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Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza

Descripción del Tratamiento Farmacológico de la

Enfermedad de Alzheimer

Tesina

Que para obtener el título de:

Química Farmacéutico Biológica

Presenta:

Alejandra Isela Flores Alvarez

Asesor:

Dra. Beatriz Espinosa Franco

México D.F. 2012

D e s c r i p c i ó n d e l T r a t a m i e n t o F a r m a c o l ó g i c o d e l a E n f e r m e d a d d e

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ÍINDICE Página

RESUMEN INTRODUCCIÓN.....................................................................................................................................4

I. MARCO TEÓRICO………………………………………………………………………………………5 A. ¿QUE ES UNA DEMENCIA………………………………………………………………………..5 B. ANTECEDENTES……………………………………………………………………………………5 C. EPIDEMIOLOGIA…………………………………………………………………………………....7 D. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL…………………………………………………………………7

1. Lesiones Microscópicas……………………………………………………………….........9 2. Mecanismos Alteraos………………………………………………………………….……10 3. Sustancia Amiloide y Proteína Precursora de Amiloide…………………………......11

E. DISTRIBUCION EVOLUTIVA DE LESIONES…………………………………………............13 F. FASES DE LA ENFERMEDAD…………………………………………………………….........15 G. AMBITOS SINTOMATICOS GENERALES……………………………………………….........17

1. Ámbito Cognitivo (neuropsicológico)…………………………………………………....17 2. Ámbito Funcional: actividades de la vida diaria……………………………………….19 3. Ámbito Psicológico y del comportamiento……………………………………….........19

H. DIAGNOSTICO……………………………………………………………………………………..20 I. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO……………………………………………………….......20

1. Tacrina…………………………………………………………………………………………21 2. Donepezilo…………………………………………………………………………………….22 3. Rivastigmina………………………………………………………………………………….23 4. Galantamina…………………………………………………………………………………..24 5. Memantina…………………………………………………………………………………….24

J. INSTRUMENTOS PARA MEDIR LA EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO………………..25 K. MANEJO DE LOS TRASTORNOS CONDUCTUALES………………………………………26

1. Tratamiento no farmacológico……………………………………………………………..26 2. Tratamiento farmacológico………………………………………………………………....26

L. COMO APOYAR A LAS FAMILIAS Y CUIDADORES……………………………………......27 II. PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN……………………………………………………………........29 III. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………….30 IV. METODOLOGÍA……………………………………………………………………………………….31 V. RESULTADOS…………………………………………………………………………………………32 VI. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………………….57

VII. CONCLUSIÓN………………………………………………………………………………………….63 VIII. REFERENCIAS………………………………………………………………………………………...64


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AGRADECIMIENTOS

A mis padres:

Por el apoyo incondicional a lo largo de mi formación académica y por cada uno de los sacrificios que

realizaron.

A José Estrada:

Por su paciencia, apoyo y consejos.

A mis profesores:

Por cada uno de los conocimientos y experiencias transmitidos, indispensables para lograr mi formación

académica.


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RESUMEN

De todas las demencias, la más común es la enfermedad de Alzheimer (EA); de ahí que sea necesario disponer de un tratamiento precoz, el cual aumenta la probabilidad de retrasar la progresión de esta enfermedad. El tratamiento de la EA debe enfocarse de manera multidisciplinar con el objetivo de tratar todos los aspectos de la enfermedad. En el presente trabajo se realizó una revisión sistemática sobre el tratamiento farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer y se determinó, en qué casos se observa un mejoramiento de forma global, con tratamiento único o combinado. Así también se determinó las reacciones adversas más frecuentes, en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer y la eficacia del tratamiento, empleando herramientas neuropsicológicas, comparando con el placebo. La búsqueda se llevó a cabo en bases de datos como PubMed, Medscape, PMC, Elsevier, Artemisa, Revista de Alzheimer ,etc., considerando como palabras clave enfermedad de Alzheimer, tratamiento, rivastigmina, galantamina, donepezilo, memantina, reacción adversa, cholinesterase inhibitor, disease Alzheimer, treatment, memantine, donepezil, adverse effect. Los artículos seleccionados cumplieron con los criterios de inclusión: relacionados con el mejoramiento global de la enfermedad de los años 2000-2011, en español e inglés, estudio de cohortes con un diseño, casos, controles, ensayos clínicos, post-comercialización, metaanálisis o revisiones bibliográficas. Se sistematizó la información y se realizó un análisis de los resultados mencionados en los artículos. Se concluyó con 3 artículos para inhibidores de la acetilcolinesterasa, 5 para donepezilo, 7 de memantina y 8 para tratamiento dual. Las evidencias disponibles señalan que, la adición de memantina a un tratamiento estable con donepezilo, se asoció a un efecto beneficioso en cuanto al deterioro cognitivo y funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. Este efecto positivo también se produce al asociarla a otros anticolinesterásicos pero en menor grado, y no se han detectado síntomas de intolerancia en los casos en que ya se ha combinado con otros anticolinesterásicos, logrando una eficacia superior a la de cada uno de los fármacos por separado.


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INTRODUCCIÓN

Pese a que hoy día los seres humanos vivimos más tiempo, esta condición no es garantía de una vida saludable y de calidad. Desafortunadamente un número creciente de personas no pueden disfrutar de su vejez debido a que aumenta la frecuencia de enfermedades demenciales. Estas personas olvidan el nombre de sus hijos, son incapaces de encontrar el camino a su casa desde la tienda, algunos ni siquiera logran reconocer al compañero de toda su vida, y no están sufriendo las consecuencias normales del envejecimiento, sino que son víctimas de la Enfermedad de Alzheimer (EA), llamada así en honor del neurólogo alemán Alois Alzheimer. El Alzheimer por lo regular comienza con pérdidas pequeñas de memoria a corto plazo, como la dificultad para recordar palabras y nombres. Al progresar (lo que puede llevarse de dos a 20 años), son probables los cambios de personalidad. Al principio la gente se vuelve emocionalmente retraída o huraña. Más tarde, puede sufrir delirios, como pensar que sus familiares le están robando. Esas personas a menudo se confunden y no saben dónde están o qué hora del día es. A la larga, pierden la habilidad de hablar, de cuidar de sí mismos y de reconocer a los miembros de la familia. Si no mueren por otras causas, el Alzheimer a la postre demostrará ser fatal. 1

La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un problema social muy grave para millones de familias y para los sistemas nacionales de salud de todo el mundo. Sin embargo, lo que hace que esta demencia tenga un impacto tan fuerte en el sistema sanitario y en el conjunto de la sociedad es, sin duda alguna, su carácter irreversible, la falta de un tratamiento y la carga que representa para las familias de los afectados.2

De ahí la importancia del tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer, ya que puede optimizar la calidad de vida de los pacientes y resultar útil para mejorar los desordenes cognitivos, combinado con el tratamiento no farmacológico. Por lo que en el presente trabajo se describen las opciones farmacológicas, que han sido objeto de innumerables ensayos para probar su seguridad y eficacia. Mientras las nuevas investigaciones siguen en busca de encontrar un tratamiento preventivo o curativo, para las numerosas personas a nivel mundial que padecen Alzheimer y cuyo tratamiento en estadios avanzados suele ser demasiado problemático debido a las enfermedades concomitantes y/o alteraciones del comportamiento que se derivan de la misma enfermedad.


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I. MARCO TEÓRICO

A. ¿QUE ES UNA DEMENCIA?

La demencia es un síndrome de disfunción adquirida persistente en diferentes áreas de la función intelectual incluyendo: memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales y funciones mentales, como abstracción, cálculo, juicio, y solución de problemas. Se acompaña de trastornos del ánimo y alteraciones en la personalidad. La demencia puede resultar de una gran variedad de enfermedades degenerativas, vasculares, neoplásicas, desmielinizantes, infecciosas, inflamatorias, tóxicas, metabólicas y psiquiátricas. Las causas más comunes son la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y la depresión, seguido por una serie de causas de índoles varias. 3

La demencia ha sido clasificada de muchas formas en base a diferentes criterios que

determinan su aparición:

a) Por su compromiso cerebral se diferencian en: corticales y subcorticales.

b) Por su efectividad del tratamiento: tratables y no tratables.

c) Por la edad de inicio se divide en: preseniles y seniles.4

En esta patología, se producen con frecuencia una serie de cambios en las células cerebrales, que impiden el correcto funcionamiento de las mismas. Finalmente, estas células mueren. Este proceso avanza gradualmente afectando cada vez un número más reciente de células cerebrales, especialmente las células de la región de la corteza, zona donde se concentra el área asociada al pensamiento y la memoria, alteradas en la enfermedad de Alzheimer.

B. ANTECEDENTES

El Alzheimer es una demencia progresiva que tiene el déficit de memoria como uno de sus síntomas más tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, de lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando. 5-7

En 1906, el Dr. Alzheimer notó cambios en los tejidos del cerebro de una paciente -Auguste D.- de 51 años de edad Fig.1, que falleció tras haber presentado durante cuatro años y seis meses la evolución de un cuadro importante de demencia, con una grave desorientación y alucinaciones. Después que la mujer murió, el Dr. Alzheimer examinó su cerebro y descubrió varias masas anormales (actualmente llamadas placas amiloideas) y bultos retorcidos de fibras (actualmente llamados ovillos o nudos neurofibrilares). Las placas y los ovillos en el cerebro son dos de las características principales de esta enfermedad. La tercera característica es la pérdida de las conexiones entre las células nerviosas (las neuronas) y el cerebro. Desde su descubrimiento hace más de 100 años, ha habido un gran avance en la investigación. 8


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Fig.1. Auguste D.

En la década de 1970, los científicos lograron grandes adelantos en la comprensión del cuerpo humano como un todo, y el Alzheimer surgió como una importante área de interés para la investigación. Esta atención acrecentada llevó a que, en los años 90, se hicieran importantes descubrimientos y se comprendiera mejor el comportamiento de las células nerviosas complejas en el cerebro de las personas con Alzheimer. Se realizaron más investigaciones sobre los genes susceptibles al Alzheimer, y se aprobaron varios medicamentos para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la enfermedad. Los científicos han avanzado mucho en la comprensión de diversos factores de riesgo potenciales (ambientales, genéticos, etc.) para la enfermedad de Alzheimer, así como de los procesos que conducen a la formación de placas y de ovillos en el cerebro. Se han identificado genes específicos que se relacionan con los tipos de Alzheimer de inicio temprano y tardío, y la FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado opciones de tratamiento más eficaces. Sin embargo, el mal de Alzheimer aún no tiene cura. Los medicamentos que se utilizan en la actualidad tratan únicamente los síntomas, no la causa del trastorno, y sólo retardan el avance del deterioro cognitivo en forma temporaria.


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C. EPIDEMIOLOGÍA

El mal de Alzheimer es la demencia más frecuente en la población anciana, representando un 50 al 60% de las demencias. Se calcula que en el mundo hay 22 millones de personas que la sufren y que en tres décadas habrá el doble. Según la Asociación de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan temprana como los 50 años. 9 La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente a 10% de las personas mayores de 65 años y a la mitad de las personas mayores de 85 años, ocupando la tercera posición en cuanto a gastos sociales y económicos. Se estima un incremento de 34 millones en el año 2025. 10 En México se estima que 350 000 personas están afectadas por la enfermedad de Alzheimer y mueren anualmente 2 030 pacientes. Es mayor en las mujeres, en una proporción de 2.3%, comparada con la de los hombres, que es de 1.2%.11

D. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Para comprender la enfermedad de Alzheimer es necesario conocer el cerebro y saber cuáles son sus partes fundamentales, se presentan una serie de imágenes en las cuales se representan las partes principales del Sistema Nervioso Central. Fig. 2, 2.1, 2.2 y 2.3.

Fig. 2. Sección sagital del encéfalo. Superficie medial del hemisferio derecho.


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Fig. 2.1 Vista lateral del encéfalo: 1. Mostrando sus partes y 2.Mostrastando la localización de los lóbulos.

Fig. 2.2 Sección sagital del encéfalo: 1. Mostrando sus partes y 2. Mostrando la localización de los lóbulos.


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Fig. 2.3 Esquema de las partes de una neurona y, en sección, su aspecto visto al microscopio electrónico.

1. Lesiones Microscópicas

Cuando se estudia el cerebro de un paciente de Alzheimer que falleció, se observan una serie de alteraciones, entre las que destacan las iniciales descritas por el Dr. Alzheimer.

El cerebro, de entrada, presenta un peso inferior y muestra un ensanchamiento de los surcos que lo caracterizan, así como un adelgazamiento de las circunvoluciones. En otras palabras, presenta lo que se llama atrofia. Fig. 3.


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Fig 3. A. Cerebro normal. B. Cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer una vez se han abierto

parcialmente las membranas que lo recubren (meninges). Obsérvese el ensanchamiento de los surcos cerebrales.

El estudio del cerebro permite detectar una serie de lesiones. Las dos características neuropatológicas fundamentales de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares.6

2. Mecanismos Alterados

La hipótesis de que los depósitos de amiloide de las placas seniles son fundamentales en la génesis de la demencia de Alzheimer es una de las que actualmente cuentan con más aceptación.

El depósito de amiloide daría lugar a una cascada de alteraciones que conduciría a la muerte neuronal. Así pues, la sustancia de amiloide sería tóxica para las neuronas.


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3. Sustancia Amiloide y Proteína Precursora del Amiloide

En el microscopio electrónico, la sustancia amiloide se presenta en forma de filamentos o depósitos situados fuera de las células. La sustancia amiloide (β-A4) es un polipéptido constituido por una serie de 39 a 42 aminoácidos, es muy estable y muy insoluble Fig. 4. A su vez, la sustancia amiloide es parte de una proteína: la proteína precursora del amiloide

(PPA). Ésta es una proteína que se encuentra incrustada en la membrana neuronal y está relacionada con fenómenos como la plasticidad neuronal, la extensión de las ramas neuronales, la formación de sinapsis y del esqueleto neuronal, la regulación de calcio que entra en el interior de las neuronas y otros procesos.

Existen distintas PPA, que varían según la longitud de la cadena de aminoácidos que las

constituyen. En el cerebro joven normal se encuentra una PPA constituida por una cadena de 695 o 770 aminoácidos. La PPA es fragmentada por una enzima (α-secretasa) cerca del lugar del segmento de la β-amiloide. En situación normal, no se forma β-amiloide libre.

