universidad nacional autÓnoma de mÉxico...
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTOacuteNOMA DE MEacuteXICO
PROGRAMA DE MAESTRIacuteA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUIacuteMICAS
ldquoREACTIVIDAD DE α-CETOEPOacuteXIDOS FENTE A ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENArdquo
TESIS
PARA OPTAR POR EL GRADO DE
MAESTRA EN CIENCIAS
PRESENTA
Q Mariacutea Isabel Alvarado Beltraacuten
TUTOR Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano ANtildeO 2012
2
H jurado
Presidente Dr Eugene Athanas Bratoeff Titeff
Vocal Dr Eduardo Pentildea Cabrera
Vocal Dr Reneacute Miranda Ruvalcaba
Vocal M en C Joseacute Manuel Meacutendez Stivalet
Secretario Dr Alejandro Cordero Vargas
El presente trabajo se realizoacute en el laboratorio de Inorgaacutenica 4 del Instituto de
Quiacutemica en la UNAM bajo la asesoriacutea del Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Parte de los resultados reportados en este trabajo fueron presentados en los
siguientes eventos cientiacuteficos
bull Congreso Nacional de Quiacutemica 2011 realizado en Guatemala Guatemala del
26-28 de Octubre 2011
bull Actividad acadeacutemica ldquoQuimiUNAMrdquo realizada en el auditorio ldquoAlfonso Casordquo
de la UNAM del 16-18 de Noviembre 2011
bull Simposio Interno 2011 realizado en el Instituto de Quiacutemica UNAM del 5-7 de
Diciembre 2011
3
A mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacute
Aldina Aldina Aldina Aldina Beltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten Reyes
4
Agradecimientos
A la Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolgiacutea (CONACYT )
Por la beca otorgada para la realizacioacuten de mis estudios de Maestriacutea (No de Registro 364825 )
A la DGAPAPAPIIT IN201211y al CONACYT 127796
Por el apoyo otorgado al proyecto de investigacioacuten
A los teacutecnicos de IR EM RMN y rayos X del Institu to de Quiacutemica UNAM
Al Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Por su excelente orientacioacuten para la realizacioacuten de este trabajo por sus ensentildeanzas y sus consejos Gracias por su apoyo y por darme la oportunidad de
continuar con mis estudios pero sobre todo brindarme su amistad
Al Dr Joseacute Loacutepez Corteacutes y a la Dra Ma Del Carmen Ortega Alfaro
Por todo su apoyo consejos confianza y por sus valiosas aportaciones para la realizacioacuten de este trabajo pero sobre todo gracias por brindarme su valiosa
amistad
A mi Familia
Principalmente a mis padres y a mi hermana por apoyarme para cumplir con uno maacutes de mis suentildeos y por estar siempre a mi lado en las decisiones que he
tomado Pero sobre todo por todo su carintildeo dedicacioacuten y esfuerzo Los extrantildeo mucho
A Ricardo Corona
Por su amistad compantildeiacutea apoyo en los momentos difiacuteciles y por ser una de las personas que me motiva a seguir adelante
A mis amigos del laboratorio de Inorgaacutenica 4
Por su ayuda consejos y por los buenos momentos que pasamos juntos
Gracias a todas las personas que hicieron posible e ste logro
5
IacuteNDICE TEMATICO
1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip1
2 Antecedentes
21 Oxiranoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
211 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
212 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
22 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
221 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
222 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
23 Lactonas y su importancia bioloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15
3 Hipoacutetesis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
4 Objetivos helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19
5 Metodologiacutea experimental
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizadoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20
52 Procedimiento general para la siacutentesis de cetonas αβ-insaturadashelliphelliphelliphellip21
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de trimetilsilicio helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphellip24
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahellip25
6 Resultados y discusioacuten
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31
62 Acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de 11bis-
(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35
631 Efecto de la temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40
632 Efecto del tiempo de reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip41
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
2
H jurado
Presidente Dr Eugene Athanas Bratoeff Titeff
Vocal Dr Eduardo Pentildea Cabrera
Vocal Dr Reneacute Miranda Ruvalcaba
Vocal M en C Joseacute Manuel Meacutendez Stivalet
Secretario Dr Alejandro Cordero Vargas
El presente trabajo se realizoacute en el laboratorio de Inorgaacutenica 4 del Instituto de
Quiacutemica en la UNAM bajo la asesoriacutea del Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Parte de los resultados reportados en este trabajo fueron presentados en los
siguientes eventos cientiacuteficos
bull Congreso Nacional de Quiacutemica 2011 realizado en Guatemala Guatemala del
26-28 de Octubre 2011
bull Actividad acadeacutemica ldquoQuimiUNAMrdquo realizada en el auditorio ldquoAlfonso Casordquo
de la UNAM del 16-18 de Noviembre 2011
bull Simposio Interno 2011 realizado en el Instituto de Quiacutemica UNAM del 5-7 de
Diciembre 2011
3
A mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacute
Aldina Aldina Aldina Aldina Beltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten Reyes
4
Agradecimientos
A la Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolgiacutea (CONACYT )
Por la beca otorgada para la realizacioacuten de mis estudios de Maestriacutea (No de Registro 364825 )
A la DGAPAPAPIIT IN201211y al CONACYT 127796
Por el apoyo otorgado al proyecto de investigacioacuten
A los teacutecnicos de IR EM RMN y rayos X del Institu to de Quiacutemica UNAM
Al Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Por su excelente orientacioacuten para la realizacioacuten de este trabajo por sus ensentildeanzas y sus consejos Gracias por su apoyo y por darme la oportunidad de
continuar con mis estudios pero sobre todo brindarme su amistad
Al Dr Joseacute Loacutepez Corteacutes y a la Dra Ma Del Carmen Ortega Alfaro
Por todo su apoyo consejos confianza y por sus valiosas aportaciones para la realizacioacuten de este trabajo pero sobre todo gracias por brindarme su valiosa
amistad
A mi Familia
Principalmente a mis padres y a mi hermana por apoyarme para cumplir con uno maacutes de mis suentildeos y por estar siempre a mi lado en las decisiones que he
tomado Pero sobre todo por todo su carintildeo dedicacioacuten y esfuerzo Los extrantildeo mucho
A Ricardo Corona
Por su amistad compantildeiacutea apoyo en los momentos difiacuteciles y por ser una de las personas que me motiva a seguir adelante
A mis amigos del laboratorio de Inorgaacutenica 4
Por su ayuda consejos y por los buenos momentos que pasamos juntos
Gracias a todas las personas que hicieron posible e ste logro
5
IacuteNDICE TEMATICO
1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip1
2 Antecedentes
21 Oxiranoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
211 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
212 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
22 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
221 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
222 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
23 Lactonas y su importancia bioloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15
3 Hipoacutetesis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
4 Objetivos helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19
5 Metodologiacutea experimental
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizadoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20
52 Procedimiento general para la siacutentesis de cetonas αβ-insaturadashelliphelliphelliphellip21
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de trimetilsilicio helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphellip24
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahellip25
6 Resultados y discusioacuten
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31
62 Acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de 11bis-
(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35
631 Efecto de la temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40
632 Efecto del tiempo de reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip41
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
3
A mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacuteA mi mamaacute
Aldina Aldina Aldina Aldina Beltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten ReyesBeltraacuten Reyes
4
Agradecimientos
A la Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolgiacutea (CONACYT )
Por la beca otorgada para la realizacioacuten de mis estudios de Maestriacutea (No de Registro 364825 )
A la DGAPAPAPIIT IN201211y al CONACYT 127796
Por el apoyo otorgado al proyecto de investigacioacuten
A los teacutecnicos de IR EM RMN y rayos X del Institu to de Quiacutemica UNAM
Al Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Por su excelente orientacioacuten para la realizacioacuten de este trabajo por sus ensentildeanzas y sus consejos Gracias por su apoyo y por darme la oportunidad de
continuar con mis estudios pero sobre todo brindarme su amistad
Al Dr Joseacute Loacutepez Corteacutes y a la Dra Ma Del Carmen Ortega Alfaro
Por todo su apoyo consejos confianza y por sus valiosas aportaciones para la realizacioacuten de este trabajo pero sobre todo gracias por brindarme su valiosa
amistad
A mi Familia
Principalmente a mis padres y a mi hermana por apoyarme para cumplir con uno maacutes de mis suentildeos y por estar siempre a mi lado en las decisiones que he
tomado Pero sobre todo por todo su carintildeo dedicacioacuten y esfuerzo Los extrantildeo mucho
A Ricardo Corona
Por su amistad compantildeiacutea apoyo en los momentos difiacuteciles y por ser una de las personas que me motiva a seguir adelante
A mis amigos del laboratorio de Inorgaacutenica 4
Por su ayuda consejos y por los buenos momentos que pasamos juntos
Gracias a todas las personas que hicieron posible e ste logro
5
IacuteNDICE TEMATICO
1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip1
2 Antecedentes
21 Oxiranoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
211 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
212 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
22 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
221 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
222 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
23 Lactonas y su importancia bioloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15
3 Hipoacutetesis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
4 Objetivos helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19
5 Metodologiacutea experimental
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizadoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20
52 Procedimiento general para la siacutentesis de cetonas αβ-insaturadashelliphelliphelliphellip21
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de trimetilsilicio helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphellip24
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahellip25
6 Resultados y discusioacuten
