1

USO TERAPÉUTICO DE USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS ANTICUERPOS

MONOCLONALESMONOCLONALES

M. Peña M. Peña ZemschZemschH. H. XeralXeral CaldeCalde. Lugo. Lugo

III III XornadasXornadas de Internistas de Internistas NoveisNoveisSanxenxoSanxenxo 20052005

ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES

Son moléculas de anticuerpos idénticos Son moléculas de anticuerpos idénticos específicos para un determinante específicos para un determinante antigénico.antigénico.

Descritos por primera vez en 1975Descritos por primera vez en 1975( ( KöhlerKöhler y y MilsteinMilstein))

1994: primer 1994: primer AcAc autorizado para uso autorizado para uso clínico.clínico.

2

ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES

30% de todos los compuestos en 30% de todos los compuestos en investigacióninvestigación

17 aprobados por la FDA17 aprobados por la FDA

50 en fase de ensayo50 en fase de ensayo

MÉTODOS DE PRODUCCIÓNMÉTODOS DE PRODUCCIÓN

FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMASFUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS

TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICATÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA-- Genes híbridosGenes híbridos-- FagosFagos

3

TIPOS BIOQUÍMICOSTIPOS BIOQUÍMICOS

4

MurineMurine ChimericChimeric HumanizedHumanized Human Human

MECANISMOS MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓNGENERALES DE ACCIÓN

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INDICACIONES GENERALESINDICACIONES GENERALES

Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de tipos celulares concretos.tipos celulares concretos.

InmunodiagnósticoInmunodiagnóstico

Diagnóstico y tratamiento de tumores.Diagnóstico y tratamiento de tumores.

Análisis funcional de moléculas de superficie y Análisis funcional de moléculas de superficie y secretadas. Investigación inmunológica.secretadas. Investigación inmunológica.

Tratamiento de enfermedades inflamatorias y Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunesautoinmunes..

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CLASIFICACIÓN ICLASIFICACIÓN I

BLOQUEADORES DEL TNF:BLOQUEADORES DEL TNF:1.1. AcAc. Monoclonales:. Monoclonales:

INFLIXIMABINFLIXIMABADALIMUMABADALIMUMAB

2.2. Receptores solubles:Receptores solubles:ETANERCEPTETANERCEPTONERCEPTONERCEPT

ANTIANTI--INTERLEUKINAS:INTERLEUKINAS:1.1. ILIL--1: ANAKINRA1: ANAKINRA2.2. ILIL--6: MRA6: MRA3.3. ILIL--2: DACLIZUMAB2: DACLIZUMAB

BASILIXIMABBASILIXIMAB

CLASIFICACIÓN IICLASIFICACIÓN II

ANTIANTI-- CD:CD:1.1. ANTIANTI--CD3: VISILIZUMABCD3: VISILIZUMAB2.2. ANTIANTI--CD4: cMCD4: cM--T412, MAX.16H5, BFT412, MAX.16H5, BF--5.5.3.3. ANTIANTI--CD20: RITUXIMABCD20: RITUXIMAB

IBRITUMOMABIBRITUMOMABTOSITUMOMABTOSITUMOMAB

4.4. ANTIANTI--CD40: IDEC131CD40: IDEC131

ANTIANTI--INTEGRINAS:INTEGRINAS:1.1. ANTIANTI--αα4: NATALIZUMAB4: NATALIZUMAB2.2. ANTIANTI--αα44ββ773.3. ANTIANTI--LFALFA--1: ISIS 23021: ISIS 2302

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CLASIFICACIÓN IIICLASIFICACIÓN III

ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:1.1. HERHER--2: TRASTUZUMAB2: TRASTUZUMAB2.2. MOAB: CETUXIMABMOAB: CETUXIMAB3.3. VEGF: BECACIZUMABVEGF: BECACIZUMAB

ANTICUERPOS MONOCLONALES:ANTICUERPOS MONOCLONALES:

INDICACIONES APROBADASINDICACIONES APROBADAS

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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS:CRÓNICAS:

ARTRITIS REUMATOIDEARTRITIS REUMATOIDE

INDICACIONES GENERALES DE MAB EN ARINDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR

AR moderadaAR moderada--intensaintensaRespuesta inadecuada a fármacos Respuesta inadecuada a fármacos

modificadores de la enfermedad (FME)modificadores de la enfermedad (FME)

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ETANERCEPT (EMBRELETANERCEPT (EMBREL®®))

ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:ProteinaProteina de fusión (receptor TNF IIde fusión (receptor TNF II+IgG humana).+IgG humana).Inhibidor del TNFInhibidor del TNFαα y y ββ circulantescirculantes

INDICACIONES:INDICACIONES:Combinado con MTX en pacientes que no responden a Combinado con MTX en pacientes que no responden a

MTX soloMTX solo

DOSIS: 25 DOSIS: 25 mgmg (2 veces en el mismo d(2 veces en el mismo díía) 1/sem.a) 1/sem.

