universidadnacional de colombia dr. alejandro díaz bernier médico diabetólogo universidad libre...
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UNIVERSIDADUNIVERSIDAD
NACIONAL NACIONAL
DE COLOMBIADE COLOMBIA
Dr. Alejandro Díaz Bernier
Médico Diabetólogo
Universidad libre de Colombia
Escuela de Graduados - S.A.D.
TEMA:
Terapia combinada de
Insulina con Antidiabéticos orales (ADOs)
en Diabetes Tipo 2
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Justificación de la:Terapia Combinada
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Disminuir la A1c reduce el riesgo de complicacionesDisminuir la A1c reduce el riesgo de complicaciones
Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.
Muertes relacionadas con diabetes
Muertes relacionadas con diabetes
21%21%21%21%
Infarto de miocardioInfarto de miocardio14%14%14%14%
Complicaciones microvascularesComplicaciones microvasculares37%37%37%37%
HbA1cHbA1c
1%1%
El esfuerzo precoz de llegar a la meta vale la pena …
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
Muy pocos pacientes alcanzan las metas con monoterapia farmacológica
JAMA 1999;281:2005-2012
% DE PACIENTES QUE ALCANZARON LAS METAS TRAS9 AÑOS DE SEGUIMIENTO EN EL UKPDS
Ins SU Met GLOBAL
20
40
60
80
100
252824 13
60
50
40
30
20
10
0–15 –10 –5 0 5 10
Fu
nc
ión
(
HO
MA
%B
)
Tiempo del Diagnóstico
Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.
Declinación
Lenta (~2%/año)Declinación rápida
(18%/año)
Diagnóstico
Fallo Dieta en años 5–7
Fallo Dieta en años 8–10 Fallo Dieta en años 2–4No fallo de dieta 10 años
Belfast Diet Study :Pérdida bifásica de la función de la célula βBelfast Diet Study :Pérdida bifásica de la función de la célula β
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia combinada de Insulina con ADOs
JAMA 1999;281:2005-2012
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
Diabetes Care 1995;18:1113
Veterans Affairs Coopoerative Study….DM 2
Aumentar dosis de insulina por encima de 80 UI/día
POCA MEJORIA EN CONTROL GLUCEMICO INCREMENTO NOTORIO
EN EFECTOS SECUNDARIOS
GANANCIA DE PESO HIPOGLUCEMIA
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
Proliferación de ADOs:
Con mecanismos y sitios de acción diferentes:
Gluconeogénesis
Secreción de Insulina
Resistencia a la Insulina
Peso Corporal
Perfil de lípidos
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
Beneficios:
Eficacia
Menor aplicación de inyecciones
Menores efectos secundarios
Menor costo
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Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia CombinadaInsulina + Sulfonilureas
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Terapia combinada de Insulina con ADOsPor que combinar Insulinas + Secretagogo ?
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Insulina exógena: ↓Glucotoxicidad
Mejor respuesta de Célula β a las SU
-También un efecto de “Memoria Metabólica” con glibenclamida/
insulina, aunque este fue significativamente menor que el de
metformina y se presentó después de 10 años de seguimiento.N Engl Med 2008; 359:1577-89
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación: UKPDS 20 años después
Insulina + SU
HbA1cHbA1c> 8%> 8%
HbA1cHbA1c> 8%> 8%
Insulina + SU
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
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Insulinemia normal
7: AMDES.
Análogos ProlongadoAnálogos Prolongado
NPH o Intermedia
Sulfonilureas
> 240> 240<100<100
9: PMTRASNOCHO
7: PMCENA
Desayuno. 7:am.
Fruta.
Café con
Leche.
Queso o
Huevo.
Una Harina.
Media
Mañana.10:pm
- Media Tarde.:
4:am
Infusión
Fruta.
Amuerzo. 1:pm Cena. 7:pm.
Caldo sin
Grasa.
Seco.
Agua o Gas. Diet.
Composición del Seco..
1 Harina
Una Carne.
Verduras.
Trasnocho. 10:pm.
Un Lacteo
.
Un Pan.