En su degradación, la PPA puede segmentarse de distintas formas, una de las cuales

conduce a la formación del llamado fragmento β-amiloide. Esto es lo que sucede en la enfermedad de Alzheimer y en el síndrome de Down.

El gen que codifica la proteína precursora del amiloide se ha identificado en el cromosoma

21. Este gen da lugar a la PPA de longitudes variables (cadena de 770 a 695 aminoácidos). Las mutaciones que se han detectado tienen lugar en una porción determinada del gen de la PPA, de forma que se emplazan en los puntos de segmentación del péptido β-amiloide. Ello da lugar a la producción de una cantidad excesiva de β-amiloide, o bien a que se produzcan derivados largos del péptido, con una tendencia a la deposición y agregación en placas seniles. La sustancia β-amiloide tiene un efecto tóxico para las neuronas. 6


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Fig 4. Estructura de la proteína precursora de amiloide (PPA). Esta proteína se dispone atravesando la membrana celular, quedando una porción en el interior de la célula (intracelular) y una porción fuera (extracelular). La porción extracelular es soluble, mientras que el fragmento Aβ (proteína β-amiloide, de 40-42 residuos) es muy estable e insoluble.

Las neuronas mantienen su forma gracias a una serie de filamentos que se pueden

comparar con los postes y cuerdas que mantienen tensa la carpa de un circo. Esta especie de malla interna compone un verdadero esqueleto interno de la neurona (el citoesqueleto). El citoesqueleto está formado por microfilamentos, microtúbulos (en los que interviene la proteína tau) y neurofilamentos. Esta estructura no es tan rígida, sin embargo, como la estructura que mantiene la carpa de un circo; es un complejo mecanismo de factores que modifican la rigidez de esta estructura interna.

Una clase de proteínas que participan en la regulación de los microtúbulos y su función son

las llamadas proteínas asociadas a los microtúbulos, cuya función, entre otras, es unir unos microtúbulos a otros y a otras partes de la neurona. Entre estas proteínas está la proteína tau. Las proteínas tau están codificadas por un gen situado en el cromosoma 17.

En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau, que están anormalmente fosforiladas, se

agregan en filamentos helicoidales apareados. Esta fosforilación (o incorporación de un fosfato a una molécula) anormal se realiza con intervención del amiloide y de calcio y da lugar a la formación de unas variantes patológicas de la proteína tau. Estos procesos tienen lugar en determinadas áreas del cerebro selectivas y vulnerables, especialmente en el hipocampo y la corteza parietal y frontal.

Esta agregación anormal de filamentos helicoidales condiciona, posiblemente, una alteración

de las propiedades de los microtúbulos neuronales, que como consecuencia quedan deformados, perdiendo capacidad neuronal.


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E. DISTRIBUCION EVOLUTIVA DE LAS LESIONES

Las lesiones anteriormente descritas no aparecen de repente y en cualquier lugar del cerebro. En la mayoría de los casos existe una distribución típica: las lesiones aparecen en una zona más o menos circunscrita del cerebro y, se van extendiendo a toda la corteza cerebral. En 1991, los neuropatólogos alemanes- Heiko y Eva Braak, con diversos colaboradores del departamento de Anatomía de la Universidad J.W. Goethe, en Frankfurt, realizaron estudios muy interesantes y han indicado tres grandes fases evolutivas de la distribución de las lesiones neuropatológicas de le enfermedad Fig. 5.

Fig 5. Distribución evolutiva de las lesiones en la enfermedad de Alzheimer. Las lesiones se presentan

inicialmente en una zona restringida del cerebro, para difundirse posteriormente. La distribución de las lesiones no es igual en todos los lugares y, por este motivo se observan las distintas fases de la enfermedad.


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La primera fase recibe el nombre de entorhinal, dado que las lesiones se circunscriben a una de las capas de la región cerebral del lóbulo temporal que recibe este nombre.

En la segunda fase denominada límbica, las lesiones se amplían a toda la región que recibe

este nombre (y que es, básicamente, la región conocida con el nombre de hipocampo). Las regiones entorhinal y límbica se sitúan en la porción interna del lóbulo temporal.

En la tercera fase, las lesiones ocupan toda la neocorteza, por lo que a esta fase se le llama

neocortical. La neocorteza es la porción de la corteza cerebral que interviene en las funciones cerebrales superiores (lenguaje, gestualidad, reconocimiento de objetos, juicio, razonamiento).

Esta distribución progresiva de las lesiones explica las distintas manifestaciones de la

enfermedad a lo largo del tiempo: En primer lugar, aparecen los trastornos de la memoria episódica y trastornos muy sutiles de

las capacidades complejas. Algunas de estas alteraciones son preclínicas, es decir, no se manifestarían externamente.

En segundo lugar, los trastornos de memoria se hacen más evidentes, y a ellos se añaden

claros trastornos de las capacidades mentales. Destacan, pues, la amnesia y los trastornos de las capacidades mentales complejas.

En tercer lugar, ya se ven gravemente afectadas todas las capacidades mentales y aparecen

trastornos de capacidades más básicas, como el control de la orina y el movimiento.


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F. FASES DE LA ENFERMEDAD

En general, la sospecha de que existe algún problema viene dada, por trastornos progresivos de memoria. Suele ser un familiar o un amigo próximo quien lo detecta. Los trastornos pueden ser tan sutiles que la familia normalmente los excusa o los atribuye a la edad.

Tras los trastornos de memoria, o a la vez que éstos, aparecen fallos en otras capacidades mentales: en el lenguaje, en la orientación temporal, en el razonamiento.

Raramente es el propio paciente el que solicita atención médica, ya que poco a poco se adapta a sus problemas de memoria o, simplemente, no es consciente de sus problemas, aunque ocasionalmente se queje de que su memoria no es “tan fina como antes”. En ocasiones, la consulta se centra en trastornos de tipo ansiedad o depresión. También los cambios de personalidad, desempeñan un papel importante. Así en el caso de una persona muy ordenada, limpia y cuidadosa, que siempre ha sido atenta a todas las fechas de aniversario de la familia, será más fácil detectar fallos que el caso de una persona que siempre ha sido “despistada”, que nunca ha sabido dónde dejaba las cosas o jamás ha recordado una fecha de aniversario. En ocasiones, son los cambios en las características de la personalidad los que sugieren que algo está sucediendo. Una persona que siempre ha sido amable y tranquila puede volverse en poco tiempo muy irritable y discutir por todo. El curso general de la enfermedad es lento y variable (entre 3 y 20 años), está en función de múltiples variables, del estado general de salud del paciente y de los cuidados a los que es sometido. Se describen tres fases de la enfermedad. Esta división es ciertamente útil, pero no acaba de establecer con detalle todo el proceso que se sigue desde la normalidad hasta las fases terminales. Mediante la escala GDS (Global Deterioration Scale o escala de deterioro global), descrita en el año de 1982 por Barry Reisberg y sus colaboradores, del Centro Médico de la Universidad de Nueva York, se especifican muchos detalles de la enfermedad. 6 La escala GDS establece una distinción de siete fases, que van desde la normalidad hasta los estadios más avanzados de la enfermedad de Alzheimer. Es importante aclarar que las fases 1 y 2 de la escala GDS no se refieren a la enfermedad de Alzheimer, se trata simplemente de adultos normales (GDS 1) y de adultos normales de más edad (GDS 2). Además de los datos que pueden observarse en la tabla 1, se especifican algunos detalles importantes de cada fase 12.


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TABLA 1: EVOLUCIÓN DE LAS PÉRDIDAS FUNCIONALES EN LA DEMENCIA DE TIPO ALZHEIMER (ESCALA GDS)

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FASE

Diagnóstico clínico

Características

Duración

estimada

1 Adulto normal Ausencia de dificultades funcionales objetivas o subjetivas.

2 Adulto normal de edad Quejas por haber olvidado dónde dejó objetos.

Dificultades subjetivas en el trabajo.

3 Compatible con EA

incipiente

Disminución de su capacidad laboral evidente según sus compañeros. Dificultad

para viajar a lugares nuevos. Disminución de la capacidad organizativa.

7 años

4 EA leve Disminución de su capacidad de realizar tareas complejas (por ejemplo planificar

una cena para invitados) y de manejar las finanzas personales (olvido de pagar

facturas); dificultad en las compras.

2 años

5 EA moderada Requiere asistencia para escoger la ropa adecuada para el día, la estación o la

ocasión.

18 meses

6

EA moderada-grave

Decremento de la habilidad del paciente para vestirse, bañarse y lavarse. Se

especifican cinco subestadios:

6ª Se viste incorrectamente sin asistencia o indicaciones (ponerse ropa de calle sobre

el pijama, los zapatos en el pie equivocado o tener dificultad para abotonarse) de

vez en cuando o con mayor frecuencia en las últimas semanas.

5 meses

6b Es incapaz de bañarse correctamente (tiene dificultad para ajustar la temperatura

del agua) de vez en cuando o con mayor frecuencia en las últimas semanas.

5 meses

6c Es incapaz de manejar la mecánica del váter (olvida tirar de la cadena, no se limpia

correctamente o no deposita adecuadamente el papel higiénico)

5 meses

6d Incontinencia urinaria 4 meses

6e Incontinencia fecal 10 meses

7

EA grave

Pérdida del habla y de la capacidad motora. Se especifican seis subestadios:

7ª Capacidad de hablar limitada aproximadamente a un promedio de seis o menos

palabras diferentes en el curso de una entrevista detenida.

12 meses

7b Capacidad de hablar limitada aproximadamente a un promedio de una sola

palabra inteligible en un día o en el curso de una entrevista detenida (el paciente

puede repetir la palabra continuamente).

18 meses

7c Pérdida de la habilidad para caminar (no puede andar sin ayuda personal). 12 meses

7d Pérdida de la habilidad para estar sentado sin ayuda (el individuo se caerá si no hay

apoyo).

12 meses

7e Pérdida de la capacidad de sonreír. 18 meses

7f Pérdida de la capacidad de mantener la cabeza erguida solo. 12 meses


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G. ÁMBITOS SINTOMÁTICOS GENERALES

Los rasgos clínicos de la enfermedad de Alzheimer se centran en tres grandes ámbitos.

Las alteraciones cognitivas, es decir alteraciones de la memoria y de otras capacidades mentales.

Las alteraciones funcionales, es decir alteraciones de las capacidades necesarias en la vida diaria, que representa una pérdida progresiva de independencia.

Las alteraciones psicológicas y del comportamiento, es decir, síntomas como ansiedad, depresión, alucinaciones, agresividad, vagabundeo.3

Estas manifestaciones se presentan de forma variable, dependiendo de la fase evolutiva de la enfermedad en la que se encuentre el enfermo y de múltiples factores.

1. Ámbito cognitivo (neuropsicológico) En la forma más habitual de la enfermedad se alteran la memoria, la orientación, las capacidades verbales, la función visuoespacial y las capacidades ejecutivas del paciente. A continuación se explicará en qué consiste cada una de estas alteraciones. Memoria. La alteración progresiva de la memoria es el elemento central de la demencia de tipo Alzheimer. La memoria no es algo unitario, sino que se puede dividir en diversos subsistemas. Puede hablarse de una memoria episódica (la que registra información en relación con el tiempo, la que ubica los recuerdos en un momento de la vida) y una memoria semántica (la memoria de los conocimientos, del significado de las palabras, de los gestos, de los objetos). Existe también una memoria de procedimientos, que se encarga del registro de las habilidades aprendidas, tales como tocar un instrumento musical o ir en bicicleta. La memoria de trabajo es aquella capacidad que permite mantener temporalmente la información en la mente y su manipulación durante la realización de tareas mentales. Orientación. La evolución de la enfermedad de Alzheimer establece una progresiva alteración de la orientación. Esta alteración sigue un orden habitual: primero, el paciente está desorientado con respecto al tiempo; a continuación, en lo que respecta al lugar en que se encuentra y más adelante respecto a sí mismo (persona). Capacidad visual y visuoespacial. Las alteraciones de las capacidades visuales y visuoespacial se manifiestan en el reconocimiento de los objetos (agnosia*), así como en la capacidad de entender y manipular las relaciones de los objetos en el espacio. Lenguaje oral y escrito. En las primeras fases de evolución de la enfermedad de Alzheimer, los trastornos del lenguaje (afasia*) son, habitualmente, muy sutiles.


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Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan trastornos de la lectura (alexia*). Estos trastornos son habitualmente muy sutiles en el inicio de la enfermedad. Pueden observarse distintos patrones y grados de alteración de la escritura según los casos. Fig. 6 Fig 6. Muestras de agrafía de pacientes con enfermedad de Alzheimer en el test de Barcelona. No se incluyen

pacientes en fases más avanzadas, pues son incapaces de formar letras. Praxis (gestualidad). Los pacientes con enfermedad de Alzheimer van perdiendo sus habilidades para manipular objetos y para comunicarse a través de gestos, lo que se denomina praxias. La vertiente patológica del gesto se denomina apraxia. En los casos de apraxia se alteran diversas capacidades, como la realización de los gestos de comunicación como despedida, amenaza, saludo; los gestos de manipulación como la utilización de objetos reales o la descripción mímica de su uso; los gestos y actos secuenciales como construir con bloques o realizar dibujos (praxis constructiva) Fig. 7 y los gestos referidos a la acción de vestirse (praxis del vestido).


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Fig 7. Ejemplo de apraxia constructiva. Se pueden observar distintos grados de gravedad, desde la pérdida de

perspectiva hasta una enorme simplificación y/o distorsión. Capacidades ejecutivas. Las capacidades ejecutivas son las encargadas del razonamiento, la planificación y la flexibilidad para regular y verificar patrones de conducta adaptada al medio y a las normas sociales. Su alteración constituye el llamado síndrome disejecutivo.

2. Ámbito funcional: actividades de la vida diaria

El trastorno mental tiene un impacto directo o indirecto sobre las capacidades del sujeto para vivir el día a día (capacidades funcionales como: actividades básicas, instrumentales y avanzadas).