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31
62 Acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de 11bis-
(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35
631 Efecto de la temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40
632 Efecto del tiempo de reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip41
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
4
Agradecimientos
A la Universidad Nacional Autoacutenoma de Meacutexico
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolgiacutea (CONACYT )
Por la beca otorgada para la realizacioacuten de mis estudios de Maestriacutea (No de Registro 364825 )
A la DGAPAPAPIIT IN201211y al CONACYT 127796
Por el apoyo otorgado al proyecto de investigacioacuten
A los teacutecnicos de IR EM RMN y rayos X del Institu to de Quiacutemica UNAM
Al Dr Cecilio Aacutelvarez Toledano
Por su excelente orientacioacuten para la realizacioacuten de este trabajo por sus ensentildeanzas y sus consejos Gracias por su apoyo y por darme la oportunidad de
continuar con mis estudios pero sobre todo brindarme su amistad
Al Dr Joseacute Loacutepez Corteacutes y a la Dra Ma Del Carmen Ortega Alfaro
Por todo su apoyo consejos confianza y por sus valiosas aportaciones para la realizacioacuten de este trabajo pero sobre todo gracias por brindarme su valiosa
amistad
A mi Familia
Principalmente a mis padres y a mi hermana por apoyarme para cumplir con uno maacutes de mis suentildeos y por estar siempre a mi lado en las decisiones que he
tomado Pero sobre todo por todo su carintildeo dedicacioacuten y esfuerzo Los extrantildeo mucho
A Ricardo Corona
Por su amistad compantildeiacutea apoyo en los momentos difiacuteciles y por ser una de las personas que me motiva a seguir adelante
A mis amigos del laboratorio de Inorgaacutenica 4
Por su ayuda consejos y por los buenos momentos que pasamos juntos
Gracias a todas las personas que hicieron posible e ste logro
5
IacuteNDICE TEMATICO
1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip1
2 Antecedentes
21 Oxiranoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
211 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
212 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
22 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
221 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
222 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
23 Lactonas y su importancia bioloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15
3 Hipoacutetesis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
4 Objetivos helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19
5 Metodologiacutea experimental
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizadoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20
52 Procedimiento general para la siacutentesis de cetonas αβ-insaturadashelliphelliphelliphellip21
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de trimetilsilicio helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphellip24
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahellip25
6 Resultados y discusioacuten
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31
62 Acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de 11bis-
(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35
631 Efecto de la temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40
632 Efecto del tiempo de reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip41
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
5
IacuteNDICE TEMATICO
1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip1
2 Antecedentes
21 Oxiranoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
211 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip3
212 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
22 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
221 Siacutentesishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip9
222 Reactividadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip10
23 Lactonas y su importancia bioloacutegicahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15
3 Hipoacutetesis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
4 Objetivos helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19
5 Metodologiacutea experimental
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizadoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20
52 Procedimiento general para la siacutentesis de cetonas αβ-insaturadashelliphelliphelliphellip21
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de trimetilsilicio helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphellip24
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)cetenahellip25
6 Resultados y discusioacuten
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31
62 Acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de 11bis-
(trimetilsilil)cetenahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35
631 Efecto de la temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40
632 Efecto del tiempo de reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip41
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip42
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
6
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49
636 Efecto del aacutecido de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50
637 Efecto del disolventehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52
638 Efecto del cambio de aditivo para la activacioacuten del nucleoacutefilohelliphelliphelliphelliphellip53
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7helliphelliphelliphelliphelliphellip54
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteticohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56
7 Conclusiones helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
1
1 INTRODUCCIOacuteN
En las uacuteltimas deacutecadas se han utilizado epoacutexidos como bloques constructores
de un amplio nuacutemero de compuestos orgaacutenicos de intereacutes dada su versatilidad al
reaccionar con diferentes nucleoacutefilos es por lo anterior que la siacutentesis de estos
anillos heterociacuteclicos tensionados ha sido abordada ampliamente en la literatura
Por otro lado el uso de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilos ha
resultado ser una herramienta eficiente para formar enlaces carbono-carbono y
carbono-oxiacutegeno en un solo paso por lo que es importante seguir explorando la
reactividad de estos dinucleoacutefilos sobre diferentes electroacutefilos En nuestro grupo
se ha aprovechado con eacutexito esta estrategia para la formacioacuten de γ y δ-lactonas
empleando como electroacutefilos complejos organometaacutelicos y diferentes azinas
La apertura de epoacutexidos utilizando como nucleoacutefilos los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena ha sido pobremente estudiada por lo cual en este trabajo se
evaluoacute la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a acetales de cetena
como posibles bloques constructores de lactonas ademaacutes fue importante evaluar
las condiciones de reaccioacuten tales como temperatura tiempo de reaccioacuten aacutecidos
de Lewis asiacute como el uso diferentes aditivos disolvente y efectos electroacutenicos que
podriacutean afectar en la quimioselectividad de la reaccioacuten
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
2
2 ANTECEDENTES
21 OXIRANOS
El anillo de oxirano o epoacutexido es uno de los heterociclos maacutes simples se
considera como el oxacicloalcano de mayor importancia debido a su faacutecil
preparacioacuten asiacute como por la facilidad de su reaccioacuten de apertura cuando es
atacado con una amplia variedad de nucleoacutefilos debido a la tensioacuten del anillo de
tres miembros (272 kcal mol-1)1
La apertura de oxiranos por nucleoacutefilos es la reaccioacuten maacutes importante de
este sistema Los factores que permiten su reactividad son
bull Alivio en la tensioacuten del anillo
bull Polarizacioacuten del enlace C-O
bull Basicidad del aacutetomo de oxiacutegeno
Estos factores traen como consecuencia que la estereoselectividad de la
apertura del oxirano sea tiacutepicamente anti y la regioselectividad dependa tanto de la
estructura del oxirano como de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 1) Este
proceso puede proceder mediante un mecanismo tipo SN2 utilizando nucleoacutefilos
fuertes y generalmente ocurre en el aacutetomo de carbono menos sustituido En
presencia de aacutecidos de Broumlnsted o de Lewis se produce la activacioacuten del electroacutefilo
promoviendo la reaccioacuten generalmente mediante un mecanismo tipo SN1
1 Katritzky A Ramsden C A Scriven E F Taylor R J K Comprehensive Heterocyclic Chemistry Elsevier Oxford 2008 vol 1 p 174
rCC 1479 pm C-O-C 617deg
rco 1434 pm H-C-H 1163deg
rCH 1085 pm
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
3
Esquema 1 Mecanismos en apertura de oxiranos
211 Siacutentesis
Como se mencionoacute anteriormente estos heterociclos de tres miembros son
electroacutefilos uacutetiles en siacutentesis orgaacutenica Por tal motivo existen una gran variedad de
meacutetodos para su siacutentesis sin embargo generalmente se utiliza una de las tres
rutas mostradas en el esquema 2
Esquema 2 Siacutentesis de oxiranos
La ruta A consiste en la formacioacuten de oxiranos a partir de halohidrinas viacutea
una variacioacuten a la siacutentesis de Williamson mediante el desplazamiento
intramolecular de un grupo saliente por un alcoacutexido (Esquema 3 )2
2 Lang F Kassab D J Ganem B Tetrahedron Lett 1998 39 5903
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
4
Esquema 3 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de halohidrinas
La segunda ruta (B) es sin lugar a dudas la teacutecnica maacutes utilizada para la
siacutentesis de epoacutexidos que involucra la transferencia de un aacutetomo de oxiacutegeno a un
doble enlace esta puede llevarse a cabo mediante los meacutetodos claacutesicos que
consisten en tratar alquenos en medio baacutesico en presencia de peroacutexido de
hidroacutegeno3 en el caso de olefinas deficientes en electrones o bien mediante el uso
de un peraacutecido cuando la olefina se encuentra rica en electrones4 (Esquema 4 )
Esquema 4 Siacutentesis de epoacutexidos a partir de alquenos
En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos para preparar
epoacutexidos de manera asimeacutetrica debido a la importancia que tienen como bloques
constructores en la siacutentesis orgaacutenica En base a lo anterior la epoxidacioacuten de Shi y
la epoxidacioacuten de Sharpless son las reacciones maacutes utilizadas para formar
oxiranos de manera enantioselectiva
La epoxidacioacuten de Shi (Esquema 5 ) consiste en utilizar como oxidante
Oxono (KHSO5) y derivados de la D o L-fructosa como catalizador este
procedimiento genera epoacutexidos con altos excesos enantiomeacutericos a partir de
alquenos disustituidos trisustituidos y estirenos5
3 a) Payne GB J Am Chem Soc 1959 81 4901 b) Payne GB J Am Chem Soc 1959 24 2049 4 Haine AH Method for the oxidation of organic compounds Academic Press NY 1985 p 73 278 5 Tu Y Wang ZX Shi Y J Am Chem Soc 1996 118 9806
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
5
Esquema 5 Epoxidacioacuten de Shi
La obtencioacuten de epoacutexidos enantiomeacutericamente puros tambieacuten puede
llevarse a cabo mediante la epoxidacioacuten asimeacutetrica de Sharpless (Esquema 6 )
esta utiliza como sustrato solamente alcoholes aliacutelicos que son tratados con
tetraisopropoacutexido de titanio (IV) t-butilhidroperoacutexido como oxidante y la