INFLIXIMAB (REMICADEINFLIXIMAB (REMICADE®®))

ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:MAB quiméricoMAB quiméricoInhibidor de TNF Inhibidor de TNF αα

INDICACIONES:INDICACIONES:Siempre combinado con MTX (HACA 75%)Siempre combinado con MTX (HACA 75%)

DOSIS: 3 DOSIS: 3 mgmg//kgkg c/8 c/8 semsem

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ADALIMUMAB (HUMIRAADALIMUMAB (HUMIRA®®))

ESTRUCTURAESTRUCTURAMAB MAB recombinanterecombinante humanohumanoInhibidor de TNFInhibidor de TNFαα

INDICACIONESINDICACIONESSolo o con FMESolo o con FME

DOSIS: 40 DOSIS: 40 mgmg scsc en semanas alternasen semanas alternas

ANAKINRA ( KINERETANAKINRA ( KINERET®®))

ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓNESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓNMolécula de receptor antagonista humano ( ILMolécula de receptor antagonista humano ( IL--1Ra) 1Ra)

obtenido por recombinación genética.obtenido por recombinación genética.Antagonista de ILAntagonista de IL--11

INDICACIONESINDICACIONESSolo o asociado con otros FME. No con Solo o asociado con otros FME. No con antianti--TNFTNF

DOSIS: 100 DOSIS: 100 mgmg/ día / día scsc

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REACCIONES ADVERSASREACCIONES ADVERSAS

Bien tolerados.Bien tolerados.Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (EtanerceptEtanercept, , AnakinraAnakinra, , AdalimumabAdalimumab))Reacciones Reacciones infusionalesinfusionales por hipersensibilidad por hipersensibilidad ((InfliximabInfliximab))Aumento de la incidencia de TB (Aumento de la incidencia de TB (MantouxMantoux) () (ningunningun caso caso con con AnakinraAnakinra) y otras infecciones oportunistas ( ) y otras infecciones oportunistas ( ListeriaListeria, , HistoplasmosisHistoplasmosis, , PneumocystisPneumocystis CariniiCarinii))Enfermedad Enfermedad desmielinizantedesmielinizante y empeoramiento de EMy empeoramiento de EMAumento de ANA y Aumento de ANA y AntiDNAAntiDNA (raro EAI)(raro EAI)Enfermedad Enfermedad linfoproliferativalinfoproliferativaOtros: cefalea, Otros: cefalea, neutropenianeutropeniaUsar con precaución en ICUsar con precaución en IC

CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES

Alergia a Alergia a proteinasproteinas de origen de origen murino murino Infección activaInfección activaInmunodeficienciaInmunodeficienciaAntecedente de neoplasia o Antecedente de neoplasia o transornostransornoslinfoproliferativoslinfoproliferativosEnfEnf. . AutoinmunesAutoinmunesICC (III/IV)ICC (III/IV)Embarazo y lactanciaEmbarazo y lactancia

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PPRODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLORODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO

Fase

III

Fase

I/II

Humax IL15Amgen

Abatacept(CTLA4-IG)

BMS

Inhibidor de citoquinasAnti-TNF Depleción selectiva de linfocitos B

2004 2005 2006 2007 2008 20102009

Inhibidor del complemento Moléculas pequeñas

MabTheraRoche/Genentech

PegsunerceptAmgen

P38 yotros

MRARoche/ Chugai

CDP 870Celltech/

UCB

ESPONDILITIS ANQUILOSANTEESPONDILITIS ANQUILOSANTE

INFLIXIMAB:INFLIXIMAB:

Pacientes con síntomas axiales gravesPacientes con síntomas axiales gravesAumento de marcadores Aumento de marcadores serológicosserológicos de de

actividad inflamatoria con respuesta actividad inflamatoria con respuesta inadecuada a terapia convencionalinadecuada a terapia convencional

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ENF. BEHENF. BEHÇÇETET

INFLIXIMAB:INFLIXIMAB:

Fracaso de terapias convencionalesFracaso de terapias convencionales

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICASCRÓNICAS

ENF. INFLAMATORIA INTESTINALENF. INFLAMATORIA INTESTINAL

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INFLIXIMABINFLIXIMAB

Único MAB aprobado Único MAB aprobado

INDICACIONES:INDICACIONES:Inducción de la remisión en EC activa refractariaInducción de la remisión en EC activa refractariaCierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros

inmunomoduladoresinmunomoduladoresEn fase III en CUEn fase III en CU

DOSIS:5DOSIS:5--10 10 mgmg//kgkg c/8 c/8 semsem evev..