3. Ámbito psicológico y del comportamiento Los pacientes de Alzheimer muestran numerosas alteraciones en su comportamiento, que resultan en manifestaciones como delirios, alucinaciones, depresión, ansiedad, agitación, alteraciones del sueño, cambios en la actividad sexual etc. Estos trastornos tienen una importancia en el proceso de la enfermedad, ya que acostumbran a ser los síntomas que más afectan a la familia y cuidadores.


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H. DIAGNÓSTICO

Es posible que muchas de las personas a quienes se les acaba de diagnosticar la enfermedad de Alzheimer hayan sentido durante cierto tiempo que “algo no andaba bien”. Puede que se hayan vuelto más olvidadizos, que se desorienten con facilidad, que tengan lapsus de juicio inesperados o que experimenten emociones o cambios de estado de ánimo inusuales. Éstos pueden ser signos tempranos de demencia, pero, también, signos de depresión u otros problemas tratables. Además, ciertas demencias pueden ser producto de la deshidratación, las reacciones a los medicamentos, el hipotiroidismo, las infecciones u otros problemas físicos. Estas demencias son reversibles. Mediante un examen completo, un médico puede descartar otras afecciones que producen síntomas similares a los del Alzheimer. Si bien la única forma de elaborar un verdadero diagnóstico es a través de una autopsia cerebral, los médicos pueden realizar pruebas y exámenes para obtener un diagnóstico correcto de la enfermedad de Alzheimer en nueve de diez casos. El diagnóstico y el tratamiento en los primeros estadios de la enfermedad son importantes, porque los medicamentos parecen ser más eficaces en el retraso del deterioro cognitivo cuando se los toma en esta etapa. 13 Una evaluación exhaustiva de la enfermedad de Alzheimer debe incluir pruebas físicas, neurológicas y psicológicas: un examen físico, incluidos un análisis de sangre y de orina, así como de las funciones hepáticas y tiroidea; pruebas de memoria y de lenguaje, resolución de problemas, y pruebas de atención y de numeración; examen de depresión e imágenes cerebrales.

Mediante la aproximación clínica y las exploraciones complementarias, el médico está en disposición de identificar el tipo de demencia y establecer en su caso, el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.

La intervención individualizada, requiere asimismo un enfoque multidisciplinario (neurología, psicología, neuropsicología, psiquiatría, medicina general…) y por otro lado, las principales circunstancias a considerar en cada paciente.14

I. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La búsqueda de una cura sigue siendo un desafío para los científicos, quienes persisten en probar nuevos tratamientos15. Hoy por hoy, la actitud terapéutica es de tipo preventivo-paliativa, y dentro de ella tienen una gran importancia los tratamientos de tipo no farmacológico.16

Para evaluar la efectividad de los tratamientos hay que considerar si se consiguen o no los objetivos terapéuticos relevantes, que dentro del ámbito cognitivo son los siguientes:

Retardar o estabilizar el deterioro de las funciones cognitivas afectadas

Mantener las funciones cognitivas preservadas.


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Así mismo, dichos efectos positivos deben repercutir dentro del ámbito funcional en cuanto

mejorar y mantener la calidad de vida del paciente en su entorno más inmediato.

En 1993, la FDA, acepto la tacrina como el primer fármaco aceptado para el tratamiento

especifico de la EA.

A pesar de observarse una mejora significativa en las funciones cognitivas a largo plazo, tiene algunos inconvenientes, lo cual ha hecho que en la actualidad la tacrina se emplee escasamente como su mala tolerancia, su vida media plasmática corta, los pacientes no pueden alcanzar la dosis máxima debido a efectos secundarios adversos y la aparición de trasaminitis (lo cual obliga a una monitorización frecuente del funcionamiento hepático). 17

Actualmente existen cuatro medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento del Alzheimer. El donepezilo (Aricept®), la rivastigmina (Exelon®) y la galantamina (Razadyne®) se usan para tratar el Alzheimer de grado leve a moderado (el donepezilo también puede ser usado para la enfermedad de Alzheimer de grado severo). La memantina (Namenda®) se usa para tratar el Alzheimer de grado moderado a severo. Estos fármacos funcionan regulando a los neurotransmisores (agentes químicos que transmiten mensajes entre las neuronas).16

Se ha probado la eficacia de estos fármacos anticolinesterásicos que tienen una acción inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer y que incide sustancialmente en las funciones cognitivas). Se han incorporado al tratamiento de la enfermedad fármacos que intervienen en la regulación de la neurotransmisión glutaminérgica. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apatía, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. A continuación se presentan las principales características de los fármacos antes mencionados.

1. Tacrina (tetrahidroaminoacridina, TCR). Cognex

Tacrina, fue el primer fármaco comercializado para el tratamiento de la EA por la compañía Parke-Davis con el nombre comercial de Cognex. 18

Es el primer gran anticolinesterásico que se utiliza a escala y el primero empleado en España. La TCR se absorbe con rapidez y se metaboliza en el hígado. La venalcrina es su metabolito más importante. La biodisponibilidad de la TCR por vía oral es muy baja y su vida media de eliminación muy corta. La administración en las comidas disminuye su biodisponibilidad.

La acción de la TCR sobre la cognición es amplia, mejorando el rendimiento intelectual globalmente. Se considera una buena respuesta que la enfermedad se mantenga estable 6 meses después de haber comenzado a administrarla.

En algunos pacientes parece retrasar la evolución. La mejoría puede ser evidente en la capacidad del enfermo para desarrollar habilidades o apreciarse, porque el medicamento disminuye la probabilidad de llevarlo a un establecimiento de asistencia. La tacrina puede tener un efecto concreto sobre determinadas zonas como lenguaje, orientación y praxis, o actuar sobre las alteraciones mentales no cognositivas, delirios incluso mejorar la depresión.

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticolinester%C3%A1sico

http://es.wikipedia.org/wiki/Colinesterasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Glutamina


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El tratamiento comienza con 40 mg al día repartidos en 4 tomas, que se incrementan en 40 mg diarios, cada 6 semanas hasta alcanzar 160 mg/día o la dosis máxima tolerada. La dosis efectiva es igual o superior a 120 mg/día. La medicación se administra antes de las comidas, pero si aparecen molestias gástricas se da después de las mismas. A veces es necesario seguir otras pautas u horarios para aumentar la tolerancia. 16

La TCR está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa y úlcera gastrointestinal activa no tratada, alergia o sensibilidad a productos similares, embarazo o lactancia.

Los efectos adversos más comunes son: dolor de estómago, náuseas y vómitos, anorexia y pérdida de peso, que pueden obligar en ocasiones a interrumpir el tratamiento.

Se presenta en cápsulas de 10, 20, 30 y 40 mg

2. Donepezilo. Aricept/Eranz

Es el fármaco que, comercializado por Pfizer bajo el nombre de Aricept, se autorizó en 1996 para el tratamiento de la EA. El clorhidrato de donepezilo es un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa cerebral de segunda generación, de acción reversible. Es una piuperidina, dato que lo diferencia químicamente de otros inhibidores de la colinesterasa. Estructuralmente carece de similitud frente a otros inhibidores de la acetilcolinesterasa como tacrina (una acridina) y por tanto su farmacocinética y tolerabilidad difieren.18

Según los estudios in vitro es altamente específico para la acetilcolinesterasa lo que puede asociarse con la ausencia de efectos periféricos.

Donepezilo se absorbe bien, no habiéndose observado ningún efecto importante de los alimentos sobre la velocidad ni el grado de absorción, la unión a proteínas plasmáticas es de 96%. Aunque la distribución en diversos tejidos corporales no se ha estudiado de modo definitivo, parece que el fármaco y/o uno o más de sus metabolitos pueden persistir en el organismo más de 10 días. Se elimina como fármaco intacto en la orina y es metabolizado por el citocromo P450 en el hígado, siendo CYP2D6 y CYP3A4 las principales isoenzimas que intervienen en el metabolismo in vitro. La metabolización es lenta y no parece ser saturable. 16

Su vida media de eliminación es de unas 70 h, superior a la de la tacrina y otros inhibidores de colinesterasa, lo que le permite una sola administración diaria. Se presenta en comprimidos de 5 y 10 mg.


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3. Rivastigmina. Exelon/Pometax

Comercializado en España por Novartis y Laboratorios Dr. Esteve (Exelon y Prometax respectivamente).16

Es un inhibidor pseudo-irreversible de la acetilcolinesterasa (AchE) con estructura fenilcarbamato. Es un fármaco con acción central selectiva de larga duración. Imita a la acetilcolina (Ach) como sustrato de la AchE. Normalmente, la Ach forma un complejo acetilado con la enzima AchE y es hidrolizada a colina y ácido acético. La rivastigmina forma con la enzima un complejo carbamilado que mantiene la inhibición enzimática hasta que el componente carbamato es sustituido, en el lugar esteárico, por un grupo hidroxilo. Este tipo de interacción se denomina pseudo-irreversible, ya que el efecto del fármaco se mantiene durante mucho tiempo después desaparecer el fármaco del plasma.

La rivastigmina provoca mayor inhibición de la AchE en la corteza y el hipocampo que en otras regiones cerebrales, lo que se traduce en una elevación selectiva de Ach en dichas zonas en comparación con protuberancia o médula. Se pretende potenciar la capacidad cognitiva y de memoria con menos efectos secundarios, actuando en las zonas del cerebro consideradas como dianas terapéuticas de la EA.

Aunque la vida media plasmática del fármaco es corta (1-2 horas), su mecanismo de acción pseudo-irreversible permite la inhibición de la AchE durante varias horas, hasta que el compuesto haya sido eliminado del plasma.

La rápida eliminación de rivastigmina de la circulación periférica significa que las interacciones con otros fármacos en la periferia son mínimas, lo que resulta especialmente ventajoso en ancianos, en los que el uso de anestésicos para intervenciones de urgencia está limitado por la administración de compuestos que persisten durante más tiempo en la periferia.

La absorción del fármaco es rápida y completa, alcanzándose las concentraciones plasmáticas en aproximadamente una hora. Su administración con alimentos retrasa el tiempo de absorción máxima de 90 minutos. Su unión a proteínas plasmáticas es escasa (40%); atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, con una alta penetración en el cerebro. El metabolismo es rápido y extenso, principalmente por hidrólisis mediada por la colinesterasa. La participación de las principales isoenzimas p450 en el metabolismo de la rivastigmina es mínima, con la importancia que eso conlleva en cuanto a interacciones y aparición de efectos adversos en los ancianos, fundamentalmente. El producto inactivo resultante de la degradación de la rivastigmina se elimina mediante excreción renal, sin evidencia de acumulación (el 1 % se elimina por las heces). 16

Los acontecimientos adversos más frecuentes asociados a la rivastigmina fueron los típicos de los inhibidores de la acetilcolina y están directamente relacionados con el efecto selectivo cerebral de la AchE, como son náuseas y vómito. No se han encontrado signos de hepatotoxicidad.

Se presenta en cápsulas duras de 1.5, 3,4.5 y 6 mg

En el 2007, la FDA aprobó el parche Exelon (sistema transdérmico rivastigmina) de Novartis para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.


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La aprobación de la FDA se basó en los resultados del Estudio IDEAL (Investigación del Trasdérmico Exelon en Enfermedad de Alzheimer) el cual incluyó aproximadamente a 1,200 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. El parche mostró una mejoría significativa en la memoria y la habilidad para llevar a cabo actividades cotidianas comparada con placebo. Aunado a esto, el estudio demostró una triple reducción de efectos gastrointestinales adversos (náusea y vómito) en comparación con la forma oral del tratamiento. Se presenta en parche de 4.6 y 9.5 mg

4. Galantamina. Reminyl er.

De Jansen-Cilag, está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia tipo Alzheimer leve o moderadamente grave. Galantamina, además de bloquear la (AchE) reversiblemente, actúa sobre los receptores nicotínicos del cerebro potenciando la acción de la acetilcolina. Según diversas revisiones de los estudios publicados sobre efectividad de galantamina, se observa que aquellos pacientes sometidos a tratamientos con dosis superiores a 8 mg/día, presentan una mejoría estadísticamente significativa comparada con placebo.18

Se presenta en capsulas de 8 y 16 mg

5. Memantina. Akatinol

Con otro mecanismo de acción para luchar contra el Alzheimer, se encuentra el fármaco memantina sustancia que actúa bloqueando los receptores NMDA (N-metil-D-aspartamo).

Cuando las neuronas se hallan en reposo eléctrico, la memantina mantiene cerrados los canales del calcio, a pesar de la presencia de abundante glutamato en la sinapsis. De este modo, la neurona postsináptica no está despolarizada, permanece en silencio eléctrico. Como es un antagonista no competitivo, dependiente del voltaje, de baja/moderada afinidad por sus receptores NMDA, con una cinética rápida de bloqueo-desbloqueo de los canales. Cuando se estimula la neurona presináptica y se libera bruscamente una gran cantidad de glutamato a la sinapsis, la memantina libera los canales inmediatamente y permite una entrada masiva y breve de calcio al interior de la neurona postsináptica, que en este caso se despolariza normalmente y genera un potencial de acción. Es decir, la memantina permite que neuronas que ya no eran capaces de activarse vuelvan a ejercer su función fisiológica. Esto significa que poblaciones de neuronas afectadas por la EA, aún sobrevivientes, prolonguen su actividad funcional. Así se entiende la eficacia sintomática de la memantina, tanto en modelos animales como en el hombre.

