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VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL DR. MIGUEL CHIDIAC CHIDIAC UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” BARQUISIMETO, 1.999

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VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON

INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL

DR. MIGUEL CHIDIAC CHIDIAC

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”

BARQUISIMETO, 1.999

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“VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON

INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL”

Por

Dr. Miguel Chidiac Chidiac

Trabajo de grado para optar al título de Especialista en Cardiología

UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”

Barquisimeto, 1.999

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“VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON

INSUFICIENCIA CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL”

Por

Dr. Miguel Chidiac Chidiac

Trabajo de grado aprobado

__________________________ ___________________________ Dr. Ramiro Falcón Dr. Adalberto Bastidas Tutor Jurado

_____________________________ Dr. José Velásquez

Jurado

Barquisimeto, 02 de Diciembre de 1.999

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Dedico este trabajo de grado a mis pacientes

por su disposición de compartir

con otros seres humanos

y aferrarse a la vida

iii

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AGRADECIMIENTOS

Quiero expresar mi gratitud a todas aquellas personas e instituciones que

hicieron posible la realización del presente estudio, muy especialmente a los

Dres. Ramiro Falcón y Kaduo Arai por sus acertadas asesorías en la elaboración

del proyecto. A la Lic. María Teresa Colmenárez por su enorme destreza y

paciencia durante la realización de los estudios ecocardiográficos y el mensaje

de esperanza y dulce trato a los pacientes. Al Servicio de Ecocardiografía de

ASCARDIO, en especial al Dr. Luis Emiro Velazco, que hicieron posible la

realización de los ecocardiogramas. Al personal de la Consulta Externa de

Cardiología de ASCARDIO y en especial a Aura, Simona y Ana. Al servicio de

Laboratorio de ASCARDIO y en especial a todas sus gentiles bioanalistas por su

apoyo durante la toma y conservación de las muestras de noradrenalina. A

UNIDEME (UCV) por la medición de los niveles de noradrenalina y en especial a

la Dra. Lamanna. Al personal de Biblioteca de ASCARDIO y en especial a

Elizabeth por el material bibliográfico prestado. Muy especialmente a

SERVICARDIO, por el apoyo económico prestado que hizo realidad la ejecución

de este trabajo. A todos mis colegas del Posgrado, por su apoyo moral.

iv

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CURRICULUM VITAE

Dr. Miguel Chidiac Chidiac

Candidato para obtener el título de Especialista en Cardiología

Trabajo de grado: “Valor pronóstico de la respuesta clínica de los niveles

plasmáticos de noradrenalina en los pacientes con insuficiencia cardíaca

tratados con metoprolol”

Posgrado: Cardiología

TÍTULOS UNIVERSITARIOS:

• Médico Cirujano. Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado”. Año 1987.

• Especialista en Medicina Interna. Universidad de Los Andes. Año 1993.

TRABAJO ASISTENCIAL:

• Médico Rural en AR II Guarico, Estado Lara. 1987-1988.

• Médico Residente Asistencial de Medicina Interna en Hospital “Dr. Plácido

Rodríguez Rivero”, Estado Yaracuy. Años 1989-1990.

v

• Médico Residente del Posgrado Universitario de Medicina Interna en el Hospital

Universitario de Los Andes, Estado Mérida. Años 1990-1993.

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• Médico Residente del Posgrado Universitario de Cardiología en el Centro

Cardiovascular Regional. ASCARDIO, Estado Lara. Años 1997-1999.

vi

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VALOR PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA CLÍNICA DE LOS NIVELES

PLASMÁTICOS DE NORADRENALINA EN LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA

CARDÍACA TRATADOS CON METOPROLOL

Dr. Miguel Chidiac Chidiac

RESUMEN

Se estudiaron 39 pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) con el propósito de

evaluar el valor pronóstico que pudiera tener el nivel plasmático de noradrenalina

(NA), luego del tratamiento con metoprolol durante seis meses, con el fin de

identificar al subgrupo de pacientes con IC que, orientados en los niveles

iniciales de NA, podrían beneficiarse del empleo de metoprolol como terapia

coadyuvante. Se planteó la hipótesis que los pacientes con IC y un nivel inicial

de NA > 600 pg/ml, responderían mejor con el tratamiento de metoprolol oral

durante seis meses, que los que tuviesen un valor ≤≤ 600 pg/ml. Treinta y dos

pacientes presentaron un valor inicial de NA ≤≤ 600 pg/ml y siete con NA > 600

pg/ml. Ambos grupos fueron similares en relación al sexo, tiempo de evolución

de la IC, etiología, clase funcional cardiaca, síntomas y signos clínicos, distancia

alcanzada y consumo miocárdico de oxígeno (MVO2), mediciones

ecocardiográficas, evolución y pronóstico, tanto al inicio como al final del

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estudio. Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml presentaron mejoría

significativa en relación a los síntomas clínicos, clase funcional, distancia

alcanzada y MVO2; disminución significativa del diámetro sistólico final del

ventrículo izquierdo (DSF-VI), volumen sistólico final del VI (VSF-VI) y área de

regurgitación mitral y aumento significativo en la fracción de eyección del VI (FE-

VI). En forma similar, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml presentaron mejoría

significativa en los síntomas clínicos, clase funcional y FE-VI. Los pacientes

tomaron en promedio, 93 mg/día de metoprolol. Todos los pacientes culminaron

con niveles de NA ≤≤ 600 pg/ml. Solamente los pacientes con hipertensión arterial

sistémica (HAS) experimentaron disminución significativa en los niveles de NA y

aumento de la FE-VI. Cinco pacientes fueron hospitalizados por IC. Otros cinco

pacientes que murieron durante el estudio, tuvieron niveles de NA en rangos

similares a los observados en los pacientes que finalizaron el estudio y por lo

tanto, los valores de NA no hubiesen podido predecir dicho evento.

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ÍNDICE

Capítulo Página

I.

II.

III.

DEDICATORIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AGRADECIMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CURRICULUM VITAE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RESUMEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ÍNDICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ÍNDICE DE TABLAS Y ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

EL PROBLEMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

B. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

C. HIPÓTESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. JUSTIFICACIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

MARCO TEÓRICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

MARCO METODOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. DISEÑO DEL ESTUDIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

B. GRUPO DE ESTUDIO . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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C. UNIVERSO Y MUESTRA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

D. PROCEDIMIENTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

E. PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

DISCUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CONCLUSIONES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RECOMENDACIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ANEXOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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ÍNDICE DE TABLAS Y ANEXOS

Tabla Página

1.

2.

3.

4.

5.

6.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS Y VALOR MEDIO DE LA CLASE FUNCIONAL DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VALOR MEDIO DE LOS SIGNOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS. . . . . . . VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL TEST DE LA CAMINATA DE 6 MINUTOS, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL ECOCARDIOGRAMA, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES . . .

xi

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7.

8.

9.

DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS, EDAD Y TIEMPO DE EVOLUCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LA ETIOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VARIACIONES OBSERVADAS EN CLASE FUNCIONAL, FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VI, DISTANCIA ALCANZADA Y NIVELES DE NORADRENALINA PLASMÁTICA SEGÚN LA ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE MURIERON DURANTE EL ESTUDIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38

40

43

Anexo Página

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . HISTORIA CLÍNICA Y EVOLUCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . EXAMENES ESPECIALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . INFORME DE ECOCARDIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL INICIO DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA PLASMÁTICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL FINAL DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA PLASMÁTICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1

INTRODUCCIÓN

La utilización de los fármacos bloqueadores de los receptores Beta (BB) en la

Insuficiencia Cardíaca (IC) se inicia a partir de los resultados favorables

obtenidos a partir del año 1.975. Sin embargo, aún quedan dudas sobre el uso

adecuado de estos fármacos, el tipo y dosis a emplear, y cuál grupo de pacientes

serán los más beneficiados, sin descuidar su estado clínico y la etiología de la IC.

Hay suficientes pruebas que los BB se constituirán en una arma terapéutica

fundamental en el manejo de los pacientes con IC. Pero existe un punto

importante para el manejo adecuado de estos pacientes que aún desconocemos.

¿ Cuál paciente con IC se beneficiará más del empleo de los fármacos beta-

bloqueadores adrenérgicos ?

La determinación de los niveles plasmáticos de noradrenalina puede darnos

respuesta a esta interrogante, una vez que los pacientes con IC sean sometidos

al tratamiento con metoprolol durante seis meses, y se observe la evolución

clínica y de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas que miden la

función ventricular, lo cual permitirá identificar al individuo susceptible del uso

racional de los BB. Este estudio de carácter experimental, pretende evaluar la

importancia de medir los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC y que

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2

van a recibir BB en su tratamiento, y que permitirá identificar al sub grupo de

pacientes con IC que recibirán los mayores beneficios con la implementación de

dicha medida terapéutica.

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CAPÍTULO I. EL PROBLEMA

A. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Se conoce que algunos pacientes con IC se benefician de la utilización de

los fármacos BB; de igual forma, algunos estudios han demostrado que los

niveles plasmáticos de NA se relacionan con la evolución y el pronóstico de los

pacientes con IC. Dado que no existen estudios que demuestren que la

modificación de los niveles plasmáticos de NA, con el empleo de los fármacos

BB, pudiera representar una mejoría en la respuesta clínica al tratamiento y en el

pronóstico de los pacientes con IC, se decide realizar el siguiente trabajo.

Se plantea evaluar el valor pronóstico que pudieran tener los niveles

plasmáticos de NA en los pacientes con IC tratados con metoprolol durante un

período de seis meses. Esto permitirá identificar al subgrupo de pacientes con IC

que, orientados en los niveles iniciales de NA plasmática, podrían beneficiarse

del empleo del metoprolol como terapia coadyuvante.

3

4

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B. OBJETIVOS

1. OBJETIVO GENERAL:

Identificar el valor pronóstico de los niveles plasmáticos de NA en la

respuesta clínica de los pacientes con IC tratados con metoprolol por vía oral

durante un período de seis meses.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

• Determinar los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC, antes del

inicio y seis meses después de recibir tratamiento oral con metoprolol.

• Determinar los cambios que se presentan en la Clase Funcional (según NYHA)

de los pacientes con IC que reciben tratamiento oral con metoprolol durante

seis meses.

• Cuantificar los cambios que se presenten en los síntomas: disnea de esfuerzo,

edemas, palpitaciones, dolor torácico y mareos, en los pacientes que reciben

metoprolol durante seis meses.

• Registrar las variaciones que se presenten en los signos vitales: Frecuencia

Cardíaca, Frecuencia Respiratoria, Presión Arterial Sistólica y Presión Arterial

Diastólica, en los pacientes con IC que reciben metoprolol durante seis meses.

5

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• Medir las variaciones en la Distancias alcanzadas, el Producto FC x PAS

máximos y el Consumo Miocárdico de Oxígeno estimado, por los pacientes

con IC durante el desarrollo del Test de la Caminata de 6 minutos, antes del

inicio y luego de recibir tratamiento oral con metoprolol durante seis meses.

