vacunas y timerosal: riesgo de autismo y desórdenes...

TEMAS DE REVISIÓN

Vacunas y timerosal: Riesgo de autismo y desórdenesneurológicos?

Dr. Herminio R. Hernández DíazUniversidad Peruana Cayetano HerediaHospital Nacional Cayetano Heredia

En la medida que las enfermedades inmunopreveniblesse han logrado controlar y erradicar con el adecuadouso de las vacunas disponibles, “aparecen” y en algunoscasos se magnifican los efectos u eventos no deseadosrelacionados con la aplicación de las mismas. Es así,como a partir de una publicación de un artículo en larevista Lancet, (1) la vacuna de sarampión se relacionócon el desarrollo de autismo, posteriormente cuandoya no era la vacuna de sarampión, sino uno de lospreservantes utilizados en las vacunas, el derivadomercurial timerosal, el posible causante de autismo ode un trastorno del desarrollo del niño (espectroautístico).

En la presente revisión, daremos algunas evidenciaspara determinar y precisar si el riesgo de desarrollarautismo o un trastorno del espectro autístico,realmente se relaciona o se asocia con la aplicaciónde alguna vacuna.

Epidemiológicamente se entiende el término riesgocomo una probabilidad de que se produzca un hechoo daño que puede ser una enfermedad, una muerte uotros eventos en un grupo de personas y en un periododeterminado del tiempo; esto es básicamente laprobabilidad estadística de un suceso futuro,frecuentemente se expresa como una tasa y debemosrecordar que al ser una probabilidad, nos dice cuántode esa población frente a una determinada exposiciónva a tener el evento desagradable, pero no nos dicequién (2). Entonces, cuando se tiene cierta característicao exposición que para el presente análisis, es laaplicación de una vacuna es un factor de riesgo paradesarrollar autismo, vamos a ver cuánta asociaciónhay entre esta exposición de recibir la vacuna y eldesarrollo de un evento malo o mórbido que seríaautismo.

Los estudios epidemiológicos tienen diferente capacidadpara demostrar la evidencia de una determinadarelación causal entre una exposición y un resultado oefecto, considerándose a los ensayos clínicos como lamejor evidencia, luego jerárquicamente le siguen en

orden descendente los estudios de cohortes, caso-control, ecológicos, transversales y serie de casos,siendo estos últimos, los mas débiles para demostrarcausalidad (Tabla N° 1) (3). La intención de la presenterevisión es presentarles un grupo de estudios, teniendoen cuenta lo previamente citado y evaluando losresultados para poder obtener una conclusión.

Si uno quisiera hacer una demostración de queefectivamente una determinada exposición termina enun evento final, en este caso aplicar una vacuna, darealmente autismo, se podría hacer mediante un ensayoclínico aleatorizado, pero este tipo de estudios han sidorealizados para evidenciar eficacia de protección de laenfermedad a inmunizar, pero no han sido diseñadosexprofesamente para medir efectos secundarios oefectos no deseados, por tanto debemos mirar los otrostipos de estudios; asimismo, si se sospecha un efectosecundario por razones éticas no se aceptademostrarlo mediante un ensayo clínico aleatorizado,de allí que la mayor parte de los estudios que midenriesgo, son fundamentalmente estudios de tipoobservacional como son estudios de cohortes y caso-control. Así mismo, como vamos a ver los resultadosde algunos estudios, los que son expresados conmedidas de asociación como son el riesgo relativo (RR)y el odds ratio (OR) (Tablas Nº 2 y 3) con sus respectivos

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valores con un 95% de confianza, cuando en esteintervalo para el RR o el OR incluye el valor de 1,significa que no hay riesgo ni protección en la relaciónestudiada y si este intervalo es “estrecho” el tamañomuestral del estudio es bueno, en cambio si esteintervalo de valores es “amplio” hay un problema deltamaño muestral.