A medida que avanza la enfermedad, las neuronas ocupan áreas cerebrales más extensas y, por ello, es razonable pensar que el efecto de la memantina se haga más ostensible. Éste es uno de los motivos por los que la memantina alcanza su máximo grado de eficacia sintomática en la segunda mitad de la enfermedad, aunque su efecto pueda ser benéfico desde el comienzo de la misma.19

Dichos fármacos pueden ayudar a mantener las habilidades relacionadas con el pensamiento, la memoria y el habla, y ayudar con ciertos problemas del comportamiento. Sin embargo, estos fármacos no cambian el proceso subyacente de la enfermedad.20

Se presenta en tabletas de10 y 20 mg


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J. INSTRUMENTOS PARA MEDIR LA EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO Es necesario disponer de herramientas neuropsicológicas que faciliten el diagnóstico de la EA en fases tempranas, ya que la detección y el tratamiento precoz aumentan la probabilidad de retrasar la progresión de esta enfermedad. En el cuadro 1 se menciona algunos test, escalas y cuestionarios en los ensayos clínicos.21 El diagnóstico de una enfermedad neurológica no podrá nunca basarse sólo en el resultado de un test o evaluación neuropsicológica por muy amplia que ésta sea, pero sí se puede comprobar si la alteración neuropsicológica que presenta el paciente corresponde con la que habitualmente produce dicha enfermedad, lo que aumenta la probabilidad de éxito en su diagnóstico. 22 Para determinar dicha correspondencia se pueden realizar exploraciones extensas si se quiere evaluar globalmente el rendimiento cognitivo del paciente o simplemente contrastar que los déficit que habitualmente produce la enfermedad se encuentran presentes en el paciente. La primera opción es más rigurosa y necesaria ante sujetos en los que no exista una clara sospecha diagnóstica o cuando pueden estar alterados varios dominios cognitivos, mientras que la segunda opción es más rentable cuando la orientación diagnóstica es clara en función del resto de los datos de la historia clínica del paciente.23 Cuadro 1: Test, escalas y cuestionarios en los ensayos clínicos sobre la enfermedad de

Alzheimer grave

Objetivo Test/escala Descripción Criterios de inclusión

Cognición MMSE Escala cognitiva breve. Máximo 30 y mínimo 0 puntos.

ADAS-Cog Punto de corte usual 24 puntos. Demencia grave por debajo de 12 puntos.

Inclusión y seguimiento

Estadio FAST Evalúa la capacidad funcional en siete estadios: 1, normal, a 7 máxima afectación.

GDS Evalúa el estado cognitivo y funcional del enfermo en siete estadios; 1, normal, a 7, máxima afectación.

Seguimiento (medidas primarias y secundarias de la efectividad)

Valoración global del cambio

CIBIC-Plus Basada en una entrevista al paciente y al cuidador, expresa la impresión clínica global de cambio. 1, gran mejoría, a 7, gran empeoramiento.

Cognición SIB Escala con 51 ítems adaptada para fase tardía de la EA. Puntúa de 0 a 100, máxima afectación.

Alteración conductual

NPI Escala con 12 síntomas conductuales y valora la intensidad y frecuencia del trastorno (de 0 a 144 puntos) y la repercusión sobre el cuidador (de 0 a 60 puntos).

Capacidad funcional ADCS-ADLsev Escala con 19 preguntas para valorar la capacidad del paciente para las actividades de la vida diaria. La mejor puntuación posible es 54.

Repercusión económica-social

RUD Basada en el cuidador, determina el tiempo que dedica al enfermo y la repercusión médica, económica y social.

K. MANEJO DE LOS TRASTORNOS CONDUCTUALES

ADAS-Cog: Alzheimer´s Disease Assessment Scale Cognitive Subescale; ADCS-ADL. Alzheimer's Disease Co-operative Study - Activities

of Daily Living Inventory; ADCS-ADLsev: Alzheimer's Disease Cooperative Study –Activities of Daily Living-severe; CIBIC-plus: Clinician´s

Interview- Based Impression of Change plus Caregiver Input; FAST: Funcional Staging Assessment, GDS: Global Deterioration Scale;

MMSE: Mini Mental State Examination: NPI: Neuropsychiatric Inventory; RUD: Cuestionario de utilización de recursos; SIB: Severe

Impairment Battery.


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K. MANEJO DE LOS TRASTORNOS CONDUCTUALES

1. Tratamiento no farmacológico

Mantenerse activo puede ayudar a las personas que padecen Alzheimer. Si bien es posible que ciertas personas a las que se les acaba de diagnosticar la enfermedad deseen abandonar sus actividades habituales por depresión o vergüenza, este abandono podría empeorar su estado de salud. Aún cuando las personas deban reconocer sus limitaciones, pueden extender su calidad de vida manteniendo un nivel de estímulo saludable en términos físicos, mentales y sociales, además de evitar el estrés, lo que puede afectar la memoria y la concentración. A continuación, se incluyen una serie de actividades que podrían resultar benéficas:

Interactuar con otras personas, incluidos familiares, amigos, niños y mascotas. Las visitas pueden aportar una valiosa conexión humana.

Participar en un grupo de apoyo.

Realizar actividades creativas y adoptar o retomar pasatiempos y aficiones; jugar juegos y resolver rompecabezas.

Escuchar música, lo que puede tener un efecto relajante y activar recuerdos vívidos del pasado; cantar canciones conocidas.

Mirar fotos y videos hogareños, lo que puede estimular la mente, evocar recuerdos y aportar una placentera sensación de continuidad.

Realizar tareas domésticas sencillas que no requieran el uso de la memoria exigente, como cocinar, realizar trabajos de jardinería o limpiar en forma superficial.

Participar en actividades, tales como dar paseos en automóvil, ir al zoológico o a otros lugares naturales, y realizar visitas tranquilas a museos o galerías de arte. Estas salidas deberían realizarse en compañía de una persona que pueda garantizar la seguridad del enfermo.

Comenzar o continuar una rutina periódica de ejercicios de baja intensidad.22

2. Tratamiento farmacológico

La mayoría de los pacientes con EA desarrollan trastornos conductuales durante la enfermedad, que incluyen agresividad, agitación, alucinaciones, delirios, trastornos del sueño, depresión etc. Estas alteraciones conductuales aumentan a medida que progresa la enfermedad, disminuyen la calidad de vida del paciente, y se asocian a una mayor tasa de institucionalización. Las primeras medidas que se deben emprender incluyen la evaluación de los posibles factores desencadenantes o contribuyentes, como infección, medicaciones o dolor. Una vez excluidas y/o tratadas estas causas, las primeras medidas que se deben tomar son las no farmacológicas. Los IAChE (Inhibidores de la acetilcolinesterasa) o la memantina también asocian a una mejoría de los síntomas conductuales y deben considerarse como la primera línea de tratamiento si el paciente no los está tomando. Si estas medidas fallan o los síntomas son


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graves o persistentes, deben considerarse la administración de otros fármacos adicionales. Cuadro 2. En la práctica, deben tomarse precauciones antes del tratamiento con neurolépticos en pacientes con EA. En caso necesario, debe iniciarse en dosis bajas, reevaluar su necesidad de forma periódica (cada 3 meses). 24

Cuadro 2. Síntomas psiquiátricos

SINTOMA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EFECTIVIDAD

Delirios Neurolépticos Alta

Alucinaciones Neurolépticos Alta

Falsos reconocimientos Neurolépticos Dudosa

Depresión Antidepresivos Alta

Cambios de personalidad No farmacológico Media

Vagabundeo Neurolépticos Baja

Problemas de sueño Neurolépticos Media

Conductas inapropiadas Neurolépticos Media

Incontinencia No farmacológico Media

Inquietud, agitación Neurolépticos Benzodiacepinas

Alta

Agresividad Neurolépticos Benzodiacepinas

Alta

Conductas sexuales inapropiadas

Neurolépticos Antidepresivos

Media

L. CÓMO APOYAR A LAS FAMILIAS Y CUIDADORES

Cuidar a una persona que padece la EA puede tener altos costos físicos, emocionales y financieros. Las demandas del cuidado diario, el cambio en las funciones de la familia y las duras decisiones relacionadas con la colocación del enfermo en un centro de cuidados, pueden ser muy difíciles de manejar. Los cuidadores sufren de estrés constante, porque sus responsabilidades se ven multiplicadas, lo que repercute en su salud al presentar depresión, dolores de cabeza, insomnio, nerviosismo. Tienden a reprimir sentimientos como pena, temor, vergüenza ante el comportamiento del paciente frente a familias y amigos.25 Estar bien informado sobre la enfermedad es una estrategia importante a largo plazo. Los programas que instruyen a las familias sobre las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer y sobre estrategias flexibles y prácticas para manejar situaciones difíciles cuando se proporcionan cuidados, proveen una ayuda vital a aquellas personas que cuidan a individuos afectados con esa enfermedad. Desarrollar tácticas útiles para enfrentar las dificultades y una sólida red de apoyo que incluya a familiares y amigos, también son maneras importantes por medio de las cuales las personas encargadas de proporcionar cuidados, pueden ayudarse a sí mismas a manejar el estrés de


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cuidar a un ser querido que padece de Alzheimer. Por ejemplo, mantenerse activo físicamente proporciona beneficios físicos y emocionales.26 Algunas de las personas encargadas de cuidar a los enfermos con Alzheimer, han descubierto que la participación en un grupo de apoyo es una fuente fundamental de ayuda. Estos grupos de ayuda les permiten a las personas encargadas de proporcionar cuidados, conseguir un descanso, expresar preocupaciones, compartir experiencias, obtener consejos y recibir apoyo emocional.27

El número de grupos para personas que están en la etapa inicial de la enfermedad y sus familias está aumentando. Las redes de apoyo pueden ser particularmente valiosas, cuando las personas encargadas de proporcionar cuidados enfrentan la difícil decisión de si deben o no colocar a un ser querido en un asilo de ancianos o en un establecimiento de vivienda con asistencia, y cuándo deben hacerlo. 28


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II. PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN

Actualmente no hay ningún tratamiento que detenga o cure la EA. Algunos medicamentos pueden ayudar a hacer más lento el desarrollo de la enfermedad y controlar síntomas tales como: insomnio, irritabilidad, ansiedad y depresión.

La estabilización de la enfermedad, persigue mantener la función cognitiva, estabilizar o enlentecer el deterioro funcional y conseguir el control de los síntomas conductuales asociados y es en la actualidad un objetivo realista del tratamiento en los pacientes con EA.

De ahí la relevancia de indagar como contribuyen al mejoramiento global, los fármacos existentes para disminuir la velocidad del deterioro cognitivo así como sus posibles combinaciones.

Debido a la falta de conocimientos concretos para el tratamiento especifico contra la Enfermedad de Alzheimer, se tiene la necesidad de realizar una investigación documental para conocer cómo responden los pacientes que padecen Alzheimer, al someterse a un tratamiento único o combinado (memantina e inhibidores de la colinesterasa), y de acuerdo a lo anterior observar en qué casos se da un mejoramiento en la función cognitiva y en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria.


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III. OBJETIVO GENERAL.

Realizar una revisión sistemática sobre el tratamiento farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer.

OBJETIVO PARTICULAR.

Determinar, en qué casos se observa un mejoramiento de forma global, con tratamiento único o combinado.

Determinar las reacciones adversas más frecuentes, en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer.

Determinar la eficacia del tratamiento, empleando pruebas neuropsicológicas, comparado con placebo.


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IV. METODOLOGÍA

Se llevó a cabo una revisión sistemática referente al tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer, en base de datos como PubMed, Medscape, PMC, Elsevier, Artemisa, Revista de Alzheimer , etc., considerando como palabras clave enfermedad de Alzheimer, tratamiento, rivastigmina, galantamina, donepezilo, memantina, cholinesterase inhibitor, disease Alzheimer, treatment, memantine, donepezil, adverse effect. Los artículos seleccionados cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: relacionados con el mejoramiento global de la enfermedad de los años 2000-2011, en español e inglés, estudio de cohortes, casos y controles, ensayos clínicos, post-comercialización, metaanálisis o revisiones bibliográficas. Se excluyeron, aquellos artículos que no contaban con un objetivo claro y metodología, estudios sin concluir. Se realizó un cuadro, en el cual se presenta el nombre del autor del artículo y el año; el tipo de estudio diseño; el fármaco o fármaco (s) administrados y la dosis; el tamaño de la población; en caso de mencionar el porcentaje de hombres y mujeres; edad promedio de la población; los resultados en base al impacto del tratamiento así como reacciones adversas que se hayan presentado en el estudio. Los artículos se clasificación por fármaco; en primera instancia se presentan aquellos en donde la terapia farmacológica es empleando un solo medicamento y posteriormente aquellos, en los cuales el tratamiento es dual, cada uno de estos de forma ascendente. En una gráfica se aprecia, cuáles fueron los artículos que se encontraron en mayor medida.


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V. RESULTADOS

En la base de datos PudMed se ingresaron las palabras clave disease alzheimer, obteniéndose 61549 resultados, se redujo la búsqueda al incorporar a las palabras anteriores memantine, cholinesterase inhibitor dando como resultados 604, se limitó aún más al elegir publicaciones desde hace 10 años únicamente, en humanos y en inglés ó español, quedando 89 y 281 respectivamente. De forma ascendente se fueron leyendo los títulos de los artículos en caso de tener impacto en el objetivo, se procedió a leer el abstract, se fueron descartando los artículos, en los cuales se impedía bajar el artículo completo con la opción Full text available, se finalizó la búsqueda con 16 artículos. En Medscape se emplearon las mismas palabras, para refinar la búsqueda se eligió en la opción de más de 5 años y artículos Journal. Se encontraron para memantina 25 artículos y para los inhibidores de la colinesterasa 56, se obtuvieron 13 artículos. En el PMC se encontraron 8024 artículos, delimitando desde 2010 investigaciones y revisiones se obtuvieron 6114 de los cuales se seleccionaron 5 artículos de interés. En Elsevier se encontraron 3 artículos de interés y al revisar el abtract, se eligió sólo uno. En artemisa se encontraron 15 artículos, de forma general a la enfermedad de Alzheimer, debido a que no se pudo realizar una búsqueda más rigurosa, se obtuvo un artículo de interés, sin embargo no se pudo leer de forma completa. En la revista de Alzheimer se introdujeron solo las palabras enfermedad de Alzheimer, eligiéndose las revistas desde el número 16 desde Enero/Abril 2010, obteniéndose 66 resultados, se descartaron 5 artículos porque únicamente contenían el resumen, y los demás porque no tenían relación con el tratamiento, finalizándose con 6 artículos. Se excluyeron 3 porque se encontraron repetidos con la base de datos, 2 no contaban con un objetivo claro y metodología, 1 era un estudio sin concluir, 7 no contaban con resultados destacados que sirvieran de apoyo para el objetivo planteado. Se concluyó con 3 artículos para inhibidores de la colinesterasa, 5 para donepezilo, 7 de memantina y 8 para tratamiento dual. Los artículos seleccionados se presentan en el cuadro 3, con los datos más relevantes del estudio.