MAB EN FASE DE ENSAYOMAB EN FASE DE ENSAYO

IIIIIIIIAIIA

ECECCUCU

NatalizumabNatalizumab((antiantiαα--4)4)

IIaIIaCUCUCDP571(CDP571(antianti--TNF TNF humanizado)humanizado)

IIIIIIECECCDP 870 CDP 870 ((antianti--TNF TNF humanizado)humanizado)

IIIIIIECECAdalimumabAdalimumabIIIIIICUCUInfliximabInfliximab

Fase de ensayoFase de ensayoindicaciónindicación

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ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICASCRÓNICAS

PSORIASISPSORIASIS

EFALIZUMAB (XANELIMEFALIZUMAB (XANELIM®®))

ESTRUCTURAESTRUCTURAMAB humanizadoMAB humanizadoAntiAnti--CD11CD11

INDICACIONES:INDICACIONES:PsoriasisPsoriasis moderadamoderada--grave en placasgrave en placasDOSIS: 0.3DOSIS: 0.3--1 1 mgmg//kgkg scsc

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Cefaleas Cefaleas Escalofríos, fiebreEscalofríos, fiebreRebrote de Rebrote de psoriasispsoriasisInfeccionesInfecciones

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ALEFACEPT (AMEVIVEALEFACEPT (AMEVIVE®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:ProteinaProteina de fusión (LFAde fusión (LFA--33+IgG1 humana)+IgG1 humana)Anti CD2Anti CD2

INDICACIONES:INDICACIONES:Psoriasis en placas moderadaPsoriasis en placas moderada--severasevera

DOSIS: 10DOSIS: 10--15 mg cs 1vez/sem (12 sem)15 mg cs 1vez/sem (12 sem)

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Mareos, dispepsia, mialgias, reacciMareos, dispepsia, mialgias, reaccióón local en la zona n local en la zona

de inyeccide inyeccióónn

INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: psoriasispsoriasis extensa y extensa y refractaria a otros tratamientosrefractaria a otros tratamientos

5 5 mgmg//kgkg evev 8 sem.8 sem.Buena respuesta. Buena respuesta.

ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis psoriasicapsoriasica cuando fracasan otros cuando fracasan otros tratamientos.tratamientos.

25 25 mgmg scsc 2/2/semsem 12 12 semsem

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ENFERMEDADES HEMATOLÓGICASENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS

RITUXIMAB (MABTHERARITUXIMAB (MABTHERA®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB quimérico humanizadoMAB quimérico humanizadoAntiAnti--CD20CD20

INDICACIONES:INDICACIONES:1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado 1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado

En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, Miastenia Miastenia GravisGravis

DOSIS: 375 DOSIS: 375 mgmg/m2 /m2 evev. 1 vez/. 1 vez/semsem 44--8 8 semsem

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EFECTOS SECUNDARIOSEFECTOS SECUNDARIOS

Reacciones graves a la infusiReacciones graves a la infusióónnhipotensihipotensióón, angioedema, hipoxia o broncoespasmon, angioedema, hipoxia o broncoespasmo

SSííndrome de lisis tumoralndrome de lisis tumoralse producen 12se producen 12––24 horas despu24 horas despuéés de la primera s de la primera infusiinfusióónn

Reacciones mucocutReacciones mucocutááneasneasppéénfigo paraneoplnfigo paraneopláásico, ssico, sííndrome de Stevensndrome de Stevens––Johnson, necrJohnson, necróólisis epidlisis epidéérmica trmica tóóxica 1xica 1––13 semanas 13 semanas despudespuéés del tratamientos del tratamiento

IBRITUMOMAB TIUXETAMIBRITUMOMAB TIUXETAM

ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB murinomurino y Itrioy Itrio--90 (90 (radiofármacoradiofármaco))AntiAnti-- CD20CD20

INDICACIONES:INDICACIONES:LNH de células B CD20LNH de células B CD20+ folicular recurrente o + folicular recurrente o

refractario a Rituximab.refractario a Rituximab.

DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 dDOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 dííasas

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131I131I--TOSITUMOMABTOSITUMOMAB

ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB murinomurino antianti--CD20CD20+131 I+131 I

INDICACIONES:INDICACIONES:LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab

que recidivan tras quimioterapia.que recidivan tras quimioterapia.