estereoquiacutemica del epoacutexido obtenido es determinada por el diasteroacutemero del dietil
tartrato oacutepticamente activo que se utilice6
Esquema 6 Epoxidacioacuten de Sharpless
Por uacuteltimo una alternativa maacutes reciente que emplea un meacutetodo verde
para la obtencioacuten de oxiranos a partir de alquenos involucra el uso de lipasas tal
es el caso de Olivo7 que utiliza lipasas como catalizadores y como oxidante un
complejo de urea-peroacutexido de hidroacutegeno
6 Katsuki T Sharpless KB J Am Chem Soc 1980 102 5974 7 Ankudey E G Olivo H F Peeples T L Green Chemistry 2006 8 923
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
6
Finalmente la ruta C consiste en la transferencia de un equivalente de
metileno a un grupo carbonilo Las reacciones que pueden encontrarse de este
tipo son la epoxidacioacuten de Darzens y Corey
La epoxidacioacuten de Darzens consiste en la formacioacuten de αβ-epoxieacutesteres
(eacutesteres gliciacutedicos) mediante una reaccioacuten de condensacioacuten que puede llevarse a
cabo mediante el tratamiento de α-haloeacutesteres con etoacutexido de sodio y la
subsecuente adicioacuten nucleofiacutelica a cetonas o aldehiacutedos (Esquema 7 )8
Esquema 7 Epoxidacioacuten de Darzens
Por uacuteltimo la epoxidacioacuten de Corey involucra la adicioacuten de iluros de azufre a
cetonas y aldehiacutedos para formar el correspondiente anillo de tres miembros Esta
reaccioacuten se lleva a cabo mediante el tratamiento de haluro de trialquilsulfonio con
hidruro de sodio para formar el correspondiente metiluro de dimetilsulfonio el cual
se pone en contacto con un grupo carbonilo favoreciendo la formacioacuten de
epoacutexidos con isomeriacutea trans9
Esquema 8 Epoxidacioacuten de Corey
212 Reactividad
Como puede observarse en el esquema 9 los epoacutexidos son moleacuteculas
extraordinariamente versaacutetiles debido a su singular reactividad en este contexto
8 Ballester M Chem Rev 1955 55 283 9 Lakeev S N Maydanova IO Galin FZ Tolstikov GA Rus Chem Rev 2001 70 655
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
7
estos heterociclos son utilizados frecuentemente como materias de partida o como
intermediarios de reaccioacuten para la obtencioacuten de moleacuteculas muy complejas 10
Esquema 9 Reactividad de los epoacutexidos
Por ejemplo la reaccioacuten de apertura nucleofiacutelica empleando haloaacutecidos para
formar las correspondientes halohidrinas (Esquema 9 inciso A) ha sido
ampliamente explorada en la literatura entre los avances maacutes recientes estaacute el
desarrollo de condiciones cataliacuteticas empleando diferentes metales de transicioacuten
como zirconio11 niacutequel12 estantildeo13 sales de bismuto14 oacute bromuro de magnesio15
para llevar a cabo esta transformacioacuten
10 Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52 11 Wang LS Hollis TK Org Lett 2003 5 2543 12 Ueki H Kitazume T Tetrahedron Lett 2005 46 5439 13 Salomon CJ Synlett 2001 65 14 McCluskey A Leitch SK Garner J Caden CE Hill TA Odell LR Stewart SG
Tetrahedron Lett 2005 46 8229
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
8
Por otro lado estos heterociclos pueden sufrir una hidroacutelisis o alcohoacutelisis
(Esquema 9 inciso B) para la formacioacuten de dioles Uacuteltimamente tambieacuten se han
desarrollado diferentes catalizadores que pueden facilitar este proceso como las
sales de titanio como TiCl3(OTf) o TiO(TFA)216 y sales de rodio17 oacute mediante una
hidroacutelisis enzimaacutetica18
Los nucleoacutefilos de nitroacutegeno tambieacuten han sido ampliamente utilizados para la
apertura de epoacutexidos (Esquema 9 inciso C) En la uacuteltima deacutecada se han utilizado
una variedad de aditivos que facilitan la adicioacuten de N-nucleoacutefilos a epoacutexidos Entre
estos aditivos pueden encontrarse bis-trifluorometansulfonamida de litio19
trifluorometansulfonato de litio20 bromuro de litio21 trifluorometansulfonato
cuacuteprico22 cloruro de zirconio23 sales de zinc24 y acetato de niquel (II)25
La construccioacuten de nuevos enlaces carbono-carbono (Esquema 9 inciso D)
constituye el mayor desafiacuteo en la siacutentesis orgaacutenica26 En base a lo mencionado
anteriormente la reaccioacuten de adicioacuten de carbaniones a epoacutexidos es una de las
primeras opciones para la construccioacuten de fragmentos carbonados porque pueden
emplearse un gran nuacutemero de nucleoacutefilos27 Entre los nucleoacutefilos explorados en la
uacuteltima deacutecada se encuentran isocianuros28 reactivos de Grignards29 reactivos de
alquil y vinil litio30 enolatos metaacutelicos31 etc
15 Du Ha J Kim SY Lee SJ Kang SK Ahn JH Kim S Choi JK Tetrahedron Lett 2004 45 5969 16 Iranpoor N Zeynizadeh B Synth Commun 1999 29 1017 17 Fagnou K Lautens M Org Lett 2000 2 2319 18 De Jong RM Tiesinga JW Villa A Tang L Janssen DB Dijkstra BW J Am Chem Soc
2005 127 13338 19 Cossy J Bellosta V Hamoir C Desmurs JR Tetrahedron Lett 2002 43 7083 20 Aubeacute J Loroy F Tetrahedron Lett 1996 37 7715 21 Chakraborti AK Rudrawar S Kondaskar A Eur J Org Chem 2004 3597 22 Sekar G Singh VK J Org Chem 1999 64 287 23 Chakraborti AK Kondaskar A Tetrahedron Lett 2003 44 8315 24 Pachoacuten LD Gamez P van Brussel JJM Reedijk J Tetrahedron Lett 2003 44 6025 25 Zhao PO Xu LW Xia CG Synlett 2004 846 26 Corey EJ Cheng XM The Logic of Chemical Synthesis John Wiley New York 1989 27 Chini M Crotti P Favero L Pineschi M Tetrahedron Lett 1991 32 7583 28 GhanashyamB Cong-Gui Z Organic Lett 2003 5 4991 29 Tetsuaki T Hiramatsu K Kobayashi Y Ohno H Tetrahedron 2005 60 6726 30 Hodgson DM Fleming M Stanway S J Am Chem Soc 2004 126 12250 31 Taylor SK Tetrahedron 1999 56 1149
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
9
De manera muy general los oxiranos tambieacuten pueden llevar a cabo
diferentes reacciones como la reaccioacuten de desoxigenacioacuten para formar olefinas
(Esquema 9 inciso E )32 reacciones de isomerizacioacuten (Esquema 9 inciso F )
catalizadas con diferentes aacutecidos de Lewis siendo el BF3 el maacutes utilizado33
tambieacuten pueden formar alcoholes secundarios utilizando diferentes hidruros
(Esquema 9 inciso G)34 y finalmente la siacutentesis de aziridinas (Esquema 9 inciso
H) mediante la apertura de epoacutexidos con azida de sodio seguido por la reduccioacuten
de la azida con trifenilfosfina y la posterior anillacioacuten intramolecular35
22 ACETALES DE BIS-(TRIMETILSILIL)CETENA
Los acetales de cetena se pueden comportar como dinucleoacutefilos 13-
carbono-oxiacutegeno (Esquema 10 ) debido a la ruptura sucesiva de ambos enlaces
O-Si Ademaacutes esta clase de compuestos son olefinas ricas en electrones que
reaccionan faacutecilmente con una amplia variedad de electroacutefilos por lo que el uso de
estos como nucleoacutefilos ha emergido como un poderoso meacutetodo para la siacutentesis de
lactonas partiendo de diferentes electroacutefilos
Esquema10 Acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
221 Siacutentesis
En 1972 Ainsworth36 describioacute dos meacutetodos para la siacutentesis de diferentes
acetales de bis-(trimetilsilil)cetena teniendo como materia prima diferentes aacutecidos
carboxiacutelicos saturados con al menos un aacutetomo de hidroacutegeno en la posicioacuten α El
primer meacutetodo consiste en preparar el eacutester de trimetilsilicio a partir del aacutecido
32 Ren-Hua F Xue-Long H Li-Xin Dai J Org Chem 2004 69 689 33 House H O J Am Chem Soc 1954 76 1235 34 Jung M E Derin DacuteAmico D C J Am Chem Soc 1997 119 12150 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 35 Hili R Yudin A K J Am Chem Soc 2006 128 14772 36
Ainsworth C Kuo Y-N J Organomet Chem 1972 46 73
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
10
carboxiacutelico mediante el tratamiento con piridina para abstraer el protoacuten del grupo
O-H y la posterior adicioacuten de clorotrimetilsilano (TMSCl) Una vez aislado el
correspondiente eacutester de trimetilsilicio se lleva a cabo el tratamiento con
diisopropil amiduro de litio (LDA) y finalmente la adicioacuten de TMSCl para formar el
correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena (Esquema 11 )
Esquema 11 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de
eacutesteres de trimetilsilicio
El segundo meacutetodo consiste en tratar con dos equivalentes de LDA el aacutecido
carboxiacutelico y posteriormente el tratamiento con TMSCl (Esquema 12 ) Sin
embargo es importante mencionar que se obtienen mejores resultados al utilizar el
primer meacutetodo partiendo del eacutester de trimetilsilicio
R1
R2
OH
O1) 2 eq LDA2) 2 eq TMSCl
R1
R2
OSiMe3
OSiMe3
Esquema 12 Siacutentesis de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a partir de aacutecidos
carboxiacutelicos
222 Reactividad
Debido a la versatilidad de estos nucleoacutefilos para formar enlaces carbono-
carbono y carbono-oxiacutegeno su reactividad ha sido explorada hacia diferentes
electroacutefilos sin embargo en antildeos recientes el aacuterea de mayor aplicacioacuten es para la
siacutentesis de lactonas En base a lo mencionado anteriormente y de manera general
se muestra en el esquema 13 la reactividad de estos nucleoacutefilos
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
11
Esquema 13 Reactividad de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena
Como puede observarse en el esquema 13 los acetales de cetena pueden
reaccionar con aldehiacutedos para formar β-hidroxiaacutecidos (Ruta A) mediante la
reaccioacuten aldoacutelica de Mukaiyama catalizada por un aacutecido de Lewis37 o bien pueden
obtenerse β-aminoaacutecidos como se observa en B a traveacutes de una reaccioacuten tipo
Mannich entre sales de iminio y estos nucleoacutefilos38
El aacuterea que mayor relevancia ha cobrado para el uso de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena es la siacutentesis de lactonas como se muestra en C Tal es el caso
de la siacutentesis de γ-lactonas mediante la reaccioacuten de Tsuji-Trost utilizando como
37 Bellassoued M Reboul E Duma F Tetrahedron Lett 1997 38 5631 38 Moumneacute R Denise B Parlier A Lavielle S Rudler H Karoyan P Tetrahedron Lett 2007 48 8277
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
12
nucleoacutefilo los acetales de cetena y como catalizador Pd(Ph3P)4 obtenieacutendose los
butenoacutelidos en un solo paso (Esquema 14 )39
Esquema14 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea la reaccioacuten de Tsuji-Trost
Una estrategia interesante para la generacioacuten de lactonas es a traveacutes de la
apertura de epoacutexidos empleando como catalizador TiCl4 generando como
intermediario un γ-hidroxiaacutecido el cual se trata con aacutecido p-toluensulfoacutenico para
formar la correspondiente γ-lactona (Esquema 15 )40
Esquema15 Siacutentesis de γ-lactonas partiendo de epoacutexidos
Por otro lado nuestro grupo de investigacioacuten ha realizado la siacutentesis de γ-
butirolactonas fusionadas a diferentes anillos insaturados (Esquema 13 ruta D)
En este contexto se realizoacute la siacutentesis de lactonas biciacuteclicas mediante la reaccioacuten
de los acetales de cetena y complejos η6-arentricarbonilcromo derivados del
cicloheptatrieno (Esquema 16 ) Las lactonas obtenidas fueron utilizadas para
estudiar su posible actividad citotoacutexica frente a diferentes liacuteneas celulares
cancerosas humanas mostrando una promisoria actividad in vitro41
