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UNIVERSIDAD DE SANTIAGO FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
LABORATORIO DE QUÍMICA FARMACEUTICA
NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA DE ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA BUTIROFENONA.
PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS SUSTITUIDAS
COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y SEROTONINA
María Torrado Tanoira
Santiago de Compostela, enero 2009
D. Enrique Raviña Rubira, Catedrático de Química Farmacéutica y D. J. Christian
Fernández Masaguer, Profesor Titular de Química Orgánica de la Facultad de
Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela
CERTIFICAN:
Que la memoria titulada, NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA
DE ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA
BUTIROFENONA. PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS
SUSTITUIDAS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y
SEROTONINA que para optar al grado de Doctora en Farmacia presenta Dª María
Torrado Tanoira, ha sido realizada bajo nuestra dirección en el Laboratorio de
Química Farmacéutica del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de
Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela.
Y considerando que el trabajo cumple con los requisitos exigidos para una Tesis
Doctoral, autorizamos su presentación en la Universidad de Santiago de Compostela.
Para que así conste, expiden y firman la presente acreditación en Santiago de
Compostela a
Fdo. Enrique Raviña Rubira Fdo. Christian Fernández Masaguer
NUEVAS APORTACIONES EN LA BÚSQUEDA DE ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS DE ESTRUCTURA REFERIBLE A LA BUTIROFENONA.
PREPARACIÓN DE NUEVAS AMINOBUTIROFENONAS SUSTITUIDAS
COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE DOPAMINA Y SEROTONINA
Memoria para optar al Grado de Doctor
Fdo. María Torrado Tanoira
Esta memoria la tengo q dedicar a personas muy especiales, fundamentales en
mi vida, sin las cuales no llegaría a ser quien soy, a las cuales debo la mayoría de mis
energías, de mis alegrías…responsables de mi sonrisa.
A ti: papá, que eres y serás siempre la persona más importante de nuestras
vidas… porque no hay dia q no te eche de menos…mi dedicatoria más especial.
A ti mamá, porque eres la persona más valiente que conozco, de la cual saco
todo mi carácter y que me enseña con su propio ejemplo a no venirme abajo y a no dejar
de luchar ni un segundo…muchas gracias.
A mi Pitu, que aunque a veces eres muy frágil, en los momentos difíciles nos
superas y nos apoyas a las dos…te quiero un montón.
A una persona maravillosa, pieza clave en mi corazón, en la que he encontrado
paciencia, apoyo y comprensión… “hemos superado una meta más”. Iñaki sin ti me
hubiese costado llegar…gracias guapo.
Christian, a ti, decirte q eres una persona maravillosa, con una gran capacidad de
trabajo, y de sensibilidad, gracias por todos tus consejos, tus correciones…por
apoyarme tanto en lo profesional como por entender toda mi situación personal.
Gracias Raviña por darme la oportunidad de trabajar en este departamento y
hacer posible la realización de esta tesis, gracias por confiar en mi.
La verdad tendría q escribir demasiadas páginas para agradecer a todas las
personas q me han ayudado a seguir hasta el final para poder presentar esta tesis:
empezando por mis compis de laboratorio (amigas muchas), gracias…hemos pasado
muchísimas horas de nuestras vidas juntas: Lauri gracias por tu amistad, Karen
muchísimas gracias por tu apoyo porque ambas tuvimos momentos de tirar la toalla
pero aquí estamos, Maria, Reyes, Raquelita, Paula muchísimas gracias por hacerme las
horas más amenas, por ayudarme en momentos realmente difíciles, os he notado muy
cerca.
Gracias a todas mis amigas que siempre estan ahí cuando las necesito, a Lauri,
Elena, Ana, Maria, Dubert, Cris, Catu, Yolanda, Silvia, Marta…y a otra persona q ha
sido única en mi vida, a que estaré siempre agradecida y que ahora ocupa un
papel diferente pero muy importante en mi vida a ti Kike, que has también formado
parte de este proyecto muchos años y que hoy también verás cumplido mi sueño.
Gracias a todo el departamento porque han estado pendientes de toda mi
trayectoria, apoyándome y dándome ánimos…gracias Olga, gracias Maricarmen,
garcias Xerardo, Eddy, Alberto…gracias a dos bellisimas personas Tere y Carlos;
gracias Rafa por tantos cafés y tanto apoyo personal e informático.
De corazón gracias a todos.
LISTA DE ABREVIATURAS
Å: Angstrom
AC: Adenilato Ciclasa
Ac2O: Anhídrido acético
AcOEt: Acetato de etilo
AcOH: Ácido acético
AMPA: α-Amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato
AMPC: Adenosín monofosfato cíclico
APG: Antipsicótico de Primera Generación
ASG: Antipsicótico de Segunda Generación
ATP: Adenosín trifosfato
BDMS: Bromuro de bromodimetilsulfonio
Benz: Bencilo
Bencisox.: Bencisoxazol
Bpephos (2,2´-bis(difenilfosfino)difenileter)
°C: Grado centígrado
Ciclohex.: Ciclohexano
cm: Centímetro
col.: Colaboradores
cpto: compuesto 13C-RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13
d: Doblete
DA: Dopamina
DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBA: dibencilidenacetona
dd: Doble doblete
DIPEA: diisopropiletilamina
DLB: Demencia con cuerpos de Lewy
DMAC: dimetilacetamida
DMAP: Dimetilaminopiridina
DME: 1,2-dimetoxietano
DMF: Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
DPPE: 1,2-bis(difenilfosfino)etano
DPPPE: 1,5-bis(difenilfosfanil)pentano
DPPF: 1,1`-bis(difenilfosfino)ferroceno
DPPP: 1,3-bis(difenilfosfino)propano
DTMP: 2, 6-diterbutil-4-metilfenol
Dvte: disolvente
ed.: Editor.