CUADRO. 3 Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

AUTOR

TIPO DE

ESTUDIO

FARMACO

ADMINISTRADO N

MUJERES HOMBRES

EDAD PROM

RESULTADO REACCIONES ADVERSAS


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Balkan S,

et al; 2003

29

Evaluación de los pacientes c/elecctroence falograma

Donepezilo

18 10 M 8 H

71,1

Los resultados de este estudio muestran que: Los pacientes con EA después de seis meses de tratamiento con donepezilo disminuyeron significativamente la amplitud de la onda delta en la región temporal y un incremento en las ondas alfa y centropariental en ambos hemisferios. Incluso estos efectos se observaron en la región temporal después de los primeros dos meses del tratamiento con la dosis de 5 mg/día de donepezilo y pasados los cuatro meses del tratamiento con 10 mg/día de donepezilo.

NA

Winblad B, et al;

2006 30

Grupos paralelos,

doble ciego y controlado con

placebo/6 meses

Donepezilo 5 mg/d (128/30 d)

incremento a 10mg/d

248 (128 don. 120 plac.)

58 H

190 M

>50

Al final del estudio concluyeron 95 pacientes con donepezilo y 99 pacientes con placebo. Los pacientes tratados con donepezilo mejoraron más en las puntuaciones de la SIB y disminuyó menos en las puntuaciones de ADCS-ADL-severa a los 6 meses.

Donepezilo mejora la cognición y conserva la función en individuos con enfermedad de Alzheimer grave. Los resultados de este estudio apoyan el uso de donepezilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave. Aunque los ensayos clínicos como éste sólo demuestran pequeños cambios en las puntuaciones de la cognición.

La incidencia de eventos adversos fue comparable entre grupos (donepezilo 82% [n = 105] y placebo 76% [n = 91]), siendo la mayoría transitorios y leves o moderados en gravedad.

Farlow M, et al;

2007 31

Doble ciego aleatorizado/2

4 semanas

Donepezilo 23 mg/d

Donepezilo 10 mg/d

1467 62.8% M 37.2 %H

73.8

Un total de 296 de 981 pacientes (30,2%) se retiró del donepezilo de 23 mg /día, 87 de 486 pacientes (17,9%) se retiró del donepezilo de 10 mg/día. Al final del estudio (semana 24), la puntuación de la SIB fue significativamente mayor con donepezilo 23 mg/día, en comparación con donepezilo de 10 mg/día.

Acontecimientos adversos fueron reportados en 710 de 963 pacientes (73,7%) que recibieron donepezilo 23 mg / día y en 300 de 471 pacientes (63,7%) que recibieron donepezilo de 10 mg/día. Los tres acontecimientos adversos más graves reportados con 23 mg/día fueron náuseas (9 pacientes [0,9%] frente a un [0,2%] con los 10 mg / dosis d), mareos (7 [0,7%] frente a un [0,2%]) y vómitos (6 [0,6%] frente a 0). Los acontecimientos adversos más frecuentes con 23 mg/día fueron náuseas (59 pacientes [6,1%] frente a 9 [1,9%] con los 10 mg / dosis d), vómitos (48


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TIPO DE

ESTUDIO

FARMACO

ADMINISTRADO N

MUJERES HOMBRES

EDAD PROM



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[5,0%] frente al 4 [0,8%]), y la diarrea (31 [3,2%] frente a 7 [1,5%]). Trece muertes se registraron durante el estudio o dentro de 30 días de interrupción del estudio (23 mg / d, 8 pacientes [0,8%], 10 mg / d, 5 pacientes [1,1%]), todos se consideraron no relacionados con la medicación del estudio. A pesar de presentarse acontecimientos adversos, éstos fueron bien tolerados.

Lopez L.O,

et al; 2008

32

multicéntrico abierto/12 semanas

Donepezilo/5 mg/día(6semanas) aumento a

10 mg/día

105 hispanos

32 H 73 M

68.6

El rendimiento cognitivo fue medido con e MMSE (Mimi- Mental State Examination), mostrando mejora estadísticamente significativa de la línea base a las semanas 6 y 12. La memoria fue medida con FOME (Fuld Object Memory Evaluation), mostrando mejora estadísticamente significativa con la administración de donepezilo. Se mostro mejoría en la velocidad de procesamiento mental, atención y la concentración mediante la SDMT (Symbol Digit Modality) de la línea base a las 6 y 12 semanas. La mejoría cognitiva y los resultados de seguridad de este estudio fueron consistentes con los reportados para el donepezilo en la población general.

De los 105 pacientes incluidos 49 (46.7%) experimentaron eventos adversos durante el estudio.

Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea (5.7%), nausea (5.7%), mareo (7.6%) e insomnio (9.5%).

Dos sujetos (1.9%) suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos; tres sujetos también interrumpieron el tratamiento con donepezilo, sin embargo, se mantuvieron en el estudio; dos sujetos redujeron la dosis de donepezilo a causa de eventos adversos. No se presentaron muertes durante el estudio.

Galeno R, et al;

201033

observacional, no controlado y longitudinal/24

semanas

Donepezilo 5 y 10 mg/d

233 57.9%M 42.1%H

71.03

Un grupo menor de pacientes con EA respondió favorablemente a donepezilo en esfera cognitiva. La mitad de los pacientes se mantuvo estable en su MMSE. Un 10% presentó mejoría en el MMSE de 2 puntos (un 50% se mantuvo estable y un 39% se deterioró cognitivamente) a los 6 meses. Se presento un alto índice de interrupciones durante el seguimiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes

Al inicio del tratamiento presentaron extrapiramidalismo 4 pacientes y 8 al final del estudio. No se registraron otros efectos adversos en los sujetos que completaron el seguimiento.


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MUJERES HOMBRES

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suspendieron el tratamiento a los 60 días. Se estima que la falta de adherencia corresponde a cuestiones socioeconómicas que a la falta de tolerancia.

Reisberg B,

et al ; 2003

34

doble ciego, de grupos paralelos

Memantina 20 mg/d/28 semanas

Medicamentos concomitantes

252 170 M 82 H

76

Los sujetos que completaron el estudio fueron 181 (72 %). La evaluación de los pacientes se realizó utilizando instrumentos primarios tales como la CIBIC-Plus, (ADCS-ADLsev). Como medidas secundarias incluyeron la eficacia de la Severe Impairment Battery y otras medidas de la cognición, la función y el comportamiento. Los pacientes tratados con memantina tuvieron un mejor resultado que aquellos que recibieron placebo.

Durante el estudio, los pacientes mostraron efectos adversos, 84% con memantina y 87% con placebo, sin embargo, estos eventos adversos fueron de leves a moderados y no estaban relacionados o poco probables con la medicación en estudio. Entre los efectos adversos se encuentran la agitación, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario, insomnio y diarrea. Eventos adversos serios fueron reportados en 23 sujetos que recibieron placebo y 16 sujetos que recibieron memantina.

Doody R,

et al; 2004

35

aleatorizado,

controlado con placebo, doble

ciego, paralelo/28 semanas en

E.U.A

aleatorizado, controlado con

placebo, doble-ciego, de grupos

paralelos/12 semanas Europa

Memantina de 5 a 20 mg / día (10 mg dos

veces al día) a partir de la 4

semana.

memantina de 10 mg / día (valorada a

partir de 5 mg / día durante la

primera semana)

252 (126 memantina y 126

placebo)

79(41 memantin

a y 38 placebo)

170 M

82 H

53 M

26 H

76.1

74.15

En el estudio realizado en EE.UU. y Europa, los pacientes del grupo tratado con memantina experimentaron menos deterioro significativamente en las habilidades funcionales. Los resultados revelaron una ventaja estadísticamente significativa a favor de memantina, en la capacidad de ponerse de pie, moverse, vestirse, comer, tomar líquidos y usar el baño.

NA


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TIPO DE

ESTUDIO

FARMACO

ADMINISTRADO N

MUJERES HOMBRES

EDAD PROM



A l z h e i m e r

Página 36

Reisberg B, et al;

2006 36

Extensión abierta/24 semanas

Memantina 20 mg/d

175 119 M 56 H

>50

El estudio de extensión abierta fue seguro y bien tolerado y se suma a las conclusiones en el estudio doble ciego. Durante el tratamiento de extensión abierta con memantina, las observaciones de los médicos y de los cuidadores así como una medición de la cognición indicaron el inicio del tratamiento con memantina de forma eficaz. Cuando los pacientes tratados con placebo cambiaron a memantina (estudio de extensión abierta), fue clínicamente relevante el beneficio comparado con el estudio doble ciego.

Los eventos adversos más comúnmente informados fueron: Agitación, insomnio, reacción agresiva, alucinación, neumonía, infección en el tracto respiratorio, infección en el tracto urinario e incontinencia urinaria De los 175 sujetos que participaron en el estudio, se reportaron 27 efectos adversos severos, de los cuales únicamente 4 se consideran que pueden estar posiblemente relacionados con la administración del medicamento. En general, los tipos de eventos adversos reportados fueron consistentes con las observaciones desde el estudio doble ciego.

Wilkinson D,

et al; 2006

37

Metaanálisis/6

meses

Memantina

NA NA NA

En los análisis presentados, memantina fue superior a placebo de manera estadísticamente significativa, en la prevención del empeoramiento clínico concurrente de los pacientes en las tres áreas (cognitiva, global y funcional). Estos resultados indicaron que el uso de memantina puede ofrecer un alivio de los síntomas a más pacientes, particularmente problemáticos en la EA. Especialmente relevante para pacientes con EA de moderada a grave que son quienes más lo precisan.

NA


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TIPO DE

ESTUDIO

FARMACO

ADMINISTRADO N

MUJERES HOMBRES

EDAD PROM



A l z h e i m e r

Página 37

Calabrese P,

et al; 2007

38

observacional postcomercializa

ción, multicéntrico y abierto/6 meses

Memantina 20 mg/d

2000 58.2 %M 41.8 %H

76.3

Se demostró la eficacia y la tolerabilidad de memantina en una población de pacientes heterogénea. Fue posible documentar toda estabilización o mejoría de la EA de los pacientes con el empleo del Mini- Mental State Examination (MMSE). Al final del periodo de observación de 6 meses, la puntuación en el MMSE había mejorado significativamente, y el análisis de los pacientes con respuesta mostró que el 68% de los participantes habían mejorado en las puntuaciones del MMSE. Los resultados de la Nurses’ Observation Scale for Geriatric Patients (NOSGER) indicaron una mejoría en cuanto a la memoria, las actividades de la vida diaria y la conducta. Este efecto era más evidente en las áreas del estado de ánimo, así como en los ítems conductuales. La media de las puntuaciones de la EMD mostró una disminución estadísticamente significativa tras el periodo de observación de 6 meses, tanto en la autoevaluación como en la evaluación realizada por el cuidador.

En el 4,7%, se produjo al menos un efecto adverso, lo cual, dado el estado general de salud de los pacientes, se consideró una cifra baja.

Waldemar

G, et al; 2008

39

Azar, doble ciego, grupos paralelos, dosis fijas.

Donepezilo se interrumpió (gradual, abrupta)

Memantina 20 mg/d

47 37 M 10 H

>50

Después del cambio de la memantina, la mayoría de los pacientes permanecieron estables o mejoraron clínicamente. La incidencia de abandono fue baja, y no hubo diferencias relevantes entre los dos programas de cambio.

No existieron cambios relevantes, en cuanto al tipo de interrupción (gradual o abrupta). La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada, y únicamente cinco pacientes tuvieron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, todo se presento en los pacientes con la interrupción abrupta. Incontinencia urinaria, náuseas, mareos. Un paciente presento mareo severo y relacionado con el tratamiento y se retiro del estudio. No se presentaron muertes.


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ESTUDIO

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A l z h e i m e r

Página 38

Herrmann

N, et al;

201140

Abierto/3 meses

Memantina/20 mg/d

30 NA NA

Los resultados de este estudio sugieren que la disminución de agitación y conducta agresiva en los pacientes institucionalizados, fue acompañada por mejoras en la carga de enfermería y un menor consumo de psicotrópicos. Estos resultados deben ser confirmados con un ensayo controlado más grande. Veinticuatro pacientes completaron el estudio. Una disminución significativa de la agitación y la agresión se demostró después de la memantina, el 48% de los pacientes mejora (ya sea mucho o mínimamente) en la escala CGI-C. Además, la carga de enfermería y el uso de psicotrópicos disminuyeron después del tratamiento con memantina.

El acontecimiento adverso más común asociado con el tratamiento fue la somnolencia (n = 5).

Howard H,

Et al; 2007

54

Azar, doble ciego, grupos paralelos/26

semanas

Rivastigmina 678 41 H 59 M

> 50

La rivastigmina administrada tanto dos veces al día (BID) como tres veces al día (TID), se tiene una notable mejoría en la parte cognitiva y en el comportamiento global en los pacientes con EA. El régimen TID mostro una tendencia de tolerabilidad mayor, un resultado que es significativo ya que la eficacia de rivastigmina es relacionado con la dosis.

Rivastigmina TID%: Nauseas:48 Vomito:30 Diarrea: 16.7 Anorexia: 18.5 Dolor de cabeza: 15.9 Mareo: 17.2 Rivastigmina BID%: Nauseas: 53.9 Vomito:38.6 Diarrea: 17.5 Anorexia: 20.6 Dolor de cabeza:17.5 Mareo: 18.4

Lanctôt K, et al;

200341

meta-análisis de estudios aleatorios,

doble ciego, controlados con placebo,

de grupos paralelos/> 12

semanas

IAChE comercializados

(donepezilo, rivastigmina y galantamina)

NA NA NA

Finalmente 16 artículos fueron los que cumplieron con los criterios de inclusión establecidos, 5159 pacientes fueron tratados con inhibidores de la colinesterasa y 2795 recibieron placebo. Este meta-análisis confirmó que los pacientes con EA tratados con IAChE demuestran una mejoría global estadísticamente significativa en comparación con aquellos tratados con placebo.