39 a) Rudler H Parlier A Cantagrel F Harris P Bellassoued M Chem Commun 2000 771 b) Rudler H Harris P Parlier A Cantagrel F Denise B Bellassoued M Vaissermam J J Organomet Chem 2001 624 186 c) Sandoval-Chavez C Rudler H Parlier A Herson P Tetrahedron Lett 2008 49 5843 40 A) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron Lett 2002 43 5411 b) Maslak V Matović R Saičić R N Tetrahedron 2004 60 8957 41 Rudler H Alvarez C Parlier A Perez E Denise B Xu Y Vaisserman J Tetrahedron Lett 2004 2409
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
13
Esquema16 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea derivados de tropilio
Otra aproximacioacuten para obtener lactonas viacutea complejos organometaacutelicos es
emplear complejos arentricarbonilcromo y una subsecuente halolactonizacioacuten con
I242
Esquema 17 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos arentricarbonilcromo
Asiacute mismo estos eacutesteres ciacuteclicos se han funcionalizando mediante el uso
de diferentes piridinas en su estructura con el intereacutes de evaluar su posible
actividad bioloacutegica43
R1
R2 OTMS
OTMS
Cr(CO)3
2) I2
1)
t-BuOK
N N
R1R2
OH
O
N
R1R2
O
O
+
Esquema 18 Siacutentesis de γ-lactonas viacutea complejos de arentricarbonilcromo
Siguiendo en este contexto se realizoacute la siacutentesis de diferentes lactonas
partiendo de piridinas N-oacutexidos de piridina (Esquema 19 )44 o diferentes diazinas
42 Aldeco-Perez E Rudler H Parlier A Alvarez C Apan MT Herson P Toscano A Tetrahedron Lett 2006 47 9053 43 Aldeco-Perez E Xu Y Rudler H Parlier A Alvarez C Tetrahedron Lett 2006 47 8629
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
14
(Esquema 20 )45 activadas con anhiacutedrido triflico o cloroformiato de metilo teniendo
como productos γ y δ-lactonas
Esquema 19 Siacutentesis de γ y δ-lactonas viacutea piridinas activadas
Esquema 20 Siacutentesis de lactonas viacutea la activacioacuten de diazinas
44 a) Rudler H Denise B Xu Y Parlier A Vaissermann J Eur J Org Chem 2005 3724 b)Gualo-Soberanes N Ortega-Alfaro M C Loacutepez-Corteacutes JG Toscano RA Rudler H Alvarez-Toledano C Tetrahedron Lett 2010 3186 45 Garduntildeo-Alva A Xu Y Gualo-Soberanes N Lopeacutez-Corteacutes JG Rudler H Parlier A Ortega-Alfaro M C Alvarez-Toledano C Toscano R A Eur J Org Chem 2008 3714
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
15
Tambieacuten se han logrado obtener diferentes 34-dihidropiran-2-onas haciendo
reaccionar cetonas αβ-insaturadas con acetales de cetena mediante cataacutelisis
acida empleando BF3Et2O Lograacutendose obtener tanto la δ-lactona como el γ-
cetoaacutecido (Esquema 21 )46
Esquema 21 Siacutentesis de 34-dihidropiran-2-onas
Por uacuteltimo los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena pueden ser utilizados para
la siacutentesis de anhiacutedridos mediante la adicioacuten nucleofiacutelica sobre carbenos de
Fischer47
Esquema 22 Siacutentesis de anhiacutedridos viacutea carbenos de Fischer
23 Lactonas y su importancia bioloacutegica
Las lactonas son eacutesteres ciacuteclicos y se encuentran ampliamente distribuidas en
la naturaleza siendo las γ-lactonas las que se encuentran con mayor frecuencia
Esta clase de compuestos han mostrado un amplio perfil bioloacutegico incluyendo 46 Loacutepez Reyes ME Siacutentesis de Lactonas viacutea cetonas αβ-insaturadas Tesis de Maestriacutea UNAM Ciudad de Meacutexico 2009 47 Rudler H Parlier A Alvarez C Vaissermann J J Organomett Chem 2005 690 4087
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
16
propiedades antibioacuteticas antihelmiacutenticas antitumorales antivirales
antiinflamatorias etc48 En el esquema 23 se presentan algunos ejemplos
importantes de lactonas que presentan algunas de las actividades mencionadas
anteriormente
OO
O
H
H3C
H
OO
R1 CO2H
Acidos paracoacutenicos
amplio perf il bioloacutegico
Xantatina
antibioacutetico
OO
OH
Arglabina
nhibidor de la enzima
farnesiltransferasa
H
MeO
MeO
MeO
OO
OO
Saussureal
inhibidor del crecimientoen plantas
OO
H
H
H
CHO
Encelina
inhibidor del crecimiento
en hongos
Isodeoxipodofilotoxina
inhibidor de la polimerizacioacutende la tubulina
O
H H
O
H
O
CH3
R2
Esquema 23 Lactonas con actividades bioloacutegicas
De particular intereacutes para esta tesis es importante resaltar algunas γ-
lactonas que han sido sintetizadas a partir de epoacutexidos Tal es el caso de algunos
esteroides empleados como posibles inhibidores de la aldosterona (Esquema
24)49
48 Seitz M Reiser O Curr Opin Chem Biol 2005 9 285 49 a)Tweit R C Brown E A Kraychy S Mizuba S Muir R D Nicholson R T Chem Pharm Bull 1964 12 859 b) Creger P L J Org Chem 1972 37 1907-1916
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
17
Esquema 24 Siacutentesis de inhibidores de la aldosterona
Por otro lado la dl-bigelovina importante por sus efectos como
antiinflamatorio y antitumoral y responsable de los efectos terapeacuteuticos del aacuternica
fue sintetizada por Brown50 utilizando un epoacutexido como intermediario para la
formacioacuten de la γ-lactona (Esquema 25 )
Esquema 25 Siacutentesis de dl-bigelovina
50
Brown W T Jones WM J Org Chem 1979 17 3092-3093
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
18
3 HIPOacuteTESIS
Dado que los α-cetoepoacutexidos se consideran como dielectroacutefilos entonces
seraacute posible obtener lactonas funcionalizadas mediante una reaccioacuten en cascada
con el uso de los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como nucleoacutefilo
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten O
19
4 OBJETIVOS
Objetivo general
bull Evaluar la reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente al ataque
nucleofiacutelico de acetales de bis-(trimetilsilil)cetena como posibles bloques
constructores para la formacioacuten de γ-lactonas
Objetivos particulares
bull Efectuar la reaccioacuten de epoxidacioacuten sobre diferentes cetonas αβ-
insaturadas
bull Siacutentetizar 2-metil-11-bis-(trimetilsiloxi)propeno y 11-bis-
(trimetilsiloxi)ciclohexilideno a partir de los aacutecidos carboxiacutelicos
correspondientes
bull Determinar la quimioselectividad de la reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de
los acetales de cetena sobre los α-cetoepoacutexidos
bull Evaluar diferentes condiciones de reaccioacuten tales como tiempo temperatura
aacutecidos de Lewis aditivos y disolventes
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
20
5 METODOLOGIacuteA EXPERIMENTAL
51 Instrumentacioacuten y reactivos utilizados
Todos los reactivos utilizados son marca Aldrich Chemical Company y se
utilizaron sin ninguna purificacioacuten adicional
Los espectros de IR se determinaron en un espectrofotoacutemetro Perkin-Elmer
283B o 1420 utilizando la teacutecnica de pastilla de KBr La espectroscopiacutea de RMN
de 1H 13C 19F se realizoacute en un espectroacutemetro JEOL Eclipse +300 a 300 MHz para 1H 75 MHz para 13C y 28274 para 19F utilizando como disolvente cloroformo
deuterado (CDCl3) y acetonitrilo deuterado (CD3CN) Los desplazamiento quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten (ppm) relativo al TMS usado como referencia
interna
La espectrometriacutea de masas se realizoacute utilizando un espectrofotoacutemetro
JEOL JMS-SX102A o un JEOL JMS-AX505 HA empleando la teacutecnica de impacto
electroacutenico (IE) 70 eV
El anaacutelisis por difraccioacuten de rayos X de monocristal se llevoacute a cabo en un
difractometro Bruker Smart Apex CCD con detector de aacuterea de radiacioacuten
monocromaacutetica de Kα (071070 Aring) mientras que la resolucioacuten estructural de los
compuestos se realizoacute por Meacutetodos Directos mediante el programa SHELXL-9751 y
refinadas por el meacutetodo de Miacutenimos Cuadrados (Full Matrix Least-Squares F2)52
Las distancias interatoacutemicas se expresan en Angstroms (Aring) y los angulos en
grados (ordm)
La purificacioacuten de los productos obtenidos se realizoacute mediante
cromatografiacutea en columna empleando como fase estacionaria gel siacutelice (malla 70-
230) y como fase moacutevil se utilizaron diferentes gradientes de hexanoacetato de
etilo Para la determinacioacuten de los puntos de fusioacuten se empleoacute un aparato MeI-
Temp II y los valores no estaacuten corregidos
51 Altomare G Cascarano C Giacovazzo A Burla MC Polidori G Canalli M J Appl Crystallogr 1994 27 435 52 Ji S-J Wang SY Shen ZL Zhou MF Chin Chem Lett 2003 14 1246
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
Introduccioacuten
21
52 Procedimiento general para la siacutentesis de ceton as αβ-insaturadas
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
En un matraz de 100 mL se disolvieron 257 mmmol de NaOH en 20 mL de
una mezcla Etanol Agua (11) posteriormente se adicionoacute a 0ordmC 85 mmol de
aldehiacutedo aromaacutetico seguido de la adicioacuten de 98 mmol de acetofenona La
reaccioacuten se llevo a temperatura ambiente con agitacioacuten magneacutetica durante 3
horas Al teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
53 Procedimiento general para la siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
En un matraz de bola de tres bocas provisto con agitacioacuten magneacutetica un
embudo de adicioacuten y un termoacutemetro se introduce 48 mmol de la correspondiente
cetona αβ-insaturada en 40 mL de metanol Posteriormente la mezcla se enfrioacute a
0ordm C en un bantildeo de hielo y se adicionaron 432 mmol de una solucioacuten acuosa de
H2O2 al 50 la mezcla es agitada vigorosamente manteniendo la temperatura
Introduccioacuten
22
entre 0 y 3ordmC finalmente se adicionaron por goteo 75 equivalentes de una
solucioacuten de NaOH al 20 (evitando que la reaccioacuten sobrepasara los 10 ordmC) La
reaccioacuten se mantiene en agitacioacuten aproximadamente por 15 minutos hasta la
formacioacuten de un precipitado blanco Al teacutermino de ese tiempo se adicionaron 50
mL de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue
secada con Na2SO4 anhidro se evaporoacute el disolvente mediante un sistema de
destilacioacuten a presioacuten reducida el producto resultante fue purificado por
cromatografiacutea en columna de gel siacutelice
C15H12O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 407 (s 1H H-3)
430 (s 1H H-2) 738-801 ( m 10H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 594 610 1258
1284 1288 1289 1291 1341 1355 1356 1931
C16H14O2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 237 (s 3H H-
12) 403 (d J = 18 1H H-3) 429 (d J = 18 1H H-
2) 719-763 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C
(75MHz CDCl3 ppm) δ 213 595 611 1258
1284 1289 1295 1325 1340 1355 1391
1932
C16H14O3
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 382 (s 3H
H-12) 402 (d J= 18 1H H-3) 430 (d J= 18
1H H-2) 691-762 ( m 9H H-aromaacuteticos)
RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 554 594
Introduccioacuten
23
611 1272 1274 1284 1289 1336 1339
1355 1604 1933
C15H11BrO2
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 405 (d J=15 1H
H-3) 425 (s J= 18 1H H-2) 723-801 ( m 9H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 588
609 1231 1274 1284 1289 1320 1342 1346
1354 1927
C15H11NO4
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 421 (d J=15
1H H-3) 429 (s J= 18 1H H-2) 749-828 ( m 9H
H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ
581 609 1241 1267 1284 1291 1344 1352
1428 1483 1921
54 Meacutetodo general para preparar los eacutesteres de tri metilsilicio
En un reactor de tres bocas con agitacioacuten mecaacutenica equipado con un
embudo de adicioacuten y bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se colocaron 90 mL de dietil eacuteter
anhidro como disolvente 04 mol del aacutecido carboxiacutelico correspondiente y 12
equivalentes de cloruro de trimetilsilano Posteriormente usando el embudo de