edn.: Edición
EM: Espectrometría de masas
EPS: Efectos extrapiramidales
et al.: Y colaboradores
Et3N: Trietilamina
Et2O: Éter dietílico
EtOH: Etanol
Eq.: Equivalente
FDA: Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos)
g: Gramo
GABA: Ácido γ-aminobutírico
GAD: Glutamato Descarboxilasa
GluRs: Receptores de glutamato
GPCRs: G Protein Coupled Receptors (Receptores acoplados a proteínas G)
h: hora
Hex.: Hexano
HMP:dodecamolibdofosfórico
HMPA: hexametilfosforamida
HMP: dodecamolibdofosfórico 1H-RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Protón
5-HT: Serotonina
HTP: tungsfosfórico
Hz: Hertzio
IE: Impacto electrónico
iGluRs: Receptores inotrópicos de glutamato
IP3: 1,4,5-Trifosfato inositol
IR: Infrarrojos
IQ: Ionización Química
KA: Receptores de kainato
Kg: Kilogramo
Lit.: Literatura
LSD: dietilamida del ácido lisérgico
M: Molar
m: multiplete
min: minutos
Me: Metilo
MeCN: Acetonitrilo
MeI: Yoduro de metilo
MeOD: Metanol deuterado
MeOH: Metanol
mg: Miligramo
mGlu: Receptores metabotrópicos de glutamato
MHz: Megahertzio
mL: Mililitro
mm: Milímetro
mmol: Milimol
MsCl: Cloruro de metanosulfonilo
m/z: Relación masa-carga
N: Normal
NBA: N-bromoacetamida
NBS: N-bromosuccinimida
NCS: N-clorosuccinimida
NMDA: N-metil-D-aspartato
PCP: Fenciclidina
PET: Tomografía de emisión de positrones
PF: Pseudomonas fluorescens
P.F.: Punto de Fusión
Ph: fenilo
PPh3: trifenilfosfina
Pip: Piperidina
PLC: Fosfolipasa C
PMB-Cl: Cloruro de p-metoxibenzoílo
POMs: polioxometalatos
PPA: ácido polifosfórico
ppm: Partes por millón
2-PrOH: 2-propanol
p-TsOH: ácido paratouensulfónico
QSAR: relación cuantitativa estructura-actividad
Py: Piridina
Rf: Factor de retención
RMN: Resonancia Magnética Nuclear
Rto.: Rendimiento
s: Singlete
SN1: Sustitución Nucleofílica monomolecular
SN2: Sustitución Nucleofílica bimolecular
SNC: Sistema Nervioso Central
S-Phos: 2-(diciclohexilfosfino)-2´,6´-dimetoxibifenilo
SPI: Síndrome de las piernas inquietas
t: Triplete
t.a.: Temperatura ambiente
Tª: Temperatura
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
td: Triplete de dobletes
Tedicyp: cis,cis,cis-1,2,3,4-tetrakis(difenilfosfino-metil)ciclopentano
TEMPO: 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxo
TFP: tris(2-furil)fosfina
THF: Tetrahidrofurano
TMEDA: tetrametiletilenodiamina
TMS: Trimetilsilano
TMSI: Yoduro de trimetilsilano
Tpo.: Tiempo
TsCl: Cloruro de tosilo
UV: Ultravioleta
VTA: Área ventral tegmental
Xant-phos: 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
δ: Desplazamiento químico
µL: Microlitro
µM: Micromolar
ÍNDICE
RELACIÓN DE COMPUESTOS DESCRITOS
1. INTRODUCCIÓN 1
1.1. ESQUIZOFRENIA 3
1.1.1. INCIDENCIAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 3
1.1.2. HIPÓTESIS NEUROQUÍMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA. 6
1.1.2.1. Hipótesis dopaminérgica 7
1.1.2.2. .Hipótesis serotoninérgica 9
1.1.3.3. Hipótesis glutamatérgica 11
1.1.3.4. Hipótesis Gabaérgica 13
1.1.3. POSIBLES RECEPTORES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA 14
1.1.3.1. Receptores de dopamina 14
1.1.3.2. Receptores de serotonina 17
1.1.3.3. Receptores de glutamato 19
1.1.3.4. Receptores de GABA 21
1.1.4. TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA 23
1.1.4.1. Antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos típicos 23
1.1.4.2. Antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos 23
1.1.4.3. Agonistas parciales de DA 26
1.1.5. NUEVAS DIANAS FARMACOLÓGICAS EN ESQUIZOFRENIA 28
1.1.5.1. Receptores muscarínicos y colinérgicos 29
1.1.5.2. Receptores nicotínicos neuronales 30
1.1.5.3. Receptor H3 de histamina 31
1.1.5.4. Receptores de glutamato 31
1.1.5.5. Receptores de DA 33
1.1.5.6. Receptores de serotonina 34
1.1.5.7. Otras dianas 36
1.2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS 37
1.2.1. ANTIPSICÓTICOS TRICÍCLICOS 38
1.2.1.1. Derivados de la fenotiazina 38
1.2.1.2. Tioxantenos 40
1.2.1.3. Antipsicóticos tricíclicos con el anillo central de siete miembros 41
1.2.2. DERIVADOS INDÓLICOS 42
1.2.3. BENZAMIDAS 44
1.2.4. BUTIROFENONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS 45
1.2.5. 4-(BENCISOXAZOLIL)PIPERIDINAS 50
1.2.6. OTROS NEUROLÉPTICOS 52
1.3. ASPECTOS GENERALES DE LA QUÍMICA DE ORGANOPALADIO 54
1.3.1. INTRODUCCIÓN 54
1.3.2. LOS COMPLEJOS DE PALADIO(0) EN SÍNTESIS ORGÁNICA 61
1.3.2.1. Ciclo catalítico del paladio. Aspectos generales 61
1.3.2.2. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con organoborados 64
1.3.2.3. Síntesis de acetilenos internos 68
1.3.2.4. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con organoestannanos 71
1.3.2.5. Acoplamiento de electrófilos orgánicos con cianuros 80
1.3.2.6. Acoplamiento de haluros y triflatos aromáticos con aminas 84
2. OBJETIVO DEL TRABAJO 89
2.1. ANTECEDENTES 91
2.1.1. Análogos carbocíclicos de conformación restringida 91
2.1.2. Análogos heterocíclicos de conformación restringida 94
2.2. OBJETIVO 100
3. QUÍMICA: PARTE TEÓRICA Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS. 105
3.1. DISCUSIÓN GENERAL DEL PLANTEAMIENTO SINTÉTICO. 107
3.2. PARTE PRIMERA: Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluoro-
metanosulfoniloxi)naftalen-2-carboxilato de metilo (5).
111
3.2.1. Obtención del 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo (2). 114
3.2.2. Obtención del 7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- carboxilato
de metilo (3).
115
3.2.2.1. Antecedentes. 115
3.2.2.2. Resultados propios. 116
3.2.3. Hidrólisis del éter 3a: Obtención del 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4).
118
3.2.3.1. Antecedentes. 118
3.2.3.2. Resultados propios. 119
3.2.4. Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-
naftalen-2-carboxilato de metilo (5).
121
3.2.4.1. Antecedentes. 121
3.2.4.2. Resultados propios. 122
3.3. PARTE SEGUNDA: Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por
paladio del triflato (5)
123
3.3.1. Planteamiento. 125
3.3.2. Introducción de los grupos arilo. 127
3.3.2.1. Planteamiento. 127
3.3.2.2. Reacción de Stille. 130
3.3.2.3. Reacción de Suzuki. 133
3.3.2.4. Resultados propios. 134
3.3.2.4.1. Resultados propios empleando la reacción Suzuki. 136
3.3.2.4.2. Resultados propios empleando la reacción Stille. 138
3.3.3. Introducción de los grupos vinílicos: Preparación de vinil y acetil
derivados.
143
3.3.3.1. Planteamiento. 143
3.3.3.2. Resultados propios. 146
3.3.4. Introducción de grupos alquinilo: Preparación del alquinil derivado (12). 149
3.3.4.1. Planteamiento. 149
3.3.4.2. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados alquinilo. 151
3.3.4.3. Reacción de Sonogashira aplicada a la obtención de derivados
alquinilo.
151
3.3.4.4. Resultados propios. 154
3.3.5. Introducción del grupo ciano. 156
3.3.5.1. Planteamiento. 156
3.3.5.2. Resultados propios. 159
3.3.6. Introducción del grupo amino. 161
3.3.6.1. Planteamiento. 161
3.3.6.2. Resultados propios. 164
3.4. PARTE TERCERA: Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales a partir
de los compuestos 6 y 11
167
3.4.1. Planteamiento. 169
3.4.2. Reducción de grupos carbonilo a alcohol: Obtención de los dioles 18 y
19.
170
3.4.2.1. Antecedentes. 170
3.4.2.2. Resultados propios. 171
3.4.3. Oxidación selectiva de acoholes bencílicos: Obtención de las
3-hidroximetiltetralonas 20, 21.
173
3.4.3.1. Antecedentes. 173
3.4.3.2. Resultados propios. 176
3.4.4. Obtención de los tosilatos 22 y 23. 177
3.4.4.1. Antecedentes. 177
3.4.4.2. Resultados propios. 182
3.4.5. Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales 24a, 24b, 25a y 25b.