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:

-- Reacciones Reacciones anafilacticasanafilacticas y de y de hipersensibilidadhipersensibilidad

-- NeutropeniaNeutropenia y y trombocitopeniatrombocitopenia-- InfeccionesInfecciones-- MielodisplasiaMielodisplasia y Aplasia medular (más y Aplasia medular (más fcfc))-- Astenia, escalofríos, Astenia, escalofríos, fiedbrefiedbre, hipotensión, , hipotensión,

taquicardia, nauseas, vómitos y diarreataquicardia, nauseas, vómitos y diarrea-- Artralgias Artralgias

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ONCOLOGÍAONCOLOGÍA

TUMORES TUMORES SOLIDOSSOLIDOS

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TRASTUZUMAB (HERCEPINTRASTUZUMAB (HERCEPIN®®))

ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB antirantir-- HER2 ( 30% de los cánceres expresan HER2 ( 30% de los cánceres expresan

HER2)HER2)

INDICACIÓNINDICACIÓNCancerCancer de mama de mama metastásicometastásicoMayor eficacia en combinación con Mayor eficacia en combinación con quimioterápiaquimioterápia

EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor, Dolor, escalofriosescalofrios, astenia, anemia, leucopenia, , astenia, anemia, leucopenia,

trombocitopeniatrombocitopenia, , pancitopeniapancitopenia, ICC., ICC.

CETUXIMAB (ERBITUXCETUXIMAB (ERBITUX®®))

ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB MAB antianti receptor del factor de crecimiento epidérmico receptor del factor de crecimiento epidérmico

(EGFR)(EGFR)

INDICACIONES:INDICACIONES:Cáncer de colon Cáncer de colon quimiorrefractarioquimiorrefractarioMayor eficacia en combinación con quimioterapiaMayor eficacia en combinación con quimioterapia

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:RashRash cutáneo (cutáneo (predictorpredictor de buena respuestade buena respuesta))

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BEVACIZUMAB (AVASTINBEVACIZUMAB (AVASTIN®®))

ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB humanizado MAB humanizado antianti factor de crecimiento factor de crecimiento

vasculoendotelialvasculoendotelial (VEGF)(VEGF)

INDICACIONES:INDICACIONES:CancerCancer de colon de colon metastásicometastásico

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Hipertensión, Hipertensión, proteinuriaproteinuria, epistaxis, , epistaxis, tromboembolismotromboembolismo..

ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALESANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES

CaCa. . ColorrectalColorrectal, , mama, ovario, mama, ovario, pulmón, próstatapulmón, próstata

Ca125Ca125oregovomaboregovomab

CaCa. . ColorrectalColorrectal, , mama, pulmón, mama, pulmón, próstatapróstata

GP17GP17--1a1aedrecolomabedrecolomab

CaCa. Renal, . Renal, pulmón,mamapulmón,mama

CaCa. . colorrectalcolorrectalVEGFVEGFbevaxizumabbevaxizumab

CaCa. Cabeza y . Cabeza y cuello, páncreas y cuello, páncreas y pulmónpulmón

CaCa. . ColorrectalColorrectalEGFREGFRcetuximabcetuximab

CaCa. Pulmón, . Pulmón, próstata ovariopróstata ovario

CaCa. Mama . Mama HER2HER2trastuzumabtrastuzumab

USO USO EXPERIMENTALEXPERIMENTAL

USO USO APROBADOAPROBADO

DIANADIANAMABMAB

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OTROS MABOTROS MAB

OMALIZUMAB (XOLAIROMALIZUMAB (XOLAIR®®))ESTRUCTURA:ESTRUCTURA:MAB humanizado. MAB humanizado. AntiAnti IgEIgEImpide la liberación de mediadores de la inflamaciónImpide la liberación de mediadores de la inflamación

INDICACIONES:INDICACIONES:Asma moderadoAsma moderado--severo persistente, no controlado con severo persistente, no controlado con corticoides en mayores de 12 añoscorticoides en mayores de 12 años

DOSIS: 150DOSIS: 150--375 375 mgmg scsc c/2c/2--4 semanas4 semanas

EFECTOS SECUNDARIOS:EFECTOS SECUNDARIOS:Reacciones Reacciones anafilacticasanafilacticas (urticaria y (urticaria y angioedemaangioedema), ),

recciónrección local en lugar de inyección, infecciones de v. local en lugar de inyección, infecciones de v. respresp. Altas,. Altas,

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