• Cuantificar las modificaciones que se presentan en las variables

ecocardiográficas: diámetro diastólico final del VI, diámetro sistólico final del

VI, volumen diastólico final del VI, volumen sistólico final del VI, fracción de

eyección del VI por Modo B y medición del área de regurgitación mitral y área

de regurgitación tricuspídea, en los pacientes con IC, antes del inicio y luego

de recibir metoprolol durante seis meses.

C. HIPÓTESIS

El paciente con IC y niveles plasmáticos de NA mayores de 600 pg/ml,

responderá mejor al tratamiento oral con metoprolol durante seis meses, que

aquel con valores iguales o inferiores a 600 pg/ml.

6

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D. JUSTIFICACIÓN:

A pesar del considerable avance que se ha presentado en el estudio y manejo

de la insuficiencia cardiaca en la última década, aún permanecen elevadas las

tasas de morbilidad y mortalidad; la atención de estos pacientes ocasiona un

enorme costo social. Entre los avances fisiopatológicos más importantes que se

han desarrollado, figura el conocimiento de la activación de la respuesta

neurohumoral y en particular, la activación del sistema nervioso simpático. Los

fármacos beta bloqueantes adrenérgicos y en especial el metoprolol, han sido

objeto de numerosos estudios en el cual ha demostrado el incremento de la

capacidad funcional de estos pacientes. Se conoce que algunos pacientes con

IC se benefician de la utilización de los fármacos BB; de igual forma, algunos

estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de NA se relacionan con la

evolución y el pronóstico de los pacientes con IC. Dado que no existen estudios

que demuestren que la modificación de los niveles plasmáticos de NA, con el

empleo de los fármacos BB, pudiera representar una mejoría en la respuesta

clínica al tratamiento y en el pronóstico de los pacientes con IC, se decide

realizar el siguiente trabajo.

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CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO

La IC es una situación fisiopatológica en el cual una función anormal del

corazón impide mantener el volumen minuto necesario para atender las

necesidades metabólicas tisulares o lo mantiene bajo un régimen de una

elevación excesiva de la presión de llenado ventricular 1 . La IC es la etapa final

de la mayor parte de las afecciones cardiovasculares 2 tales como la Hipertensión

Arterial Sistémica (HAS), la Cardiopatía Isquémica Crónica (CIC), La Enfermedad

de Chagas (ECH) entre otras. La probabilidad de muerte a los 5 años del

diagnóstico inicial de IC es del 62% en los varones y de 42% en las mujeres 3; con

un índice de letalidad al mes después de un primer episodio de IC de un 20 por

ciento 2.

Entre los múltiples factores implicados en la morbi-mortalidad de la IC, se

menciona la participación de algunos factores neurohumorales, tales como las

catecolaminas circulantes, que inicialmente tratan de compensar la situación

hemodinámica pero que finalmente terminan produciendo efectos cardiotóxicos.

Es entonces lógico pensar en el efecto beneficioso que pudiesen demostrar los

7

8

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BB sobre la mortalidad, en algún grupo de pacientes con disfunción del VI 4.

La Dopamina, la Noradrenalina (NA) y la Adrenalina son las catecolaminas

naturales que se liberan durante un episodio de IC. La NA ha sido la catecolamina

mas estudiada en los cuadros de IC, se libera preferentemente en las

terminaciones nerviosas simpáticas y se ha visto que los pacientes con IC tienen

niveles plasmáticos hasta seis veces superiores en relación a las personas sin

IC 5,6.

Los niveles de catecolaminas plasmáticas tienen valor pronóstico, siendo ésta

evolución peor cuanto más elevados son éstos valores 7. La activación simpática

produce un aumento de la contractilidad miocárdica, de la frecuencia cardíaca y

de las resistencias periféricas; estos efectos sobre el corazón insuficiente causan

una serie de inconvenientes, tales como el aumento del MVO2, una acción

arritmogénica directa e indirecta (a través de la hipokalemia inducida por la

entrada de potasio al interior celular) de las catecolaminas que puede inducir a la

producción de arritmias y a la muerte súbita de los pacientes con IC 8; así mismo

se produce un aumento de la susceptibilidad del miocardio isquémico al

desarrollo de fibrilación ventricular 9.

9

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Se conoce que la IC se acompaña de una respuesta disminuida a la

estimulación adrenérgica 10 y que la exposición prolongada del receptor

adrenérgico a su agonista produce una atenuación de la respuesta fisiológica

debida, en parte, a la desensibilización del receptor. El mecanismo de esta

“regulación decreciente” de los receptores beta puede guardar relación con la

fosforilación del receptor 11.

Muchos de los estudios clínicos que han cuantificado la actividad simpática en

la IC han empleado la determinación de las catecolaminas séricas, dado que

reflejan el comportamiento de variables hemodinámicas tales como el Índice

Cardíaco, Volumen Latido y Resistencias Vasculares Sistémicas y Pulmonares 12.

Aunque no se dispone de grandes estudios multicéntricos de mortalidad, la

evidencia tiende a demostrar que la reducción de la actividad simpática con BB

ejerce un efecto global beneficioso en los pacientes con IC 13-15, por lo tanto, se

debe considerar a la actividad simpática como perjudicial en los pacientes con

IC.

Estudios recientes demuestran que la activación neurohumoral tiene un efecto

cardiotóxico directo que es independiente de su efecto hemodinámico 16. De este

modo, el estudio de los niveles de activación neurohumoral puede ser un

marcador confiable para establecer el pronóstico de la entidad clínica.

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10

El estudio V-HEFT I 17 fue realizado con 139 pacientes con IC refractarios al

tratamiento convencional, en quienes se determinó el valor de NA plasmático. Se

observó que los pacientes con cifras de NA plasmático menores de 600 pg/ml

presentaron una tasa de supervivencia de 76% al año y de 54% a los dos años, en

tanto que los que presentaron cifras superiores a 600 pg/ml presentaron una tasa

de supervivencia de 40 y 25 por ciento, respectivamente (p=0,02).

En el estudio V-HEFT II 18 se estudiaron 804 pacientes con IC y Clase Funcional

II y III según la NYHA. Estos pacientes recibieron tratamiento vasodilatador en

forma aleatoria. Se midieron los niveles de NA y de renina plasmática. No se

apreció correlación entre las determinaciones hormonales y los marcadores de

severidad de la IC (FE-VI, MVO2 e índice cardiotorácico).

Cohn 19 consideró que “la activación simpática es un marcador de riesgo de

muerte en pacientes con IC y una caída en los niveles de NA inducidas por un

tratamiento, puede indicar un efecto favorable sobre la mortalidad a largo

término”.

11

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Debido a su efecto inotrópico negativo, se consideró durante mucho tiempo

que los BB estaban contraindicados en los pacientes con IC. En la actualidad se

considera a la IC como un síndrome neurohumoral en el que una falla inicial del

corazón como bomba desencadena mecanismos neurohumorales

compensadores, con un aumento del tono simpático y activación del Sistema

Renina - Angiotensina - Aldosterona (SRAA), que contribuyen a la progresión de

la IC ejerciendo un efecto nocivo sobre el corazón 20.

El aumento de las catecolaminas séricas tiene como objetivo ejercer un efecto

inotrópico positivo y producir una vasoconstricción periférica con el fin de

mantener la presión arterial y la perfusion tisular. Sin embargo, la activación

crónica del sistema produce un incremento del consumo de oxígeno,

hipoperfusión tisular secundaria a la vasoconstricción, estimulación del SRAA y

ejerce efectos cardiotóxicos directos 21.

De ahí es que diferentes estudios han demostrado una relación directa entre

los niveles de catecolaminas circulantes y la mortalidad de los pacientes con IC

crónica 22,23 y permiten explicar el posible efecto beneficioso de la administración

de BB en estos pacientes.

12

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En algunos estudios 24-31 de pacientes con miocardiopatía dilatada, la

administración de BB mejoró la sintomatología, la capacidad funcional y las

alteraciones hemodinámicas. Es importante anotar que en esos estudios se

emplearon BB a bajas dosis con aumento progresivo hasta conseguir un efecto

hemodinámico y funcional beneficioso al cabo de semanas o meses de

tratamiento. La reducción de la mortalidad atribuida a BB es mas manifiesta en

los pacientes con el mayor grado de deterioro de la función ventricular y los

efectos secundarios no son más frecuentes que en otros tipos de patologías 32-35.

En el Estudio BATH 36 la administración de propranolol posterior al Infarto

Miocárdico (IM) redujo significativamente la mortalidad en los pacientes con

antecedentes de IC. En el Stockholm Metoprolol Trial 35 la administración de

metoprolol a los pacientes con cardiomegalia disminuyó significativamente la

mortalidad en comparación con la administración del placebo, mientras que en el

subgrupo de pacientes sin cardiomegalia aumentaba la mortalidad.

En el Estudio CIBIS 37 se comparó la supervivencia de 641 pacientes con IC

crónica de diversas etiologías, en Clases Funcionales III y IV según la NYHA y

FE-VI menor de 40% distribuidos al azar para recibir placebo o bisoprolol. Los

pacientes que recibieron bisoprolol presentaron una evolución a largo plazo más

favorable y necesitaron menos ingresos hospitalarios, pero la reducción global

13

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de la mortalidad no fue estadísticamente significativa. La administración de dosis

bajas de bisoprolol se acompañó de una reducción del 50% de la mortalidad en el

subgrupo de pacientes sin IM previo, mientras que la reducción de la mortalidad

no fue significativa en los pacientes con antecedentes de IM. Estos resultados

sugieren que pueden existir diferencias en el efecto tóxico de las catecolaminas

según la etiología de la IC o que en pacientes con IC crónica el miocardio viable

representa un factor importante en el posible efecto beneficioso del bloqueo de

los receptores beta adrenérgicos.

En conclusión, el tratamiento de los pacientes con IC con drogas BB

adrenérgicos permanece controversial y espera para decidir su uso o rechazo de

algún estudio grande, aleatorio, doble ciego y controlado, en el cual el criterio

diagnóstico, el tipo y dosis del BB adrenérgico a emplear y el régimen del

tratamiento sea estandarizado y que el seguimiento del paciente a largo plazo

demuestre una mejoría significativa en el estatus clínico (Clase Funcional y

tolerancia al ejercicio), de las variables hemodinámicas y ecocardiográficas tanto

en reposo como al ejercicio.

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III. MARCO METODOLÓGICO

A. DISEÑO DEL ESTUDIO

El siguiente estudio de cohorte, prospectivo y abierto, se desarrolló en

un grupo de pacientes con IC, causadas por Hipertensión Arterial

Sistémica, Cardiopatía Isquémica Crónica y/o Enfermedad de Chagas

(serología positiva para ECH), que asistieron a la Consulta de Cardiología

en ASCARDIO, en el año 1999.