184
4. PARTE EXPERIMENTAL. 185
4.1. ASPECTOS GENERALES. 187
4.2. PARTE PRIMERA: Obtención del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-trifluoro-
metanosulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo.
189
4.2.1. Preparación del 2-(3-Metoxibenciliden)succinato de 1-metilo (1) 191
4.2.2. Preparación del 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo (2) 192
4.2.3. Preparación de los cetoésteres 3a y 3b. 193
4.2.4. Preparación del 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato
de metilo (4)
195
4.2.5. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometanosulfoniloxi)-
naftalen-2-carboxilato de metilo (5)
196
4.3. PARTE SEGUNDA: Reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas por
paladio.
197
4.3.1. Preparación del 7-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato de
metilo (6)
199
4.3.1.1. Método A: Reacción de Stille. 199
4.3.1.2 Método B: Reacción de Suzuki. 200
4.3.2. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-
carboxilato de metilo (7)
201
4.3.3. Preparación del 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-
carboxilato de metilo (8)
203
4.3.4. Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinil-naftalen-2-carboxilato de
metilo (9)
205
4.3.5. Preparación del 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato
de metilo (11)
207
4.3.6. Síntesis del ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- carboxílico
(14) y su éster metílico (12)
208
4.3.6.1. Metodología de Sonogashira. 208
4.3.6.2 Metodología de Stille. 211
4.3.7. Preparación del 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato
de metilo (15)
212
4.3.8. Obtención del aminoéster 17 mediante la reacción de Buchwald-Hartwig 213
4.3.8.1. Obtención del 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
naftalen-2-carboxilato de metilo (16)
213
4.3.8.2. Obtención del 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-
carboxilato de metilo (17)
214
4.4. PARTE TERCERA: Obtención de las 3-aminometiltetralonas finales a partir
de los compuestos 6 y 11.
215
4.4.1. Preparación de los dioles, 18 y 19 217
4.4.1.1. 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (18). 217
4.4.1.2. 6-( 1-hidroxietil)-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol
(19)
219
4.4.2. Preparación de las hidroxicetonas, 20 y 21. 220
4.4.2.1. 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20) 220
4.4.2.2. 6-acetil-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (21) 221
4.4.3. Obtención de los 4-metilbencenosulfonatos de los alcoholes 22 y 23. 222
4.4.3.1. 4-metilbencenosulfonatos de (6-fenil-4-oxo-1,2-3,4-tetrahidro-3-
naftil)metilo (22)
222
4.4.3.2. 4-metilbencenosulfonatos de (6-acetil-4-oxo-1,2-3,4-tetrahidro-3-
naftil)metilo (23)
224
4.4.4. Preparación de los 3-aminometiltetralonas finales 24a y 24b, 25a, 25b. 225
4.4.4.1. 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a)
225
4.4.4.2. 6-Fenil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (24b)
227
4.4.4.3. 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a)
229
4.4.4.4. 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (25b)
231
5. FARMACOLOGÍA: ESTUDIOS DE FIJACIÓN. 233
5.1. MATERIAL Y MÉTODOS. 235
5.2. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 236
6. CONCLUSIONES. 239
7. COLECCIÓN DE ESPECTROS. 245
RELACIÓN DE COMPUESTOS
DESCRITOS
RELACIÓN DE COMPUESTOS DESCRITOS EN LA PRESENTE MEMORIA
COOH
COOCH3H3CO
1 2-(3-Metoxibenciliden)succinato de 1-metilo
COOH
COOCH3H3CO
2 2-(3-Metoxibencil)succinato de 1-metilo
O
COOCH3H3CO
3a 7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
OCH3
3b 5-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3HO
4 7-Hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3OS
O
O
F3C
5 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-
fluorometansulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo
O
COOCH3
6 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
S
7 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
O
8
4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilato de metilo
O
COOCH3
9 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
OEt
10 7-(1-etoxivinil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-
2-carboxilato de metilo
O
COOCH3
O
11 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
12 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
O
COOCH3
Si
13 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-
(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato de metilo
O
COOH
14 ácido etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-
carboxílico
O
COOCH3NC
15
7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
O
COOCH3NC
16 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
O
COOCH3H2N
17 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo
OH
OH
18 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-tetrahidronaftalen-
1-ol
OH
OH
OH
19 6-( 1-hidroxietil)-3-(hidroximetil)-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ol
O
OH
20 3-hidroximetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-
1-ona
O
OH
O
21
6-acetil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
O
O S
O
O
22
4-metilbencenosulfonato de (6-Fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo
O
O
O S
O
O
23
4-Metilbencenosulfonato de (6-Acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo
O
N
ON
F
24a° 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-
il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
O
N
O
F
24b 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
O
O
N
ON
F
25a 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-
il)piperidinil)metil]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
O
O
N
O
F
25b 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
O
COOCH3
26 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de
metilo.
1. INTRODUCCIÓN
Introducción 3
1.1.- ESQUIZOFRENIA
1.1.1. INCIDENCIA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS.
El término “esquizofrenia” (mente dividida) fue acuñado por el psiquiatra suizo
Paul Eugen Bleuler (imagen) para referirse a una falta de integración de diversos
procesos psíquicos, como percepción, memoria, personalidad,
pensamiento lógico. Esta enfermedad se encuentra englobada
dentro de las conocidas como psicosis, caracterizadas por la
no percepción por parte del paciente de la naturaleza de su
enfermedad, y por lo cual se diferencian del otro gran grupo
de enfermedades conocidas como neurosis. Las psicosis a su
vez pueden ser orgánicas, donde una enfermedad física es la
causante del trastorno (arteriosclerosis cerebral), o
funcionales, que suelen ir unidas a cambios bioquímicos en
diversos neurotransmisores en el SNC.
Dentro de este grupo de las psicosis funcionales se diferenciarían dos grupos, las
psicosis afectivas y las esquizofrenias (figura 1.1). Las primeras se caracterizan porque
los sentimientos se expresan de un modo excesivo, fuera proporción con las
circunstancias. Por el contrario, en las esquizofrenias los pacientes se caracterizan por
una tendencia a la indiferencia ante situaciones reales o ilusorias que en un sujeto
normal conllevarían a una respuesta intensa.
ENFERMEDADESMENTALES
PSICOSIS
NEUROSIS
ORGÁNICAS
FUNCIONALESPSICOSIS AFECTIVAS
ESQUIZOFRENIAS
Figura 1.1
La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes y que en la
actualidad afecta aproximadamente entre el 1 y el 2% de la población mundial sin
diferenciar rasgos étnicos, económicos o culturales, hecho que sugiere que el trastorno
no es simple y único.
4 Introducción
Los síntomas clínicos aparecen entre los 15 y 45 años y se dividen
fundamentalmente en tres tipos1:
• Síntomas positivos: caracterizados por manifestaciones delirantes y alucinatorias,
locución desorganizada y conducta extravagante. Aparecen relacionados con un
incremento de receptores dopaminérgicos y se recurre a neurolépticos para su
tratamiento.
• Síntomas negativos: tales como apatía, alogia, bloqueo afectivo, anhedonia, falta de
fluidez verbal y abolición.
• Síntomas cognitivos: en los que se engloban el deterioro de la atención, de la
asociación lógica, pérdida en la memoria y dificultad para el aprendizaje.