Se presentaron eventos adversos en un 8% mayor en aquellos que recibieron IAChE que en los que recibieron placebo, lo que demostró que estos medicamentos son bien tolerados. Los eventos adversos fueron generalmente gastrointestinales y no se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento en cuestión.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Herrmann%20N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Herrmann%20N%22%5BAuthor%5D


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Página 39

Sicras A, et al;

2004 42

Estudio Comparativo retrospectivo

Donepezilo 39 Rivastigmina 35

Galantamina 21

95 75 M 20 H

>64 años

El estudio retrospectivo realizado en un área de salud, se observó que los pacientes con EA tratados con donepezilo presentaron una mayor persistencia del tratamiento que los que recibieron rivastigmina o galantamina. De confirmarse en poblaciones más amplias, este hallazgo podría ser de gran ayuda para la toma de decisiones clínicas, a la hora de decidir la alternativa terapéutica más adecuada para el paciente con EA.

NA

Novell R, et al;

200643

observacional

Terapia dual: Donepezilo

5mg/d(1 mes) y 10

mg/d(5meses)

Memantina se inició a dosis de 5 mg/día, con incrementos

semanales de 5mg hasta la dosis máxima de 20 mg/día.

6 4H 2M

43.3

Los resultados de este estudio observacional sugieren que la terapia dual (donepezilo más memantina) resultó benéfica en pacientes con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer, mejorando tanto la función cognitiva, como el funcionamiento global y, especialmente la conducta.

El cumplimiento del tratamiento ha sido elevado (100 %) y ninguno de los 6 pacientes ha debido abandonar el tratamiento por acontecimientos adversos.

Robles A. et al;

200644

revisión de las publicaciones /6

semanas

Memantina/IACE

En promedio 2 fármacos más, relacionados

con las enfermedades

asociadas

43

NA NA

El efecto benéfico más contundente se produce en los pacientes con EA moderadamente avanzada o avanzada. En ellos se obtienen diferencias altamente significativas en las escalas cognitivas y se alcanza también significancia estadística en la eficacia relativa a la autonomía en las actividades diarias e impresión clínica global, independientemente de que tomen o no anticolinesterásicos simultáneamente. En los pacientes con EA incipiente o moderada, el efecto de la memantina sobre las funciones cognitivas también es positivo, pero de menor grado. En los pacientes con EA incipiente o moderada, el efecto de la memantina sobre las funciones cognitivas también es positivo, pero de menor grado.

La memantina produce sus efectos beneficiosos con buena tolerabilidad. En comparación con el placebo, únicamente aparecieron como síntomas adversos más frecuentes la confusión (que en un análisis combinado de todos los estudios no alcanza diferencia significativa), la somnolencia y el estreñimiento, mientras que la agitación es menos frecuente entre quienes toman memantina (en el análisis combinado).


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A l z h e i m e r

Página 40

Robinson M.D,

2006 45

Revisión (ensayos

extensos, bien controlados, con revisión

externa y con una

metodología estadística

apropiada en MEDLINE,EM

BASE, AdisBase)

Memantina/ AChEI

NA NA NA

En ensayos clínicos bien diseñados, memantina oral, en monoterapia o añadida a una dosis estable de un AChEI, fue bien tolerada durante un período de hasta 52 semanas. Memantina modificó generalmente el deterioro sintomático progresivo del estado global, la capacidad cognitiva, la funcionalidad y la conducta que presentaban los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave durante los ensayos de 12 a 28 semanas de duración. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, los datos de tres ensayos de 24 semanas son equívocos, aunque los metaanálisis indican unos efectos beneficiosos en cuanto a estado global y capacidad cognitiva. Memantina es un fármaco eficaz, y en la actualidad constituye la única opción autorizada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Memantina fue generalmente bien tolerada, con un buen perfil de seguridad durante los ensayos clínicos, de tal manera que la mayor parte de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Los acontecimientos adversos más frecuentes que tuvieron una incidencia más alta en los pacientes tratados con memantina que en los tratados con placebo fueron mareo, cefalea, estreñimiento y somnolencia

Ruiz J. J, et al;

2007 46

Revisión

posibilidades combinatorias entre los IACE (donepezilo,

rivastigmina y galantamina) y

memantina

NA NA NA

En el estudio realizado con 19 voluntarios sanos (Periclou et al.) no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente significativas, y se demostró que la memantina no afectaba a la inhibición de la actividad de acetilcolinesterasa producida por el donepezilo. Tampoco se observó en el estudio llevado a cabo con 16 voluntarios sanos entre galantamina y memantina. En el 2005, Ramaswany presentó un reporte sobre la seguridad del tratamiento combinado galantamina+memantina en la EA (48 pacientes). El estudio de Dantoine et al, prospectivo, abierto y multicéntrico, analizó la eficacia y seguridad del tratamiento combinado rivastigmina+ memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en los que el tratamiento con donepezilo, galantamina o rivastigmina en monoterapia no mostró eficacia. Los pacientes que no respondieron a donepezilo o galantamina recibieron 3-12 mg/día de rivastagmina durante 16 semanas. De éstos, lo que no mostraron

La asociación de memantina con cualquiera de los IACE es segura y bien tolerada por los pacientes, sin que la incidencia de efectos adversos sea clínicamente significativa en el tratamiento combinado respecto a la monoterapia, con cualquiera de los productos combinados.


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Página 41

mejoría fueron tratados con 5-20 mg/día de memantina durante 12 semanas. El ensayo incluyó a 202 pacientes, de los cuales 178 completaron la primera fase y 82 de los 86 que la iniciaron, completaron la segunda (tratamiento con rivastigmina +memantina). En esta fase, que corresponde con el objeto de esta revisión, 67 pacientes (77.9%) respondieron al tratamiento: 51.2% mejoraron y 26.7% permanecieron estables en las puntuaciones del MMSE. El estudio, prospectivo, de distribución aleatoria, doble ciego frente a placebo, desarrollado por el Memantine Study Group, incluyó a 404 pacientes. Tratamiento con donepezilo por lo menos 6 meses antes de su inclusión, con dosificación estable (5-10 mg/día) durante al menos 3 meses antes. La dosis de memantina fue de 20 mg/día (10 mg/12 h, se administro progresivamente desde 5 mg/día con aumento de 5 mg semanales). La duración del estudio fue de 24 semanas. Otro estudio abierto, prospectivo, observacional de vigilancia poscomercialización, contempla el tratamiento combinado, publicado por Kingeret al., cuyo objetivo fue determinar el efecto del donepezilo en monoterapia, en pacientes ya tratados con memantina. El 53.4 % de los pacientes de este subgrupo mejoraron en 3 puntos o más y el 12.1% en 5 puntos o más. La impresión global sobre la eficacia fue muy buena o buena en el 58.2% de los pacientes del subgrupo memantina; la calidad de vida se consideró mejorada en el 72.1%. En un estudio de vigilancia poscomercialización, abierto y de características prospectivas incluyó 158 pacientes (121 con EA, 14 con demencia vascular y el resto con otro tipo de demencia). Un total de 132 pacientes recibió concomitantemente memantina y donepezilo, 23 memantina y rivastigmina y 1 memantina y tacrina. La dosis diaria de memantina variaba entre 10 y 20 mg; donepezilo 10 mg/día y la rivastigmina de 4.5 mg/día. La tolerabilidad del tratamiento combinado fue muy buena 56% o buena (42%). De los 158 pacientes tratados, 6 presentaron reacciones adversas (5 con donepezilo y 1 con rivastigmina) que se resolvieron sin secuelas y no precisaron interrupción del tratamiento.


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Página 42

Kani C, et al;

2009 47

Revisión de de

ensayos clínicos

aleatorizados y controlados con placebo/ 24 semanas de duración

inhibidores de

la colinesterasa (10 donepezilo; 3 galantamina y 4 rivastigmina)

memantina (5 artículos)

NA NA NA

El uso de inhibidores de la colinesterasa y de la memantina en pacientes con EA se asoció a beneficios cognitivos y funcionales globales en dichos pacientes y los datos disponibles sugieren que la memantina puede tener también un efecto positivo sobre el comportamiento. En un subgrupo con demencia severa tratado con donezepilo y memantina, se observaron beneficios cognitivos discretos, así como en la función global, en las actividades de la vida diaria y del comportamiento.

Los abandonos y los efectos adversos totales fueron más elevados en el grupo tratado con inhibidores de la colinesterasa. Se han visto distintos perfiles respecto a la seguridad, siendo la rivastigmina la que presenta el mayor porcentaje de abandonos y efectos adversos. En el grupo tratado con memantina no alcanzaron significancia estadística.

Stuart J.T, et al;

2009 48

Revisión a

largo plazo

Memantina

o/y Inhibidores de

la colinesterasa

943 NA NA

Los estudios mostraron una mejora estadísticamente significativa tanto en el NPI y BGP para los pacientes que recibieron memantina en comparación con el placebo. Se encontró una mejoría estadísticamente significativa en los resultados del comportamiento, especialmente en las medidas de agitación / agresión. La terapia combinada es una opción prometedora del tratamiento para los pacientes con EA moderada a severa. Otros estudios de terapia combinada de memantina con inhibidores de la colinesterasa han mostrado mejorías en su comportamiento, mejoras funcionales, mejoras cognitivas y un riesgo reducido en la institucionalización.

Los pacientes que recibieron memantina presentaron efectos adversos ligeros, estudios en combinación con inhibidores de la acetilcolinesterasa presentan resultados y conclusiones semejantes.


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A l z h e i m e r

Página 43

Lopez L. O, et al;

2009 49

Observacional/6 meses

Memantina/ ChEIs

ChEIs

140 289

287 M 142 H

74.02

Cohorte 1. Los sujetos, que nunca se les administro algún tipo de medicamento para la demencia, presentaron síntomas psiquiátricos tales como, depresión, psicosis o agitación en comparación con los pacientes que usaron inhibidores de la colinesterasa y/o memantina. Los sujetos que tomaron ChEIs más memantina usaron pocos sedantes/ ansiolítico y hipnóticos en comparación con los otros dos grupos. Cohorte 2. Los sujetos que tenían una terapia combinada retraso su institucionalización en comparación de los que tenían una únicamente con ChEIs. Los sujetos que usaron solo ChEIs, se administraron sedantes/ansiolíticos, hipnóticos y aspirina comparado con el grupo de terapia combinada.

Se desencadenaron síntomas psiquiátricos

Tariot NP MD, et at;

2011 50

Aleatorizado, doble ciego,

controlado con placebo

Donepezilo5

mg/d(3 meses) se incremento a

10 mg/d (3 meses)

Memantina 5

mg/d hasta un aumento de 20

mg/d (203 pacientes por 6

meses)

Medicamento concomitante

404

262 M 142 H

> 50

En pacientes con EA moderada a grave que recibieron dosis estables de donepezilo, la memantina dio lugar a mejores resultados de manera significativa que el placebo en las medidas de la cognición, las actividades de la vida diaria, el resultado global, el comportamiento, y fue bien tolerada. Estos resultados, junto con estudios previos, sugieren que la memantina representa un nuevo enfoque para el tratamiento de pacientes con EA moderada a grave.

Mayoría de los eventos adversos fueron calificados como leves o moderados. Los eventos adversos que ocurrieron en el grupo de memantina en mayor medida comprado con el grupo placebo fueron confusión (7,9% vs 2,0%), dolor de cabeza (6,4% vs 2,5%), diarrea (4,5% vs 8,5%). En el caso de los inhibidores de la colinesterasa, los efectos adversos fueron, náuseas (0,5% vs 3,5%) y el estreñimiento (3,0 %vs 1,5%).

Ochoa RC, et al;

2004 51

objetivo del presente

artículo fue resumir otras

opciones farmacológicas

disponibles

NA NA NA NA

Tanto la vitamina E como la seleginina poseen una acción antioxidante y, por tanto, neuroprotectora. En estudios frente a placebo han demostrado ser eficaces sobre las funciones cognitivas. Se han llevado a cabo estudios con agentes antipsicóticos típicos (haloperidol) con beneficios relativamente bajos y efectos secundarios mayores respecto al placebo. Los antipsicóticos atípicos forman

Las benzodiacepinas deben evitarse a largo plazo por los efectos adversos cognitivos, que se pueden llegan a presentar.


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FARMACO

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Página 44

parte del tratamiento de primera línea, debido a sus escasos efectos secundarios globales. La risperidona ha demostrado que reduce significativamente la agresividad y la psicosis en relación con el placebo. La dosis óptima oscila entre 0,25 a 2 mg/día, con una dosis efectiva media de 1 mg/día. La olanzapina ha demostrado reducir de forma significativa los síntomas psicóticos y de agitación con dosis que oscilan entre 2,5 y 10 mg/día. El efecto secundario más frecuente es la sedación. La quetiapina es un antipsicótico de introducción reciente para el tratamiento de los síntomas psicóticos con una importante reducción de la hostilidad. El intervalo de dosis oscila entre 25 a 150 mg/día con una dosis media de 100 mg/día. Se suelen, presentar dentro de un contexto de síntomas, la depresión, ansiedad, agitación o inquietud. Se ha observado que el tratamiento con benzodiacepinas es útil para este tipo de síntomas. Para la inquietud y la agitación nerviosa se podría emplear trazodona, a dosis de 25 a 300 mg/día; la agitación asociada a síntomas de depresión, ansiedad e irritabilidad parece responder bien a tratamientos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). También se usan para la agitación tratamientos con anticonvulsivos como la carbamazepina, el valproato y la buspirona. Se observan síntomas depresivos en la mayoría de pacientes con EA en las etapas tempranas. El tratamiento con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es el tratamiento principal de los síntomas depresivos de la EA; son útiles la fluoxetina, la sertralina y la fluvoxamina, que han demostrado una eficacia significativa con respecto a tratamiento con placebo.

Farlow R.M, Et al;

2007 52

Objetivo es proporcionar información, directrices

basadas en evidencias, delineando estrategias

farmacoterapéuticas

NA NA NA NA

La memantina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con un inhibidor de la colinesterasa en pacientes con EA moderada, y como monoterapia para pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. La memantina, pueden utilizarse como monoterapia o en combinación con un inhibidor de la colinesterasa en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada, y como monoterapia para pacientes con enfermedad de

Los efectos adversos presentados con mayor frecuencia con los inhibidores de la acetilcolinesterasa son: Donepezilo: Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, insomnio, fatiga, calambres musculares, síncope.