B. GRUPO DE ESTUDIO

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Diagnóstico clínico de IC durante al menos seis meses.

• Clase Funcional II a IV según NYHA.

• Ecocardiograma que demuestre dilatación del VI y FE-VI menor o igual

a 45 % medido por ecocardiograma modo B (método de Simpson

modificado).

• Consentimiento por escrito para participar en el estudio.

14

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15

• Disponibilidad de los niveles plasmáticos de NA tanto al inicio como

luego de seis meses de tratamiento con metoprolol oral.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Antecedentes de ingesta alcohólica excesiva, aplicando los criterios de

CAGE38.

• Sospecha clínica de miocarditis o endocarditis activas.

• Antecedentes de valvulopatías.

• Aneurismas ventriculares por ecocardiograma modo B.

C. UNIVERSO Y MUESTRA

La presente investigación se realizó en 66 consecutivos pacientes con

IC que acudieron a la Consulta de Cardiología en ASCARDIO a partir del

1 de enero de 1.998 al 31 de mayo de 1.999. De ellos 39 reunieron los

criterios de Inclusión y fueron seguidos durante seis meses cada uno.

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16

D. PROCEDIMIENTO

1. Inclusión de los pacientes tomando en cuenta los criterios

establecidos : previo consentimiento por escrito del paciente para

participar voluntariamente en el proyecto (Anexo 1), se llenó un formato

de identificación del paciente (Anexo 2) en donde se registró edad, sexo,

ocupación, nivel de instrucción, antecedentes personales, diagnósticos

clínicos y tratamiento que recibía el paciente para el momento del ingreso

al estudio.

2. Examen clínico inicial: luego de la admisión del paciente se realizó

un examen clínico inicial, posterior a comprobar que el paciente cumplía

con los criterios de ingreso al estudio se llenó el Anexo 3 con los datos

correspondientes al examen clínico. Luego se realizó el

electrocardiograma (ECG) y la radiografía de tórax.

3. Estudio ecocardiográfico: los estudios se efectuaron en un equipo

Hewlett-Packard 1.800. Se realizó el estudio ecocardiográfico por modo

B, en tomas paraesternal largo y apical, con el paciente en decúbito lateral

izquierdo.

17

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La FE del VI se estimó por planimetría según el Método de Simpson.

Se estimaron los volúmenes sistólicos y diastólicos del VI y la fracción del

volumen de regurgitación mitral. Se efectuó un ecocardiograma al ingreso

y otro a los seis meses. Los datos se vaciaron en el Anexo 4. Todos los

estudios fueron efectuados por un técnico entrenado en ecocardiografía y

grabados en cassettes, revisados por un cardiólogo especialista del

Centro Cardiovascular y Tutor del trabajo de Grado.

4. Test de la Caminata de seis minutos 39,40: Se realizó en área adyacente a

la consulta externa de cardiología en ASCARDIO. Se marcó en el piso una

distancia lineal de 15 metros y se colocaron 4 sillas separadas entre sí

por 5 metros. El paciente caminó el circuito de 30 metros a la velocidad

que le permitió su capacidad funcional sobre un tiempo cronometrado de

seis minutos. Se permitió que el paciente se sentara en las sillas cuando

presentó síntomas tales como disnea, fatiga o dolor torácico, el tiempo

que considerase necesario. Se anotó la distancia alcanzada en metros

(anexo 4). El paciente fue evaluado durante toda la prueba por un médico.

18

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5. Medición de los niveles plasmáticos de NA: Se realizaron dos

mediciones, una al ingreso y otra a los seis meses de iniciado el

tratamiento. Se anotaron los resultados en el Anexo 4. Las muestras de

sangre venosa fueron tomadas entre las 7 am y 9 am con el paciente en

ayunas durante 12 horas, en un ambiente con temperatura cálida y con un

reposo de 15 minutos, completamente relajado. La toma de la muestra se

hizo después de haber localizado “una buena vena” que permitiera la

extracción con facilidad. Las muestras fueron centrifugadas y el suero

resultante, adecuadamente identificado y protegido de la luz mediante un

empaque de aluminio, fueron refrigerados a una temperatura inferior a

10º C hasta su procesamiento mediante Cromatografía Líquida de Alta

Resolución con Detección Electroquímica de Catecolaminas.

6. Tratamiento oral con metoprolol: se administró una dosis inicial de 3

mg dos veces al día, con incrementos cada siete días del 100% de la

dosis previa valoración clínica del paciente, hasta una dosis máxima de 50

mg dos veces al día. En los casos necesarios, la dosis del metoprolol se

mantuvo o se disminuyó y se hicieron los reajustes necesarios en el

tratamiento convencional de la IC.

19

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Los pacientes fueron evaluados clínicamente cada semana hasta

obtener la dosis máxima tolerada por el paciente, luego cada quince días

hasta completar los seis meses de tratamiento oral con metoprolol.

E. PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS

Se llenaron los formularios de trabajo (Anexos 1 a 4) con los datos

correspondientes al interrogatorio y examen clínico, estudio

ecocardiográfico y determinación sérica de NA, la distancia alcanzada en

el Test de la Caminata de los seis minutos, así como la evolución clínica

periódica y las dosis de metoprolol empleados. Se estableció un punto de

corte de los niveles de NA de 600 pg/ml, y se realizaron comparaciones de

las variables clínicas y ecocardiográficas entre los pacientes con niveles

séricos de NA ≤≤ 600 pg/ml y los que tuviesen > 600 pg/ml; antes del inicio

estudio y después de seis meses de tratamiento con metoprolol oral.

Los datos recogidos se muestran en tablas y cuadros, expresados en

números absolutos y porcentajes, media mas o menos una desviación

estándar.

20

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Se analizaron los datos de las variables continuas mediante la T de

Student y se aplicó el Chi cuadrado para las variables categóricas. Se

consideró significativo desde el punto de vista estadístico un valor de p

menor de 0,05.

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21

RESULTADOS

De un total de 65 pacientes evaluados inicialmente, once fueron excluidos por

presentar fracción de eyección del VI ≥≥ 45%, siete no aceptaron el seguimiento,

tres presentaron enfermedades intercurrentes (1 neumopatía obstructiva

sintomática, 1 infarto intestinal y 1 por ACV) y cinco fallecieron, lo cual da un total

de 39 pacientes ingresados al estudio, que recibieron metoprolol y fueron

seguidos durante seis meses

El grupo de estudio estuvo constituido por 23 hombres (59%) y 16 mujeres

(41%) con una edad media de 64 ±± 13,8 años, quienes presentaban IC de 21

meses de evolución en promedio; secundarias a Hipertensión Arterial Sistémica

(HAS) (69,2%), Enfermedad de Chagas (ECH) (51,3%) y/o Cardiopatía Isquémica

Crónica (CIC) (46,2%) en forma aislada o conjunta. En el anexo 6 se describen las

características iniciales de los pacientes que ingresaron al estudio, según los

valores basales de noradrenalina sérica.

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22

En relación a la clasificación funcional de los pacientes al inicio del estudio,

según la New York Heart Association (NYHA), quince pacientes estaban en Clase

II, diez en Clase III y catorce en Clase IV, con una Clase Funcional media de 2,97 ±±

0,87. (Desde el punto de vista estadístico no es adecuado estimar la media en

variables discontinuas, en este estudio se realiza solo con el fin de poder

establecer comparaciones con los estudios revisados en la literatura médica).

Con respecto al tratamiento en la línea basal, los pacientes tomaban uno o

más de los siguientes fármacos: Inhibidores de la Enzima Convertidora de

Angiotensina I (IECA) (82% de los casos), Diuréticos (80 %), Digoxina (69%),

Nitratos orales (10%) y Antagonistas de la Angiotensina II (AT II) (5%). Dos

pacientes estaban sin tratamiento médico y ningún paciente tomaba Beta

Bloqueadores Adrenérgicos (BB). El valor medio de los niveles séricos iniciales

de noradrenalina de la población en estudio fue de 398,30 ±± 170,65 pg/ml. Valores

medios en relación a la Clase funcional, II: 433,49 ±± 173,26 pg/ml; III: 263,00 ±±

138,88 pg/ml y IV: 430,69 ±± 171,68 pg/ml.

De ahora en adelante denominaremos a los grupos en comparación como

Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml y Grupo NA > 600 pg/ml de acuerdo a los niveles séricos

iniciales de noradrenalina sérica.

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23

El Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml estaba constituido por 32 pacientes (82 por ciento)

que reunían las siguientes características: edad media de 62,6 ±± 14,2 años con

predominio del sexo masculino (62,5%). La HAS fue la causa más frecuente en los

pacientes con IC, responsable (aislada o en combinación) de 21 casos (65,6%),

seguida por la CIC y la ECH con 14 casos cada una (43,8%). En relación a la

Clasificación Funcional Cardíaca, se observó una distribución homogénea en las

distintas clases: 12 pacientes en Clase II, 10 en Clase III y 10 en Clase IV, con una

media de 2,94 ±± 0,84. Ver Tabla 1.

Con relación al tratamiento médico, los pacientes recibían principalmente IECA

(81,3%), diuréticos (78,1%) y/o digoxina (68,8%). El valor medio basal de

noradrenalina en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 341 ±± 129 pg/ml, con valores

fluctuantes entre 81,2 y 569,2 pg/ml. El tiempo medio de evolución de la IC fue de

20,3 meses y la mediana de 6 meses.

El Grupo NA > 600 pg/ml estaba constituido por 7 pacientes (18 por ciento)

que reunían las siguientes características: edad media de 70,4 ±± 10,3 años (61 a

86) con leve predominio del sexo femenino (57%). La HAS fue la causa más

frecuente de IC, involucrada (sola o en combinación) en 6 casos (85,7%), seguida

por la ECH con 5 casos (71,4%) y la CIC con 4 casos (57,1%).

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25

En relación a la Clasificación Funcional Cardíaca, se observaron cuatro

pacientes en Clase II y tres en Clase IV, con un valor medio de 2,86 ±± 1,1. Con

relación al tratamiento médico, los pacientes tomaban IECA (86%), diuréticos

(86%) y digital (69%)

El valor medio basal de noradrenalina en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de 659,1

±± 37,6 pg/ml, con valores fluctuantes entre 616,3 y 719 pg/ml. El tiempo medio de

evolución de la IC fue de 21 meses y la mediana de 6 meses.

Las características clínicas basales de los pacientes pertenecientes tanto al

Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml como al Grupo NA > 600 pg/ml son comparables, la única

diferencia encontrada es la edad, dado que el Grupo NA > 600 pg/ml son 7,8 años

mayores que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (estadísticamente significativa,

p<0,05). Ver Tabla 1. Dado que las características basales de ambos grupos son

similares, se pueden establecer comparaciones y las diferencias observadas

serán válidas desde el punto de vista estadístico.

