1,8, la variación en la FE - VI no fue
significativa y aumentaron la distancia recorrida en 205 metros (p<0,01),
presentaron un descenso no significativo de noradrenalina sérica. Finamente, los
pacientes con CIC y serología positiva para ECH experimentaron mejoría en la
clase funcional media de 3,3 a 1,5 (p<0,01), con un aumento absoluto de 8,5% en
la FE-VI (NS), modificaron poco la distancia alcanzada (NS) y tuvieron
disminución de los niveles iniciales de noradrenalina sérica (NS).
Sería importante conocer las características iniciales de los pacientes que
murieron (n=5) durante el estudio y establecer comparaciones con los incluidos
en el estudio. Estaba conformado por 4 hombres y 1 mujer, con una edad media
de 64,4 ±± 7,74 años y un tiempo de evolución de la IC de 38,4 ±±35,9 meses
similares a la del grupo en estudio (NS). Estaban en clase funcional 3,6 ±± 0,5 al
inicio del estudio (NS) y 2,25 ±± 1,26 en el momento de la muerte (NS). La FE - VI
42
fue de 18,2 ±± 3,43 % (p<0,05) y la distancia alcanzada en el test de la caminata fue
de 37,5 metros (p<0,05). Dos pacientes ya estaban tomando la dosis máxima de
100 mg/día y los niveles de noradrenalina sérica fueron de 402,9 ±± 155,68 pg/ml,
sin diferencia estadística en relación al grupo sometido al estudio. Se puede
concluir que en el grupo de los pacientes que fallecieron durante el estudio,
presentaban FE - VI muy deprimida y la distancia alcanzada durante la caminata
fue muy pequeña en relación al resto del grupo. Sin embargo, los niveles iniciales
de noradrenalina fueron similares a los pacientes que concluyeron el estudio y
por lo tanto no pudieron predecir dicho evento. Ver tabla 9
Durante los seis meses de seguimiento, ocho pacientes (20,51%) fueron
hospitalizados: cinco por descompensación de IC (12,82% ) , dos por infecciones
respiratorias y una por celulitis pos traumatismo fuerte en miembros inferiores.
24
TABLA 1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA
VARIABLES
Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (n=32)
Grupo NA > 600 pg/ml (n=7)
Valor de p
SEXO n (%) Masculino Femenino
20 (62,50) 12 (37,50)
3 (42,90) 4 (57,10)
NS
EDAD (años) X ±± DE
62,6 ±± 14,2
70,4 ±± 10,3
< 0,05
EVOLUCIÓN DE LA IC
(meses) Media (Mediana)
20,3 (6)
21,0 (6)
NS
ETIOLOGÍA n (%) HAS ECH CIC
21 (65,70) 14 (43,80) 14 (43,80)
6 (85,70) 5 (71,40) 4 (57,10)
NS
CLASE FUNCIONAL n (%) II III IV
12 (37,50) 10 (31,25) 10 (31,25)
4 (57,10) 0 (0,00)
3 (42,10)
NS
TRATAMIENTO n (%) IECA DIU DIG NIT CA ATII
26 (81,3) 25 (78,1) 22 (68,8) 3 (9,4) 2 (6,3) 2 (6,3)
6 (85,70) 6 (85,70) 5 (71,40) 1 (14,30)
0 (0,00) 0 (0,00)
NS
NA: Noradrenalina sérica X ±± DE: Media ±± Desviación Estándar IC: Insuficiencia Cardíaca HAS: Hipertensión arterial sistémica ECH: Enfermedad de Chagas CIC: Cardiopatía Isquémica crónica IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina I DIU: Diurético DIG: Digoxina NIT: Nitratos CA: Calcio antagonistas ATII: Antagonista de la Angiotensina II
27
TABLA 2
DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA
SÍNTOMAS CLÍNICOS
≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE P
Frecuencia Porcentaje Frecuencia Porcentaje
INICIO DEL ESTUDIO n=32 n=7 NS DISNEA DE ESFUERZO
32 100,00 7 100,00
DOLOR TORÁCICO 8 25,00 3 42,86 PALPITACIONES 25 78,13 5 71,43 MAREOS 12 37,50 4 57,14 EDEMAS 20 62,5 5 71,43 FINAL DEL ESTUDIO n=32 ♦♦ n=7 ®® NS DISNEA DE ESFUERZO
6 18,75 2 28,57
DOLOR TORÁCICO 4 12,50 0 0 PALPITACIONES 3 9,38 0 0 MAREOS 2 37,50 0 0 EDEMAS 6 18,75 0 0 ♦♦: p <0,005 Versus Inicio del estudio ®®: p <0,0005 Versus Inicio del estudio
29
TABLA 3
DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS Y VALOR MEDIO DE LA CLASE FUNCIONAL
DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES
INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS
NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA
CLASE FUNCIONAL
≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE P
Frecuencia Valor medio Frecuencia Valor medio
INICIO DEL ESTUDIO
n=32 n=7
I 0 0 II 12 2,94 ±±
0,84 3 2,86 ±± 1,1 NS
III 10 0 IV 10 4 FINAL DEL ESTUDIO
n=32 n=7
I 18 4 II 9 1,63 ±± 0,83 1 1,71 ±± 0,95 NS III 4 ♦♦ 2 ®® IV 1 0 ♦♦: p < 0,01 Versus Inicio del estudio ®®: p < 0,05 Versus Inicio del estudio
30
TABLA 4
VALOR MEDIO DE LOS SIGNOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON
INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE
NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS
NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA
SIGNOS CLÍNICOS ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE
PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P INICIO DEL ESTUDIO
FRECUENCIA CARDÍACA (lpm)
74,44 ±± 11,69
74,57 ±± 21,93
NS
FRECUENCIA RESPIRATORIA(rpm)
23,88 ±± 6,62
22,86 ±± 6,42
NS
PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mmHg)
120,44 ±± 23,31
116,29 ±± 16,63
NS
PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA (mmHg)
78,25 ±± 11,80
80,00 ±± 10,00
NS
FINAL DEL ESTUDIO FRECUENCIA CARDÍACA (lpm)
70,31 ±± 10,42
73,14 ±± 8,55
NS
FRECUENCIA RESPIRATORIA(rpm)
21,31 ±± 4,42
22,00 ±± 5,29
NS
PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mmHg)
119,13 ±± 20,14
115,71 ±± 25,07
NS
PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA (mmHg)
78,13 ±± 9,98
74,29 ±± 11,34
NS
32
TABLA 5 VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL TEST DE LA CAMINATA DE 6 MINUTOS, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES
NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA VALOR TEST DE LA ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml DE CAMINATA PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P
INICIO DEL ESTUDIO DISTANCIA (metros) 124,38 ±± 13,04 108,57 ±± 16,71 NS PRODUCTO FC x PAS (Unidades)
9.832 ±± 2.388 9.098 ±± 3200 NS
MVO2 (ml/kg/min) 7,71 ±± 3,98 7,24 ±± 4,85 NS FINAL DEL ESTUDIO DISTANCIA (metros) 241,97 ±± 131,98 ♦♦ 184,29 ±± 135,75 NS PRODUCTO FC x PAS (Unidades)
8.713 ±± 2.281 ## 7.984 ±± 894 NS
MVO2 (ml/kg/min) 11,24 ±± 3,96 ♠♠ 9,63 ±± 4,45 NS ♦♦ : p < 0,01 ♠♠: p < 0,0005 ##: p < 0,05 : p < 0,005 (Versus inicio del estudio )
TABLA 6 VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL ECOCARDIOGRAMA, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA
VALOR ECOCARDIOGRAMA ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml DE
PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P INICIO DEL ESTUDIO DDF - VI (mm) 68,47 ±± 8,73 65,43 ±± 10,80 NS DSF - VI (mm) 58,50 ±± 8,08 55,86 ±± 10,09 NS VDF - VI (ml) 203,22 ±± 101,98 194,43 ±± 85,15 NS VSF - VI (ml) 154,19 ±± 84,69 152,00 ±± 78,96 NS FE - VI MODO B (%) 24,66 ±± 7,93 25,57 ±± 8,20 NS ÁREA DE REGURGITACIÓN MITRAL (cm2)
11,24 ±± 6,59
8,81 ±± 5,30
NS
ÁREA DE REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA (cm2)
7,51 ±± 5,09
5,98 ±± 3,97
NS
FINAL DEL ESTUDIO DDF - VI (mm) 65,66 ±± 7,10 65,14 ±± 13,06 NS DSF - VI (mm) 52,56 ±± 7,41 51,43 ±± 14,55 NS VDF - VI (ml) 187,78 ±± 58,93 160,00 ±± 100,67 NS VSF - VI (ml) 119,22 ±± 41,45 ♠♠ 97,86 ±± 71,59 NS FE - VI MODO B (%) 36,41 ±± 10,91 40,14 ±± 12,52 NS ÁREA DE REGURGITACIÓN MITRAL (cm2)
8,67 ±± 5,94 ♦♦
8,07 ±± 6,12
NS
ÁREA DE REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA (cm2)
6,07 ±± 5,55
6,26 ±± 5,91
NS
: p<0,005 ♠♠: p < 0,05 ♦♦ : p < 0,05 (Versus inicio del estudio )
38
TABLA 7 DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS, EDAD Y TIEMPO DE EVOLUCIÓN PROMEDIO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LA ETIOLOGIA ♦♦
ETIOLOGÍA
DISTRIBUCIÓN
EDAD
TIEMPO DE EVOLUCIÓN
FRECUENCIA PORCENTAJE (años) (meses) HAS
9
34,20
62,11
7,00
CIC
3
7,89
70,00
12,00
ECH
4
10,53
66,50
13,50
CIC E HAS
7
18,42
58,43
43,71
HAS, CIC Y ECH
4
10,53
72,00
43,50
HAS Y ECH
7
18,42
67,29
16,00
CIC Y ECH
4
10,53
64,25
17,00
♦♦Basados en 38 pacientes con causas de IC conocidas
40
TABLA 8 VARIACIONES OBSERVADAS EN CLASE FUNCIONAL, FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VI, DISTANCIA ALCANZADA Y NIVELES DE NORADRENALINA PLASMÁTICA, SEGÚN LA ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
Etiologías Variables Valor inicial (a)
Valor final (b)
Diferencia [[b - a]]
Valor de p
HAS Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
2,2 24,78
248,75 432,69
1,1 44,71
326,25 210,91
1,1 19,93 77,50
221,78
<0,0001 <0,0005
NS <0,001
CIC Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
2,3 27,33
250,00 372,23
1,3 22,00
256,67 259,03
1,0 5,33
6,67 ♦♦ 113,2
<0,05 NS NS NS
ECH Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
3,3 26,00 70,00 413,2
2,3 34,50
310,00 263,63
1,0 8,50
240,00 149,57
NS NS
<0,001 NS
CIC-HAS Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
3,1 26,71
146,00 398,46
1,7 34,86
272,83 355,83
1,4 8,15
127,83 42,63
<0,01 NS
<0,05 NS
CIC-HAS-ECH
Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
4,0 25,25
60 474,95
1,8 35,50 265
330,85
2,2 10,25
205,00 144,10
<0,005 NS
<0,01 NS
HAS-ECH Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
3,3 24,14 48,00
388,23
2,3 46,17
257,50 245,33
1,0 22,03
209,50 142,90
<0,01 <0,0001 <0,0005
NS CIC-ECH Clase func.
FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)
3,3 18,00
310,00 364,95
1,5 26,50
290,00 230,05
1,8 8,50 20♦♦
134,90
<0,01 <0,0001
NS NS
(*): pg/ml ♦♦: valores negativos
Tabla 9
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE MURIERON DURANTE EL ESTUDIO PACIENTES VARIABLES # 1 # 2 # 3 # 4 # 5 Edad (años) 63 79 61 63 56 Sexo M M M M F Etiología CIC.HAS.
ECH HAS CIC ECH HAS
Clase funcional (♦♦)
III (II)
IV (IV)
IV (II)
IV (II)
III (I)
FE - VI (%) 15 17 15 24 20 Tratamiento IECA, DIU IECA, DIU IECA,DIU,
DIG IECA, DIU IECA,DIU,
DIG Distancia(m) 100 ... 20 10 20 Noradrenalina sérica(pg/ml)
653,0
218,0
468,2
414,0
261,3
Tiempo de evolución (meses)
12
36
108
12
24
Dosis de metoprolol (mg/día)
6,25
12,50
12,50
100,00
100,00
Causa de muerte
INFARTO MESENTÉRICO
INSUFICIENCIA CARDÍACA
INSUFICIENCIA CARDÍACA
INSUFICIENCIA CARDÍACA
ARRITMIA VENTRICULAR
(♦♦): Clase funcional en el momento de la muerte
44
DISCUSIÓN
Treinta y nueve pacientes ingresaron al estudio, con una edad media de 64 ±±
13,8 años, mayor que los pacientes estudiados por Waagstein41 (49 ±± 12 años),
Yoshikawa42 (50±±14 años), Engelmeier30 (51,2 ±± 8,2 años), Arai43 (44 ±± 16 años) y
Anderson15 (50 ±± 12 años).
El tiempo de evolución de la IC fue de 21 meses, similar a la observada por
Currie26 y Engelmeier30 pero inferior a los de Waagstein41 y Yoshikawa42 ( 29 y 30
meses respectivamente).
Las principales causas de IC fueron HAS en 69,2% de los pacientes, ECH en
51,3% y CIC en 46,2% presentes en forma aislada o conjunta.
En relación a la clasificación funcional inicial según NYHA, quince pacientes
estaban en Clase II (38,46%), diez en Clase III (25,64%) y catorce en Clase IV
(35,90%). A pesar que la Clase Funcional constituye una variable discontinua y es
inapropiado el calculo de un valor medio, es ampliamente utilizada en la literatura
mundial y solo con fines comparativos, determinamos su valor.
45
Al inicio del estudio, nuestros pacientes estaban en clase funcional media de
2,97 ±± 0,87; superior al observado por Arai43 (2,55 ±± 0,72), Yoshikawa42 (2,3 ±± 0,5)
y Engelmeier30 (2,4 ±± 0,9).
Funaya44 observó aumento en los niveles plasmáticos de NA a medida que
aumentaba la clase funcional cardiaca, Clase I: 118 ±± 15 pg/ml, Clase II: 337 ±± 26
pg/ml, Clase III: 668 ±± 44 pg/ml y Clase IV: 1.158 ±± 87 pg/ml. Funaya44 tan solo
midió niveles iniciales de NA plasmática y por lo tanto se desconoce el
comportamiento de sus pacientes posterior al empleo de metoprolol. Gilbert45
observó aumento de los niveles de NA posterior al tratamiento de 272 ±± 157 pg/ml
a 426 ±± 259 pg/ml. En el presente estudio, los niveles basales de NA plasmática
estaban en 398,30 ±± 170,65 pg/ml; con los siguientes valores medios en relación a
las clases funcionales, II: 433,49 ±± 173,26 pg/ml; III: 263,00 ±± 138,88 pg/ml y IV:
430,69 ±± 171,68 pg/ml. Es decir, no tuvimos elevación de los niveles de NA
posterior al tratamiento con metoprolol como lo observó Gilbert45, ni aumento en
relación directa con la clase funcional como lo referido por Funaya44.