A nivel terapéutico los síntomas positivos son fáciles de tratar, no así los
síntomas negativos. No obstante, los nuevos neurolépticos atípicos representan una
esperanza importante para los pacientes esquizofrénicos que sufren fundamentalmente
síntomas negativos.
Según estas distintas manifestaciones clínicas, podemos clasificar a los pacientes
esquizofrénicos en dos grandes grupos: Tipo I (pronóstico bueno) y Tipo II (pronóstico
malo) cuyas características respectivas aparecen recogidas en la tabla 1.1.
Con la actual terapia farmacológica, aproximadamente un 25% de los pacientes
se recupera parcialmente tras cinco años de tratamiento y en un 65% los problemas se
reproducen al cabo de los años. El restante 10-15% de los pacientes desarrollan una
incapacidad permanente y alrededor del 15% llagan a suicidarse.
1 a) Crow, T. J. Br. Med. J. 1980, 280, 66; b) Marino, M. J.; Knutsen, L. J. S.; Williams, M. J. Med.
Chem. 2008, 51, 1077.
Introducción 5
Tabla 1.1.
Características del trastorno Tipo I Tipo II
Síntomas Positivos Negativos
Ataque Agudo Insidioso
Historia prepsicótica Buena Mala
Curso de la enfermedad Exacerbaciones/remisiones Crónica y deteriorante
Trato social Intacto ante la remisión Malo
Estructuras cerebrales anormales No evidentes Presentes
Área cerebral Temporolímbica Prefrontal
Respuesta a fármacos antipsicóticos
Buena Mala
La principal dificultad en el desarrollo de la farmacología de este trastorno
psicótico es el desconocimiento de su etiología, actualmente objetivo de numerosos
estudios con los que se pretende explicar la causa de esta enfermedad. De esta manera,
estudios recientes han demostrado la existencia de un alargamiento ventricular y
adicionalmente, una disminución del volumen de determinadas regiones cerebrales que
incluyen el tálamo2 y algunas regiones del lóbulo temporal3 en los pacientes
esquizofrénicos. Estas modificaciones en la estructura y función del cerebro han sido
detectadas mediante el análisis del tejido cerebral tras la muerte, así como por medio de
las nuevas técnicas de neuroimagen que se utilizan para examinar el cerebro en vida.
Estas anomalías reflejan fenómenos que tuvieron lugar durante el desarrollo precoz del
cerebro.
La correlación con los antecedentes familiares de la enfermedad, la época del
nacimiento, la exposición intrauterina a virus, las complicaciones obstétricas y la edad
de inicio no está clara. Estudios sobre las diferencias por sexo han obtenido resultados
contradictorios. Las anomalías en el tamaño del cerebro y del sistema ventricular,
cuando están presentes, aparecen al comienzo de la enfermedad, lo que refuerza la 2 Andreasen, N. C.; Arndt, S.; Swayze, V.; Cizadlo, T.; Flaum, M.; Oleary, D.; Ehrhardt, J. C.; Yuh, W.
T. C. Science 1994, 266, 294. 3 a) Nelson, M. D.; Saykin, A. J.; Flashman, L. A.; Riodan, H. J. Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55, 433; b)
Lawrie, S. M.; Abukmeil, S. S. Br. J. Psychiatry 1998, 172, 110.
6 Introducción
interpretación de que suponen una vulnerabilidad arraigada y no son consecuencia del
curso de la propia enfermedad o del tratamiento médico.
Estudios familiares han demostrado que el riesgo de desarrollar esquizofrenia es
mayor en individuos de una misma familia que en la población en general y que este
riesgo es incluso más alto en gemelos monozigóticos de un individuo afectado4. Sin
embargo, estudios posteriores han sugerido que, efectivamente, aunque existe un fuerte
componente genético5 para la esquizofrenia, hay factores no genéticos, como los
medioambientales6, socioeconómicos, las infecciones7 y las enfermedades
autoinmunes8, que desempeñan un papel importante.
En general, se cree que la esquizofrenia es un trastorno de la etapa madura más
que una neurodegeneración, y que cambios estructurales, probablemente ocurridos
durante la vida pre- o perinatal9, empujados principalmente por factores genéticos y
externos, afectan, aunque no exclusivamente, al lóbulo medio temporal. Esta región
cerebral es crucial en el procesamiento e integración de la información procedente del
córtex, y su disfunción podría estar relacionada con algunos síntomas clínicos que
generalmente no aparecen hasta la adolescencia.
1.1.2. HIPÓTESIS NEUROQUÍMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA.
Debido al desconocimiento de la causa de esta enfermedad es difícil diseñar
sobre una base racional un tratamiento paliativo. En su lugar, se han desarrollado
diferentes hipótesis neuroquímicas basadas en evidencias adquiridas a partir de muy
diversas fuentes tales como bioquímicas, farmacológicas, electrofisiológicas y estudios
de comportamiento10. Entre ellas existen cuatro principales:
4 a) McGuffin, P.; Owen, M. J.; Farmer, A. E. Lancet 1995, 346, 678; b) Moldin, S. O.; Gottesman, I. I.
Schizophr. Bull. 1997, 23, 547. 5 a) Petronis, A. Biol. Psychiatry 2004, 55, 965; b) Sullivan, P. F. PLoS Med. 2005, 2, 61; c) Crow, T. J.
Am. J. Psychiatry 2007, 164, 13. 6 a) Morgan, C.; Fisher, H. Schizophr. Bull. 2007, 33, 3. b) Krabbendam, L.; Van, O. J. Schizophr. Bull.
2005, 31, 795. 7 Torrey, E. F.; Bartko, J. J.; Lun, Z. R.; Yolken, R. H. Schizophr. Bull. 2007, 33, 729. 8 Eaton, W. W.; Byrne, M.; Ewald, H.; Mors, O.; Chen, C. Y.; Agerbo, E.; Mortensen, P. B. Am. J.
Psychiatry 2006, 163, 521. 9 Gershon, E. S. Scientist 2007, December Suppl. (Schizophrenia), 45. 10 Rowley, M.; Bristow, L.; Hutson, P. J. Med. Chem. 2001, 44, 477.
Introducción 7
1.1.2.1. Hipótesis dopaminérgica
El descubrimiento de que la clorpromazina y el haloperidol (figura 1.2),
conocidos por su eficacia clínica en el tratamiento de la esquizofrenia, poseían una
elevada afinidad por los receptores D2 de dopamina, sugirió que la esquizofrenia podría
ser un trastorno hiperdopaminérgico11. Esta teoría, propuesta en 1965, es una de las más
aceptadas12 e postula que los fármacos neurolépticos consiguen su efecto antipsicótico
por un bloqueo de los receptores de dopamina. Son numerosos los estudios realizados
que corroboran esta teoría13, entre los que cabe destacar:
Diferentes estudios realizados con la anfetamina, agonista dopaminérgico
indirecto14: Tras repetidas administraciones de anfetamina en humanos se
observó la aparición de síntomas muy similares a los aparecidos en algunos
esquizofrénicos. En roedores, se comprobó como la anfetamina aumenta
potencialmente los niveles de dopamina y noradrenalina en el cerebro.
Clorpromazina Haloperidol
S
N Cl
N
F
O
N
OH
ClNH2
Anfetamina
Figura 1.2
11 a) Snyder, S. H.; Banerjee, S. P.; Yamamura, H. I.; Greenberg, D. Science 1974, 184, 1243; b) Creese,
I.; Buró, D. R.; Zinder, S. H. Science 1976, 192, 481; c) Sawa, A.; Snyder, S. H. Science 2002, 296, 692.