BT4: PMMedia tarde
3:00
PM9:00
PM
9:00
AM
>140>140 >140
Glu
coto
xici
dad
<140<140 <140
HbA1cHbA1c<6.5%<6.5%HbA1cHbA1c<6.5%<6.5%
Terapia combinada de Insulina con ADOsIndicación:
Diabetes Tipo2 a dosis máxima de SU sin metas
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Insulina + SU
Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia:
A1c reducción adicional: 1%
Menor dosis de Insulina: 40%
Menor frecuencia de hipoglucemias
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Insulina + SU
Terapia combinada de Insulina con ADOsEfecto sobre la GA y sobre las dosis de insulinas
Insulina + SU (Glimepirede)
Pro
med
io
(mg
/dl)
0
300
**
** **********
**
250
200
150
100
4 8 12 16 20 24
Tratamiento (semanas)
Glucemia de ayunoGlucemia de ayuno
Placebo Glimepiride
Glimepirida + insulina
0
100
75
50
25
04 8 12
Dosis de insulina
16 20 24
Tratamiento (semanas)* * P <.001 * * P <.001†† P <.05
Pro
med
io
de
un
idad
es/d
ía
††
Riddle, et al. Diabetes Care . 1998;21:1051-1057
Terapia combinada de Insulina con ADOsUso: Insulina + SU
En pacientes previamente tratados con SU
Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis)
Continua con iguales dosis de SU
Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo
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Terapia combinada de Insulina con ADOs
Combinación para iniciar en nuevos pacientes - BIDS
Dosis inicial con de SU: ¼ parte de dosis máxima
Dosis de 2 mg con Glimepirida (Amaryil) - FDA
Glibenclamida 5 mg (Euglucon)
Gliclazida MR 30 mg ( Diamicron MR)
Dosis única de Insulina antes de acostarse: 0.2 UI/kilo - (NPH – Glargina)
En pacientes Obesos mejor resultado con Ins. pre-mezcla (70/30)
Ajuste de dosis de insulina en pasos de 2 UI , previo monitoreo repetido
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Uso: Insulina + SU
Terapia combinada de Insulina con ADOsEvidencia:
Insulina + SU
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UKPDS 57UKPDS 57
• Ensayo clínico controlado• Seguimiento 6 años• Alaetorizado
• El 53% de las pacientes con SU requirieron Insulina
Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes:
Insulina + SU
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Terapia combinada de Insulina con ADOsClaves para evitar la ganancia de peso
Insulina + SU
Adherencia del paciente a los CTEV
No esperar hiperglucemia acentuada para iniciar terapia combinada.
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Terapia combinada de Insulina con ADOsClaves para evitar Hipoglucemias
Insulina + SU
Evitar dosis inadecuadas de SU e Insulinas
Ajustar horarios de comidas a las aplicaciones de la insulina
Ajustar dosis de insulina con cautela
Escoger ADO con mejor perfil farmacocinetico
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Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia CombinadaADO + Insulina analoga
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Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia y seguridad de NPH + ADO vs Glargina +ADO
Fritsche et al. 4001 Study Group. Ann. Intern. Med. 2003; 138: 952-959
4001 Study Group: 695 pacientes con DM2 tratados previamente con ADO
Glimepirida +Glargina AM
NPH PM
Glargina PM
≤ 100 mg/dl
28 semanas
A1c GA DI u Peso Hipoglucemias N
- 1.24 126 19-40 3.9 – 4.5 17%
- 0.84 122 19-37 2.9- 4.3 38%
- 0.96 124 20-39 3.7 – 3.6 23%
0.001/8 p> 0.2 p: 0.06 p> 0.2 p< 0.0001
NPHNPH
LantusLantus
00 100100 200200 300300 400400 500500 600600
A1c
Pre
deci
ble
A1c
Pre
deci
ble
(Fin
al d
el E
stud
io)
(Fin
al d
el E
stud
io)
Tasa de Hipoglucemia Nocturna Confirmada (por 100 pac-año)Tasa de Hipoglucemia Nocturna Confirmada (por 100 pac-año)
44
66
88
1010
1212
1414
__
____
____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __
__
____
____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __
__
____
____ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __
__
____
____ __
__ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __
__
____
____ __ __
__ __ __ __ __
Yki-Jarvinen H et als Diabetes vol 52, suppl 1, abstract 642-P, 2003. Yki-Jarvinen H et als Diabetes vol 52, suppl 1, abstract 642-P, 2003.
N = 1786N = 1786A incidência de A incidência de hipoglicemias hipoglicemias noturnas noturnas confirmadas 39% confirmadas 39% menor com menor com LANTUSLANTUS
Terapia combinada de Insulina con ADOsPredicción de hipoglucemias nocturnas a tasas de A1c en DM2
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Recomendaciones finales
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia CombinadaInsulina + Metformina
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación:
Insulina + METF.