46
Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (n=32) reunían las siguientes
características: edad media de 62,6 ±± 14,2 años, leve predominio del sexo
masculino e HAS como causa más frecuente. Doce pacientes estaban en Clase II
(37,50%), 10 en Clase III (31,25%) y 10 en Clase IV (31,25%), con un valor medio de
2,94 ±± 0,84; tomaban IECA (81,3%), diuréticos (78,1%) y/o digoxina (68,8%). El
nivel medio de noradrenalina fue de 341 ±± 129 pg/ml, y el tiempo medio de
evolución de la IC fue de 20,3 meses.
Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml (n=7) reunían las siguientes
características: edad media de 70,4 ±± 10,3 años, leve predominio del sexo
femenino y estaban involucradas dos o más causas. Tres pacientes estaban en
Clase II (57,1%) y cuatro en Clase IV (42,9%), con un valor medio de 2,86 ±± 1,1.
Tomaban IECA (86%), diuréticos (86%) y digital (69%) en porcentajes similares
que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml. El nivel medio basal de noradrenalina en el
Grupo NA > 600 pg/ml fue de 659,1 ±± 37,6 pg/ml y el tiempo medio de evolución de
la IC fue de 21 meses. No encontramos en la literatura revisada caracterización de
los pacientes con IC según los niveles de NA plasmática.
47
Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml eran 7,8 años mayor que los del
Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (estadísticamente significativa p<0,05). No se establecieron
diferencias estadísticamente significativas en relación a los síntomas clínicos
entre los dos grupos en comparación, ni al inicio ni al final del tratamiento con
metoprolol. En ambos grupos, se apreció disminución significativa en la
frecuencia de los síntomas (p<0,005 y p<0,0005 respectivamente).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las clases
funcionales de los dos grupos en estudio, ni al inicio ni al final. En ambos grupos
se observó mejoría significativa de la clase funcional posterior al tratamiento con
metoprolol (p<0,01 y < 0,05 respectivamente).
No observamos cambios en la FC, FR, PAS y PAD posterior al tratamiento con
metoprolol, Arai43 tampoco observó variación significativa de la FC y PAS, pero
si observó disminución significativa en la PAD desde 70 hasta 59 mmHg.
Anderson15 tampoco observó cambios significativos en la FC, PAS y PAD.
Waagstein41 observó disminución de la FC de 90 ±± 19 lpm a 75 ±± 14 lpm y
aumento en la PAS de 119 ±± 15 mmHg a 128 ±± 23 mmHg, ambos estadísticamente
significativos. Yoshikawa42 observó disminución significativa en la FC de 83 ±± 12
a 70 ±± 10 lpm y en la PAS de 126 ±± 9 a 107 ±± 10 mmHg.
48
Hasta hace poco tiempo, se consideraba una contraindicación absoluta la
realización de la prueba de esfuerzo en los pacientes con IC, sin embargo, su
realización permite conocer la capacidad funcional y respuesta al tratamiento y
en casos bien seleccionados puede ser clínicamente útil. Los resultados de la
prueba permitirán prescribir el nivel de actividad física y orientar la
rehabilitación46,47. La prueba de la caminata de 6 minutos es una forma simple
para estimar la capacidad funcional del paciente con IC y ha demostrado ser un
fuerte predictor de mortalidad y morbilidad47. Esta prueba es considerada como
sub-máxima y es una alternativa a la prueba de esfuerzo limitada por síntomas
realizada en la banda sin fin o el cicloergómetro. Si la distancia caminada es
menor de 300 metros, la probabilidad de ocurrencia de muerte u hospitalización
es alta38. Fue validada por Cahalin38, quien midió el consumo de oxígeno
mediante espirometría, prueba de esfuerzo cardiopulmonar con angiografía de
radionúclidos y cicloergometría; y mediante ANOVA formuló la ecuación que
permite estimar el consumo pico de oxígeno durante la prueba de la caminata.
Consumo pico de oxígeno = 0,02 x Distancia (metros) - 0,191 x Edad (años) - 0,07
x Peso (kg) + 0,09 x Estatura (cm) + 0,26 x Producto FC x PAS máximos (10-3), con
un valor de r=0,81. Esta ecuación se emplea en este estudio para estimar el
consumo miocárdico de oxígeno.
49
Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, tanto al inicio como al final,
alcanzaron mayores valores en relación a Distancia alcanzada, Producto FC x
PAS máximos y MVO2 que los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml, no
significativas desde el punto de vista estadístico. Los pacientes del Grupo NA ≤≤
600 pg/ml caminaron una distancia de 124,38 metros al inicio del estudio y 241,97
metros al final, estadísticamente significativa (p < 0,01). Los pacientes del Grupo
NA > 600 pg/ml caminaron 108,57 metros al inicio y 184,29 metros al final, con un
incremento de 75,72 metros, pero sin significación estadística (p=0,06). Estos
valores son inferiores a los alcanzados por los pacientes de Cahalin38 (310
metros) en un grupo de pacientes con edad media de 49 ±± 8 años y por
Faggiano39 (418 metros) en pacientes con una edad media de 56 ±± 11 años. En
relación con el Producto FC x PAS máximos inicial, el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml
alcanzó 9.832 unidades y luego de seis meses disminuyó a 8.713 unidades,
estadísticamente significativo (p<0,05). Los pacientes del Grupo NA>600 pg/ml
también tuvieron disminución de las unidades alcanzadas, 9.098 unidades en la
prueba inicial a 8.327 unidades al final, diferencia estadísticamente significativa
(p < 0,005), este valor es menor al logrado por Cahalin38 (12.200 unidades).