Como mencionáramos previamente, un autor ingléspublicó en 1998 (1) en Lancet una serie de 12 niños quehabían recibido la vacuna triple vírica contra sarampión,rubéola y paperas (SRP) quienes desarrollaron unproblema gastrointestinal y seguidamente la granmayoría de estos 12 niños hicieron autismo, el autorrelacionó al componente de sarampión de la vacunaSRP como el causante de la enfermedad inflamatoriaintestinal y del autismo presentado en estos niños. Desdeel punto de vista epidemiológico, la pregunta sería: Esla administración de una vacuna como la triple vírica(SRP) un factor de riesgo para desarrollar autismo oun trastorno del desarrollo? En los años 90 en muchospaíses, sobre todo países desarrollados empezaron apreocuparse por algunos preservantes derivados demercurio de las vacunas, porque la preocupación erapor la cantidad de mercurio en el ambiente, por endeen las vacunas que tienen mercurio (etil mercurio); sinembargo, este derivado mercurial es un tipo de mercuriototalmente diferente al que es tóxico (metil mercurio),éste en dosis altas produce un daño neurológico y renal,entonces la pregunta alrededor de esto, no es si undeterminado tipo de vacuna (SRP), sino: Si el timerosal,que es un derivado de mercurio utilizado comopreservante en muchas de las vacunas, cuando sonadministradas en niños es un factor de riesgo paradesarrollar autismo o un problema del desarrollo?Primero citaremos algunos estudios y sus resultados enrelación con la primera pregunta y seguidamente enrelación ya específicamente con el derivado del mercurio,el timerosal.

A fines de 1998 en la misma revista Lancet (4), sepublicó un estudio realizado en Finlandia querelacionaba la vacuna triple vírica (SRP) con laposibilidad de autismo. Se trata de una serie de casosa partir del reporte de efectos adversos después dehaber recibido la vacuna triple vírica. En un periodo de14 años se había administrado 3 millones de dosis deesta vacuna, a partir de esta base de datos se encontró31 niños que desarrollaron síntomas gastrointestinalesentre 1 ó 2 semanas después de haber recibido estavacuna, síntomas que remitieron entre 2 a 7 días en lagran mayoría de ellos, en un seguimiento de 1 año 9meses a 14 años de este grupo de niños con síntomasgastrointestinales, ninguno de ellos desarrolló undesorden de tipo autismo. Los autores concluyeron quesus datos no soportan la hipótesis que la vacuna SRP

intervalos de confianza del 95% (IC 95%),recordaremos que el riesgo relativo es el cociente entrela tasa de incidencia de un determinado evento, eneste caso de autismo en los expuestos (en losvacunados), en comparación con la tasa de autismoen los no expuestos (no vacunados). Si el RR relativoes 1, obviamente no hay ninguna diferencia entreexpuestos y no expuestos; si es muy cerca de 1, estaasociación es débil y si es mayor de 3 es claramenteun factor de riesgo; pero cuando este riesgo relativoes menor que 1 más bien hay un efecto protector delfactor estudiado. La interpretación es similar tambiénpara los valores de OR, que como ustedes recuerdanes el cociente de posibilidades de exposición en loscasos en comparación con los controles, cuando el ORes mayor que 1, es claramente un factor de riesgobajo el modelo del estudio caso-control y cuando elOR es menor que 1 es un factor de protección.

El intervalo de confianza del 95%, significa que sirepitiéramos 100 veces el mismo estudio, losresultados se encontrarían dentro de este intervalo de

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produzca un desorden del desarrollo o enfermedadinflamatoria intestinal. Este estudio es una evidenciadébil por tratarse de una serie de casos y porque notiene ningún grupo de comparación.

Posteriormente, en el año 2004 se publica un estudiocaso-control que utiliza una base de datos deinvestigación en la práctica en los hospitales del ReinoUnido, con niños que habían nacido en 1973 y quetuvieran un registro del desorden del desarrollo entrelos años 1987 y 2000, los aparearon por edad, sexo ypor el tipo de práctica general. En este periodo detiempo se ubicaron 1294 casos de autismo o delespectro autístico y los aparearon con más de 4000controles; recordemos que por tratarse de un estudiocaso-control, la medida de asociación es el OR. Losautores presentan sus resultados con un OR noajustado y cuando hacen ajustes para algunos factoresexpresan los resultados con un OR ajustado.