adicioacuten se adicionaron gota a gota 12 equivalentes de piridina anhidra Se dejoacute
reaccionar la mezcla a reflujo durante dos horas Transcurrido el tiempo se filtroacute la
Introduccioacuten
24
mezcla sobre celita y finalmente se purificoacute evaporando el disolvente y destilando
el producto a presioacuten reducida
2-Metilpropanoato de 111-trimetilsililo
C7H16O2Si (6298 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3) 107
(d J= 70 6H H-3) 24 (c J= 70 1H H-2)
Ciclohexanocarboxilato de 111-trimetilsililo
C10H20O2Si (4807 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 019 (s 9H SiMe3)
128 (m J= 114 129 2H H-5) 161 (d J= 2814 4HH-
4) 183 (d J= 918 4H H-3) 22 (m 1H H-2)
55 Meacutetodo general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena
En un matraz de bola de 250 mL en atmoacutesfera inerte se preparoacute
diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 deg utilizan do como disolvente 80 mL de
tetrahidrofurano anhidro (THF) y 022 mol de n-Butil litio y 022 mol de
diisopropilamina Transcurrido el tiempo se adicionaron gota a gota 018 mol del
eacutester de trimetil silicio y despueacutes de 30 minutos a -78degC se adicionaron gota a gota
025 mol de cloruro de trimetilsilano La mezcla se dejoacute reaccionar durante 2 horas
a temperatura ambiente Transcurrido eacuteste tiempo se filtroacute sobre celita bajo
atmoacutesfera de nitroacutegeno y finalmente el producto se purificoacute por destilacioacuten a
presioacuten reducida
12
3
OSiMe3
O
12
3OSiMe3
O
4
5
Introduccioacuten
25
2-Metil-1-[(111-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(11 1-trime-
tilsilil) eacuteter
C10H24O2Si2 (4928 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 017 (s 18H SiMe3 H1)
150 (s 6H CH3 H4) ) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 03
(6C SiMe3 C1) 171 (2C CH3 C4) 881 (CH C3) 1448
(C=C C2)
Ciclohexiliden[(111-trimetilsilil)oxi]metil-(11 1-trime-
tilsilil)eacuteter
C13H28O2Si2 (8035 )
RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 016 (s 18H SiMe3
H1) 024 (s 2H H-5) 142 (s 4H H-4) 20 (s 4H H-3)
RMN 13C (75MHz CDCl3ppm) δ 028 270 275 968
1425
56 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a acetales de bis-(trimetilsilil)
cetena
A un matraz de bola de 25 mL que conteniacutea 44 mmol del α-cetoepoacutexido
bajo atmosfera inerte se adiciono 10 mL de diclorometano anhidro y la mezcla se
enfrioacute a 0ordmC Posteriormente se adicionaron sucesivamente 11 equivalentes de
BF3OEt2 15 equivalentes del correspondiente acetal de bis-(trimetilsilil)cetena y 1
equivalente de TBAF La reaccioacuten se mantuvo en agitacioacuten por 2 horas Al
teacutermino de este tiempo se adicionaron 40 mL de agua y se extrajo con
diclorometano (3 x 40 mL) la fase orgaacutenica fue secada con Na2SO4 anhidro se
evaporoacute el disolvente y el producto resultante fue purificado por cromatografiacutea en
columna de gel siacutelice
12
3
OSiMe3
OSiMe3
12
3OSiMe3
OSiMe3
4
5
Introduccioacuten
26
C19H18O3 (294 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 100- 102 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3027 (O-H ) 1700
(C=O cetona) 1662 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 295 (2) M+ 250 (55) [M-CO2]+
235 (15) [M-C2H4O2]+ 145 (25) [C10H9O]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 139 (s 6H H-13) 625(s 1H H-2) 722-737 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 262 446 1265 1281 1282
12851 1286 1288 1299 1335 1361 1365 1379 1412 1815 1979
C22H22O3 (334 gmol)
Soacutelido blanco (14 ) pf 138-140 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3380(O-H ) 1760
(C=O cetona) 1697 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 334 (1) M+ 290 (20) [M-CO2]+
242 (65) [M-C7H7O2]+142 (100) [C8H14O2]
+ 105 (75) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz
CDCl3 ppm) δ 130-204 (m10H) 610(s 1H H-2)720-741 (m 10H H-
aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 228 258 348 489 1265
1282 1286 1288 1299 1336 13553 1363 1381 1423 1796 1976
Introduccioacuten
27
C23H24O3 (348 gmol)
Soacutelido blanco (30 ) pf 158-160 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3025(O-H ) 1701
(C=O cetona) 1663 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 304 (100) [M-CO2]+ 199 (35)
[M-C9H10O2]+ 131(20) [C9H6O]+ 105 (65) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3
ppm) δ 139-208 (m10H) 229(s 3H H-17) 606 (s 1H H-2) 709 (d J= 81
2H H-10) 721 (d J= 81 2H H-9) 732 (t J= 72 2H H-6) 743 ( d J= 72 1H
H-7) 788 (d J= 75 2H H-5) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 211 228 254
348 489 1263 1286 1295 1299 1335 1348 1353 1363 1381 1422
1791 1979
C22H21BrO3 (412 gmol)
Soacutelido blanco (24 ) pf 120-122 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3057(O-H ) 1696
(C=O cetona) 1665 (C=O aacutecido) EM-IE+ mz () 368 (14) [M-CO2]+ 263 (45)
[M-C8H6O3]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 125-203
(m10H) 609 (s 1H H-2) 718 - 746 (m 9H H-aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz
CDCl3 ppm) δ 228 253 347 488 1225 1280 1287 1298 1319 1337
1360 1361 1370 1412 1797 1969
Introduccioacuten
28
C19FH19O3 (314 gmol)
Soacutelido blanco (18 ) pf 176-178degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3391(O-H ) 1770
(C=O) EM-IE+ mz () 314 (2) M+ 294 (15) [M-HF]+ 105 (100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHzCDCl3 ppm) δ 092 (s3H H-14) 120(s 3H H-14) 287(d J= 81
1H H-O) 526 (dd J1= 45 J2= 189 1H H-4) 579 ( dd J= 48 J= 459 1H H-5)
720-735 ( m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 157 228
501 824 831 920 1259 1269 1281 1282 1285 1294 1294 1350
1364 1793
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
15
16
7b
C22FH23O3 (354 gmol)
Soacutelido blanco (32 ) pf 204-206 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3376(O-H ) 1759
(C=O) EM-IE+ mz () 354 (2) M+ 334 (10) [M-HF]+ 224 (25) [C15H12O2]+ 105
(100) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 101-224 (m10H) 291 (d J=
84 1H H-O) 519 (dd J= 45 J= 189 1H H-4) 575 (dd J= 45 J= 459 1H H-
5) 719-73 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 208 214
241 250 3106 5221 819 8417 9205 1264 1268 1269 1280 1281
1284 12928 1293 1350 1353 13618 17749
Introduccioacuten
29
C22H23FBrO3 (432 gmol)
Soacutelido blanco (15 ) pf 220-222 degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3412(O-H ) 1745
(C=O) EM-IE+ mz () 432 (2) M+ 412 (3) [M-HF]+ 110 (100) [C7H10O]+ 105
(35) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 139-219 (m10H) 552 (s 1H
H-O) 552 (dd J= 75 J= 1335 1H H-4) 583 (dd J= 75 J= 477 1H H-5)
710-726 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CDCl3 ppm) δ 215 221
2504 2593 3194 5281 833 836 846 847 945 1277 1279 1281 1303
1304 1316 1354 1357 1372 1779
C22H23NO6 (397 gmol)
Soacutelido blanco (60 ) pf 174-176degC IR Vmax (Pastilla cm -1) 3374(O-H) 3277(O-
H) 1754 (C=O) EM-IE+ mz () 398 (2) M+ 135 (30) [M- C7H4NO2]+ 110 (100)
[C7H10O]+ 105 (30) [C7H5O]+ RMN 1H (300 MHz CDCl3 ppm) δ 109-226
(m10H) 299 (s 1H H-18) 404 (s 1H H-17) 503 (d J= 63 1H H-4) 532 (d
J= 63 1H H-5) 726-812 (m 10H H-Aromaacuteticos) RMN 13C (75MHz CD3CN
ppm) δ 203 208 237 246 305 516 710 813 833 1228 1266 1271
1272 1279 13826 1473 1486 1780
Introduccioacuten
30
6 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
En la uacuteltima deacutecada se han desarrollado diferentes estudios que van
dirigidos hacia la siacutentesis de lactonas debido principalmente a que estas poseen
caracteriacutesticas que las hacen uacutetiles en distintas aacutereas de intereacutes como la siacutentesis
orgaacutenica en el aacuterea bioloacutegica y en la industria alimentaria
En este contexto nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una amplia
investigacioacuten sobre la siacutentesis de lactonas utilizando como nucleoacutefilos diferentes
acetales de bis(trimetilsilil)cetena que actuacutean como reactivos clave en la
construccioacuten de estos heterociclos Con la finalidad de seguir explorando las
propiedades de estos nucleoacutefilos en este trabajo se pretende evaluar la
reactividad de diferentes α-cetoepoacutexidos frente a dos diferentes acetales de
cetena buscando obtener las correspondientes γ-lactonas El planteamiento
retrosinteacutetico propuesto para la siacutentesis de estos eacutesteres ciacuteclicos se indica en el
esquema 26
Esquema 26 Planteamiento retrosinteacutetico para la siacutentesis de γ-lactonas
La moleacutecula objetivo puede ser preparada mediante una reaccioacuten de
anillacioacuten intramolecular a partir del intermediario A Una ruta viable para la
siacutentesis de este intermediario podriacutea ser la apertura del correspondiente α-
cetoepoacutexido B mediante el ataque nucleofiacutelico del acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
Introduccioacuten
31
Este α-cetoepoacutexido puede ser preparado a partir de la correspondiente cetona αβ-
insaturada mediante una reaccioacuten de epoxidacioacuten de Weitz-Scheffer53 Finalmente
la respectiva cetona puede prepararse faacutecilmente mediante una condensacioacuten tipo
Claisen-Schmidt 54
61 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Inicialmente se prepararon en primera instancia las cetonas αβ-
insaturadas requeridas como sustratos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten Estas
cetonas fueron sintetizadas siguiendo el procedimiento claacutesico de la condensacioacuten
de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehiacutedos para-sustituidos y acetofenona en
medio baacutesico
ONaOH
O
H
O
R REtOH H 2O 0ordmC
1
Esquema 27 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
Tabla 1 Siacutentesis de cetonas αβ-insaturadas
53 Felix D Wintner C Eschenmoser A Org Synth 1988 6 679 54 Kohler EP Chadwell HM Org Synth 1922 2 1
Compuesto R Rendimiento () 1a -H 90 1b -Me 70
1c -OMe 83
1d -Br 80
1e -NO2 0
Introduccioacuten
32
Las cetonas αβ-insaturadas 1a-d fueron obtenidas como soacutelidos
ligeramente amarillos en muy buenos rendimientos que oscilan entre 70 y 90
(Tabla 1) Es importante resaltar que los compuestos 1a-d ya han sido reportados
previamente en la literatura por lo que la estructura de los compuestos fue
establecida por experimentos de RMN y su comparacioacuten con los datos
espectroscoacutepicos informados previamente55
Sin embargo no fue posible obtener de manera satisfactoria la cetona αβ-
insaturada con un grupo nitro debido probablemente a que este grupo funcional
retira de manera muy eficiente la densidad electroacutenica lo que conlleva al aumento
en la electrofilia del grupo carbonilo del aldehiacutedo que en presencia de un exceso
de base favorece la reaccioacuten de Cannizzaro que se encuentra en competencia con
la reaccioacuten de condensacioacuten (Esquema 28 )
NaOHH
O
O2NEtOH
OH
O
O2N
OH
O2N
Esquema 28 Reaccioacuten de Cannizzaro para p-nitrobenzadehiacutedo
Una solucioacuten viable para esta problemaacutetica fue utilizar la modificacioacuten a la
condensacioacuten de Claisen-Schmidt reportada por Chakraborti56 en el 2006 la cual
utiliza LiOHH2O como base Este meacutetodo utiliza cantidades cataliacuteticas de base
(10 mol) que promueve la formacioacuten del enolato que se adiciona de manera
eficiente al grupo carbonilo del aldehiacutedo mediante la coordinacioacuten del aacutetomo de
oxiacutegeno con el aacutetomo de litio
55 Schmink JR Holcomb JL Leadbeater NE Organic Lett 2009 11 365 56 BhagatS Sharma R Sawat DM Sharma L Chakraborti AK J Mol Catal A Chem 2006 244 20
Introduccioacuten
33
Con la metodologiacutea descrita anteriormente se logroacute sintetizar de manera