50
El MVO2 estimado en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 7,71 ml/kg/min al inicio
y aumentó a 11,24 ml/kg/min al final del estudio, lo cual es estadísticamente
significativo (p < 0,0005). Empleando la clasificación funcional de Weber46 estos
pacientes pasaron de clase severa a moderada. Los pacientes del Grupo NA >
600 pg/ml también aumentaron el MVO2 estimado de 7,24 a 9,63 ml/kg/min,
también pasaron de la clase severa a moderada, pero no fue significativo desde
el punto de vista estadístico. Los pacientes de Cahalin38 obtuvieron un valor de
12,2 ml/kg/min durante el test de la caminata de 6 minutos; Szlachcic47 observó
una mortalidad al año de 70% en los pacientes con MVO2 < 10 ml/kg/min y de 21%
en los pacientes con MVO2 > 10 ml/kg/min. No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos en comparación.
El hallazgo ecocardiográfico más significativo desde el punto de vista clínico y
estadístico fue la variación observada en la FE - VI, tanto en el Grupo NA ≤≤ 600
pg/ml con un valor inicial de 24,66% y final de 36,41%, lo cual representa un
aumento de 11,75 por ciento, estadísticamente significativo (p<0,00001); como
en el Grupo NA> 600 pg/ml en el cual se observó un aumento de 14,57 por ciento
en la Fracción de Eyección del VI (de 25,57 a 40,14 por ciento), estadísticamente
significativo (p < 0,05).
51
Heilbrunn48 (13%), Sachdev49 (11%), Gibert45 (10,9%) y Waagstein41 (10%)
obtuvieron valores similares a los nuestros; mientras que Fisher52 (6%) y
Engelmeier30 (7,4%) observaron cifras menores.
En el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml se observó disminución de 5,94 mm en el DSF-VI
(p<0,005); 34,97 ml en el VSF-VI (p<0,05) y 2,57 cm2 en el área de regurgitación
mitral. Mientras que en el Grupo NA>600 pg/ml se observó disminución en el DSF-
VI (4,43 mm), VDF-VI (34,43 ml) y VSF-VI (54,14 ml), todos sin significación
estadística. Gibert45 observó disminución de 5 mm en el VDF-VI y Engelmeier30 de
tan solo 2 mm, sin significación estadística.
Al culminar el estudio los pacientes tomaban una dosis media de metoprolol
de 93 mg/día, similar a la dosis alcanzada por Engelmeier30 y mayor que la
empleada por Yoshikawa42 ( 67 mg/día). El 85 por ciento de nuestros pacientes
toleraron la dosis máxima de 100 mg/día, en un tiempo medio de 12,6 semanas.
Currie26 trató sus pacientes con mayores dosis de metoprolol, con dosis media
de 130 mg/día y 100% de tolerancia. Los pacientes de Arai43 tomaron en promedio
55,6 mg/día y la dosis máxima se alcanzó en 4 a 5 semanas en el 90 % de los
casos. En otros estudios mencionados por Eichhorn52, obtuvieron niveles de
tolerancia entre el 79 y 95 por ciento.
52
Los niveles finales de noradrenalina plasmática disminuyeron a 270,91 ±± 85,7
pg/ml, descenso de 127,39 pg/ml con relación a los niveles basales,
estadísticamente significativo (p<0,01). Luego del tratamiento, todos los
pacientes tuvieron niveles menores de 600 pg/ml, con un valor máximo de 461
pg/ml. El nivel medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue
de 273 ±± 88 pg/ml lo cual representa una disminución de 68 pg/ml con relación al
nivel basal. En este grupo, aumentó el consumo de IECA y disminuyó el de
Diuréticos y Digoxina.
El valor medio final de noradrenalina en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de 261,5
pg/ml, lo cual representa una disminución de 397,6 pg/ml con relación al nivel
basal, estadísticamente significativo (p < 0,001). Disminuyó el consumo de IECA,
Diuréticos, Digoxina y Nitratos, y aumentó el de ATII, no significativos desde el
punto de vista estadístico.
Es importante conocer las características clínicas de los pacientes, al inicio y
al final del estudio, de acuerdo a la etiología de la IC, así como las variaciones
que pueden ser observadas luego del tratamiento con metoprolol, con el fin de
establecer si los resultados descritos hasta el momento son debidos a alguna
etiología en especial, o todo el grupo de pacientes con IC es homogéneo, en
cuanto al manejo terapéutico y evolución.
53
Se observó en los pacientes con IC causada por HAS, mejoría significativa en
la clase funcional (p<0,0001), FE - VI (p<0,0005) y disminución significativa en los
niveles de noradrenalina (p<0,001). Los pacientes con CIC presentaron mejoría
significativa en la clase funcional, sin cambios significativos en las demás
variables. Los pacientes con serología positiva para ECH y los que tenían CIC -
HAS tuvieron incrementos significativos en la distancia alcanzada (p<0,001). Los
pacientes con HAS - CIC y serología positiva para ECH experimentaron la más
importante mejoría en la Clase Funcional (p<0,005) y uno de los mayores
incrementos en la distancia alcanzada (p<0,01). Los pacientes con HAS y
serología positiva para ECH presentaron mejoría en la clase funcional (p<0,01),
incremento en la FE-VI (p<0,0001) y la distancia alcanzada (p<0,0005).