En este estudio independientemente de la edad en queel niño haya recibido la vacuna SRP, el valor puntual delOR no ajustado es menor que 1, es decir como sivacunarlo fuera un factor de protección, su intervalo deconfianza (IC 95%) también pasa por 1, pero el ORajustado muestra un valor puntual menor de 1, pero suIC 95% pasa por 1, significando que no hay riesgo niprotección (Tabla N° 4). Cuando estos mismos autoreshacen análisis estratificado, por ejemplo si el niño habíarecibido la vacuna antes o después de los 3 años, o,antes o después de los 18 meses, los valores de los ORno ajustados están dentro de lo que podrían llamarseprotección, pero cuando uno mira los OR ajustados enrealidad el intervalo de confianza pasa por 1, significandoque la edad de la vacunación tampoco sería un factordeterminante en el efecto de desarrollar autismo (TablaN° 5). En el análisis de sólo autismo o sólo otro desordendel desarrollo, los resultados son también similares alos previos (Tabla N° 6). Los autores concluyeron quesus hallazgos no sugieren que la vacuna SRP estáasociado con un riesgo incrementado de desórdenesneurológicos persistentes (5). Nosotros diríamos que esteestudio caso-control es una evidencia moderada.

Un estudio basado en el Registro Nacional deDinamarca (6), en el cual todo ciudadano desde quenace se le registra todos sus eventos, sobre todo enrelación con salud, los autores construyen una cohorteretrospectiva con más de 500,000 niños nacidos entre1991 y 1998, en los cuales pueden identificar en estemismo registro quienes reciben la vacuna SRP, así comoquienes no la reciben y en otro registro que es unregistro central psiquiátrico danés pueden saber quéniños tienen autismo y qué niños tienen otrosdesórdenes del espectro autístico; ellos puedenrealmente construir una cohorte expuesta (los quereciben la vacuna SRP) y una cohorte no expuesta (losque no reciben la vacuna SRP). Después de ajustespotenciales, el riesgo relativo es 0.92 para autismo y0.83 para otros desórdenes autísticos, con estos valoresmenores de 1 se diría que la vacuna SRP protege contraautismo, pero sus IC 95% pasan por 1 (Tabla N° 7).Así mismo, los análisis estratificados entre edad devacunación, tiempo después de la vacunación y fechade la inmunización con autismo, no encuentran


asociación después de realizar ajustes para edad,periodo del calendario de inmunización, sexo,educación de la madre y nivel socio económico familiar,en razón que todos los IC 95% pasan por 1, indicandoque no hay protección ni riesgo (Tabla N°7). Los autoresconcluyen que su estudio provee una fuerte evidencia,contra la hipótesis que la vacunación contra SRP causeautismo (6). Si bien este es un estudio retrospectivo;pero su base de datos es buena, el Registro Civil danés,por tanto puede considerarse que sus resultados sonválidos, de otro lado por tratarse de una muestrasignificativa, más de 500,000 niños, los IC 95% sonestrechos, pero no muestran ni riesgo ni protección(pasan por 1).

timerosal. En el año 2001, el informe los del Comitéde Seguridad de las Inmunizaciones de Estados Unidosde Norte América concluyó que las evidencias eraninsuficientes para aceptar o rechazar la relación causalentre timerosal y los desórdenes neurológicos deldesarrollo y que se requería de más investigacionespara definir esta posible asociación (9). Estos estudiosse han realizado en los últimos 4 años, algunos de loscuales vamos a citar a continuación.

En base a los datos del Registro Civil Danés, seconstruye nuevamente un estudio cohorte retrospectivade niños nacidos entre los años 1991 al 1996,reuniéndose casi 500,000 niños, y a partir de registrospsiquiátricos se identifican 440 casos de autismo y 787casos de desórdenes del espectro autístico (10). Hastajulio de 1992 en Dinamarca se había estado usandovacunas de pertusis con timerosal como preservante ydespués de esa fecha la vacuna pertusis no contienetimerosal; por tanto, se tiene una cohorte de niñosexpuestos a timerosal y una cohorte de niños noexpuestos a timerosal. Después de realizar una seriede ajustes para edad, calendario de inmunización,sexo, peso al nacer, Apgar a los 5 minutos y otrasvariables, el riesgo relativo entre los vacunadosexpuestos con pertusis con timerosal y la misma vacunapertusis sin timerosal, en el caso de autismo parecieraser protector (0.85) pero su intervalo de confianza pasapor 1 (IC 95% 0.60-1.20), el RR para desórdenes deltipo autístico si pareciera un valor de riesgo porque esmayor de 1 (1.12), sin embargo su IC 95% pasa por 1y no es significativo (0.88- 1.43) (Tabla N° 8). Además,se tiene el registro del número de dosis de pertusisque ha recibido cada niño, entonces después de lasegunda y tercera dosis, obviamente ha recibido máscantidad de etil mercurio, cuando hacen un cálculo paraun promedio de incremento de 25 microgramos de etilmercurio por dosis sucesivas, los riesgos relativos sonmuy parecidos a los anteriores, 0.98 para autismo y1.03 para desórdenes del espectro autístico, pero losIC 95% pasan por 1, por tanto el incremento decantidad de etil mercurio (mayor número de dosis)recibida no se asocia con un incremento del riesgo dedesarrollar autismo (Tabla N° 8). Los autores concluyenque los resultados no soporten una relación causal entreniños vacunados con vacunas que contienen timerosaly el desarrollo de desórdenes del espectro autístico (10).La observación para este estudio de cohorteretrospectiva es que su comparación es histórica,porque compararon una población antes 1992 con unapoblación después de este tiempo, sin embargo elnúmero de participantes en cada cohorte es bastantegrande.