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina : El mejor fármaco hipoglucemiante
PERO: El peso entre 2 - 5 kilos
Se asocia con comorbilidades
El riesgo de ECV
Metformina: la sensibilidad hepática y periférica a la Insulina
el aumento de peso asociado a la Insulina
Demostró un efecto de “Memoria Metabólica”
Pacientes con DM 2 recién diagnosticados tratados desde el inicio con
metformina ≥ 2000 mg, mantienen una significativa protección CV despuésdespués de
20-30 años de seguimiento N Engl Med 2008; 359:1577-89
Terapia combinada de Insulina con ADOsJustificación: UKPDS 20 años después
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsEficacia:
A1c reducción adicional: 2%
Menor dosis de Insulina: 30%
Menor frecuencia de hipoglucemias
Reducción del CT – LDL: 8-10%
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsIndicación:
Diabetes Tipo2 a dosis máxima de MET. sin metas
Diabetes Tipo 2 con 2 o mas dosis de Insulina sin metas
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsUso:
Dosis matutina de MET. (500 – 850 mg.)
Dosis nocturna de NPH o Glargina (0.2 UI/K/dosis)
Ajuste de dosis de insulina semanal, previo monitoreo
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsVentajas:
La combinación con la menor ganancia de peso
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsVentajas:
La combinación con la menor ganancia de peso
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión – 2007Segunda reimpresión – 2007
Ann Intern Med 1999; 139:389Ann Intern Med 1999; 139:389
Insulina + METF.
Estudio FINFAT
Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes:
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Terapia combinada de Insulina con ADOsInconvenientes momentáneos:
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Insulina + METF.
Paciente para cirugía mayor (Suspender MET.)
Infecciones agudas
IMC
Cualquier estre agudo
Ajustar y seguir con insulinoterapia
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia CombinadaInsulina + TZD
Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Hacia el manejo práctico de la Diabetes Mellitus Tipo 2 – Drs. I.Sierra, C. Olimpo et y col. Segunda reimpresión - 2007Segunda reimpresión - 2007
Tiazolidinedionas – (TZD)
Controversia !Metanálisis de Nissen SE y Wolski K
¨Effect of Rosiglitazone on the Risk ofMyocardial Infarction and Death from
Cardiovascular Causes¨
N. Engl J Med N. Engl J Med 2007; 356:2457-24712007; 356:2457-2471
Comité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queRosiglitzona continúe disponible en los EEUURosiglitzona continúe disponible en los EEUUComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queComité Asesor de la FDA vota 22 a 1 para queRosiglitzona continúe disponible en los EEUURosiglitzona continúe disponible en los EEUU
Retención de líquidos e ICC.
No será recomienda en pacientes con ICC y se contraindica el inicio del tratamiento con este fármaco en pacientes con CHF Clase III – IV.
Los pacientes que al inicio del tratamiento o al aumento de dosis, se les debe vigilar el aumento de peso o presencia de edema de curso rápido o síntomas de ICC.
Si el paciente desarrolla estos síntomas o signos, se trata la ICC y se suspende la Rosiglitazona
Ante una mayor tasa de incidencia de ICC de cuando la Rosiglitazona es agregada a la combinación con insulina:
Si contraindica su uso en pacientes previamente tratados con Insulina, perosi se recomienda la adición ajustada y cuidadosa de Insulina a pacientes
que estén previamente usando Rosiglitazona NOTA: Se debe suspender esta ultima si no se logran las metas de A1c en 4 -5 meses
de tratamiento
Tiazolidinedionas – (TZD)
FDA 30 de Julio del 2007FDA 30 de Julio del 2007
Tiazolidinedionas – (TZD)
Volumen 17 Suplemento 1 – Febrero 2010
Por el momento se recomienda :Por el momento se recomienda :
•No utilizarlas en combinación con insulina No utilizarlas en combinación con insulina
ESPERAR RESULTADOS DEL
¨ ESTUDIO TIDE
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Terapia CombinadaInsulina + Incretina
Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients
with type 2 diabetes.
Vilsbøll T, Rosenstock J, Yki-Järvinen H, Cefalu WT, Chen Y, Luo E,
Musser B, Andryuk PJ, Ling Y, Kaufman KD, Amatruda JM, Engel SS, Katz L.
Diabetes Research Division, Department of Internal Medicine F,
Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Insulina + INCRETINA.
Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.
Terapia combinada de Insulina con ADOs
Insulina + INCRETINA.
Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77.
• EL OBJETIVO: Para evaluar la eficacia y tolerabilidad de Sitagliptin
cuando agregó a la terapia de Insulina solo o en la combinación con
el Metformina en los pacientes con Diabetes Tipo 2.
• CONCLUSIÓN: En este estudio de la 24-semana, la suma de Sitagliptin
con Insulina a dosis estable n forma continua ya sea con o sin Metformina
concomitante es bien tolerado y mejora el control glucémico en pacientes
con Diabetes Tipo 2. con pocas hipoglucemias y ganancia en el peso..
Centro de DiabetologíaDr. Alejandro Diaz Bernier