Finalmente, los pacientes con CIC y serología positiva para ECH presentaron
mejoría en la clase funcional (p<0,01), FE - VI (p<0,001) y la distancia alcanzada
(p<0,005).
54
Cinco pacientes de un total de 65 que inicialmente fueron evaluados, murieron
antes de los seis meses, lo cual representa una mortalidad de 7,7 % menor que la
mortalidad registrada por Waagstein41 de 11,86%. Otras características de estos
pacientes fueron las siguientes: 80% hombres, edad media de 64,4 ±± 7,74 años y
un tiempo de evolución de la IC de 38,4 meses, similar a los pacientes que
terminaron el estudio, no significativo desde el punto de vista estadístico.
Los pacientes que fallecieron estaban en clase funcional 3,6 ±± 0,5 al inicio del
estudio (NS) y 2,25 ±± 1,3 en el momento de la muerte (NS). La FE - VI estaba en
18,2 ±± 3,43 % (p<0,05) y la distancia alcanzada en el test de la caminata fue de
37,5 metros (p<0,05). Dos pacientes ya estaban tomando la dosis máxima de 100
mg/día y los niveles de noradrenalina sérica fueron de 402,9 ±± 155,68 pg/ml, sin
diferencia estadística en relación con el grupo que completó el estudio. Se puede
concluir que en el grupo de los pacientes que fallecieron durante el estudio,
presentaron una FE - VI muy deprimida y la distancia alcanzada durante la
caminata fue muy pequeña con relación al resto del grupo. Sin embargo, los
niveles iniciales de noradrenalina fueron similares a los observados en los
pacientes que concluyeron el estudio y por lo tanto no pudieron predecir dicho
evento.
55
Durante los seis meses de seguimiento, ocho pacientes (20,51%) fueron
hospitalizados: cinco por descompensación de IC (12,82%), dos por infecciones
respiratorias y uno por celulitis posterior a traumatismo fuerte en miembros
inferiores. Yusuf51 reportó un porcentaje inferior de hospitalizaciones por IC
(8,4%).
56
CONCLUSIONES
1. El tratamiento con metoprolol oral en dosis crecientes durante un periodo de
seis meses fue bien tolerado por los pacientes.
2. Los pacientes que murieron durante el estudio presentaron un valor medio en
la FE-VI menor de 20 por ciento y no sobrepasaron 100 metros durante el
desarrollo del Test de la Caminata de seis minutos.
3. Se observó aumento en la FE - VI en todos los subgrupos de pacientes con IC,
excepto en los que tenían cardiopatía isquémica crónica en forma exclusiva.
4. El nivel inicial de NA no predijo el pronóstico de los pacientes que finalmente
murieron, ni estuvo relacionado con los cambios experimentados por nuestros
pacientes, por lo menos en el punto de corte empleado.
57
RECOMENDACIONES
1. La mejoría en los síntomas y capacidad funcional al ejercicio con aumento de
la FE-VI en los pacientes con IC, suele verse luego del tratamiento continuo,
por seis a doce semanas con un BB a dosis terapéutica.
2. Se debe realizar el Test de la caminata de seis minutos en todos los pacientes
con IC, con el fin de conocer su capacidad funcional, adecuar el tratamiento
medico y estimar el pronóstico.
3. Es aconsejable el bloqueo del sistema neurohumoral, que se encuentra
activado en los pacientes con IC, empleando en forma simultánea fármacos
tales como BB y IECA, por la presencia de efectos aditivos y potencialmente
sinérgicos.
58
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ANEXOS
65
ANEXO 1
PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA
"Valor pronóstico en la respuesta clínica de los niveles plasmáticos de nor-adrenalina en los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con metoprolol”
AUTORIZACIÓN
Yo, ______________________________________________________autorizo al Dr. Miguel Chidiac, principal investigador de éste estudio, para que efectúe en mi persona un examen físico al inicio del estudio y luego en forma periódica; así como la determinación de noradrenalina sérica, la realización de un ecocardiograma, radiografía de tórax, electrocardiograma y test de la caminata en 6 minutos tanto al ingreso como a los seis meses de tratamiento. Así mismo, autorizo el empleo de dosis crecientes de metoprolol según pueda tolerarlo y de acuerdo al juicio clínico del investigador. Entiendo que esto me puede beneficiar dado que permitirá el empleo de un medicamento que puede ayudar a la evolución favorable del cuadro de insuficiencia cardíaca. Se me ha explicado y estoy al tanto de los riesgos del estudio. Además, se me informó que puedo retirarme del estudio en el momento que así lo decida. Nombre del paciente:____________________ CI: ����.������.������ Firma: ____________________________ Nombre del testigo: _____________________ CI: ����.������.������ Firma: ___________________________