12 a) Horn, A. S.; Korf, J.; Westering, B. H. C.; (ed.) The neurobiology of dopamine, Academic Press, London, 1979; b) Kaiser, C.; Setter, P. E.; Wolf, M. E.; (ed) Burger´s Medicinal Chemistry, Wiley-Interscience, New York, Part III, 5th ed, 1994, 195; c) Seeman, P. Pharmacol. Rev. 1980, 32, 229; d) Iversen, L. L. Science 1975, 188, 1084; e) Meltzer, H. Y. Schizophr. Bull. 1980, 6, 456; f) Horn, A. S.; Snyder, S. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1971, 68, 2325; g) Abu-Akel. A. Medical Hypotheses 2003, 60, 382.
13 a) Seeman, P. Synapse 1987, 1, 133; b) Batey, S. R.; (Di Piro J. T., Talbert R. L., Hayes, P. E., Yee, G. C., Posey, L. M., eds) Pharmacotherapy: A patophisiologic approach, Elsevier, 1989, 714.
14 a) Laurelle, M.; Abi-Dargham, A.; Van Dyck, C. H.; Gil, R.; D´Souza, C. D.; Erdos, J.; McCance, E.; Rosemblant, W.; Findango, C.; Zoghbi, S. S.; Baldwin, R. M.; Seibyl J. P.; Cristal, J. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 9235; b) Laurelle, M.; Abi-Dargham; Gil, R.; Kegeles, L.; Innis, R. Biol. Psychiat. 1999, 46, 56; c) Peleg-Raibstein, D.; Knuesel, I.; Feldon, J. Behav. Brain Res. 2008, 191, 190.
8 Introducción
Estudios post-mortem, que han demostrado el aumento en la densidad de
receptores dopaminérgicos en el cerebro de pacientes esquizofrénicos no
tratados15.
Técnicas de PET (tomografía de emisión de positrones), que han
confirmado un incremento en la densidad de receptores de dopamina en
pacientes esquizofrénicos tanto tratados como no tratados, en comparación
con los grupos control16.
Estudios de imagen RMN han confirmado la hipoactividad del córtex
prefrontal en pacientes esquizofrénicos y, tras el tratamiento con
antipsicóticos, una mejoría en las funciones prefrontales y subcorticales
indicando un aumento en la actividad dopaminérgica17.
La aplicación de estudios de PET o SPECT (tomografía computerizada de
emisión de fotones) con ligandos D2 marcados para analizar la liberación
de dopamina en cerebro humano vivo ha mostrado que, en la
esquizofrenia, particularmente durante un episodio psicótico, existe un
incremento en la liberación de dopamina en el estriado,18.
Sin embargo, la hipótesis dopaminérgica no es suficiente para explicar
totalmente este trastorno ya que, en general, los antipsicóticos antagonistas de dopamina
actuales no son eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos de la
enfermedad. Además, la eficacia clínica de estos antipsicóticos aparece mucho más
lentamente de lo que cabe esperar, lo cual sugiere que la eficacia clínica de los
antagonistas D2 no es una consecuencia inmediata del bloqueo del receptor D2 sino que
depende de efectos adicionales (p. ej. expresión génica, neurogénesis…) que sólo
ocurren en tratamientos crónicos19.
15 Wong, D. F.; Wagner, H. N. J.; Tune, L. E.; Dannals, R. F.; Pearlson, G. D.; Links, J. M.; Tamminga,
C. A.; Broussolle, E. P.; Ravert, H. T.; Wilson, A. A.; Thomas Toung, J. K.; Malat, J.; Willians, J. A.; O´Thuama, L. A.; Snyder, S. H.; Kuhar, M. J.; Gjedde, A. Science 1986, 234, 623.
16 Farde, L.; Wisel, F. A.; Nordstrom, A. L.; Sedwal, G. Psychopharmacol. 1989, 99, S28. 17 DaSilva Alves, F.; Figee, M.; van Vamelsvoort, T.; Veltman, D.; de Haan, L. Psychopharmacol. Bull.
2008, 41, 121. 18 Abi-Dargham, A.; Rodenhiser, J.; Printz, D.; Zea-Ponce, Y.; Gil, R.; Kegeles, L. S.; Weiss, R.; Cooper,
T. B.; Mann, J. J.; Van Heertum, R. L.; Gorman, J. M.; Laruelle, M. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 8104.
19 a) Newton, S. S.; Duman, R. S. CNS Drugs 2007, 21, 715; b) Lewis, D. A.; Lieberman, J. A. Neuron 2000, 28, 325.
Introducción 9
El descubrimiento de la clozapina (figura 1.3) como antipsicótico eficaz a pesar
de ser un débil antagonista de receptores D2 dopaminérgicos también ayudó a
determinar la insuficiencia de esta hipótesis para explicar la esquizofrenia.
Clozapina
NH
N N
N
Cl
Figura 1.3
1.1.2.2. Hipótesis serotonérgica.
El hecho de que algunos agonistas de receptores de serotonina, como el LSD, la
mescalina o la bufotenina (figura 1.4) produjeran síntomas similares a los positivos de
la esquizofrenia, como las alucinaciones, condujo a pensar que la serotonina podría estar
involucrada en la etiología de la misma20.
LSD Mescalina Bufotenina
N
NH
Et2NOC
H
OMe
MeO
MeO NH2
NH
HO
N
Figura 1.4
Por otra parte, el antipsicótico atípico clozapina (figura 1.3) presenta una alta
afinidad por los receptores 5-HT2 como agonista inverso y también una afinidad por los
D2 actuando como antagonista21. Sin embargo, el hecho de que la clorpromazina, aún
teniendo una afinidad similar tanto por los receptores 5-HT2 como por los D2, no
presente un perfil antipsicótico atípico22 ha sugerido que realmente más que las
afinidades absolutas para ambos receptores, es la relación 5-HT2/D2 (el llamado “índice
de Meltzer”) la que define un perfil antipsicótico atípico23. Estudios llevados a cabo con
20 a) Wooley, D.W.; Shaw, E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1934, 40, 228; b) Gaddum, J. H.; Hammed, K.
A. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1954, 9, 240; c) Meltzer, H. Y. Neuropsychopharmacol. 1999, 21, 106.
21 Neyberg, S.; Nakashima, Y.; Nordstrom, A. L.; Hallin, C.; Farde, L. Br. J. Psychiatry 1996, 168, 40. 22 Meltzer, H. Y.; Matsubara, S.; Lee, J. C. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 25, 238. 23 Meltzer, H. Y.; Matsubara, S.; Lee, J. C. J. Psycopharmacol. Bull., 1989, 25, 390.
10 Introducción
algunos de los últimos antipsicóticos, tales como la risperidona o la olanzapina (figura
1.5), han mostrado la alta afinidad por este tipo de receptores in vitro, además de las
diferencias de ocupación de los receptores 5-HT2/D2 in vivo24.
N
N
O
N
ON
F
Risperidona
NH
NN
N
S
Olanzapina Figura 1.5
El hecho de que el bloqueo de los receptores 5-HT2 pueda contribuir a la eficacia
terapéutica de la clozapina ha renovado el interés por saber el papel que estos receptores
puedan tener en la esquizofrenia25.
Un gran número de potenciales agentes antipsicóticos que son antagonistas de
los receptores 5-HT2A han sido evaluados en pacientes con esquizofrenia,
proporcionando evidencias de la importancia de este receptor en la actividad
antipsicótica26. Además, diversos agonistas 5-HT (fenfluramina, 5-hidroxitriptófano [5-
HTP], mCPP y triptófano) algunas veces exacerban los síntomas de la esquizofrenia27.