satisfactoria la cetona αβ-insaturada 1e como un soacutelido ligeramente amarillo en un
81 de rendimiento (Esquema 29 ) De la misma manera que sus anaacutelogos la
elucidacioacuten estructural de este compuesto fue corroborada por experimentos de
RMN de 1H y 13C
OLiOH
O
H
O
O2N O2NEtOH 25 ordmC
1e
Esquema 29 Condensacioacuten catalizada por LiOH
Siguiendo con el orden planteado en nuestro esquema retrosinteacutetico el
siguiente paso para la obtencioacuten de las γ-lactonas esperadas consistioacute en la
siacutentesis de los correspondientes α-cetoepoacutexidos La viacutea elegida para la siacutentesis de
estos oxiranos fue siguiendo el procedimiento reportado por Weitz-Scheffer que
consiste en la epoxidacioacuten de dobles enlaces utilizando una mezcla de peroacutexido
de hidroacutegeno con NaOH como agente oxidante
Esquema 30 Siacutentesis de α-cetoepoacutexidos
Introduccioacuten
34
Tabla 2 Siacutentesis de αααα-cetoepoacutexidos
Compuesto R Rendimiento () 2a -H 100 2b -Me 81
2c -OMe 81 2d -Br 85 2e -NO2 92
Los α-cetoepoacutexidos 2a-e fueron obtenidos como soacutelidos blancos en buenos
rendimientos que oscilan entre 81-100 sin observarse una relacioacuten directa entre
las caracteriacutesticas electroacutenicas de los sustituyentes y el rendimiento de estas
reacciones (Tabla 2) Los epoacutexidos presentados en la tabla anterior fueron
caracterizados satisfactoriamente mediante experimentos de RMN de 1H y 13C
Cabe resaltar que todos estos compuestos se obtienen exclusivamente en una
geometriacutea E tal como lo indican las constantes de acoplamiento de protoacuten
62 Acetales de 11- bis(trimetilsilil)cetena
Ya se habiacutea previsto que los acetales de cetena seriacutean utilizados como
nucleoacutefilos para la apertura de los epoacutexidos sintetizados por lo que fue necesario
preparar en primer lugar los correspondientes eacutesteres de trimetilsilicio derivados
de algunos aacutecidos carboxiacutelicos Para dicho fin se empleoacute el meacutetodo de siacutentesis
reportado por Ainsworth que consiste en la reaccioacuten aacutecido-base entre la piridina y
el aacutecido carboxiacutelico correspondiente seguido de la reaccioacuten de sustitucioacuten
nucleofiacutelica con clorotrimetilsilano (Esquema 31 )
Esquema 31 Siacutentesis de eacutesteres de trimetilsilicio
Introduccioacuten
35
Una vez sintetizados los eacutesteres de trimetilsilicio 3a y 3b se realizoacute la
siacutentesis de los correspondientes acetales de bis-(trimetilsilil)cetena La reaccioacuten
nuevamente involucra una reaccioacuten aacutecido-base entre el eacutester de trimetilsilicio y
LDA el cual abstrae el protoacuten α al carbonilo del eacutester formando un nuevo enolato
que puede ser atrapado con clorotrimetilsilano Con esta metodologiacutea fue posible
obtener de manera satisfactoria los acetales de bis-(trimetilsilil)cetena 4a y 4b
(Esquema 32 )
Esquema 32 Siacutentesis de los acetales de 11-bis(trimetilsilil)cetena
63 Reactividad de α-cetoepoacutexidos frente a los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena
Los oxiranos son compuestos de gran importancia en siacutentesis orgaacutenica
principalmente por su versatilidad y reactividad con un amplio rango de nucleoacutefilos
por lo que estos heterociclos han sido utilizados como bloques constructores para
una amplia variedad de compuestos orgaacutenicos57 Sin embargo el empleo de
acetales de cetena como nucleoacutefilos en la reaccioacuten de apertura de epoacutexidos
praacutecticamente no ha sido estudiada es por esto que este trabajo tiene la finalidad
de explorar la reactividad de diferentes αβ-epoxicetonas frente a los acetales de
bis-(trimetilsilil)cetena como posibles dinucleoacutefilos
Inicialmente se realizoacute la adicioacuten del acetal de cetena 4a sobre la 13-
difenil-23-epoxi-1-propanona 2a a 0degC en diclorometano despueacutes de 24 horas de
agitacioacuten a temperatura ambiente no se observoacute ninguna transformacioacuten
recuperaacutendose todo el epoacutexido de partida Debido a que el acetal de cetena no
resultoacute ser lo suficientemente nucleofiacutelico para provocar la apertura del epoacutexido se 57
Ollevier T Lavie-Compin G Tetrahedron Lett 2004 45 49-52
Introduccioacuten
36
optoacute por activar el compuesto 2a utilizando un aacutecido de Lewis como el BF3Et2O
(Esquema 33 ) Despueacutes de dos horas de reaccioacuten a diferencia de lo esperado se
obtuvo una mezcla de reaccioacuten compuesta por el aldehiacutedo 6 en 14 y un aacutecido
βγ-insaturado (5a) en 30 sin observarse la formacioacuten de la lactona esperada
Esquema 33
La formacioacuten del aldehiacutedo puede explicarse mediante la apertura del
epoacutexido promovida por BF3 lo que conduce a la formacioacuten de un carbocatioacuten
benciacutelico el cual mediante una transposicioacuten [12] del grupo benzoiacutelo lleva a la
formacioacuten de 6 (Esquema 35 )58
Esquema 35 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 6
58
House HO J Am Chem Soc 1953 76 1235-1237
Introduccioacuten
37
Por otro lado el aacutecido βγ-insaturado 5a resultoacute ser un compuesto novedoso
y los datos espectroscoacutepicos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro
de infrarrojo del compuesto 5a muestra una banda ancha entre 3055-2900 cm-1
caracteriacutestica del enlace O-H del aacutecido carboxiacutelico y dos bandas que corresponden
a las vibraciones caracteriacutesticas de los grupos carbonilos en 1700 cm-1 se
encuentra la vibracioacuten del C=O de cetona y en 1662 cm-1 la vibracioacuten del C=O del
aacutecido carboxiacutelico (Espectro 1)
Espectro 1 Espectro IR (KBr) para el compuesto 5a
En lo que concierne a la espectrometriacutea de masas del compuesto 5a es
posible apreciar un pico en mz 295 que corresponde al ioacuten molecular de este
compuesto mas una unidad ademaacutes se observa el fragmento en mz 250 que
corresponde a la peacuterdida del fragmento CO2H y por uacuteltimo el pico base del
espectro se asigna al fragmento benzoiacutelo en mz 105 (Espectro 2 )
Introduccioacuten
38
Espectro 2 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 5a
Finalmente en el espectro de RMN de 1H para 5a se observa en 139 ppm
una sentildeal simple que integra para los 6 aacutetomos de hidroacutegeno de los grupos CH3
en 625 ppm aparece una sentildeal simple correspondiente al aacutetomo de hidroacutegeno del
doble enlace (H-2) y los 10 hidroacutegenos de los anillos aromaacuteticos se localizan entre
722-737 ppm (Espectro 3 )
Introduccioacuten
39
Espectro 3 Espectro de RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 5a
En lo que respecta al anaacutelisis de RMN de 13C de 5a a campo bajo se
observan dos sentildeales una en 1979 ppm que corresponde al carbono del grupo
carbonilo de cetona y otra en 1815 ppm asignada al grupo carbonilo del aacutecido
carboxiacutelico En 1412 y 1365 ppm se localizan dos sentildeales que se asignan a los
dos carbonos del doble enlace Por otro lado entre 1265 y 1379 ppm se localizan
las sentildeales de los carbonos de ambos anillos aromaacuteticos Por uacuteltimo en la zona
de carbonos alifaacuteticos se localizan las sentildeales en 446 ppm del carbono
cuaternario C-12 y en 262 ppm la sentildeal que corresponde a los dos grupos metilos
(Espectro 4 )
Introduccioacuten
40
Espectro 4 Espectro de RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 5a
Con la finalidad de optimizar el rendimiento de 5a se efectuaron diferentes
modificaciones a las condiciones de reaccioacuten tales como la temperatura el
disolvente el tiempo de reaccioacuten asiacute como el empleo de diferentes aditivos para
la activacioacuten de las materias primas involucradas en dicha transformacioacuten
631 Efecto de la temperatura
A pesar de no obtener el producto deseado fue importante continuar
explorando la reactividad del oacutexido de la chalcona variando las condiciones de
reaccioacuten Como primer paso se realizaron cambios en la temperatura de adicioacuten
los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten (Tabla 3 )
Introduccioacuten
41
Tabla 3 Efecto del cambio de temperatura
Como puede observase en la Tabla 3 no existe alguacuten cambio sustancial en
los rendimientos al realizar variaciones en la temperatura de reaccioacuten Cuando la
reaccioacuten se realiza a -78ordmC se logroacute un ligero aumento en la formacioacuten de 5a sin
embargo tambieacuten se produjo un aumento de maacutes del doble en la formacioacuten del
compuesto 6 este hecho puede atribuirse a que la baja temperatura disminuye la
velocidad del ataque nucleofiacutelico por parte del acetal de cetena lo que conlleva a
la formacioacuten del producto de isomerizacioacuten Por otro lado al efectuar la adicioacuten a
temperatura ambiente disminuyoacute la proporcioacuten del aacutecido deseado y de nuevo un
ligero aumento en la cantidad obtenida del producto de transposicioacuten Este
resultado estaacute de acuerdo con lo reportado por House59 y Li60
632 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Basaacutendonos en los resultados presentados previamente fue importante
descartar si el tiempo de reaccioacuten teniacutea un efecto directo en los rendimientos con
los que se obteniacutean los compuestos 5a y 6
59 House H O J Am Chem Soc 1953 76 1235 60 Li S Lundquist K Stomberg R Acta Chemica Scandinavica 1993 47 867
Temperatura
Tiempo
0 degC 2 h 30 14 -78 degC 2 h 37 34 25 degC 2h 25 30
Introduccioacuten
42
Tabla 4 Efecto del tiempo de reaccioacuten
Como se puede observar en la Tabla 4 nuevamente no existe ninguna
dependencia del tiempo de reaccioacuten con los rendimientos obtenidos de ambos
compuestos ya que en todos los casos se obtuvieron resultados similares Por lo
anterior 2 horas es el tiempo suficiente para realizar esta transformacioacuten
633 Efecto en la activacioacuten del nucleoacutefilo
Observando que el BF3Et2O tiene un efecto positivo en la activacioacuten del
epoacutexido y establecer las condiciones ideales de temperatura y tiempo de reaccioacuten
fue importante explorar el efecto del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en la
activacioacuten del acetal de cetena para aumentar su caraacutecter nucleofiacutelico
El rompimiento eficiente del enlace Si-O y la consecuente generacioacuten de un
carbanioacuten in situ mediante el uso de TBAF es un procedimiento ampliamente
utilizado en siacutentesis orgaacutenica tal es el caso de Hunter61 en uno de los pasos de la
siacutentesis total de Castanospermina quien emplea TBAF para desproteger el grupo
OH en la moleacutecula mediante la ruptura del enlace Si-O (Esquema 35 )
Esquema 35 Siacutentesis total de Castanospermina 61 Hunter R Rees-Jones S C Su H Beilstein J Org Chem 2007 3 38
Temperatura Tiempo
0 degC 2 h 30 14 0 degC 4 h 31 17 0 degC 24 h 27 11
Introduccioacuten
43
Con base en lo anterior se realizoacute la reaccioacuten utilizando como aditivo el
fluoruro de tetrabutilamonio sorpresivamente cuando la reaccioacuten se realiza bajo
estas condiciones se evita la formacioacuten del aldehiacutedo y ademaacutes del aacutecido
insaturado 5a se obtiene un nuevo compuesto al que le fue asignada la estructura
de la lactona 7a (Esquema 36 Tabla 5 )
Esquema 36
Tabla 5 Efecto de la activacioacuten del nucleoacutefilo
Aditivo
1 - 30 -
2 TBAF 10 18
El compuesto 7a representa hasta donde sabemos el primer ejemplo de
una γ-lactona fluorada con este arreglo estructural Esta lactona fue caracterizada
por las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales En el espectro de infrarrojo de
5a se observa una banda caracteriacutestica a la vibracioacuten O-H en 3391cm-1 como una