En el Anexo 6 se enumeran las características clínicas iniciales de los

pacientes en estudio, según los niveles de noradrenalina sérica, edad, sexo,

etiología de la IC, clase funcional, fracción de eyección del VI por modo B,

tratamiento y distancia alcanzada en el Test de la Caminata de 6 minutos. El

análisis de estas variables se hará a continuación.

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26

En la tabla 2 se presenta la distribución de frecuencias de los síntomas

clínicos de los pacientes con IC en ambos grupos de comparación, tanto al inicio

como al final del estudio. Se observó que, en ambos grupos, el 100 por ciento de

los pacientes en estudio, presentaron disnea de esfuerzo al comienzo del

estudio. Las palpitaciones fueron más frecuentes en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml;

mientras que el dolor torácico, mareos y edemas fueron más frecuentes en el

Grupo NA > 600 pg/ml, sin embargo estas diferencias clínicas no fueron

estadísticamente significativas.

Al final del estudio, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml presentaron disnea

en mayor frecuencia que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, sin embargo, los otros

síntomas desaparecieron, estas diferencias clínicas, no son estadísticamente

significativas.

En ambos grupos hubo una disminución significativa en la frecuencia de los

síntomas, luego de seis meses de seguimiento (p<0,005 y p<0,0005

respectivamente).

Al inicio del estudio los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml tenían un valor

medio en la clase funcional cardíaca de 2,94 ±± 0,84 mientras que los del Grupo

NA > 600 pg/ml tenían un valor de 2,86 ±± 1,10 (no significativo desde el punto de

vista estadístico). Luego del tratamiento con metoprolol durante seis meses, los

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28

pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml experimentaron mejoría significativa

(p<0,01) en la clase funcional media (1,63 ±± 0,83).

Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml pasaron de una clase funcional media

de 2,86 ±± 1,1 a un valor de 1,71 ±± 0,95 lo cual es estadísticamente significativo

(p < 0,05). Al comparar la clase funcional media de ambos grupos al final del

estudio, tampoco se estableció una diferencia estadísticamente significativa.

Ver Tabla 3.

En la Tabla 4 se muestran los valores medios y desviación estándar de los

signos clínicos: Frecuencia Cardíaca (FC), Frecuencia Respiratoria (FR), Presión

Arterial Sistólica (PAS) y Presión Arterial Diastólica (PAD). Claramente se

evidencia que no hubo diferencias importantes en los valores de las variables

clínicas analizadas, del inicio al final del estudio, ni hubo diferencias entre los

grupos en comparación. Se puede concluir que el tratamiento con metoprolol oral

por seis meses en los pacientes con IC, independientemente de los valores

iniciales de noradrenalina, no modificó substancialmente la FC, FR, PAS y PAD.

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31

En la Tabla 5 se muestran los valores medios observados durante el Test de la

Caminata de 6 minutos por los pacientes con IC. Los pacientes del Grupo NA ≤≤

600 pg/ml, tanto al inicio como al final del estudio, alcanzaron mayores valores en

relación a Distancia alcanzada, Producto FC x PAS máximos y Consumo

miocárdico de Oxígeno estimado (MVO2) que los pacientes del Grupo NA > 600

pg/ml. Sin embargo, las diferencias observadas no fueron estadísticamente

significativas.

Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml caminaron una distancia de 124,38

metros al inicio del estudio y 241,97 metros al final, diferencia que es

estadísticamente significativa (p < 0,01). Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml

caminaron 108,57 metros al inicio y 184,29 metros al final, con un incremento de

75,72 metros, pero sin significación estadística (p=0,06).

En relación al Producto FC x PAS máximos basal, el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml

alcanzó 9.832 unidades y luego de seis meses disminuyó a 8.713 unidades,

estadísticamente significativo (p<0,05). Los pacientes del Grupo NA>600 pg/ml

también tuvieron disminución de las unidades alcanzadas, 9.098 unidades en la

prueba inicial a 8.327 unidades al final, diferencia estadísticamente significativa

(p < 0,005).

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33

El MVO2 estimado en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 7,71 ml/kg/min en el

Test inicial y de 11,24 ml/kg/min al final del estudio, lo cual es estadísticamente

significativo (p < 0,0005). De igual forma, los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml

también aumentaron el MVO2 estimado de 7,24 a 9,63 ml/kg/min, pero fue no

significativo desde el punto de vista estadístico. En general, entre las variables

estudiadas durante el Test de la Caminata de 6 minutos, no se establecieron

diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en comparación.

En la tabla 6 se muestran los valores medios de las variables ecocardiográficas

de los pacientes, tanto al inicio como al final del estudio. El hallazgo más

significativo desde el punto de vista clínico fue la variación observada en la FE -

VI por Modo B, tanto en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, con un valor inicial medio de

24,66% y de 36,41% al final del estudio, lo cual representa un aumento de 11,75

por ciento, lo cual resultó significativo desde el punto de vista estadístico

(p<0,00001); como en el Grupo NA> 600 pg/ml en el cual se observó un aumento

de 14,57 por ciento en la Fracción de Eyección del VI (de 25,57 a 40,14 por

ciento), estadísticamente significativo (p < 0,05).

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35

En relación al resto de las variables ecocardiográficas, en el Grupo NA≤≤ 600

pg/ml se observó disminución de 5,94 mm en el DSF-VI (p<0,005); 34,97 ml en el

VSF-VI (p<0,05) y 2,57 cm2 en el área de regurgitación mitral (p<0,05). Mientras

que en el Grupo NA>600 pg/ml se observó disminución de 4,43 mm en el DSF-VI;

34,43 ml en el VDF-VI y 54,14 ml en el VSF-VI, todos sin significación estadística.

Al culminar el estudio todos los pacientes (n=39) estaban tomando metoprolol,

con una dosis promedio de 93 mg/día. El 85 por ciento de los pacientes toleraron

la dosis máxima de 100 mg/día, lo cual se logró en un tiempo medio de 12,6

semanas. Disminuyó el porcentaje de pacientes que tomaban Digoxina (20,3%) y

Diuréticos (10,8%) y se mantuvo el consumo de IECA, CA y AT II (5%).

Al final del seguimiento, los niveles séricos finales de noradrenalina de la

población en estudio fueron de 270,91 ±± 85,7 pg/ml, lo cual representa una

disminución de 127,39 pg/ml en relación a los niveles basales, con un valor de

p < 0,01 (estadísticamente significativo). Todos los pacientes tuvieron niveles de

noradrenalina sérica menores de 600 pg/ml, con un valor máximo de 461 pg/ml.

El nivel medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de

273 ±± 88 pg/ml lo cual representa una disminución de 68 pg/ml en relación al

nivel basal.

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36

En cuanto al tratamiento médico, aumentó el consumo de IECA (12,5%) y

disminuyó el de Diuréticos (6,2%) y Digoxina (21,9%). Estas diferencias no son

significativas desde el punto de vista estadístico.

El valor medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de

261,5 pg/ml, lo cual representa una disminución de 397,6 pg/ml en relación al

nivel basal, con un valor de p < 0,001 (estadísticamente significativo).

Con relación al tratamiento médico, disminuyó el consumo de IECA (28,6%),

Diuréticos (28,6%), Digoxina (14,3%) y Nitratos (14,3%); y aumentó el consumo de

ATII en 14,3%, diferencias no significativas desde el punto de vista estadístico.

En el anexo 7 se muestran los datos clínicos finales de los pacientes del

presente estudio, en donde se especifica para cada paciente, edad, sexo, tiempo

de evolución de la IC, clase funcional cardiaca, tratamiento, dosis diaria de

metoprolol y tiempo en semanas en lograr la máxima dosis, FE - VI por modo B y

niveles finales de noradrenalina sérica.

Es importante conocer las características clínicas de los pacientes, al inicio y

al final del estudio, de acuerdo a la etiología de la IC, así como las variaciones

que pueden ser observadas luego del tratamiento con metoprolol, con el fin de

establecer si los resultados descritos hasta el momento son debidos a alguna

etiología en especial, o el grupo de pacientes con IC es homogéneo, en cuanto al

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37

manejo terapéutico y evolución. Dado el pequeño número de pacientes con

noradrenalina sérica > 600 pg/ml, no tiene mayor importancia mostrar en forma

separada la tendencia de las variables según la etiología de la IC y los niveles de

noradrenalina sérica y por lo tanto, su inferencia no tendría valor estadístico.

Diez y seis pacientes (42,1%) tenían una causa exclusiva de IC y ventidos

(57,9%) tenían dos o más causas. Se establecieron siete subgrupos de pacientes

según las causas de acuerdo a las etiologías de la IC.

En la Tabla 7 se muestra la distribución de frecuencias, edad y tiempo de

evolución de la insuficiencia cardiaca, según las etiologías de la insuficiencia

cardíaca. El subgrupo más numeroso fue el de pacientes con HAS exclusiva

(n=9), seguido de los que tenían HAS y CIC o HAS y ECH (7 cada uno). El grupo

mas joven fue el de CIC y HAS con 58,43 años y el de mayor edad el HAS, CIC y

ECH con 72 años. Finalmente, los de menor tiempo de evolución de la IC fueron

los pacientes con HAS (7 meses) y los de mayor tiempo CIC y HAS con 43,71

meses y HAS, CIC y ECH con 43,50 meses.

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39

En la Tabla 8 se muestran las características clínicas iniciales y finales de los

pacientes, según la etiología de la IC. Los pacientes con HAS exclusivamente

experimentaron los siguientes cambios: la clase funcional media pasó de 2,2 ±±

0,4 a 1,1 ±± 0,3 (p<0,0001), la FE del VI mejoró en 19,93% (p<0002), aumentaron la

distancia alcanzada en 77,5 metros (NS) y los niveles de noradrenalina sérica

disminuyeron en un 51,3% en relación al valor inicial p<0,001).

Los pacientes con CIC exclusivamente, presentaron las siguientes

variaciones: la clase funcional media pasó de 2,3 ±± 0,6 a 1,3 ±± 0,6 (p<0,05), la FE

del VI desmejoró en 5,53% (NS), aumentó la distancia alcanzada en 6,67 metros

(NS) y los niveles de noradrenalina sérica disminuyeron en un 30,4% (NS). En los

pacientes con ECH exclusivamente observaron las siguientes variaciones: la

clase funcional media pasó de 3,3 ±± 1,0 a 2,3 ±± 1,0 (NS), la FE del VI mejoró 8,5%

(NS), aumentó la distancia alcanzada en 240 metros (p<0,001) y los niveles de

noradrenalina sérica disminuyeron en un 36,2% (NS).

Los pacientes con CIC y HAS, presentaron los siguientes cambios: la clase

funcional media pasó de 3,1 ±± 0,9 a 1,7 ±± 1,0 (NS), la FE del VI mejoró 8,15% (NS),

aumentó la distancia alcanzada en 127,83 metros (p<0,05) y los niveles de

noradrenalina sérica disminuyeron en un 10,7% (NS).