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Página 45

Alzheimer grave. Durante el tratamiento, el estado cognitivo y funcional deben ser controlados en intervalos de 6 meses, y la terapia farmacológica ideal debe continuar hasta que no haya alteraciones significativas sociales y la calidad de vida se haya deteriorado irreversiblemente. La adición de memantina a dosis estables de donepezilo en pacientes con EA de moderada a severa dio lugar a resultados significativamente mejores que el donepezilo más placebo en las medidas de la cognición, las actividades de la vida diaria, el resultado global y el comportamiento.

Rivastigmina: Náuseas, vómito, anorexia, pérdida de peso, diarrea, fatiga, dispepsia, astenia, mareo. Galantamina: Náuseas, vómito, anorexia, pérdida de peso, diarrea, fatiga, dispepsia, marea, síncope. Estos efectos adversos se presentan durante la valoración de la dosis. Memantina: Somnolencia, dolor de cabeza y confusión.

Ford I, et al;

2004 53

Revisión bibliográfica,

fármacos para síntomas

psiquiátricos

NA NA NA NA

La utilización de fármacos tanto para el control de los síntomas cognitivos como los no cognitivos son en general útiles, el objetivo fundamental debe ser mejorar la calidad de vida de estos pacientes y la de sus cuidadores. Dentro de los fármacos antipsicóticos de relevancia se encuentra la risperidona con eficacia probada, tiene mayor potencia aunque más efectos extrapiramidales que el resto de los atípicos. Olanzapina también con utilidad demostrada con menos efectos extrapiramidales, pero con mayor acción anticolinérgica. Un perfil interesante es el de quetiapina que tiene pocos efectos extrapiramidales y aunque menos potente, tiene mayor acción sedante. En cuanto a los fármacos ansiolíticos, las benzodiazepinas deben utilizarse durante un tiempo limitado cuando los síntomas son agudos, ya que producen tolerancia y dependencia y no están exentas de efectos secundarios, tales como sedación excesiva, aumento del riesgo de caídas, confusión y a veces agravamiento de la sintomatología por reacciones paradójicas. La buspirona es un fármaco ansiolítico no benzodiacépinico que se ha empleado en el control de la ansiedad y para diversos trastornos de la conducta de los pacientes con demencia. Los principales fármacos antidepresivos de elección en la demencia son los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSR), ya que presentan menos efectos secundarios, sobre todo de tipo anticolinérgico y cardiovascular y menos interacciones medicamentosas.

Los efectos adversos de la memantina más frecuentes son: -Mareos -Cansancio -Náuseas -Estreñimiento -Diarrea -Cefalea -Agitación -Confusión -Trastorno del sueño -Somnolencia Interacciones de la memantina con otros medicamentos: –Aumenta acción: L-Dopa, Agonistas dopaminérgicos, Anticolinérgicos –Disminuye acción: Barbitúricos, Antipsicóticos –Aumenta niveles Plasmáticos: Cimetidina, Ranitidina, Procainamida, Quinidina, Nicotina – Aumenta excreción: Hidroclorotiazida –Evitar con: Amantadina (análogo estructural)

NA: No aplica


A l z h e i m e r

Página 46

La figura 8 muestra, que se encontraron 35 % de artículos con memantina e inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina), en tratamiento combinado; 30% de los artículos de memantina; el 22% de los artículos fue de donepezilo y 13% corresponde a inhibidores de la colinesterasa (IAChE) como tratamiento único. En el cuadro 4, se mencionan las reacciones adversas más frecuentes de donepezilo, rivastigmina y memantina. En el artículo de Farlow M, et al, muestra un incremento de las reacciones adversas, con la dosis de 23 mg /día de donepezilo en comparación con la dosis de 10 mg /día. Los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal. El inhibidor de la colinesterasa que presentó el porcentaje más alto en cuanto a reacciones adversas fue la rivastigmina, de acuerdo a Howard, et al. Los pacientes, a los cuales se administró memantina, presentaron agitación, infección del tracto urinario e incontinencia urinario de manera más frecuente.

En la figura 9,10 y 11 se observa que el autor Howard H, et al, reporta el mayor porcentaje de reacciones adversas, entre las cuales destacan náuseas, vómito y diarrea, mientras que Calabrese P, et al, presenta el menor porcentaje de pacientes con náuseas, con memantina. En la fig. 12, 13, se observa una discrepancia en los resultados con el tratamiento de memantina, debido a que Calabrese P, et al, muestra un porcentaje menor en comparación con los demás autores. En el cuadro 5,6 y 7 se evalúa la efectividad del tratamiento en determinadas escalas farmacológicas, comparado con placebo.


A l z h e i m e r

Página 47

Fig. 8 Artículos reportados de acuerdo a fármaco en tratamiento único o combinado

Donepezilo22%

Memantina30%

IAChE13%

IAChE+Memantina35%


A l z h e i m e r

Página 48

Cuadro 4. Reacciones adversas más frecuentes de acuerdo al fármaco

Autor Fármaco Reacción adversa Porcentaje

(%)

Farlow M,et al;

2007 31

23 mg/ día de donepezilo Náuseas Vómito diarrea

6,1 5,0 3,2

10 mg/día de donepezilo Náuseas Vómito diarrea

1,9 0,8 1,5

Lopez L. O, et al;

200832

10 mg/día de donepezilo

Náuseas Diarrea Mareo Insomnio

5,7 5,7 7,6 9,5

Winbland B, et al; 2006

30

10 mg/día de donepezilo

Nauseas Diarrea Alucinaciones Infección del tracto urinario

6,0 9,0 6,0

17,0

Tariot NP MD,et at;2011

50

20 mg/día de memantina

Diarrea Agitación Confusión Dolor de cabeza Incontinencia urinaria Infección del tracto urinario

4,5 9,4 7,9 6,4 5,4 5,9

Howard H,et al;

2007 54

2.76 mg/d Rivastigmina 3 veces al día

Nauseas Vomito diarrea

48,0 30,0 16,7

2.93 mg/d Rivastigmina 2 veces al día

Nauseas Vomito diarrea

53,9 38,6 17,5

Reisberg B, et al; 2003

34


Diarrea Agitación Insomnio Incontinencia urinaria Infección del tracto urinario

10,0 18,0 10,0 11,0

6,0


36


Agitación Insomnio Agresividad Incontinencia urinaria Infección del tracto Urinario

19,0 6,0 1,0 4,0

13,0

Calabrese P, et al; 2007

38

20 mg/día memantina

Nauseas Agitación Agresividad Mareo Confusión Infección del tracto Urinario

0,2 0,0 0,3 0,4 0,3 0,2


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Fig. 9 Porcentaje de náuseas de acuerdo a autor.

0 10 20 30 40 50 60

Farlow M, et al;2007 (23 mg/ dia de donepezilo)

Farlow M, et al; 2007 ( 10 mg/ dia de donepezilo)

Lopez L.O, et al; 2008 (10 mg/dia de donepezilo)

Howard H,et al; 2007 (3 veces al dia de rivastigmina)

Howard H, et al; 2007 (2 veces al dia de rivastigmina)

Winbland B, et al; 2006 (10 mg/día de donepezilo)

Calabrese P, et al; 2007 (20 mg/día memantina)

6.1

1.9

5.7

48

53.9

6

0.2

%


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Página 50

Fig. 10 Porcentaje de vómito de acuerdo a autor.

0 5 10 15 20 25 30 35 40



Howard H,et al; 2007 (3 veces al dia)

Howard H, et al; 2007 (2 veces al dia)

5

0.8

30

38.6

%


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Página 51

Fig. 11. Porcentaje de diarrea de acuerdo a autor.

0 5 10 15 20



Lopez L.O, et al; 2008 (10 mg/dia de donepezilo)

Tariot NP MD, et at; 2011 (20 mg/ dia de memantina )

Howard H,et al; 2007 (3 veces al dia)

Howard H, et al; 2007 (2 veces al dia)


Reisberg B, et al; 2003 (20 mg/día de memantina)

3.2

1.5

5.7

4.5

16.7

17.5

9

10

%


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Fig. 12. Porcentaje de agitación de acuerdo a autor.

0 5 10 15 20

Tariot NP , et al; 2011 (20 mg/día memantina)




9.4

0.2

19

18

%


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Página 53

Fig 13. Porcentaje de Infección urinaria de acuerdo a autor.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Tariot NP , et al; 2011 (20 mg/día memantina)





5.9

0.2

13

6

17

%


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Página 54

Cuadro 5. Resultados de la eficacia del tratamiento

SIB: Severe Impairment Battery; ADCS-ADLsev: Alzheimer's Disease Cooperative Study –Activities of Daily Living-severe;

CIBIC-plus: Clinician´s Interview- Based Impression of Change plus Caregiver Input; NPI: Neuropsychiatric Inventory

MEMANTINA

(Tariot NP MD,et at;

2011 50

)

SIB

0 a 100, la puntuación más alta indica una

mejor función

ADCS-ADL-severe

0 a 54; mayor

puntuación indica una mejor función

CIBIC-Plus

1 marca

mejoría7 marca empeoramiento

NPI

0 a 144, las

puntuaciones más

altas indican

síntomas peores

TRATAMIENTO

Última observación

0.9 –2.0 4.41 -0.1

Casos Observados

(24 semanas) 1.0 -1.7 4.38 -0.5

PLACEBO


–2.5 -3.4

4.66 3.7

Casos Observados

(24 semanas) -2.4 -3.3 4.64 2.9


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Página 55


SIB: Severe Impairment Battery; ADCS-ADLsev: Alzheimer's Disease Cooperative Study –Activities of Daily Living-severe; CIBIC-plus: Clinician´s Interview- Based Impression of Change plus Caregiver Input; NPI: Neuropsychiatric Inventory; MMSE: Mini Mental State Examination

MEMANTINA


34

SIB

0 a 100, la puntuación más alta indica una mejor función

ADCS-ADL-severe

0 a 54; mayor puntuación indica una

mejor función

CIBIC-Plus

1 marca mejoría7

marca empeoramiento

NPI 0 a 144, las

puntuaciones

más altas indican

síntomas peores

MMSE

0 a 30, las

puntuaciones

más altas indican

mejor función

TRATAMIENTO


-4.0 -3.1 4.5 0.5 -0.5

Casos Observados

(28 semanas) -4.5 -2.5 4.4 0.1 -0.6

PLACEBO


-10.1 -5.2 4.8 3.8 -1.2

Casos Observados

(24 semanas) -10.2 -5.9 4.7 2.9 -0.9


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SIB: Severe Impairment Battery; ADCS-ADLsev: Alzheimer's Disease Cooperative Study –Activities of Daily Living-severe; NPI: Neuropsychiatric Inventory; MMSE: Mini Mental State Examination.

DONEPEZILO Winbland B, et

al; 200630

SIB

0 a 100, la puntuación más alta indica una mejor función

ADCS-ADL-severe

0 a 54; mayor puntuación indica una

mejor función

NPI

0 a 144, las

puntuaciones

más altas

indican

síntomas

peores

MMSE

0 a 30, las

puntuaciones más

altas indican mejor

función

TRATAMIENTO

Completar la población

4.0 -1.1 -4.1 1.5

Población con intención de

tratar 2.6 -1.5 -3.8 1.1

PLACEBO

Completar la población

-1.8 -2.9 -2.3 0.1

Población con intención de

tratar -1.9 -2.9 -2.1 0.1


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VI. DISCUSIÓN

La EA representa un problema socio-sanitario de primer orden en estos últimos años. Hasta el momento no existe tratamiento efectivo que detenga o reduzca la progresión de la enfermedad o que mejore sustancialmente la sintomatología de la demencia, aunque hay que reconocer que en los últimos veinte años ha habido avances significativos en el tratamiento; sin embargo, en la actualidad, solo se dispone de medicaciones paliativas que postergan el deterioro por un período más largo, mejorando la calidad de vida del paciente y retrasando su institucionalización.

Existen muchos estudios que se han realizado en cuanto a la enfermedad de Alzheimer y que seguirán mientras no se encuentre un tratamiento eficaz. Actualmente se realizan investigaciones en España sobre una posible vacuna, sin embargo aun se encuentra en la fase experimental con humanos y será hasta el 2017 o 2018 cuando se cuente con la vacuna en caso de tener éxito. 55

De ahí la importancia de invertir en investigación para avanzar en el conocimiento de sus causas de la enfermedad y por consiguiente la obtención de resultados positivos para atender esta demencia.

De acuerdo a los artículos seleccionados se observan las escasas posibilidades terapéuticas específicas para la enfermedad de Alzheimer, las cuales se basan en la corrección del déficit colinérgico y de las alteraciones de la transmisión glutamanérgica, es decir, se puede atacar la enfermedad desde dos mecanismos de acción diferentes. Mientras no se disponga de posibilidades terapéuticas que actúen a niveles más precisos en la secuencia fisiopatológica de la enfermedad para interrumpirla, siguen y seguirán siendo dos opciones eficaces.

El uso de los fármacos inhibidores de la colinesterasa demostró ser útiles en las fases de leves a moderadas de la enfermedad, la cual produce una disminución de los niveles de acetilcolina, y aumentan la cantidad de acetilcolina en la sinapsis al impedir su hidrólisis. Sin embargo existen estudios que ponen en duda su eficacia en la etapa avanzada, pero debe tomarse en cuenta que la progresión de la enfermedad no es lineal en todos los pacientes, y existe una gran variabilidad clínica entre ellos.