sentildeal ancha de intensidad fuerte En 1770 cm-1 se observa una banda fina de
O
O
F
7a
HO
Introduccioacuten
44
intensidad fuerte caracteriacutestica para la vibracioacuten del enlace C=O de una δ-lactona
(Espectro 5 )
Espectro 5 Espectro IR (KBr) para el compuesto 7a
El espectro de masas por impacto electroacutenico de 7a (Espectro 6 ) muestra
que el ioacuten molecular presenta una relacioacuten de masacarga de 314 pico que
corresponde al peso molecular esperado para esta lactona Ademaacutes en mz 294
se observa el pico que corresponde a la peacuterdida de HF Por uacuteltimo puede
apreciarse en mz 105 el pico base que corresponde al fragmento benzoiacutelo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
45
Espectro 6 Espectro de masas (IE+) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN de 7a se observan dos sentildeales simples en 092 y
120 ppm que integran para tres hidroacutegenos cada uno asignadas a los dos
grupos metilo (H-14) en 287 aparece una doblete que integra para un protoacuten que
corresponde al hidroacutegeno del alcohol En 526 y 579 ppm aparecen dos sentildeales
doble de dobles que corresponden al protoacuten del grupo metino de la lactona (H-4) y
al hidroacutegeno base del aacutetomo de fluacuteor (H-5) es importante recalcar que estas
sentildeales se encuentran dobleteadas debido al acoplamiento H-F que existe en la
moleacutecula Por otro lado en la zona de protones aromaacuteticos aparecen las sentildeales
de los grupos fenilo entre 720-735 ppm (Espectro 7 )
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
46
Espectro 7 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 7a
En el espectro de RMN 13C de 7a las sentildeales que corresponden a los
metilos (C-14) que se localizan en 157 y 228 ppm ademaacutes puede observase el
carbono cuaternario C-2 en 501 ppm Las sentildeales de los carbonos C-4 C-3 C-5
y C-10 se presentan como sentildeales dobles debido al acoplamiento C-F en los
desplazamientos de 824 831 920 y 135 ppm Finalmente en un intervalo entre
1259-1364 ppm se encuentran las sentildeales que corresponden a los anillos
aromaacuteticos y en 1793 ppm se encuentra la sentildeal del grupo carboxilo de la lactona
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
47
Espectro 8 Espectro RMN 13C (CDCl3) para el compuesto 7a
Finalmente en el espectro de 19F se localiza uacutenicamente una sentildeal en -186
ppm correspondiente al aacutetomo de fluacuteor presente en la lactona que se encuentra en
la zona donde generalmente se observan los aacutetomos de fluacuteor en posicioacuten
benciacutelica
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
48
Espectro 9 Espectro RMN 19F (CDCl3) para el compuesto 7a
634 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
Se consideroacute importante para la formacioacuten de la lactona 7 realizar un
cambio en el sustituyente en el acetal de cetena 4 En la Tabla 6 se encuentran
los resultados obtenidos (Esquema 37 )
O
O R1
R2
OSiMe3
OSiMe3R1 R2
OH
O
OO
R1 R2
F
5 7
0ordmC CH2Cl2
BF3 TBAF
42a
H
O HO
Esquema 37 Efecto del sustituyente en el nucleoacutefilo
O O
F
HO
1
23
45
6
7
8
9
1011
12
13
14
Introduccioacuten
49
Tabla 6 Efecto del grupo alquilo en el acetal de bis-(trimetilsilil)cetena
R R1 R2 5 7
a -H Me 10 18
b -H (CH2)5 14 32
Es importante mencionar que la formacioacuten de la lactona parece estar
iacutentimamente ligada a la naturaleza del sustituyente en los acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena En la literatura se encuentran algunos ejemplos donde al
utilizar el acetal de cetena derivado del aacutecido ciclohexanocarboxiacutelico se han
observado mayores rendimientos en la formacioacuten de lactonas en comparacioacuten con
los rendimientos obtenidos al reducir el tamantildeo del sustituyente Como puede
observarse en el esquema 38 H Rudler62 evaluoacute el efecto del sustituyente en el
acetal de cetena para la formacioacuten de lactonas
Esquema 38 Efecto del sustituyente en el acetal de cetena
Los resultados mostraron que con grupos maacutes voluminosos se favorece la
anillacioacuten intramolecular por el efecto Thorpe-Ingold63 debido a que el aumento de
62 Rudler H Comte V Garrier E Bellassoued M Chelain E Vaisseman J Organomet Chem 2001 621 284-298 63 Bachrach SM Journal Organic Chem2008 73 2466
Introduccioacuten
50
los sustituyentes incrementa la velocidad y la constante de la reaccioacuten ademaacutes de
incrementarse la formacioacuten de confoacutermeros que favorecen el cierre del ciclo64
635 Efecto en la estequiometriacutea en la reaccioacuten
Con la finalidad de mejorar la selectividad de la reaccioacuten hacia uno de los
productos 5 o 7 se exploraron cambios en la estequiometriacutea de la misma Los
resultados se encuentran en la Tabla 7 Al duplicar la cantidad de BF3 se observa
una disminucioacuten dramaacutetica en la formacioacuten del aacutecido βγ-insaturado
probablemente debido a la inestabilidad del aacutecido β γ-insaturado al incrementarse
la acidez del medio Por otro lado al aumentar la cantidad de TBAF no se
observaron cambios significativos en la reaccioacuten
Tabla 7 Efecto de la estequiometriacutea de la reaccioacuten
eq BF 3 eq TBAF
1 15 14 32 2 15 7 25
1 3 12 25
636 Efecto del aacutecido de Lewis
Continuando con la exploracioacuten de las condiciones de reaccioacuten para la
obtencioacuten de la lactona 7 y del aacutecido 5 se realizoacute un cambio en el aacutecido de Lewis
con la finalidad de evaluar el comportamiento de diferentes aacutecidos en la activacioacuten
de los correspondientes α-cetoepoacutexidos (Esquema 39 ) Los resultados se
presentan en la Tabla 8
64 Lightstone FC Bruce TC J Am Chem Soc 1996 118 2595-2605 B) Bruce TC Lightstone FC Acc Chem Res 1999 32 127-136
O
O
F
7b
HO
Introduccioacuten
51
Esquema 39 Efecto del aacutecido de Lewis
Tabla 8 Efecto del aacutecido de Lewis
Aacutecido Tiempo 5b 6 7b 8
BF3 2 h 14 - 32 -
SiO2 48 h - - - - (CF3SO3)2Zn 6 diacuteas - 60 - -
TiCl4 30 min - 90
Como puede observarse en la tabla anterior el cambio del acido de Lewis
modifica radicalmente la reaccioacuten generaacutendose otros productos en lugar del aacutecido
βγ-insaturado 5 y la lactona 7 Cuando se utilizoacute siacutelice como aacutecido de Lewis no se
formoacute ninguacuten producto recuperaacutendose el epoacutexido de partida despueacutes de 48 horas
de reaccioacuten
Por su parte debido a la conocida solubilidad que posee el triflato de zinc en
disolventes orgaacutenicos nosotros decidimos utilizarlo para activar los
correspondientes α-cetoepoacutexidos A diferencia de BF3 y siacutelice al utilizar triflato de
zinc solo se observa la formacioacuten del compuesto 6 derivado de la transposicioacuten
[12] en rendimientos moderados 65
65 a) Jung ME DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1993 115 12208-12209 b) Jung ME
DacuteAmico DC J Am Chem Soc 1997 119 12150-12158
Introduccioacuten
52
Por uacuteltimo se utilizoacute el TiCl4 que ya habiacutea sido empleado como catalizador
en reacciones de apertura de epoacutexidos66 sin embargo los resultados no fueron
buenos formaacutendose uacutenicamente el compuesto 13-dicarboniacutelico 8 probablemente
debido a que el titanio al efectuar la apertura del epoacutexido forma un quelato de seis
miembros (Figura 1 ) muy estable
Figura 1
637 Efecto del disolvente
Por uacuteltimo se cambioacute el disolvente en la reaccioacuten con la finalidad de influir
en la quimioselectividad de la reaccioacuten Al utilizar dietileacuteter como disolvente
uacutenicamente se aisloacute en 15 de rendimiento un soacutelido blanco que fue caracterizado
por todas las teacutecnicas espectroscoacutepicas convencionales67 al cual le fue asignada
la estructura de la fluorhidrina 9 (Esquema 40 )
Esquema 40 Efecto del disolvente
Resulta importante mencionar que esta fluorhidrina podriacutea ser el
intermediario en la obtencioacuten de la fluorolactona Para corroborar esta hipoacutetesis la
66 Maslak V Matovic R Saicic RN Tetrahedron 2004 8957-8966 67 Islas-Gonzaacutelez G Puigjaner C Vidal-Fernan A Moyano A Riera A Pericas MA Tetrahedron Lett 2004 45 6337
Introduccioacuten
53
fluorohidrina obtenida anteriormente se hizo reaccionar con 15 equivalentes del
acetal de cetena 4b bajo las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten encontradas
previamente (Esquema 41 ) esta reaccioacuten condujo a la formacioacuten de la
fluorolactona 7b lo que indica que inicialmente debe ocurrir la apertura del
epoacutexido y posteriormente el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre el grupo
carbonilo lleva a la lactona 7
Esquema 41 Reaccioacuten entre el intermediario 9 y el acetal de cetena
638 Efecto del cambio de aditivo para la activaci oacuten del nucleoacutefilo
Con el intereacutes de entender el posible mecanismo para la formacioacuten de los
compuestos 5 y 7 se decidioacute realizar un cambio maacutes en las condiciones de
reaccioacuten Por lo cual una vez aislada la fluorhidrina 9 nos parecioacute importante
determinar cuaacutel fue la fuente del aacutetomo de fluacuteor ya que tanto el aacutecido de Lewis
utilizado como el TBAF poseen este haloacutegeno Dado que en nuestro grupo de
investigacioacuten se ha utilizado el tert-butoacutexido de potasio para activar el acetal de
cetena y generar un carbanioacuten in situ se decidioacute emplear este uacuteltimo como agente
activante en lugar del TBAF
Introduccioacuten
54
10
Esquema 42 Reaccioacuten utilizando t-BuOK como activante
Como puede observarse en el esquema 42 a pesar de que el acetal de
cetena fue activado con t-BuOK fue posible obtener la fluorolactona lo cual indica
que la fuente de fluacuteor no proveniacutea de esta sal de fluacuteor siendo la uacutenica fuente
probable de dicho haloacutegeno el aacutecido de Lewis esto justifica el hecho de que con
aacutecidos de Lewis diferentes a BF3 no se obtuvo dicha lactona (Tabla 8)
Es importante resaltar que a pesar que la reaccioacuten utilizando tert-butoacutexido de
potasio como agente activante produce de manera selectiva la fluorolactona el
rendimiento de esta uacuteltima es inferior comparado al obtenido con la activacioacuten con
TBAF por lo que los experimentos posteriores fueron realizados con este mismo
agente activante
639 Propuesta de los mecanismos para la formacioacuten de 5 y 7
En base a las evidencias experimentales obtenidas previamente es posible
proponer los posibles mecanismos para la formacioacuten del aacutecido insaturado 5 y de la
fluorolactona 7 A continuacioacuten se muestra la propuesta mecaniacutestica para la
formacioacuten del compuesto 5
Introduccioacuten
55
Esquema 41 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 5
La formacioacuten del aacutecido insaturado procede inicialmente por la apertura del
epoacutexido promovida por el ataque nucleofiacutelico del acetales de cetena en la posicioacuten
benciacutelica formando la especie I la cual mediante una deshidratacioacuten conduce a la
formacioacuten del aacutecido correspondiente (Esquema 41 )
Por otro lado cuando la mezcla diasteromeacuterica del (E)-α-cetoepoacutexido fue
tratada con BF3 como se mencionoacute anteriormente ocurre la coordinacioacuten del aacutecido
de Lewis al aacutetomo de oxiacutegeno del epoacutexido y previo al ataque del acetal de cetena
se lleva a cabo la ruptura del enlace C-O para generar un carbocatioacuten benciacutelico
Este carbocatioacuten puede adoptar diferentes conformaciones de las cuales la
conformacioacuten II es la que tiene menor repulsioacuten esteacuterica favoreciendo la