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41

Los pacientes con HAS y serología positiva para ECH presentaron la siguiente

evolución: la clase funcional media pasó de 3,3 a 2,3 (NS) y fue el grupo que

presentó la mayor elevación absoluta de la FE-VI (p<0,0001), tuvieron un aumento

de 209,5 metros en la distancia alcanzada (p<0,0005) y disminución no

significativa de los niveles de noradrenalina sérica.

En los pacientes con HAS, CIC Y serología positiva para ECH se observó

mejoría en la clase funcional de 4,0 hasta 1,8, la variación en la FE - VI no fue

significativa y aumentaron la distancia recorrida en 205 metros (p<0,01),

presentaron un descenso no significativo de noradrenalina sérica. Finamente, los

pacientes con CIC y serología positiva para ECH experimentaron mejoría en la

clase funcional media de 3,3 a 1,5 (p<0,01), con un aumento absoluto de 8,5% en

la FE-VI (NS), modificaron poco la distancia alcanzada (NS) y tuvieron

disminución de los niveles iniciales de noradrenalina sérica (NS).

Sería importante conocer las características iniciales de los pacientes que

murieron (n=5) durante el estudio y establecer comparaciones con los incluidos

en el estudio. Estaba conformado por 4 hombres y 1 mujer, con una edad media

de 64,4 ±± 7,74 años y un tiempo de evolución de la IC de 38,4 ±±35,9 meses

similares a la del grupo en estudio (NS). Estaban en clase funcional 3,6 ±± 0,5 al

inicio del estudio (NS) y 2,25 ±± 1,26 en el momento de la muerte (NS). La FE - VI

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42

fue de 18,2 ±± 3,43 % (p<0,05) y la distancia alcanzada en el test de la caminata fue

de 37,5 metros (p<0,05). Dos pacientes ya estaban tomando la dosis máxima de

100 mg/día y los niveles de noradrenalina sérica fueron de 402,9 ±± 155,68 pg/ml,

sin diferencia estadística en relación al grupo sometido al estudio. Se puede

concluir que en el grupo de los pacientes que fallecieron durante el estudio,

presentaban FE - VI muy deprimida y la distancia alcanzada durante la caminata

fue muy pequeña en relación al resto del grupo. Sin embargo, los niveles iniciales

de noradrenalina fueron similares a los pacientes que concluyeron el estudio y

por lo tanto no pudieron predecir dicho evento. Ver tabla 9

Durante los seis meses de seguimiento, ocho pacientes (20,51%) fueron

hospitalizados: cinco por descompensación de IC (12,82% ) , dos por infecciones

respiratorias y una por celulitis pos traumatismo fuerte en miembros inferiores.

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24

TABLA 1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA

VARIABLES

Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (n=32)

Grupo NA > 600 pg/ml (n=7)

Valor de p

SEXO n (%) Masculino Femenino

20 (62,50) 12 (37,50)

3 (42,90) 4 (57,10)

NS

EDAD (años) X ±± DE

62,6 ±± 14,2

70,4 ±± 10,3

< 0,05

EVOLUCIÓN DE LA IC

(meses) Media (Mediana)

20,3 (6)

21,0 (6)

NS

ETIOLOGÍA n (%) HAS ECH CIC

21 (65,70) 14 (43,80) 14 (43,80)

6 (85,70) 5 (71,40) 4 (57,10)

NS

CLASE FUNCIONAL n (%) II III IV

12 (37,50) 10 (31,25) 10 (31,25)

4 (57,10) 0 (0,00)

3 (42,10)

NS

TRATAMIENTO n (%) IECA DIU DIG NIT CA ATII

26 (81,3) 25 (78,1) 22 (68,8) 3 (9,4) 2 (6,3) 2 (6,3)

6 (85,70) 6 (85,70) 5 (71,40) 1 (14,30)

0 (0,00) 0 (0,00)

NS

NA: Noradrenalina sérica X ±± DE: Media ±± Desviación Estándar IC: Insuficiencia Cardíaca HAS: Hipertensión arterial sistémica ECH: Enfermedad de Chagas CIC: Cardiopatía Isquémica crónica IECA: Inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina I DIU: Diurético DIG: Digoxina NIT: Nitratos CA: Calcio antagonistas ATII: Antagonista de la Angiotensina II

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27

TABLA 2

DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA

SÍNTOMAS CLÍNICOS

≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE P

Frecuencia Porcentaje Frecuencia Porcentaje

INICIO DEL ESTUDIO n=32 n=7 NS DISNEA DE ESFUERZO

32 100,00 7 100,00

DOLOR TORÁCICO 8 25,00 3 42,86 PALPITACIONES 25 78,13 5 71,43 MAREOS 12 37,50 4 57,14 EDEMAS 20 62,5 5 71,43 FINAL DEL ESTUDIO n=32 ♦♦ n=7 ®® NS DISNEA DE ESFUERZO

6 18,75 2 28,57

DOLOR TORÁCICO 4 12,50 0 0 PALPITACIONES 3 9,38 0 0 MAREOS 2 37,50 0 0 EDEMAS 6 18,75 0 0 ♦♦: p <0,005 Versus Inicio del estudio ®®: p <0,0005 Versus Inicio del estudio

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29

TABLA 3

DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS Y VALOR MEDIO DE LA CLASE FUNCIONAL

DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES

INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS

NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA

CLASE FUNCIONAL

≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE P

Frecuencia Valor medio Frecuencia Valor medio

INICIO DEL ESTUDIO

n=32 n=7

I 0 0 II 12 2,94 ±±

0,84 3 2,86 ±± 1,1 NS

III 10 0 IV 10 4 FINAL DEL ESTUDIO

n=32 n=7

I 18 4 II 9 1,63 ±± 0,83 1 1,71 ±± 0,95 NS III 4 ♦♦ 2 ®® IV 1 0 ♦♦: p < 0,01 Versus Inicio del estudio ®®: p < 0,05 Versus Inicio del estudio

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30

TABLA 4

VALOR MEDIO DE LOS SIGNOS CLÍNICOS DE LOS PACIENTES CON

INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE

NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES DESPUÉS

NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA

SIGNOS CLÍNICOS ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml VALOR DE

PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P INICIO DEL ESTUDIO

FRECUENCIA CARDÍACA (lpm)

74,44 ±± 11,69

74,57 ±± 21,93

NS

FRECUENCIA RESPIRATORIA(rpm)

23,88 ±± 6,62

22,86 ±± 6,42

NS

PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mmHg)

120,44 ±± 23,31

116,29 ±± 16,63

NS

PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA (mmHg)

78,25 ±± 11,80

80,00 ±± 10,00

NS

FINAL DEL ESTUDIO FRECUENCIA CARDÍACA (lpm)

70,31 ±± 10,42

73,14 ±± 8,55

NS

FRECUENCIA RESPIRATORIA(rpm)

21,31 ±± 4,42

22,00 ±± 5,29

NS

PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mmHg)

119,13 ±± 20,14

115,71 ±± 25,07

NS

PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA (mmHg)

78,13 ±± 9,98

74,29 ±± 11,34

NS

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32

TABLA 5 VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL TEST DE LA CAMINATA DE 6 MINUTOS, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES

NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA VALOR TEST DE LA ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml DE CAMINATA PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P

INICIO DEL ESTUDIO DISTANCIA (metros) 124,38 ±± 13,04 108,57 ±± 16,71 NS PRODUCTO FC x PAS (Unidades)

9.832 ±± 2.388 9.098 ±± 3200 NS

MVO2 (ml/kg/min) 7,71 ±± 3,98 7,24 ±± 4,85 NS FINAL DEL ESTUDIO DISTANCIA (metros) 241,97 ±± 131,98 ♦♦ 184,29 ±± 135,75 NS PRODUCTO FC x PAS (Unidades)

8.713 ±± 2.281 ## 7.984 ±± 894 ­­ NS

MVO2 (ml/kg/min) 11,24 ±± 3,96 ♠♠ 9,63 ±± 4,45 NS ♦♦ : p < 0,01 ♠♠: p < 0,0005 ##: p < 0,05 ­­: p < 0,005 (Versus inicio del estudio )

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TABLA 6 VALORES MEDIOS OBTENIDOS EN EL ECOCARDIOGRAMA, POR LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LOS VALORES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA, AL INICIO Y SEIS MESES NIVELES SÉRICOS DE NORADRENALINA

VALOR ECOCARDIOGRAMA ≤≤ 600 pg/ml > 600 pg/ml DE

PROMEDIO ±± D. E. PROMEDIO ±± D. E. P INICIO DEL ESTUDIO DDF - VI (mm) 68,47 ±± 8,73 65,43 ±± 10,80 NS DSF - VI (mm) 58,50 ±± 8,08 55,86 ±± 10,09 NS VDF - VI (ml) 203,22 ±± 101,98 194,43 ±± 85,15 NS VSF - VI (ml) 154,19 ±± 84,69 152,00 ±± 78,96 NS FE - VI MODO B (%) 24,66 ±± 7,93 25,57 ±± 8,20 NS ÁREA DE REGURGITACIÓN MITRAL (cm2)

11,24 ±± 6,59

8,81 ±± 5,30

NS

ÁREA DE REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA (cm2)

7,51 ±± 5,09

5,98 ±± 3,97

NS

FINAL DEL ESTUDIO DDF - VI (mm) 65,66 ±± 7,10 65,14 ±± 13,06 NS DSF - VI (mm) 52,56 ±± 7,41­­ 51,43 ±± 14,55 NS VDF - VI (ml) 187,78 ±± 58,93 160,00 ±± 100,67 NS VSF - VI (ml) 119,22 ±± 41,45 ♠♠ 97,86 ±± 71,59 NS FE - VI MODO B (%) 36,41 ±± 10,91 40,14 ±± 12,52 NS ÁREA DE REGURGITACIÓN MITRAL (cm2)

8,67 ±± 5,94 ♦♦

8,07 ±± 6,12

NS

ÁREA DE REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA (cm2)

6,07 ±± 5,55

6,26 ±± 5,91

NS

­­: p<0,005 ♠♠: p < 0,05 ♦♦ : p < 0,05 (Versus inicio del estudio )

38

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TABLA 7 DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS, EDAD Y TIEMPO DE EVOLUCIÓN PROMEDIO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA, SEGÚN LA ETIOLOGIA ♦♦

ETIOLOGÍA

DISTRIBUCIÓN

EDAD

TIEMPO DE EVOLUCIÓN

FRECUENCIA PORCENTAJE (años) (meses) HAS

9

34,20

62,11

7,00

CIC

3

7,89

70,00

12,00

ECH

4

10,53

66,50

13,50

CIC E HAS

7

18,42

58,43

43,71

HAS, CIC Y ECH

4

10,53

72,00

43,50

HAS Y ECH

7

18,42

67,29

16,00

CIC Y ECH

4

10,53

64,25

17,00

♦♦Basados en 38 pacientes con causas de IC conocidas

40

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TABLA 8 VARIACIONES OBSERVADAS EN CLASE FUNCIONAL, FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VI, DISTANCIA ALCANZADA Y NIVELES DE NORADRENALINA PLASMÁTICA, SEGÚN LA ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Etiologías Variables Valor inicial (a)

Valor final (b)

Diferencia [[b - a]]

Valor de p

HAS Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

2,2 24,78

248,75 432,69

1,1 44,71

326,25 210,91

1,1 19,93 77,50

221,78

<0,0001 <0,0005

NS <0,001

CIC Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

2,3 27,33

250,00 372,23

1,3 22,00

256,67 259,03

1,0 5,33

6,67 ♦♦ 113,2

<0,05 NS NS NS

ECH Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

3,3 26,00 70,00 413,2

2,3 34,50

310,00 263,63

1,0 8,50

240,00 149,57

NS NS

<0,001 NS

CIC-HAS Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

3,1 26,71

146,00 398,46

1,7 34,86

272,83 355,83

1,4 8,15

127,83 42,63

<0,01 NS

<0,05 NS

CIC-HAS-ECH

Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

4,0 25,25

60 474,95

1,8 35,50 265

330,85

2,2 10,25

205,00 144,10

<0,005 NS

<0,01 NS

HAS-ECH Clase func. FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

3,3 24,14 48,00

388,23

2,3 46,17

257,50 245,33

1,0 22,03

209,50 142,90

<0,01 <0,0001 <0,0005

NS CIC-ECH Clase func.