66
ANEXO 2
IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE
Número de la ficha ���� Fecha de ingreso ���� ���� ���� Número de historia clínica ������������ ASCARDIO �� Hospital LGL �� Nombre del paciente:______________________________________________ Dirección: _______________________________________________________ Teléfono:_______________Estado de procedencia: ____________________ Fecha de nacimiento ���� ���� ���� Edad: ���� (años) Sexo: Masculino �� Femenino �� Ocupación:_______________________________________________________ Nivel de instrucción: Universitario �� Técnico �� Secundaria �� Primaria �� Analfabeta �� Antecedentes personales: �� HAS Dx (año) ��.������ �� CIC Dx (año) ��.������ �� CHAGAS Dx (año) ��.������ �� VALVULAR MI �� TR �� AO �� PU �� Dx (año) ��.������ �� IDIOPÁTICO Dx (año) ��.������ �� DESCONOCIDO Dx (año) ��.������ Anote otros antecedentes de importancia: _________________________________ Tratamiento: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Observaciones:____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
67 ANEXO 3
HISTORIA CLINICA Y EVOLUCIÓN
A. EXAMEN CLÍNICO INICIAL. FECHA ���� ���� ���� 1. SÍNTOMAS
• DISNEA DE ESFUERZO SI �� NO �� • EDEMAS SI �� NO �� • PALPITACIONES SI �� NO �� • DOLOR TORACICO SI �� NO �� • MAREOS SI �� NO �� • OTROS SÍNTOMAS
______________________________________________ • CLASE FUNCIONAL I �� II �� III �� IV �� (SEGÚN NYHA)
2. SIGNOS VITALES: PESO ������,�� (kg) TALLA ������ (cm) TAS ������ (mmHg) TAD ������ (mmHg) FC ������ (lpm) FR ���� (rpm)
3. HALLAZGOS FÍSICOS DE IMPORTANCIA • CUELLO:______________________________________________________
______________________________________________________________ • PULSO:_______________________________________________________
______________________________________________________________ • CARDIOVASCULAR:_____________________________________________
______________________________________________________________ • PULMONAR:___________________________________________________
______________________________________________________________ • ABDOMEN:____________________________________________________ ________________________________________________________________ • MIEMBROS INFERIORES: ________________________________________ ________________________________________________________________ • OTROS:_______________________________________________________ ________________________________________________________________
68 ANEXO 3 (fin)
B. EVOLUCIÓN CLÍNICA
Semana Fecha F.C. F.R. TAS TAD CF NYHA
Peso Dosis Tratamiento
1
2
3
4
5
6
8
10
12
16
20
24
69
ANEXO 4
EXAMENES ESPECIALES
1. ELECTROCARDIOGRAMA INICIAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: ________________________________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: ________________________________________________ 2. RADIOGRAFÍA DE TÓRAX. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ 3. ECOCARDIOGRAMA. INICIAL FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________
FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ 4. TEST DE LA CAMINATA EN 6 MINUTOS. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� DISTANCIA: ��.������ metros. TA inicial_____________________ TA final________________________ FC inicial_____________________ FC final________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� DISTANCIA: ��.������ metros. TA inicial_____________________ TA final________________________ FC inicial_____________________ FC final________________________ 5. NORADRENALINA PLASMÁTICA. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� VALOR ����.������ pg/ml
FINAL. FECHA ���� ���� ���� VALOR ����.������ pg/ml 6. OTROS RESULTADOS:_______________________________________________________________________________________________________________________________
70
ANEXO 5
INFORME DE ECOCARDIOGRAFÍA
PROTOCOLO: “Valor predictivo en la respuesta clínica de los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC tratados con metoprolol”