Por último, muchos estudios sobre esquizofrenia han demostrado alteraciones en:
la neurotransmisión serotonérgica, medida por las concentraciones de 5-HT
y su metabolito el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA),
la densidad de receptores 5-HT1A y 5-HT2A en cerebros post-mortem,
respuestas de comportamiento y hormonales a fármacos serotonérgicos,
cambios en los receptores 5-HT2 del córtex de sujetos esquizofrénicos28.
24 a) Neyberg, S.; Hallin, C.; Farde, L. Neuropsicopharmacol. 1997, 16, 1; b) Pilowski, L. S.; Busatto, G.
F.; Taylor, M.; Costa, D. C.; Sharman, T.; Sigmundsson, T.; Elle, P. J.; Nohria, V.; Kerwin, R. W. Psycopharmacol. 1996, 124, 148; c) Kapur, S.; Zipurski, R. B.; Remington, G.; Jones, C.; DaSilva, J,; Wilson, A. A.; Houle, S. Am. J. Psychiatry 1998, 155, 921; d) Kapur, S. Mol. Psychiatry 1998, 3, 135; e) Kessler, R. M.; Ansari, M. S.; Riccardi, P.; Li, R.; Jayathilake, K.; Dawant, B.; Meltzer, H. Y. Neuropsycopharmacol. 2005, 30, 2283.
25 Lieberman, J. A.; Mailman, R. B.; Duncan, G.; Sikich, L.; Chakos, M.; Nichols, D. E.; Kraus, J. E. Biol. Psychiatry, 1998, 44, 1099.
26 Kapur, S.; Remington, G. Am. J. Psychiatry 1996, 153, 466. 27 Maes, M.; Meltzer, H. Y. Psychiatry Res. 1996, 64, 147. 28 a) Burnertt, P. W. J.; Eastwood, S. L.; Harrison, P. J. Neuropsychopharmacol. 1996, 15, 443; b)
Gurevich, E. V.; Joyce, J. N. Biol. Psychiatry 1997, 42, 529.
Introducción 11
1.1.2.3. Hipótesis glutamatérgica.
El glutamato es el neurotransmisor con mayor poder de excitación en el SNC. La
hipótesis glutamatérgica sugiere que una hipofunción de las neuronas del glutamato en
el sistema nervioso central está asociada con la patofisiología de la esquizofrenia29. De
hecho, diversos trabajos30 prueban que existe una correlación inversa entre las
concentraciones de glutamato en el líquido cerebroespinal y la severidad de los síntomas
positivos31.
La ketamina y la fenciclidina (PCP, figura 1.6) son antagonistas del subtipo de
receptor glutaminérgico N-metil-D-aspartato (NMDA) y por tanto psicotomiméticos32:
se ha apreciado una gran similitud entre la psicosis inducida por bloqueo del receptor
NMDA y la esquizofrenia, realizando estudios de comparación entre consumidores de
PCP y psicosis controladas e inducidas por PCP o ketamina en humanos.
Ketamina
O
Cl
NH2
N
Ph
Fenciclidina
Figura 1.6
Recientemente, diversos estudios33 han reforzado aún más esta teoría
hipoglutaminérgica por la observación de que los antagonistas del receptor NMDA
pueden reproducir no sólo los síntomas positivos de la esquizofrenia en pacientes sanos,
sino también los negativos y cognitivos, a la vez de que estos se ven aumentados en
pacientes esquizofrénicos. Por otra parte, el LY40403934 (figura 1.7), un agonista
29 a) Tamminga, C. A. Crit. Rev. Neurobiol. 1998, 12, 21; b) Avitt, D. C. Mol. Psychiatry 1996, 1, 16; c)
D´Souza, D. C.; Charney, D.; Krystal, J. CNS Drug Rev. 1995, 1, 227. 30 Kim, J. S.; Kornhuber, H. H.; Schmid-Burgk, W.; Holzmueller, B. Neurosci. Lett. 1980, 20, 279. 31 Faustman, W. O.; Bardgett, M.;Faull, K. F.; Pfefferbaum, A.; Csernansky, J. G. Biol. Psychiatry 1999,
45, 68. 32 Coyle, J. T.; Tsai, G.; Goff, D. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, 1003, 318; b) Collier, D. A.; Li, T. Eur. J.
Pharmacol. 2003, 480, 177; c) Millan, M. J. Psychopharmacology 2005, 179, 30. 33 a) Morris, B. J.; Cochran, S. M.; Pratt, J. A. Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 101; b) Lane, H. Y.;
Huang, C. L.; Lin, C. Y.; Chang, W. H. Curr. Topics Pharmacol. 2004, 8, 305; c) Natesan, S.; Reckless, G. E.; Barlow, K. B.; Nobrega, J. N.; Kapur, S. Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 1540.
34 Monn, J. A.; Massey, S. M.; Valli, M. J.; Henry, S. S.; Stephenson, G. A.; Bures, M.; Herin, M.; Catlow, J.; Giera, D.; Wright, R. A.; Johnson, B. G.; Andis, S. L.; Kingston, A.; Schoepp, D. D. J. Med. Chem. 2007, 50, 233.
12 Introducción
selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato 2/3 (mGlu2/3), ha mostrado
actividad antipsicótica en estudios animales.
SOO
COOH
NH2
H
H
HOOC
LY404039 Figura 1.7
Recientemente, González-Maeso y col. han demostrado que el receptor de
glutamato mGluR2 y el de serotonina 5-HT2A se encuentran fisiológicamente unidos
uno al otro (figura 1.8), lo que produce una regulación recíproca de sus funciones35.
Así, agonistas que estimulan los receptores mGluR2 son antipsicóticos, mientras que los
agonistas 5-HT2A, como por ejemplo los alucinógenos, tienen el efecto contrario. Es por
tanto posible que los efectos anti-esquizofrénicos del LY404039 deriven de la reducción
de la excesiva (y por tanto alucinógena) actividad de los receptores 5-HT2A.
Figura 1.8
35 González-Maeso, J.; Ang, R. L.; Yuen, T.; Chan, P.; Weisstaub, N. V.; López-Giménez, F. F.; Zhou,
M.; Okawa, Y.; Callado, L. F.; Milligan, G.; Gingrich, J. A.; Filizola, M.; Meana, J. J.; Sealfon, S. C. Nature 2008, 452, 93.
Introducción 13
1.1.2.4. Hipótesis GABAérgica.
El GABA es el mayor transmisor de inhibición en el SNC, siendo muchos de sus
efectos opuestos a los del glutamato, incluyendo la inhibición GABAérgica de la
función del glutamato. El posible papel del glutamato en la etiología de la esquizofrenia
se comenzó a plantear en los años 70, basándose en la regulación GABAérgica de la
función neuronal de la DA, especialmente en el contexto del papel que desempeña el
GABA en la memoria36.
Se ha podido demostrar la disminución de GABA en determinadas zonas como
el hipocampo y la amígdala, y, además, recientemente, se han encontrado evidencias
genéticas que explican determinadas alteraciones de la función GABAérgica en la
etiología de la esquizofrenia37.