FE - VI (%) Distancia(m) NA sérica(*)

3,3 18,00

310,00 364,95

1,5 26,50

290,00 230,05

1,8 8,50 20♦♦

134,90

<0,01 <0,0001

NS NS

(*): pg/ml ♦♦: valores negativos

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Tabla 9

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES QUE MURIERON DURANTE EL ESTUDIO PACIENTES VARIABLES # 1 # 2 # 3 # 4 # 5 Edad (años) 63 79 61 63 56 Sexo M M M M F Etiología CIC.HAS.

ECH HAS CIC ECH HAS

Clase funcional (♦♦)

III (II)

IV (IV)

IV (II)

IV (II)

III (I)

FE - VI (%) 15 17 15 24 20 Tratamiento IECA, DIU IECA, DIU IECA,DIU,

DIG IECA, DIU IECA,DIU,

DIG Distancia(m) 100 ... 20 10 20 Noradrenalina sérica(pg/ml)

653,0

218,0

468,2

414,0

261,3

Tiempo de evolución (meses)

12

36

108

12

24

Dosis de metoprolol (mg/día)

6,25

12,50

12,50

100,00

100,00

Causa de muerte

INFARTO MESENTÉRICO

INSUFICIENCIA CARDÍACA

INSUFICIENCIA CARDÍACA

INSUFICIENCIA CARDÍACA

ARRITMIA VENTRICULAR

(♦♦): Clase funcional en el momento de la muerte

44

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DISCUSIÓN

Treinta y nueve pacientes ingresaron al estudio, con una edad media de 64 ±±

13,8 años, mayor que los pacientes estudiados por Waagstein41 (49 ±± 12 años),

Yoshikawa42 (50±±14 años), Engelmeier30 (51,2 ±± 8,2 años), Arai43 (44 ±± 16 años) y

Anderson15 (50 ±± 12 años).

El tiempo de evolución de la IC fue de 21 meses, similar a la observada por

Currie26 y Engelmeier30 pero inferior a los de Waagstein41 y Yoshikawa42 ( 29 y 30

meses respectivamente).

Las principales causas de IC fueron HAS en 69,2% de los pacientes, ECH en

51,3% y CIC en 46,2% presentes en forma aislada o conjunta.

En relación a la clasificación funcional inicial según NYHA, quince pacientes

estaban en Clase II (38,46%), diez en Clase III (25,64%) y catorce en Clase IV

(35,90%). A pesar que la Clase Funcional constituye una variable discontinua y es

inapropiado el calculo de un valor medio, es ampliamente utilizada en la literatura

mundial y solo con fines comparativos, determinamos su valor.

45

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Al inicio del estudio, nuestros pacientes estaban en clase funcional media de

2,97 ±± 0,87; superior al observado por Arai43 (2,55 ±± 0,72), Yoshikawa42 (2,3 ±± 0,5)

y Engelmeier30 (2,4 ±± 0,9).

Funaya44 observó aumento en los niveles plasmáticos de NA a medida que

aumentaba la clase funcional cardiaca, Clase I: 118 ±± 15 pg/ml, Clase II: 337 ±± 26

pg/ml, Clase III: 668 ±± 44 pg/ml y Clase IV: 1.158 ±± 87 pg/ml. Funaya44 tan solo

midió niveles iniciales de NA plasmática y por lo tanto se desconoce el

comportamiento de sus pacientes posterior al empleo de metoprolol. Gilbert45

observó aumento de los niveles de NA posterior al tratamiento de 272 ±± 157 pg/ml

a 426 ±± 259 pg/ml. En el presente estudio, los niveles basales de NA plasmática

estaban en 398,30 ±± 170,65 pg/ml; con los siguientes valores medios en relación a

las clases funcionales, II: 433,49 ±± 173,26 pg/ml; III: 263,00 ±± 138,88 pg/ml y IV:

430,69 ±± 171,68 pg/ml. Es decir, no tuvimos elevación de los niveles de NA

posterior al tratamiento con metoprolol como lo observó Gilbert45, ni aumento en

relación directa con la clase funcional como lo referido por Funaya44.

46

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Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (n=32) reunían las siguientes

características: edad media de 62,6 ±± 14,2 años, leve predominio del sexo

masculino e HAS como causa más frecuente. Doce pacientes estaban en Clase II

(37,50%), 10 en Clase III (31,25%) y 10 en Clase IV (31,25%), con un valor medio de

2,94 ±± 0,84; tomaban IECA (81,3%), diuréticos (78,1%) y/o digoxina (68,8%). El

nivel medio de noradrenalina fue de 341 ±± 129 pg/ml, y el tiempo medio de

evolución de la IC fue de 20,3 meses.

Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml (n=7) reunían las siguientes

características: edad media de 70,4 ±± 10,3 años, leve predominio del sexo

femenino y estaban involucradas dos o más causas. Tres pacientes estaban en

Clase II (57,1%) y cuatro en Clase IV (42,9%), con un valor medio de 2,86 ±± 1,1.

Tomaban IECA (86%), diuréticos (86%) y digital (69%) en porcentajes similares

que los del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml. El nivel medio basal de noradrenalina en el

Grupo NA > 600 pg/ml fue de 659,1 ±± 37,6 pg/ml y el tiempo medio de evolución de

la IC fue de 21 meses. No encontramos en la literatura revisada caracterización de

los pacientes con IC según los niveles de NA plasmática.

47

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Los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml eran 7,8 años mayor que los del

Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml (estadísticamente significativa p<0,05). No se establecieron

diferencias estadísticamente significativas en relación a los síntomas clínicos

entre los dos grupos en comparación, ni al inicio ni al final del tratamiento con

metoprolol. En ambos grupos, se apreció disminución significativa en la

frecuencia de los síntomas (p<0,005 y p<0,0005 respectivamente).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las clases

funcionales de los dos grupos en estudio, ni al inicio ni al final. En ambos grupos

se observó mejoría significativa de la clase funcional posterior al tratamiento con

metoprolol (p<0,01 y < 0,05 respectivamente).

No observamos cambios en la FC, FR, PAS y PAD posterior al tratamiento con

metoprolol, Arai43 tampoco observó variación significativa de la FC y PAS, pero

si observó disminución significativa en la PAD desde 70 hasta 59 mmHg.

Anderson15 tampoco observó cambios significativos en la FC, PAS y PAD.

Waagstein41 observó disminución de la FC de 90 ±± 19 lpm a 75 ±± 14 lpm y

aumento en la PAS de 119 ±± 15 mmHg a 128 ±± 23 mmHg, ambos estadísticamente

significativos. Yoshikawa42 observó disminución significativa en la FC de 83 ±± 12

a 70 ±± 10 lpm y en la PAS de 126 ±± 9 a 107 ±± 10 mmHg.

48

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Hasta hace poco tiempo, se consideraba una contraindicación absoluta la

realización de la prueba de esfuerzo en los pacientes con IC, sin embargo, su

realización permite conocer la capacidad funcional y respuesta al tratamiento y

en casos bien seleccionados puede ser clínicamente útil. Los resultados de la

prueba permitirán prescribir el nivel de actividad física y orientar la

rehabilitación46,47. La prueba de la caminata de 6 minutos es una forma simple

para estimar la capacidad funcional del paciente con IC y ha demostrado ser un

fuerte predictor de mortalidad y morbilidad47. Esta prueba es considerada como

sub-máxima y es una alternativa a la prueba de esfuerzo limitada por síntomas

realizada en la banda sin fin o el cicloergómetro. Si la distancia caminada es

menor de 300 metros, la probabilidad de ocurrencia de muerte u hospitalización

es alta38. Fue validada por Cahalin38, quien midió el consumo de oxígeno

mediante espirometría, prueba de esfuerzo cardiopulmonar con angiografía de

radionúclidos y cicloergometría; y mediante ANOVA formuló la ecuación que

permite estimar el consumo pico de oxígeno durante la prueba de la caminata.

Consumo pico de oxígeno = 0,02 x Distancia (metros) - 0,191 x Edad (años) - 0,07

x Peso (kg) + 0,09 x Estatura (cm) + 0,26 x Producto FC x PAS máximos (10-3), con

un valor de r=0,81. Esta ecuación se emplea en este estudio para estimar el

consumo miocárdico de oxígeno.

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Los pacientes del Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml, tanto al inicio como al final,

alcanzaron mayores valores en relación a Distancia alcanzada, Producto FC x

PAS máximos y MVO2 que los pacientes del Grupo NA > 600 pg/ml, no

significativas desde el punto de vista estadístico. Los pacientes del Grupo NA ≤≤

600 pg/ml caminaron una distancia de 124,38 metros al inicio del estudio y 241,97

metros al final, estadísticamente significativa (p < 0,01). Los pacientes del Grupo

NA > 600 pg/ml caminaron 108,57 metros al inicio y 184,29 metros al final, con un

incremento de 75,72 metros, pero sin significación estadística (p=0,06). Estos

valores son inferiores a los alcanzados por los pacientes de Cahalin38 (310

metros) en un grupo de pacientes con edad media de 49 ±± 8 años y por

Faggiano39 (418 metros) en pacientes con una edad media de 56 ±± 11 años. En

relación con el Producto FC x PAS máximos inicial, el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml

alcanzó 9.832 unidades y luego de seis meses disminuyó a 8.713 unidades,

estadísticamente significativo (p<0,05). Los pacientes del Grupo NA>600 pg/ml

también tuvieron disminución de las unidades alcanzadas, 9.098 unidades en la

prueba inicial a 8.327 unidades al final, diferencia estadísticamente significativa

(p < 0,005), este valor es menor al logrado por Cahalin38 (12.200 unidades).