Número de la Ficha___________________Nombre:___________________________ Edad:_______________ Peso:__ _________________ Talla: ___________________ Fecha del estudio: ______________________ Número de grabación: ___________ Cassette:_____________________________________________________________ DDFVI:_________ AI: ___________ VDF:____________ % Acort del VI __________ DFSVI: _________ Ao: ___________ VSF:____________ % FE: ________________ GDSeptum: ______ VD: ___________ VL: ________ ____Masa del VI: __________ GD PP: _____________ Índice masa del VI: ________ DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO:_____________________________________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________ CONCLUSIONES:_______________________________________________________ Realizado por: __________________ Revisado por: ____________________
71
ANEXO 6
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL INICIO DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA SÉRICA Paciente Edad Sexo Etiología Clase
Funcional FE-VI
Modo B Tratamiento
Distancia
(mts) # Noradrenalina
Sérica NORADRENALINA ≤≤ 600 pg/ml
1 48 M CIC.HAS II 37 IECA.DIG.DIU 240 545 2 62 M CIC II 19 NINGUNO 300 342,9 3 61 M CIC.HAS IV 24 DIG.DIU.NIT 260 479 4 46 M CIC.HAS IV 21 IECA.DIU 110 327,3 5 49 M HAS.ECH IV 23 IECA.DIG.DIU 40 506,3 6 66 M ECH III 32 IECA.DIG.DIU 100 144,1 7 52 F CIC.HAS III 22 IECA.DIG.DIU 40 153,1 8 63 M HAS.ECH II 14 IECA 60 267,3 9 72 F CIC II 39 IECA.DIG.DIU 240 311,8 10 66 M HAS II 43 NINGUNO 140 497,7 11 70 M CIC.HAS.ECH IV 37 IECA.DIG.DIU 80 278,4 12 71 M CIC.HAS.ECH IV 24 IECA.DIG.DIU 40 334,1 13 58 M CIC.ECH IV 21 IECA.DIG.DIU 252 14 42 F CIC.HAS IV 27 IECA.DIG.DIU 284,6 15 60 F HAS.ECH IV 20 IECA.DIG.DIU 60 308 16 48 M HAS II 20 DIG.DIU.ATII 360 398,5 17 70 F HAS II 31 IECA 260 569,2 18 87 M HAS.ECH III 35 IECA.DIU 206,2 19 86 F CIC.HAS III 20 IECA.DIG.DIU 319,6 20 78 M HAS.ECH II 20 IECA.DIG.DIU 60 81,2 21 30 F HAS III 29 IECA.DIG 100 144 22 77 F ECH III 24 IECA.DIU 538 23 47 M CIC.ECH IV 16 DIG.DIU 209 24 76 F CIC III 24 IECA.DIG.DIU 210 462 25 68 M HAS II 19 IECA.DIG.DIU 360 291,7 26 35 M DESCONOCIDO II 30 IECA.DIG 460 272,8 27 74 M HAS II 17 IECA.DIG.DIU 80 426 28 61 M HAS II 14 IECA.DIU 320 521,8 29 65 F ECH III 13 IECA.DIU.NIT 40 286,6 30 80 F HAS III 19 IECA 365,7 31 70 M CIC.ECH III 20 DIG.DIU.NIT.ATII 382,6 32 53 F ECH IV 35 IECA.DIG.DIU 416
NORADRENALINA > 600 pg/ml
33 68 F HAS.ECH IV 32 IECA.DIG.DIU 719 34 61 M CIC.HAS.ECH IV 25 IECA.DIG 663,6 35 74 F CIC.HAS II 36 IECA.DIG.DIU.NIT 80 680,6 36 86 F CIC.HAS.ECH IV 15 IECA.DIU 20 623,7 37 76 M CIC.ECH II 15 IECA.DIG.DIU 310 616,3 38 76 F HAS.ECH IV 25 IECA.DIU 629,6 39 62 M HAS II 31 DIG.DIU 370 680,6
# : El test de la Caminata se realizó en 27 pacientes
72
ANEXO 7 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS FINALES DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON
AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA AC SEXO ETIOLOGIA T.E. C.F TRATAMIENTO DOSIS
MET DOSIS M
(Semanas) FE-VI
MODO B NORADRENALINA
FINAL (pg/ml) NORADRENALINA INICIAL ≤≤ 600 pg/ml
1 M CIC.HAS 6 I IECA 100 9 42 461
2 M CIC 6 I IECA 100 9 25 264,1
3 M CIC.HAS 6 I IECA.DIG.DIU 100 9 30 226,9
4 M CIC.HAS 6 I IECA 100 10 46 283,6
5 M HAS.ECH 6 II IECA.DIU 100 11 378,1
6 M ECH 12 II IECA.DIU 100 9 37 256,5
7 F CIC.HAS 120 II IECA.DIG.DIU 100 19 31 326,7
8 M HAS.ECH 6 I IECA.DIU 100 13 34 203
9 F CIC 8 I IECA.DIG.DIU 100 16 19 345
10 M HAS 6 I IECA 100 16 47 304
11 M CIC.HAS.ECH 156 I IECA.DIG.DIU 100 11 36 406
12 M CIC.HAS.ECH 6 I IECA.DIG.DIU 100 16 45 406
13 M CIC.ECH 6 II IECA.DIG.DIU 100 16 18 162
14 F CIC.HAS 48 III IECADIG.DIU 100 8 17 406,3
15 F HAS.ECH 36 IV IECA.DIG.DIU 25 33 351
16 M HAS 6 I ATII.DIG.DIU 100 15 197
17 F HAS 6 I IECA 100 15 48 302
18 M HAS.ECH 36 II IECA.DIU.CA 100 13 55 235,2
19 F CIC.HAS 36 III IECA.DIU 100 13 31 387
20 M HAS 12 II IECA.DIG.DIU 100 13 28 283
21 F HAS.ECH 6 I IECA 100 13 51 151,2
22 F ECH 12 I IECA.DIU 100 13 32 189
23 M CIC.ECH 6 II IECA.DIG.DIU 50 21 151,2
24 F CIC 22 II IECA.DIG.DIU 100 13 168
25 M HAS 6 I IECA.DIG.DIU 100 12 47 201
26 M DESCONOCIDO 6 I IECA 100 12 44 252
27 M HAS 12 II IECA.DIG.DIU 50 30 151
28 M HAS 6 I IECA 100 13 43 169
29 F ECH 24 III IECA.DIU 50 302
30 F HAS 6 I IECA.DIU 100 12 51 221
31 M CIC.ECH 8 I CA 100 10 42 288
32 F ECH 6 III IECA,DIG.DIU 25 56 307
NORADRENALINA INICIAL >600 pg/ml
33 F HAS.ECH 6 III IECA.DIG.DIU 100 19 59 245,8
34 M CIC.HAS.ECH 6 III IECA.DIG 100 10 24 276,1
35 F CIC.HAS 84 I IECA 100 12 47 399,3
36 F CIC.HAS.CHA 6 II 50 37 235,3
37 M CIC.ECH 48 I IECA.DIG.DIU 100 13 25 319
38 F HAS.ECH 10 I DIU 100 9 45 153
39 M HAS 9 I DIG.DIU.ATII 100 18 44 202