Un estudio interesante también publicado por el grupodanés, es un estudio que utiliza el número de niños de

Los estudios previos, demuestran que la vacuna desarampión, rubéola y paperas, por ende el componentede sarampión no se asocia con el desarrollo de autismou otro desorden de aspecto autístico en los niños quereciben esta vacuna (7). Sin embargo, en los años 90hubo una preocupación por el efecto de los metalespesados en el ser humano y se especuló si la presenciadel derivado del mercurio (timerosal) presente en lasvacunas no sería la causa de autismo, sobretodoporque en varias áreas del mundo se registró un mayornúmero de casos de autismo y coincidentemente sehabía incrementado el número de vacunas que recibíanlos niños y potencialmente el niño recibiría másmercurio que antes.

El timerosal es un compuesto orgánico que contieneetil mercurio, el cual ha sido usado como preservantede algunas vacunas, sobretodo en la presentación demultidosis desde los años 30. El etil mercurio esdiferente del metil mercurio, éste último sí se conoceque es neurotóxico; sin embargo, el metabolismo deletil mercurio es diferente del metil mercurio (8). Enrealidad, se quiso inferir que la toxicidad del metilmercurio era similar al etil mercurio presente en el


2 a 10 años de edad con el diagnóstico de autismo enun periodo de tiempo que va desde 1971 al 2000, eneste intervalo de tiempo se registró más de 900 niñoscon este desorden y se relaciona con el periodo detiempo en que se usa vacunas con timerosal enDinamarca (antes de julio de 1992) y el periodoposterior en que ya no se usa timerosal en las vacunasde dicho país. De acuerdo con los resultados mostradosgráficamente se puede ver que en el periodo en elcual se usaba las vacunas que contenían timerosal, lafrecuencia de casos se mantenía relativamente establey cuando se retira el timerosal de las vacunas en elaño 92 comienza en todos los grupos etáreos haincrementarse el diagnóstico de los casos de autismo.

Los autores concluyen que la descontinuación de lasvacunas conteniendo timerosal en Dinamarca en 1992fue seguida por un incremento en la incidencia deautismo, por tanto los datos ecológicos no soportan lacorrelación entre vacunas conteniendo timerosal y laevidencia de autismo (11). Es decir, ya no hay timerosalen las vacunas, sin embargo el número de casos sesigue incrementando.

Finalmente, citaré un estudio de tipo cohorteprospectivo (12) realizado al sur de Londres, Avon enel Reino Unido, en el cual se pudieron seguir a másde 14,000 niños, desde los 6 meses a 91 meses deedad, estimándose la cantidad de timerosal recibidaen relación a las vacunas de 3, 4 y 6 meses de edady se comparó con mediciones de nivel cognitivo y deldesarrollo conductual en ese periodo de seguimiento.Empleando un modelo de análisis multivariado, el ORsin ajustes, sugirió un beneficio el recibir la vacunaque contenía timerosal en diferentes momentos delseguimiento, por ejemplo, había menos hiperactividady problemas de conducta a los 47 meses de edad conla exposición a los 3 meses, menos problemas deldesarrollo motor a los 30 meses y exposición a los 6