Aunque estas hipótesis son las más extendidas, existen otras que se centran en
otros tipos de neurotransmisores como la acetilcolina, endocannabinoides, ampakinas…
36 Wassef, A.; Baker, J.; Kochan, L. D. J. Clin. Psychopharmacol. 2003, 23, 601. 37 a) Akbarian, S.; Huang, H. S. Brain Res. Rev. 2006, 52, 293; b) Benes, F. M.; Lim, B.; Matzilevich, D.;
Walsh, J. P.; Subburaju, S.; Minns, M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 10164; c) Zhao, X.; Qin, S.; Shi, Y.; Zhang, A.; Zhang, J.; Bian, L.; Wan, C.; Feng, G.; Gu, N.; Zhang, G.; He, G.; He, L. Schizophr. Res. 2007, 93, 374.
14 Introducción
1.1.3. POSIBLES RECEPTORES IMPLICADOS EN LA ESQUIZOFRENIA
1.1.3.1. Receptores de dopamina.
La dopamina (figura 1.9) es un neurotransmisor del grupo de las catecolaminas
sintetizado a partir del aminoácido L-Tirosina en la sustancia negra38.
Dopamina
HO
HO
NH2
Figura 1.9
Existen cuatro vías principales de transmisión dopaminérgica en el cerebro39
(figura 1.10):
o El sistema negro-estriatal: Las células A9 se proyectan desde la sustancia negra
al ganglio basal. Anormalidades en este sistema provocan trastornos
devastadores en lo que a movimiento se refiere, tal y como ocurre con la
enfermedad del Parkinson.
o El sistema mesolímbico: Sus células A10 están localizadas en el área ventral
tegmental (VTA) y se proyectan al núcleo acumbens, tubérculo olfativo,
hipocampo y amígdala. Se sabe que el sistema límbico desempeña un papel
importante en la memoria y emociones, por lo que su bloqueo causa la aparición
de síntomas positivos.
o El sistema mesocortical: Al igual que la vía anterior, las células A10 también se
encuentran en el VTA proyectando sus axones al núcleo acumbens, tubérculo
olfativo, neocórtex y predominantemente al córtex prefrontal. Las regiones
prefrontales determinan el comportamiento y pensamiento, en particular, la
motivación, el juicio, el razonamiento y el control emocional, de manera que un
problema en esta vía de transmisión conduciría a la aparición de síntomas
negativos.
38 Kruk, Z. L.; Pycock, C. J. Dopamine; Neurotransmitters and Drugs 2nd ed., Croom Helm Ltd.: Kent,
1983, 81. 39 Stahl, S. M. Psychosis and Schizophrenia; Essential Psychopharmacol.: Neuroscientific Basis and
Practical Applications. Cambridge University Press, Cambridge, 1996, 254.
Introducción 15
o El sistema tuberoinfundibular: Sus neuronas A12 se proyectan desde el núcleo
del hipotálamo a la glándula pituitaria y regulando la función neuroendocrinal,
particularmente la liberación de prolactina, por lo que su mal funcionamiento
produciría una prolactina-galactorrea.
Figura 1.10
Hasta el momento se han descubierto cinco tipos de receptores de dopamina
(Figura 1.11), pertenecientes todos ellos a la superfamilia de receptores acoplados a
proteínas G (GPCRs)40. Estos receptores, se dividen en dos subfamilias en función de
su efecto estimulador o inhibidor de la enzima adenilato ciclasa (AC).
40 Seeman, P.; Van Tol H. H. M. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 264.
16 Introducción
Receptores de Dopamina
Acoplados a proteínas G
Unión Unión
AC AC
Familia D1
D1 D5
Familia D2
D2S D2L D3 D4
Figura 1.11
La familia de receptores D1 se caracteriza por su efecto estimulante de la AC
cuando se unen a un agonista41. Por el contrario, la estimulación agonista de alguno de
los receptores de la familia D2, inhibe la acción de la AC y por consiguiente se produce
una disminución en la formación del AMPC que a su vez, implicará un descenso del
efecto biológico como consecuencia de reacciones bioquímicas vía proteína cinasa C
(figura 1.12)42:
AGONISTA
RECEPTOR D2 Gi/G0
Adenilatociclasa
ATP AMPC
Efecto biológico
Figura 1.12
Los receptores de dopamina están ampliamente distribuidos en el córtex cerebral
y en el sistema límbico (figura 1.13). Algunos sub-tipos se encuentran también en otras
41 a) Sedvall, G.; Farde, L. Lancet 1995, 346, 743; b) Crocker, A. D. Aust. Prescriber 1994, 17, 17. 42 Lullmann, H.; Mohr, K.; Ziegler, A.; Bieger, D. Colours Atlas of Pharmacology. Thieme Publishers, New York,
1993, p. 99.
Introducción 17
áreas específicas del cerebro, por ejemplo los receptores D1 y D2 están expresados en el
cuerpo estriado.
Figura 1.13
1.1.3.2. Receptores de serotonina
La serotonina es un neurotransmisor biosintetizado a
partir del aminoácido esencial triptófano. Existen dos
principales ramas serotoninérgicas en el cerebro que están
implicadas en la acción de los fármacos antipsicóticos. Las
originadas en el núcleo de raphe y que se proyectan al ganglio basal, parecen estar
vinculadas en trastornos relacionados con una reducción de movimientos asociados a la
medicación de algunos antipsicóticos vía desinhibición del sistema dopaminérgico,43.
Las células que proyectan sus axones al córtex frontal están implicadas en la
sintomatología de la esquizofrenia44 (figura 1.14).
HO
Serotonina
NH
NH2
43 Kapur, S. Psychopharmacol. 1996, 24, 35. 44 Abi-Dargham, A.; Laurelle, M.; Aghajanian, G. K.; Charney, D.; Krystal, J. J. Neuropsychiatry Clin.
Neurosci. 1997, 9, 1.
18 Introducción
Figura 1.14
Actualmente se conocen siete familias de receptores de serotonina designados
como 5-HT1-745 (Figura 1.15). La familia de receptores 5-HT2
2A 2B 2C
se dividen en tres
subtipos: 5-HT , 5-HT y 5-HT , todos ellos acoplados positivamente a proteínas G.
Receptores de Serotonina
5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7
AC ACPLC AC AC AC
IC
GPCR
GPCR
GPCR
GPCR
GPCR
GPCR
Na+
K+
Ca2+
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
Figura 1.15
Los receptores 5-HT2 han sido asociados con una activación de la fosfolipasa C
(PLC) vía proteína Gq, de modo que su estimulación conllevaría la hidrólisis del
45 Barnes, N. M.; Sharp, T. Neuropharmacol. 1999, 38, 1083.
Introducción 19
fosfoinositol (PI), generándose el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) que conducirá al
aumento de la acumulación de Ca2+ y por lo tanto a una respuesta biológica eventual
(figura 1.16)46.
AGONISTA
RECEPTOR 5-HT2A G9/G11
FosfolipasaC
Efecto biológico
PI IP3
Figura 1.16
Adicionalmente, en el caso de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, se ha descrito
otro mecanismo por el cual se produce una disminución de los niveles de ácido
araquidónico como consecuencia de una estimulación de la fosfolipasa A247.
1.1.3.3. Receptores de glutamato
El glutamato o anión carboxilato del ácido glutámico (figura 1.17), es un
aminoácido clave en el metabolismo celular, y además el neurotransmisor excitatorio
más importante en el sistema nervioso de los mamíferos.