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El MVO2 estimado en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue de 7,71 ml/kg/min al inicio

y aumentó a 11,24 ml/kg/min al final del estudio, lo cual es estadísticamente

significativo (p < 0,0005). Empleando la clasificación funcional de Weber46 estos

pacientes pasaron de clase severa a moderada. Los pacientes del Grupo NA >

600 pg/ml también aumentaron el MVO2 estimado de 7,24 a 9,63 ml/kg/min,

también pasaron de la clase severa a moderada, pero no fue significativo desde

el punto de vista estadístico. Los pacientes de Cahalin38 obtuvieron un valor de

12,2 ml/kg/min durante el test de la caminata de 6 minutos; Szlachcic47 observó

una mortalidad al año de 70% en los pacientes con MVO2 < 10 ml/kg/min y de 21%

en los pacientes con MVO2 > 10 ml/kg/min. No se observaron diferencias

estadísticamente significativas entre los dos grupos en comparación.

El hallazgo ecocardiográfico más significativo desde el punto de vista clínico y

estadístico fue la variación observada en la FE - VI, tanto en el Grupo NA ≤≤ 600

pg/ml con un valor inicial de 24,66% y final de 36,41%, lo cual representa un

aumento de 11,75 por ciento, estadísticamente significativo (p<0,00001); como

en el Grupo NA> 600 pg/ml en el cual se observó un aumento de 14,57 por ciento

en la Fracción de Eyección del VI (de 25,57 a 40,14 por ciento), estadísticamente

significativo (p < 0,05).

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Heilbrunn48 (13%), Sachdev49 (11%), Gibert45 (10,9%) y Waagstein41 (10%)

obtuvieron valores similares a los nuestros; mientras que Fisher52 (6%) y

Engelmeier30 (7,4%) observaron cifras menores.

En el Grupo NA≤≤ 600 pg/ml se observó disminución de 5,94 mm en el DSF-VI

(p<0,005); 34,97 ml en el VSF-VI (p<0,05) y 2,57 cm2 en el área de regurgitación

mitral. Mientras que en el Grupo NA>600 pg/ml se observó disminución en el DSF-

VI (4,43 mm), VDF-VI (34,43 ml) y VSF-VI (54,14 ml), todos sin significación

estadística. Gibert45 observó disminución de 5 mm en el VDF-VI y Engelmeier30 de

tan solo 2 mm, sin significación estadística.

Al culminar el estudio los pacientes tomaban una dosis media de metoprolol

de 93 mg/día, similar a la dosis alcanzada por Engelmeier30 y mayor que la

empleada por Yoshikawa42 ( 67 mg/día). El 85 por ciento de nuestros pacientes

toleraron la dosis máxima de 100 mg/día, en un tiempo medio de 12,6 semanas.

Currie26 trató sus pacientes con mayores dosis de metoprolol, con dosis media

de 130 mg/día y 100% de tolerancia. Los pacientes de Arai43 tomaron en promedio

55,6 mg/día y la dosis máxima se alcanzó en 4 a 5 semanas en el 90 % de los

casos. En otros estudios mencionados por Eichhorn52, obtuvieron niveles de

tolerancia entre el 79 y 95 por ciento.

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Los niveles finales de noradrenalina plasmática disminuyeron a 270,91 ±± 85,7

pg/ml, descenso de 127,39 pg/ml con relación a los niveles basales,

estadísticamente significativo (p<0,01). Luego del tratamiento, todos los

pacientes tuvieron niveles menores de 600 pg/ml, con un valor máximo de 461

pg/ml. El nivel medio final de noradrenalina sérica en el Grupo NA ≤≤ 600 pg/ml fue

de 273 ±± 88 pg/ml lo cual representa una disminución de 68 pg/ml con relación al

nivel basal. En este grupo, aumentó el consumo de IECA y disminuyó el de

Diuréticos y Digoxina.

El valor medio final de noradrenalina en el Grupo NA > 600 pg/ml fue de 261,5

pg/ml, lo cual representa una disminución de 397,6 pg/ml con relación al nivel

basal, estadísticamente significativo (p < 0,001). Disminuyó el consumo de IECA,

Diuréticos, Digoxina y Nitratos, y aumentó el de ATII, no significativos desde el

punto de vista estadístico.

Es importante conocer las características clínicas de los pacientes, al inicio y

al final del estudio, de acuerdo a la etiología de la IC, así como las variaciones

que pueden ser observadas luego del tratamiento con metoprolol, con el fin de

establecer si los resultados descritos hasta el momento son debidos a alguna

etiología en especial, o todo el grupo de pacientes con IC es homogéneo, en

cuanto al manejo terapéutico y evolución.

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Se observó en los pacientes con IC causada por HAS, mejoría significativa en

la clase funcional (p<0,0001), FE - VI (p<0,0005) y disminución significativa en los

niveles de noradrenalina (p<0,001). Los pacientes con CIC presentaron mejoría

significativa en la clase funcional, sin cambios significativos en las demás

variables. Los pacientes con serología positiva para ECH y los que tenían CIC -

HAS tuvieron incrementos significativos en la distancia alcanzada (p<0,001). Los

pacientes con HAS - CIC y serología positiva para ECH experimentaron la más

importante mejoría en la Clase Funcional (p<0,005) y uno de los mayores

incrementos en la distancia alcanzada (p<0,01). Los pacientes con HAS y

serología positiva para ECH presentaron mejoría en la clase funcional (p<0,01),

incremento en la FE-VI (p<0,0001) y la distancia alcanzada (p<0,0005).

Finalmente, los pacientes con CIC y serología positiva para ECH presentaron

mejoría en la clase funcional (p<0,01), FE - VI (p<0,001) y la distancia alcanzada

(p<0,005).

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Cinco pacientes de un total de 65 que inicialmente fueron evaluados, murieron

antes de los seis meses, lo cual representa una mortalidad de 7,7 % menor que la

mortalidad registrada por Waagstein41 de 11,86%. Otras características de estos

pacientes fueron las siguientes: 80% hombres, edad media de 64,4 ±± 7,74 años y

un tiempo de evolución de la IC de 38,4 meses, similar a los pacientes que

terminaron el estudio, no significativo desde el punto de vista estadístico.

Los pacientes que fallecieron estaban en clase funcional 3,6 ±± 0,5 al inicio del

estudio (NS) y 2,25 ±± 1,3 en el momento de la muerte (NS). La FE - VI estaba en

18,2 ±± 3,43 % (p<0,05) y la distancia alcanzada en el test de la caminata fue de

37,5 metros (p<0,05). Dos pacientes ya estaban tomando la dosis máxima de 100

mg/día y los niveles de noradrenalina sérica fueron de 402,9 ±± 155,68 pg/ml, sin

diferencia estadística en relación con el grupo que completó el estudio. Se puede

concluir que en el grupo de los pacientes que fallecieron durante el estudio,

presentaron una FE - VI muy deprimida y la distancia alcanzada durante la

caminata fue muy pequeña con relación al resto del grupo. Sin embargo, los

niveles iniciales de noradrenalina fueron similares a los observados en los

pacientes que concluyeron el estudio y por lo tanto no pudieron predecir dicho

evento.

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Durante los seis meses de seguimiento, ocho pacientes (20,51%) fueron

hospitalizados: cinco por descompensación de IC (12,82%), dos por infecciones

respiratorias y uno por celulitis posterior a traumatismo fuerte en miembros

inferiores. Yusuf51 reportó un porcentaje inferior de hospitalizaciones por IC

(8,4%).

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CONCLUSIONES

1. El tratamiento con metoprolol oral en dosis crecientes durante un periodo de

seis meses fue bien tolerado por los pacientes.

2. Los pacientes que murieron durante el estudio presentaron un valor medio en

la FE-VI menor de 20 por ciento y no sobrepasaron 100 metros durante el

desarrollo del Test de la Caminata de seis minutos.

3. Se observó aumento en la FE - VI en todos los subgrupos de pacientes con IC,

excepto en los que tenían cardiopatía isquémica crónica en forma exclusiva.

4. El nivel inicial de NA no predijo el pronóstico de los pacientes que finalmente

murieron, ni estuvo relacionado con los cambios experimentados por nuestros

pacientes, por lo menos en el punto de corte empleado.

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RECOMENDACIONES

1. La mejoría en los síntomas y capacidad funcional al ejercicio con aumento de

la FE-VI en los pacientes con IC, suele verse luego del tratamiento continuo,

por seis a doce semanas con un BB a dosis terapéutica.

2. Se debe realizar el Test de la caminata de seis minutos en todos los pacientes

con IC, con el fin de conocer su capacidad funcional, adecuar el tratamiento

medico y estimar el pronóstico.

3. Es aconsejable el bloqueo del sistema neurohumoral, que se encuentra

activado en los pacientes con IC, empleando en forma simultánea fármacos

tales como BB y IECA, por la presencia de efectos aditivos y potencialmente

sinérgicos.

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50. Eichhorn E et al. Do beta-blockers have a role in patients with congestive heart failure ? Cardiology Clinics 1994; 12: 133-42.

51. Yusuf et al. Presentation of the results of the RESOLVD study. American college of Cardiology scientific sessions, Atlanta, GA. 1998.

52. Fisher ML et al. Beneficial effects of metoprolol in CHF associated with coronary artery disease. Circulation 1991; II:312.