meses y otras relaciones similares. Cuando hacenajustes citan hasta 69 estimaciones, sólo en una deellas después de hacer ajustes para diferentesvariables (peso al nacer, gestación, género, educaciónmaterna, paridad y otras) que supuestamente tenganque ver también con autismo, se encontró un resultadoen la dirección de la hipótesis, es decir, que lapresencia de timerosal en las vacunas lleva a autismoy ésta es la pobre conducta social de este grupo deniños seguidos a los 47 meses de edad y la exposicióna la primera vacuna, porque el OR es de 1.12, conun IC 95% de 1.01-1.23, es decir, es un factor deriesgo, sin embargo si ustedes se acuerdan de lainterpretación tanto del riesgo relativo como del oddsratio, lo que está muy cerca de 1, su asociación esmuy débil. Los autores de este estudio de cohorteprospectiva finalizan diciendo: ”Nosotros noencontramos evidencia convincente que la exposicióntemprana a este derivado del mercurio timerosal,tenga un efecto deletéreo en un desorden neurológicoo psicológico persistente” (12).

Una revisión y análisis de la bibliografía existente sobreeste tema concluye: “Los estudios no demuestran unaasociación entre vacunas que contienen timerosal ydesórdenes del espectro autístico” (13).

Cuando se busca determinar la causalidad entre unadeterminada exposición (aplicación de un tipo devacuna o una vacuna con timerosal) y un resultadou efecto (autismo o un desorden del espectroautístico) no es suficiente cumplir con una asociaciónpuramente estadística, sino fundamentalmentecumplir con los criterios de causalidad (Tabla Nº 9 y10) (3). Aplicaremos estos criterios a lo ya citadopreviamente, cuando hemos mencionado losdiferentes tipos de estudios relacionados con vacunasy autismo.


En cuanto a la relación temporal, la exposición debepreceder al efecto, en este sentido los estudios de tipocohorte buscan cumplir este criterio, en razón a queen dicho tipo de estudio se parte de la exposición(vacunados o no vacunados) y se busca en el tiempoel efecto (autismo); como ya vimos los diferentesestudios de cohortes rechazan la asociación causal.

El criterio de verosimilitud, es decir es posible que deacuerdo a los conocimientos actuales se pueda explicarel efecto observado, en realidad se ha querido “trasladar”la toxicidad del metil mercurio al etil mercurio (timerosal)en base al conocimiento de la toxicidad neurológica delmetil mercurio; sin embargo, se conoce que labiodisponibilidad del etil mercurio es diferente, así mismoen la actualidad la etiología del autismo está másrelacionada en bases genéticas que del lado tóxico, portanto tampoco se cumpliría este criterio.

Los diferentes estudios citados y realizados endiferentes lugares del mundo, coinciden en noencontrar asociación entre vacunación y autismo, porende no se cumple el criterio de coherencia.

En lo relativo a la intensidad de la asociación entre lacausa o factor de exposición (vacuna) y el efecto(autismo) hemos observado que tanto los RR o los ORno muestran asociación y sus IC 95% pasan por 1 (niprotección, ni riesgo), por ello tampoco se cumple estecriterio de la intensidad de la asociación.

En uno de los estudios, se midió si con el mayor númerode vacunas con timerosal (número de dosis de vacunaspertusis) la asociación debería hacerse más evidente,lo cual tampoco pudo observarse, no cumpliéndose conel criterio de relación dosis-respuesta.

El estudio ecológico de Dinamarca, en el cual se observaque al suspender la exposición (timerosal en lasvacunas) no desaparece el efecto (autismo), todo locontrario, la frecuencia de autismo se incrementa, delo cual se deduce que la exposición del timerosal enlas vacunas no tiene nada que ver en el autismo, debehaber otras razones que permitan explicar esteincremento de casos de autismo, que no se debería altimerosal, y en este sentido tampoco se cumple elcriterio de reversibilidad.

Finalmente, respecto al criterio del tipo de diseño deestudios e interpretaciones de datos, los diferentesestudios: serie de casos, estudio ecológico, estudiocaso-control, cohortes retrospectivos y cohortesprospectivos, llevan a la misma conclusión: no existeasociación entre vacunación contra sarampión yautismo, ni existe asociación entre las vacunas contimerosal y autismo.

Como conclusión final diremos: las evidencias actuales,las diferentes evidencias, los diferentes niveles deevidencia coinciden, no existe una relación causal entreun tipo de vacunas (SRP) o si éstas contienen timerosaly el desarrollo de autismo o un desorden del espectroautístico.

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