En la práctica habitual, con frecuencia, no es posible deducir si los diversos fármacos que inhiben a la enzima acetilcolinesterasa son eficaces; además la respuesta es muy variable de unos enfermos a otros. En consecuencia, y ante la falta de evidencia al respecto, puede ser difícil determinar si el tratamiento debe mantenerse o interrumpirse cuando el paciente evoluciona hacia las etapas de grave deterioro. Si se toma en cuenta que en las etapas más avanzadas de la enfermedad existe una pérdida masiva de neuronas colinérgicas, se podría alegar una potencial disminución de la eficacia de estos fármacos conforme progresa la enfermedad; aunque diversos autores sugieren que su utilidad se mantiene aun cuando la demencia avanza más. Otro aspecto a tomar en cuenta es el inicio del tratamiento, ya que los


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beneficios de la terapia con los inhibidores de la colinesterasa parecen ser mayores cuanto antes se inicia su uso. 56

Los estudios clínicos, observacionales, postcomercialización, revisiones bibliográficas y metaanálisis que se presentan en los resultados han demostrado que la memantina tiene importantes efectos beneficiosos sobre la cognición y la función de las diferentes etapas de Alzheimer, de moderada a grave. Estas mejoras han beneficiado al paciente en una mayor autonomía y ahorro de costos. La EA moderadamente avanzada, se obtienen diferencias altamente significativas en las escalas cognitivas y se alcanza también significación estadística en la eficacia relativa a la autonomía en las actividades diarias e impresión clínica global, independientemente de que tomen o no anticolinesterásicos simultáneamente. Un estudio abierto pudo comprobar que la efectividad de la memantina persiste tras un año de seguimiento. 44

En los pacientes con EA incipiente o moderada, el efecto de la memantina sobre las funciones cognitivas también es positivo, pero de menor grado. La memantina produce sus efectos benéficos con buena tolerancia. 44

Los resultados obtenidos con la memantina en ensayos controlados apuntan hacia un efecto favorable sobre las funciones cognitivas de los pacientes con demencia. En esos estudios se aprecia que la eficacia varía en función del diagnóstico y del estadio de la demencia, así como también repercuten otros factores tales como las enfermedades y la medicación concomitante. En algunos artículos se mencionan que los pacientes presentaban al menos una enfermedad concomitante. En el tratamiento con memantina, se observa una discrepancia en los resultados, debido a que Calabrese P, et al, muestra un porcentaje menor en comparación con los demás autores, una de las posibles razones es que el artículo describe que durante las valoraciones, se les preguntaba a los pacientes si habían experimentado alguna reacción adversa, cuando es el cuidador quien tendría que participar en responder este tipo de cuestiones. Otra razón, es que dicho artículo corresponde a un estudio observacional postcomercialización, donde se muestra las posibles ventajas del medicamento versus competidores, más que sus desventajas, lo que ayudará a que el producto sea incorporado al mercado. Los pacientes, a los cuales se administró memantina, presentaron agitación, infección del tracto urinario e incontinencia urinario de manera más frecuente. En el caso de los inhibidores de la colinesterasa, el que presentó el porcentaje más alto en cuanto a reacciones adversas fue la rivastigmina, de acuerdo a Howard, a pesar de que la dosis de tres veces al día fue mejor tolerada, comparada con la de dos veces al día, ambas se asociaron a un elevado porcentaje de pacientes con reacciones adversas gastrointestinales, las más comunes fueron náuseas y vómito. No obstante el autor demostró que la rivastigmina beneficio en la cognición, en la capacidad de realizar actividades de la vida diaria y en la función global. Una de las razones, por la cual, se observó un gran incremento en las reacciones adversas, tal vez fue, que el incremento de la dosis no fue la


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correcta, se requería menores incrementos de forma paulatina durante del ajuste posológico, o bien ingerir el medicamento con las comidas, debido a que la absorción del fármaco es rápida y completa, alcanzándose las concentraciones plasmáticas aproximadamente en una hora. Una alternativa es el empleo del parche transdérmico de rivastigmina, en lugar de cápsulas, en donde su absorción será más lenta.

En algunos casos se presentaron muertes, sin embargo, ninguna atribuible a la medicación.

Cabe mencionar que hubo un aumento dosis dependiente de los acontecimientos adversos, la incidencia de estos se redujo cuando se introdujo un ajuste de aumento gradual de la dosis hasta llegar a la posología final pretendida. En la mayoría de los artículos presentados se incorporo a un periodo de aumento de memantina (en el que se partió de una dosis inicial de 5 mg/dia y se utilizaron incrementos semanales de 5 mg/día) de 1 a 3 semanas hasta alcanzar un objetivo de dosis de 10 ó 20 mg/día o en dos tomas. Aunque el autor Waldemar G, et al, concluye que no se notaron diferencias entre un aumento gradual o abrupto, se debe de tomar en cuenta que la población fue muy pequeña y no se puede extender esos resultados a toda la población. 39 En cuanto a la efectividad del tratamiento, en el artículo de Tariot NP MD, et al, (cuadro 5), en la última observación, la memantina favoreció la función cognitiva a diferencia placebo, ya que aumentó 0.9 en la puntuación SIB en comparación con la línea base, mientras que el tratamiento con placebo se asoció con la disminución cognitiva, ya que disminuyó 2.5 en comparación con la línea base. El comportamiento fue similar para Casos observados (24 semanas), aumentó 1.0 en la puntuación SIB, al administrar memantina y disminuyó 2.4 en comparación con la línea base en el tratamiento con placebo. En cuanto a la escala ADCS-ADL Severe en el grupo de memantina las puntuaciones se asociaron a una disminución, sin embargo fue menor en comparación con el placebo. En la escala CIBIC-Plus el tratamiento con memantina se asoció a un menor declive, en dicha escala el marcador de la línea base “no cambio”, se ha fijado en 4.0, en la administración de memantina se tiene un menor declive teniendo una puntuación de 4.41 en la última observación y 4.38 en Casos Observados, mientras que en el placebo hay un declive mayor con puntuaciones de 4.66 y 4.64 respectivamente. En la escala NPI, la puntuación en la última observación disminuyó en 0.1 en comparación con la línea base mientras en el análisis de casos observados disminuyó 0.5 en comparación con la línea base, lo que representa un menor número de trastornos de la conducta y los síntomas psiquiátricos en comparación con el grupo placebo, en donde hubo un incremento en las puntuaciones tanto en la última observación como Casos observados de 3.7 y 2.9 con respecto a la línea base. En el artículo de Reisberg B et al, (cuadro 6), en la última observación, la memantina favoreció la función cognitiva a diferencia placebo, ya que disminuyó 4.0 en la puntuación SIB en


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comparación con la línea base, mientras que el tratamiento con placebo se asoció con una disminución cognitiva de 10.1 en comparación con la línea base. El comportamiento fue similar para Casos observados (28 semanas), disminuyó 4.5 en la puntuación SIB, al administrar memantina y disminuyo 10.2 en comparación con la línea base en el tratamiento con placebo. En cuanto a la escala ADCS-ADL Severe en el grupo de memantina las puntuaciones se asociaron a una disminución, sin embargo fue menor en comparación con el placebo. En la escala CIBIC-Plus el tratamiento con memantina se asoció a un menor declive, en dicha escala el marcador de la línea base “no cambio”, se ha fijado en 4.0, en la administración de memantina se tiene un menor declive teniendo una puntuación de 4.5 en la última observación y 4.4 en Casos Observados, mientras que en el placebo hay un declive mayor con puntuaciones de 4.8 y 4.7 respectivamente. En la escala NPI, la puntuación en la última observación incrementó en 0.5 en comparación con la línea base mientras en el análisis de casos observados incremento 0.1 en comparación con la línea base, lo que representa un menor número de trastornos de la conducta y los síntomas psiquiátricos en comparación con el grupo placebo, en donde hubo un incremento en las puntuaciones tanto en la última observación como Casos observados de 3.8 y 2.9 con respecto a la línea base. En el MMSE se observó una disminución en las puntuaciones, sin embargo fue menor en el tratamiento con memantina. En el artículo de Winbland B, et al, (cuadro 7), en el análisis por completar la población, la memantina favoreció la función cognitiva a diferencia placebo, ya que aumentó 4.0 en la puntuación SIB en comparación con la línea base, mientras que el tratamiento con placebo se asoció con la disminución cognitiva, ya que disminuyo 1.8 en comparación con la línea base. El comportamiento fue similar para población con intención de tratar, aumentó 2.6 en la puntuación SIB, al administrar memantina y disminuyó 1.9 en comparación con la línea base en el tratamiento con placebo. En cuanto a la escala ADCS-ADL Severe en el grupo de memantina las puntuaciones se asociaron a una disminución, sin embargo fue menor en comparación con el placebo. En la escala NPI, la puntuación en completar la población disminuyó en 4.1 en comparación con la línea base mientras en una población con intención de tratar disminuyó 3.8 en comparación con la línea base, lo que representa un menor número de trastornos de la conducta y los síntomas psiquiátricos en comparación con el grupo placebo, en donde hubo una disminución mucho menor en las puntuaciones tanto en completar la población como en una población con intención de tratar de 2.3 y 2.1 respectivamente. En el MMSE se observó un incremento en las puntuaciones, en el tratamiento con donepezilo en comparación con el grupo placebo.


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Así pues, las evidencias disponibles señalan que, la adición de memantina a un tratamiento estable con donepezilo, se asoció a un efecto beneficioso en cuanto al deterioro cognitivo y funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. La seguridad de la memantina y la evidencia de su perfil costo-efectivo la convierten en un fármaco que sin duda ha abierto muchas perspectivas en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Este efecto positivo también se produce al asociarla a otros anticolinesterásicos pero en menor grado, y no se han detectado síntomas de intolerancia en los casos en que ya se ha combinado con otros anticolinesterásicos, logrando una eficacia superior a la de cada uno de los fármacos por separado, tomando en consideración además los parámetros de eficacia, la posibilidad de interacciones entre ambos que puedan modificar el perfil de seguridad y la tolerabilidad de cada uno, por lo que se define su utilización en la práctica clínica. 44 En general, el tratamiento con memantina fue bien tolerado. Existen situaciones, en las cuales el empleo de antidepresivos, sedantes, hipnóticos y antipsicóticos atípicos puede mejorar algunos acontecimientos adversos (por ejemplo, confusión, agitación, alucinaciones), sin embargo debe evaluarse la administración de dichos fármacos y reservarse a las circunstancias en las que las manifestaciones del síndrome, representan una amenaza para la seguridad del paciente o de otras personas. Existen una serie de factores que favorecen el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, uno de estos es la edad, en los artículos seleccionados la personas con EA, tenían 50 años o más, sólo hubo una excepción con el autor Novell R, sin embargo hay que considerar que la población tenía Síndrome de Down y la edad a la que se presenta la EA suele ser relativamente precoz. 57

Otro aspecto a considerar es el sexo, los artículos señalan que las mujeres son las que tienen más predisposición a padecer la EA, en comparación que los hombres, esto podría explicarse a que la esperanza de vida es mayor en mujeres que en hombres.

Cabe mencionar la importancia de proporcionar a los médicos información actualizada, directrices basadas en evidencia, que tracen estrategias farmacoterapéuticas que optimicen los resultados para los pacientes en diferentes etapas de la demencia, además de guiar a la toma de decisiones en relación con la alternativa terapéutica más adecuada que permita corroborar los hallazgos experimentales de los ensayos clínicos. Así mismo debe trabajar de forma conjunta con el cuidador principal de manera permanente para la programación de las citas y observar la evolución del paciente, ya que son las personas idóneas para proporcionar información acerca de cualquier problema que se presente con el comportamiento del paciente. El tratamiento farmacológico puede reducir la carga del cuidador así como retrasar significativamente la necesidad de institucionalización del paciente.

Es indispensable la combinación con agentes neuroprotectores como vitaminas con propiedades antioxidantes, ya que el estrés oxidativo es el mecanismo patogénico de esta


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enfermedad neurodegenerativa, así como la relevancia del abordaje no farmacológico en el tratamiento de la demencia, la terapia de estimulación o rehabilitación cognitiva, la terapia ocupacional; la información y asesoramiento a los familiares y cuidadores en el manejo del paciente, son elementos imprescindibles sin los cuales no es posible un buen control de los síntomas.

Uno de los aspectos a considerar en la ineficacia del tratamiento farmacológico, es posiblemente la poca sensibilidad de los pacientes a los tests o escalas, de tal manera que resulta indispensable utilizar escalas que resulten precisas para detectar diferencias en los estadios evaluados, ya que las escalas de observación están sujetas a la subjetividad de los informadores. Además de la necesidad de criterios diagnósticos claramente definidos, específicamente para la demencia de Alzheimer. 44

Otros de los puntos que puede llevar al fracaso del tratamiento, es que no se lleve un control clínico idóneo, la falta de tiempo por consulta que puedan advertir mejoras en la conducta y actitudes del paciente.

La enfermedad de Alzheimer supone un reto muy importante para el desarrollo farmacéutico, actualmente se está en espera de que finalice el ensayo que lleva una agencia regulatoria, acerca de una vacuna que consiste en anticuerpos encargados de eliminar el beta amiloide 40 y 42, que son los causantes de la neurodegeneración cerebral en el Alzheimer. 55

Finalmente el primer paso hacia la mejor gestión, es el diagnóstico precoz de la demencia, lo que facilita el inicio temprano del tratamiento en busca de un nivel de vida mejor, tanto para el paciente como para su cuidador, familia y la sociedad, por lo que es preciso difundir el conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer y de otras demencias. Acudir a los diferentes grupos de apoyo, organizados en varias instituciones, con el fin de cambiar actitudes e ideas erróneas.58

Nuestro país tiene que comenzar a reestructurarse y preparase para el cambio social al invertirse la pirámide poblacional, el promedio de edad como parte de una entidad económicamente activa crecerá, la ocupación y asistencia de las instituciones de Salud Pública aumentarán su demanda. Necesitamos estar preparados para la vejez, puesto que no sólo implica enfrentar un deterioro físico, sino aspectos diversos como dependencia de terceros para el cuidado diario, pérdida de una pareja, obtención de recursos económicos, soledad, entre muchas otras situaciones. El deterioro físico y mental genera una barrera social lo que muchas veces puede llegar a depresión.


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VII. CONCLUSIÓN

Se realizó una revisión sistemática sobre el tratamiento farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer, en la cual múltiples datos preclínicos y clínicos apoyan el potencial efecto neurotransmisor de la memantina en la fase avanzada de la enfermedad, así como la presencia de un mayor efecto, con la combinación de donepezilo, útil tanto en la fase de leve a moderada como en la severa. Las reacciones adversas más frecuentes para los inhibidores de la colinesterasa son de tipo gastrointestinal, presentándose en mayor medida con la rivastigmina, mientras que para memantina son la agitación, insuficiencia urinaria e infección e infección del tracto urinario. Los instrumentos empleados para evaluar la eficacia del tratamiento, demostraron un mejoramiento cognitivo, en actividades de la vida diaria y en la función global comparado con el placebo.


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