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ANEXOS

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ANEXO 1

PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA

"Valor pronóstico en la respuesta clínica de los niveles plasmáticos de nor-adrenalina en los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con metoprolol”

AUTORIZACIÓN

Yo, ______________________________________________________autorizo al Dr. Miguel Chidiac, principal investigador de éste estudio, para que efectúe en mi persona un examen físico al inicio del estudio y luego en forma periódica; así como la determinación de noradrenalina sérica, la realización de un ecocardiograma, radiografía de tórax, electrocardiograma y test de la caminata en 6 minutos tanto al ingreso como a los seis meses de tratamiento. Así mismo, autorizo el empleo de dosis crecientes de metoprolol según pueda tolerarlo y de acuerdo al juicio clínico del investigador. Entiendo que esto me puede beneficiar dado que permitirá el empleo de un medicamento que puede ayudar a la evolución favorable del cuadro de insuficiencia cardíaca. Se me ha explicado y estoy al tanto de los riesgos del estudio. Además, se me informó que puedo retirarme del estudio en el momento que así lo decida. Nombre del paciente:____________________ CI: ����.������.������ Firma: ____________________________ Nombre del testigo: _____________________ CI: ����.������.������ Firma: ___________________________

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ANEXO 2

IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE

Número de la ficha ���� Fecha de ingreso ���� ���� ���� Número de historia clínica ������������ ASCARDIO �� Hospital LGL �� Nombre del paciente:______________________________________________ Dirección: _______________________________________________________ Teléfono:_______________Estado de procedencia: ____________________ Fecha de nacimiento ���� ���� ���� Edad: ���� (años) Sexo: Masculino �� Femenino �� Ocupación:_______________________________________________________ Nivel de instrucción: Universitario �� Técnico �� Secundaria �� Primaria �� Analfabeta �� Antecedentes personales: �� HAS Dx (año) ��.������ �� CIC Dx (año) ��.������ �� CHAGAS Dx (año) ��.������ �� VALVULAR MI �� TR �� AO �� PU �� Dx (año) ��.������ �� IDIOPÁTICO Dx (año) ��.������ �� DESCONOCIDO Dx (año) ��.������ Anote otros antecedentes de importancia: _________________________________ Tratamiento: ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ Observaciones:____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

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67 ANEXO 3

HISTORIA CLINICA Y EVOLUCIÓN

A. EXAMEN CLÍNICO INICIAL. FECHA ���� ���� ���� 1. SÍNTOMAS

• DISNEA DE ESFUERZO SI �� NO �� • EDEMAS SI �� NO �� • PALPITACIONES SI �� NO �� • DOLOR TORACICO SI �� NO �� • MAREOS SI �� NO �� • OTROS SÍNTOMAS

______________________________________________ • CLASE FUNCIONAL I �� II �� III �� IV �� (SEGÚN NYHA)

2. SIGNOS VITALES: PESO ������,�� (kg) TALLA ������ (cm) TAS ������ (mmHg) TAD ������ (mmHg) FC ������ (lpm) FR ���� (rpm)

3. HALLAZGOS FÍSICOS DE IMPORTANCIA • CUELLO:______________________________________________________

______________________________________________________________ • PULSO:_______________________________________________________

______________________________________________________________ • CARDIOVASCULAR:_____________________________________________

______________________________________________________________ • PULMONAR:___________________________________________________

______________________________________________________________ • ABDOMEN:____________________________________________________ ________________________________________________________________ • MIEMBROS INFERIORES: ________________________________________ ________________________________________________________________ • OTROS:_______________________________________________________ ________________________________________________________________

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68 ANEXO 3 (fin)

B. EVOLUCIÓN CLÍNICA

Semana Fecha F.C. F.R. TAS TAD CF NYHA

Peso Dosis Tratamiento

1

2

3

4

5

6

8

10

12

16

20

24

69

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ANEXO 4

EXAMENES ESPECIALES

1. ELECTROCARDIOGRAMA INICIAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: ________________________________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: ________________________________________________ 2. RADIOGRAFÍA DE TÓRAX. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ 3. ECOCARDIOGRAMA. INICIAL FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________

FINAL. FECHA ���� ���� ���� HALLAZGOS: _______________________________________________ 4. TEST DE LA CAMINATA EN 6 MINUTOS. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� DISTANCIA: ��.������ metros. TA inicial_____________________ TA final________________________ FC inicial_____________________ FC final________________________ FINAL. FECHA ���� ���� ���� DISTANCIA: ��.������ metros. TA inicial_____________________ TA final________________________ FC inicial_____________________ FC final________________________ 5. NORADRENALINA PLASMÁTICA. INICIAL. FECHA ���� ���� ���� VALOR ����.������ pg/ml

FINAL. FECHA ���� ���� ���� VALOR ����.������ pg/ml 6. OTROS RESULTADOS:_______________________________________________________________________________________________________________________________

70

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ANEXO 5

INFORME DE ECOCARDIOGRAFÍA

PROTOCOLO: “Valor predictivo en la respuesta clínica de los niveles plasmáticos de NA en los pacientes con IC tratados con metoprolol”

Número de la Ficha___________________Nombre:___________________________ Edad:_______________ Peso:__ _________________ Talla: ___________________ Fecha del estudio: ______________________ Número de grabación: ___________ Cassette:_____________________________________________________________ DDFVI:_________ AI: ___________ VDF:____________ % Acort del VI __________ DFSVI: _________ Ao: ___________ VSF:____________ % FE: ________________ GDSeptum: ______ VD: ___________ VL: ________ ____Masa del VI: __________ GD PP: _____________ Índice masa del VI: ________ DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO:_____________________________________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________ CONCLUSIONES:_______________________________________________________ Realizado por: __________________ Revisado por: ____________________

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ANEXO 6

COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES AL INICIO DEL ESTUDIO, DE ACUERDO AL NIVEL DE NORADRENALINA SÉRICA Paciente Edad Sexo Etiología Clase

Funcional FE-VI

Modo B Tratamiento

Distancia

(mts) # Noradrenalina

Sérica NORADRENALINA ≤≤ 600 pg/ml

1 48 M CIC.HAS II 37 IECA.DIG.DIU 240 545 2 62 M CIC II 19 NINGUNO 300 342,9 3 61 M CIC.HAS IV 24 DIG.DIU.NIT 260 479 4 46 M CIC.HAS IV 21 IECA.DIU 110 327,3 5 49 M HAS.ECH IV 23 IECA.DIG.DIU 40 506,3 6 66 M ECH III 32 IECA.DIG.DIU 100 144,1 7 52 F CIC.HAS III 22 IECA.DIG.DIU 40 153,1 8 63 M HAS.ECH II 14 IECA 60 267,3 9 72 F CIC II 39 IECA.DIG.DIU 240 311,8 10 66 M HAS II 43 NINGUNO 140 497,7 11 70 M CIC.HAS.ECH IV 37 IECA.DIG.DIU 80 278,4 12 71 M CIC.HAS.ECH IV 24 IECA.DIG.DIU 40 334,1 13 58 M CIC.ECH IV 21 IECA.DIG.DIU 252 14 42 F CIC.HAS IV 27 IECA.DIG.DIU 284,6 15 60 F HAS.ECH IV 20 IECA.DIG.DIU 60 308 16 48 M HAS II 20 DIG.DIU.ATII 360 398,5 17 70 F HAS II 31 IECA 260 569,2 18 87 M HAS.ECH III 35 IECA.DIU 206,2 19 86 F CIC.HAS III 20 IECA.DIG.DIU 319,6 20 78 M HAS.ECH II 20 IECA.DIG.DIU 60 81,2 21 30 F HAS III 29 IECA.DIG 100 144 22 77 F ECH III 24 IECA.DIU 538 23 47 M CIC.ECH IV 16 DIG.DIU 209 24 76 F CIC III 24 IECA.DIG.DIU 210 462 25 68 M HAS II 19 IECA.DIG.DIU 360 291,7 26 35 M DESCONOCIDO II 30 IECA.DIG 460 272,8 27 74 M HAS II 17 IECA.DIG.DIU 80 426 28 61 M HAS II 14 IECA.DIU 320 521,8 29 65 F ECH III 13 IECA.DIU.NIT 40 286,6 30 80 F HAS III 19 IECA 365,7 31 70 M CIC.ECH III 20 DIG.DIU.NIT.ATII 382,6 32 53 F ECH IV 35 IECA.DIG.DIU 416

NORADRENALINA > 600 pg/ml

33 68 F HAS.ECH IV 32 IECA.DIG.DIU 719 34 61 M CIC.HAS.ECH IV 25 IECA.DIG 663,6 35 74 F CIC.HAS II 36 IECA.DIG.DIU.NIT 80 680,6 36 86 F CIC.HAS.ECH IV 15 IECA.DIU 20 623,7 37 76 M CIC.ECH II 15 IECA.DIG.DIU 310 616,3 38 76 F HAS.ECH IV 25 IECA.DIU 629,6 39 62 M HAS II 31 DIG.DIU 370 680,6

# : El test de la Caminata se realizó en 27 pacientes

72

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ANEXO 7 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS FINALES DE LOS PACIENTES QUE INGRESARON

AL ESTUDIO, SEGÚN LOS NIVELES INICIALES DE NORADRENALINA SÉRICA AC SEXO ETIOLOGIA T.E. C.F TRATAMIENTO DOSIS

MET DOSIS M

(Semanas) FE-VI

MODO B NORADRENALINA

FINAL (pg/ml) NORADRENALINA INICIAL ≤≤ 600 pg/ml

1 M CIC.HAS 6 I IECA 100 9 42 461

2 M CIC 6 I IECA 100 9 25 264,1

3 M CIC.HAS 6 I IECA.DIG.DIU 100 9 30 226,9

4 M CIC.HAS 6 I IECA 100 10 46 283,6

5 M HAS.ECH 6 II IECA.DIU 100 11 378,1

6 M ECH 12 II IECA.DIU 100 9 37 256,5

7 F CIC.HAS 120 II IECA.DIG.DIU 100 19 31 326,7

8 M HAS.ECH 6 I IECA.DIU 100 13 34 203

9 F CIC 8 I IECA.DIG.DIU 100 16 19 345

10 M HAS 6 I IECA 100 16 47 304

11 M CIC.HAS.ECH 156 I IECA.DIG.DIU 100 11 36 406

12 M CIC.HAS.ECH 6 I IECA.DIG.DIU 100 16 45 406

13 M CIC.ECH 6 II IECA.DIG.DIU 100 16 18 162

14 F CIC.HAS 48 III IECADIG.DIU 100 8 17 406,3

15 F HAS.ECH 36 IV IECA.DIG.DIU 25 33 351

16 M HAS 6 I ATII.DIG.DIU 100 15 197

17 F HAS 6 I IECA 100 15 48 302

18 M HAS.ECH 36 II IECA.DIU.CA 100 13 55 235,2

19 F CIC.HAS 36 III IECA.DIU 100 13 31 387

20 M HAS 12 II IECA.DIG.DIU 100 13 28 283

21 F HAS.ECH 6 I IECA 100 13 51 151,2

22 F ECH 12 I IECA.DIU 100 13 32 189

23 M CIC.ECH 6 II IECA.DIG.DIU 50 21 151,2

24 F CIC 22 II IECA.DIG.DIU 100 13 168

25 M HAS 6 I IECA.DIG.DIU 100 12 47 201

26 M DESCONOCIDO 6 I IECA 100 12 44 252

27 M HAS 12 II IECA.DIG.DIU 50 30 151

28 M HAS 6 I IECA 100 13 43 169

29 F ECH 24 III IECA.DIU 50 302

30 F HAS 6 I IECA.DIU 100 12 51 221

31 M CIC.ECH 8 I CA 100 10 42 288

32 F ECH 6 III IECA,DIG.DIU 25 56 307

NORADRENALINA INICIAL >600 pg/ml

33 F HAS.ECH 6 III IECA.DIG.DIU 100 19 59 245,8

34 M CIC.HAS.ECH 6 III IECA.DIG 100 10 24 276,1

35 F CIC.HAS 84 I IECA 100 12 47 399,3

36 F CIC.HAS.CHA 6 II 50 37 235,3

37 M CIC.ECH 48 I IECA.DIG.DIU 100 13 25 319

38 F HAS.ECH 10 I DIU 100 9 45 153

39 M HAS 9 I DIG.DIU.ATII 100 18 44 202