transferencia de un aacutetomo de fluacuteor del aacutecido de Lewis haciacutea el carbocatioacuten68
producieacutendose un aducto de la fluorhidrina el cual se estabiliza coordinaacutendose
con el aacutetomo de oxiacutegeno del carbonilo formando un quelato de 5 miembros De
esta forma se produce la activacioacuten de dicho grupo carbonilo favoreciendo el
ataque nucleoacutefilico del acetal de cetena sobre este generando un intermediario
del tipo III que mediante una reaccioacuten de anillacioacuten intramolecular produce la
correspondiente lactona (Esquema 42 )
68 Cresswell A J Davies SG Lee J A Roberts P M Russell A J Thomson J E Tyte M J Organic Letters 2010 12 2936-2939
Introduccioacuten
56
O
O
BF3
OBF 3
H
HPhPh
O
HPh H
OB
FF
F
Ph
O
HPh H
O
BFF
Ph
OF
R
R
O
O
SiMe3
SiMe3N(Bu)4F
HPh H
O
BFF
Ph
OF
RRMe3SiO
O
H2O
O
O
RR
HOF
II
III
Esquema 42 Mecanismo para la formacioacuten del compuesto 7
Como se ha observado en los resultados anteriores la reactividad del α-
cetoepoacutexido utilizado se ha visto afectada dramaacuteticamente variando las
condiciones de reaccioacuten por lo que fue importante evaluar el efecto de diferentes
sustituyentes donadores y electroatractores sobre el anillo aromaacutetico en posicioacuten
alfa al epoacutexido en la reactividad del mismo
6310 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacuteti co
Con el propoacutesito de generalizar la reaccioacuten se hicieron reaccionar epoacutexidos
con diferentes sustituyentes en el anillo aromaacutetico maacutes cercano a este heterociclo
(Tabla 9)
Introduccioacuten
57
Esquema 43 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Tabla 9 Efecto del sustituyente en el anillo aromaacutetico
Compuesto R c () d()
10 -H 14 32 11 -Me 30 Trazas
12 -OMe 0 0
13 -Br 24 15
14 -NO2 - -
Como puede observarse existe una fuerte influencia de los sustituyentes en
la reaccioacuten cuando el sustituyente en el anillo aromaacutetico es un bromuro cambia la
selectividad de la reaccioacuten formaacutendose mayoritariamente el acido carboxiacutelico 13d
este efecto se acentuacutea al encontrarse en la posicioacuten para un grupo metilo
formaacutendose uacutenicamente 11c en 30
La estructura del compuesto 11c fue plenamente establecida al obtener un
cristal adecuado para su estudio por difraccioacuten de rayos X de monocristal Las
distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 10 los datos
cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 11
Introduccioacuten
58
Figura 2 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 11c
Tabla 10 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 11c
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(3) 1220(4) C(2)-C(10) 1484(4)
O(2)-C(23) 1221(4) C(2)-C(3) 1515(4)
O(3)-C(23) 1319(4) C(3)-C(4) 1476(4)
C(1)-C(2) 1337(4) C(17)-C(23) 1521(4)
C(1)-C(17) 1517(4)
Aacutengulos de enlace (ordm)
C(2)-C(1)-C(17) 1317(3) O(1)-C(3)-C(4) 1219(3)
C(1)-C(2)-C(10) 1219(3) O(1)-C(3)-C(2) 1199(3)
C(1)-C(2)-C(3) 1249(3) C(4)-C(3)-C(2) 1181(3)
C(10)-C(2)-C(3) 1130(2) C(1)-C(17)-C(23) 1047(3)
Introduccioacuten
59
Tabla 11 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 11c
Foacutermula C23H24O3 Peso Molecular 34842 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 12194(3) Aring
b= 6196(1) Aring
c= 24289(5) Aring α = 90ordm β = 93758 (3)ordm γ = 90ordm
Volumen 18312(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1264 Mgm3
No de reflexiones colectadas 14038 No de reflexiones independientes 3354 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3354239 Goodness-of-fit on F2 1178 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00776 wR2=
01385 Iacutendice R (todos los datos) R1= 01061 wR2=
01479
Tabla 12 Datos del puente de hidroacutegeno para el compuesto 11c
Puentes de hidroacutegeno [ Aring y ordm]
D-HhellipA d(D-H) d(HhellipA) d(DhellipA) lt(DHA)
O(3)-H(3)hellipO(2)1 083(4) 185(4) 2678(3) 175(4)
Como puede observarse en la Figura 2 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el aacutecido carboxiacutelico ocupa una posicioacuten axial y el
carbono sp2 que corresponde al doble enlace presente en la estructura se
encuentra en posicioacuten ecuatorial El doble enlace presenta una isomeriacutea E y no se
observan diferencias significativas en la longitud de enlace con lo reportado en la
Introduccioacuten
60
literatura69 Las distancias de enlace C=O tanto para el aacutecido como para la cetona
tienen el mismo valor de 122 Aring
El aacutecido 11c cristalizoacute en forma de un diacutemero debido al puente de hidroacutegeno
intermolecular (Tabla 12 ) donde el grupo OH del aacutecido carboxiacutelico (O3-H3) tiene
la funcioacuten de grupo donador del puente de hidroacutegeno y el aacutetomo O-2 que
corresponde al oxiacutegeno del enlace C=O del aacutecido carboxiacutelico se comporta como
aceptor
Sin embargo no es posible determinar queacute efectos electroacutenicos modifican la
selectividad de la reaccioacuten dado que los epoacutexidos con grupo nitro y metoxilo no
reaccionaron de forma apropiada Cuando se utilizoacute el epoacutexido con grupo MeO- no
se obtuvo ninguacuten producto de reaccioacuten debido probablemente a que el BF3
reacciona con este grupo en lugar de activar el epoacutexido
Por otro lado cuando la reaccioacuten se lleva a cabo con el epoacutexido con grupo
NO2 en lugar de 5 y 7 se aisloacute un nuevo compuesto en 60 de rendimiento al
cual le fue asignada la estructura 15 (Esquema 43 )
Esquema 43 Reactividad del α-cetoepoacutexido con NO2 como sustituyente
El compuesto 15 fue caracterizado por las teacutecnicas espectroscoacutepicas
convencionales y los datos obtenidos se describen a continuacioacuten El espectro de
infrarrojo muestra entre 3374 y 3277 cm-1 dos bandas anchas que corresponden a
la vibracioacuten de los enlaces O-H y en 1754 cm-1 una banda intensa que
corresponde a la vibracioacuten del grupo carbonilo de la lactona
69
Mingos D M P Essential trends in inorganic chemistry Oxford University Press 1998
15
Introduccioacuten
61
Espectro 10 Espectro de IR (KBr) para el compuesto 15
En el espectro de masas de 15 es posible apreciar un pico mz 398 que
corresponde el ioacuten molecular esperado ademaacutes se observa el fragmento en mz
135 que corresponde a la peacuterdida del anillo aromaacutetico que contiene el grupo nitro
como sustituyente El pico base del espectro se asigna al fragmento del aacutecido
ciclohexanocarboxiacutelico en mz 110 y por uacuteltimo del pico de mz 105 que
corresponde al fragmento benzoiacutelo (Espectro 11 )
Introduccioacuten
62
Espectro 11 Espectro de masas (IE) para el compuesto 15
En el espectro de 1H RMN de protoacuten del compuesto 15 pueden observarse
los protones que corresponden al ciclohexano entre 109-226 ppm mientras que
los protones de los grupos OH se localizan en 299 ppm el H-18 y en 404 ppm el
hidroacutegeno H-17 en 503 y 532 ppm se localizan dos sentildeales dobles de los
hidroacutegenos H-4 y H-5 Finalmente los hidroacutegenos de ambos anillos aromaacuteticos se
encuentran entre 726-812 ppm
Introduccioacuten
63
Espectro 12 Espectro RMN 1H (CDCl3) para el compuesto 15
En el espectro de RMN 13C se observan entre 203ndash305 ppm las sentildeales
correspondientes a los carbonos del ciclohexano exceptuando el aacutetomo de
carbono espiro que se encuentra en 516 ppm Los carbonos base de oxiacutegeno de
los grupos OH se encuentran en 710 ppm (C-5) y 833 ppm (C-3) Por otro lado el
carbono del cierre de la lactona se localiza en 813 ppm Los carbonos de ambos
anillos aromaacuteticos se encuentran entre 1228-1485 pm y por uacuteltimo el carbono del
carbonilo en 1780 ppm
Introduccioacuten
64
Espectro 13 Espectro RMN 13 C (CD3CN) para el compuesto 15
Para explicar la formacioacuten del compuesto 15 se planteoacute el siguiente
mecanismo A diferencia de lo planteado anteriormente debido al efecto
electroatractor del grupo nitro no se favorece la fomacioacuten del carbocatioacuten
benciacutelico por lo que el aacutecido de Lewis se coordina al aacutetomo de oxiacutegeno del grupo
carbonilo favoreciendo el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena sobre este
Finalmente ocurre un cierre intramolecular mediante la apertura el epoacutexido para la
formacioacuten de la γ-lactona
Introduccioacuten
65
O
OO2N
BF3OEt2
O
OO2N F3B
R
R
O
O
SiMe 3
SiMe 3
F N(Bu)4
O
OO2N F3B
RRMe3SiO
O
O
O
O2N
BF 3
RR
O
O
H2O
OH
OH
O2N
RR
O
O
Esquema 44 Mecanismo propuesto para la formacioacuten de 15
Para el compuesto 15 se logroacute obtener un cristal adecuado para su estudio
por difraccioacuten de rayos X de monocristal confirmaacutendose plenamente su estructura
Las distancias y aacutengulos selectos se presentan en la Tabla 13 mientras que los
datos cristalograacuteficos se muestran en la Tabla 14
Figura 3 Proyeccioacuten tipo ORTEP para el compuesto 15
Tabla 13 Distancias y aacutengulos de enlace selectos para el compuesto 15
Introduccioacuten
66
Distancias de enlace ( Aring)
O(1)-C(1) 1348(2) C(1)-C(2) 1508(2)
O(1)-C(4) 1446(2) C(2)-C(3) 1566(2)
O(2)-C(1) 1205(2) C(3)-C(4) 1550(2)
O(3)-C(3) 1431(2) C(4)-C(5) 1530(2)
O(4)-C(5) 1413(2)
Aacutengulos de enlace (ordm)
O(1)-C(1)-C(2) 11094(13) O(1)-C(4)-C(3) 10410(11)
C(18)-C(2)-C(22) 10920(13) O(2)-C(1)-O(1) 11926(14)
C(1)-C(2)-C(3) 10039(12)
C(4)-C(3)-C(2) 10092(11)
Tabla 14 Datos cristalograacuteficos para el compuesto 15
Foacutermula C22H23NO6 H2O Peso Molecular 41543 Sistema Cristalino Monocliacutenico Grupo espacial P2Ic Dimensiones de la celda unitaria a= 7609(2) Aring
b= 18244(4) Aring
c= 14619(3) Aring α = 90ordm β = 94001 (4)ordm γ = 90ordm
Volumen 20245(7) Aring3
Z 4 Densidad calculada 1363 Mgm3
No de reflexiones colectadas 16401 No de reflexiones independientes 3694 [R(int)=00708] Datosparaacutemetros 3694283 Goodness-of-fit on F2 0906 Iacutendice final [Igt2 σ(I)] R1= 00373 wR2=
0806 Iacutendice R (todos los datos) R1= 00598 wR2=
00869 Como puede observarse en la Figura 3 el ciclohexano se encuentra en una
conformacioacuten de silla donde el carbonilo se encuentra en posicioacuten axial y el
Introduccioacuten
67
carbono base del alcohol se encuentra en posicioacuten ecuatorial Los sustituyentes en
los carbonos C5 y C4 se encuentran en posicioacuten anti lo que confirma que la
apertura del epoacutexido se realizoacute de igual forma
En resumen en este trabajo se desarrolloacute una estrategia de siacutentesis
novedosa que puede ser una buena aproximacioacuten para la preparacioacuten de nuevas
γ-lactonas y aacutecidos insaturados mediante un estudio de la reactividad de α-
cetoepoacutexidos frente a los acetales de cetena
Introduccioacuten
68
7 CONCLUSIONES
bull Se desarrolloacute una nueva ruta sinteacutetica para la obtencioacuten de γ-lactonas
mediante una reaccioacuten de adicioacuten nucleofiacutelica de acetales de bis-
(trimetilsilil)cetena a α-cetoepoacutexidos
bull El ataque nucleofiacutelico con acetales de bis-(trimetilsilil)cetena a α-
cetoepoacutexidos resultoacute ser quimioselectivo por efectos electroacutenicos en los
oxiranos de partida
bull Se logroacute la siacutentesis de diferentes fluorolactonas observaacutendose que la
reaccioacuten procede mediante la formacioacuten de una fluorhidrina tipo 9 como
intermediario la cual fue aislada y caracterizada
bull Al utilizar un epoacutexido con un grupo electroactractor fuerte (-NO2) se obtuvo
la γ-hidroxilactona al favorecerse el ataque nucleofiacutelico del acetal de cetena
sobre el carbono del carbonilo
bull De los aacutecidos de Lewis utilizados en este trabajo el BF3 es el uacutenico que
promueve la apertura del epoacutexido para la formacioacuten de 5 7 y 15