NH2
O
HO
O
O-
Glutamato
NH2
O
H2N
O
OH
Glutamina
Figura 1.17
En las sinapsis el glutamato se almacena en vesículas. La neurona libera
glutamato y bajo condiciones determinadas éste activa receptores y debe ser retomado
de vuelta a la célula de dos formas (figura 1.18): directamente por recaptación
46 Roth, B. L.; Willins, D. L.; Kristiansen, K.; Kroeze, W. K. Pharmacol. Ther. 1998, 79, 231. 47 a) Fólder, C. C.; Kanterman, R. Y.; Ma, A. L.; Axdord, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 2187;
b) Kaufman, M. J.; Harting, P. R.; Hoffman, B. J. Neurochem. 1995, 64, 199.
20 Introducción
presináptica, o recaptación a través de la célula glial que lo transforma en glutamina. La
glutamina puede atravesar la membrana para llegar a la neurona y ser tomada por la
mitocondria de la neurona presináptica para volver a transformarse en glutamato; con la
edad, las neuronas comienzan a morir, pero las células gliales se mantienen en un
determinado índice mitótico, lo que altera la concentración de glutamato y por lo tanto
lleva a un estado de excitabilidad alterada.
Figura 1.18
Los receptores de glutamato (GluRs) se clasifican en dos grandes superfamilias:
A. Receptores ionotrópicos (iGluRs)48: canales iónicos activados por la unión
de un ligando, permeables a Ca2+, Na+ y K+. Estos se han clasificado en tres
familias en base a datos farmacológicos y electrofisiológicos:
• Receptores de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (AMPA)
• Receptores de kainato (KA)
• Receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).
48 Qian, A.; Johnson, J. W. Physiol. Behav. 2002, 77, 577.
Introducción 21
B. Receptores metabotrópicos (mGluRs)49: receptores acoplados a segundos
mensajeros (inositol 3-fosfato, diacilglicerol y AMP cíclico).
Los receptores NMDA son particularmente prominentes en el área CA1 del
hipocampo y en las capas superficiales del neocórtex. Los AMPA presentan esa misma
localización, mientras que los receptores de kainato tienen predilección especial por las
capas profundas del neocórtex y por el área CA3 del hipocampo (figura 1.19).
Figura 1.19
1.1.3.4. Receptores de GABA
El GABA (ácido γ-aminobutírico) es un neurotransmisor que
regula la excitabilidad de las neuronas junto con el glutamato por ser
un inhibidor de la misma. Las neuronas GABAérgicas están
localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras límbicas.
H2NOH
O
GABA
El GABA es sintetizado por descarboxilación del glutamato, mediante la enzima
Glutamato Descarboxilasa (GAD). Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el
estímulo nervioso, el GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la
neurona postsináptica donde es reconocido por sus receptores. El GABA que no
interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las
células gliales (figura 1.20).
49 Conn, P. J.; Desai, M. A. Drug Dev. Res. 1991, 24, 207.
22 Introducción
Figura 1.20
Se conocen dos tipos de receptores para GABA50:
A. Receptores ionotrópicos (GABAA y GABAC). Estos receptores enlazan el
GABA en la parte extracelular del receptor disparando la apertura de un canal de
Cl–. El receptor GABAA, postsináptico, contiene además lugares de unión para
una gran variedad de ligandos como benzodiazepinas, barbitúricos o esteroides.
Son inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores
GABAC51, ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post
sinápticos, están también asociados a un canal de cloruro pero no tienen relación
con los receptores benzodiazepínicos.
B. Receptores metabotrópicos (GABAB): receptores transmembrana unidos vía
proteína G a canales de potasio52. Se encuentran en el sistema nervioso
autónomo central y periférico. Son considerados receptores inhibitorios
50 a) Matsumoto, R. R. Brain Res. Rev. 1989, 14, 203; b) Semyanov, A. V. Neurophysiol. 2002, 34, 71. 51 Enz, R. Biol. Chem. 2001, 382, 1111. 52 Chen, K.; Li, H.; Ye, N.; Zhang, J.; Wang, J. Brain Res. Bull. 2005, 67, 310.
Introducción 23
1.1.4. TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA.
Actualmente, los antipsicóticos pueden estructurarse en tres grandes grupos:
• antipsicóticos típicos o de primera generación (APG),
• antipsicóticos atípicos o de segunda generación (ASG),
• antipsicóticos moduladores o agonistas parciales del receptor de DA.
1.1.4.1. Antipsicóticos de primera generación o antipsicóticos típicos (APG)
El descubrimiento de que la clorpromazina tenía propiedades antagonistas al
unirse al receptor de dopamina, dio lugar al descubrimiento de un gran número de
compuestos con un mecanismo de acción similar (antagonistas de los receptores D2 de
dopamina)53. Forman parte de este grupo fenotiazinas (perfenazina, flufenazina,…),
tioxantenos (flupentixol…), butirofenonas (haloperidol, pimozida…), benzamidas
sustituidas (sulpirida, amisulprida), dihidroindolonas (molindona) y dibenzoxazepinas
(loxapina). El tratamiento con APG estuvo asociado con el desarrollo de los efectos
extrapiramidales (EPS) y de la discinesia tardía en un 20% aproximadamente de los
pacientes. Además, otros efectos adversos como la hipotensión o la secreción de
prolactina fueron incrementados por estos APG 54.
Así, mientras efectivamente todos los APG controlaban los síntomas positivos
de la esquizofrenia, no trataban, e incluso en algún caso empeoraban, los síntomas
negativos y cognitivos de la enfermedad. De esta forma, los APG no son fármacos de
primera elección en el tratamiento de la esquizofrenia, y debido a su limitada eficacia,
se abrió una nueva ventana para desarrollar nuevos agentes más eficaces y tolerables.
1.1.4.2. Antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos atípicos (ASG)
Debido a la evidencia de que la reducción en la neurotransmisión de DA llevada
a cabo por los antipsicóticos era beneficiosa en el tratamiento de la esquizofrenia, se
53 Richtand, N. M.; Welge, J. A.; Logue, A. D.; Keck, P. E.; Strakowski, S. M.; McNamara, R. K.
Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 1715. 54 Hamner, M. B.; Arana, G. W. CNS Drugs 1998, 10, 209.
24 Introducción
realizaron numerosos estudios55 con el fin de desarrollar nuevos fármacos que
disminuyesen el nivel de DA pero causando menos EPS.
Los antipsicóticos atípicos, por definición, se diferencian de los antipsicóticos
típicos en que producen significativamente menos síntomas extrapiramidales y en que
tienen riesgo de producir discinesia tardía en poblaciones clínicamente vulnerables a
dosis que producen un control similar de la psicosis56. Los antipsicóticos atípicos se
diferencian de los clásicos en sus mecanismos de acción, aunque no todos comparten el
mismo mecanismo. Estos agentes aumentan la liberación de dopamina y acetilcolina
corticales, así como presentan una amplia variedad de efectos sobre el sistema
glutamatérgico no compartidos por los antipsicóticos típicos. Muchos ASG, pero no
todos, mejoran la función cognitiva, lo que puede ser su mayor ventaja con respecto a la
eficacia57.
La clozapina, el prototipo de estos ASG, mejora las ilusiones y alucinaciones en
pacientes que no responden a la terapia con otros antipsicóticos, y reduce el riesgo de
suicidio. El uso de la clozapina, sin embargo, está limitado por su toxicidad, ya que
produce agranulocitosis58, por lo que es necesaria la monitorización de los pacientes.
Los antipsicóticos atípicos posteriores a ella, como la risperidona59, ziprasidona60,
zotepina61, olanzapina, loxapina, asenapina y sertindol62, (figura 1.21) presentan la
ventaja de no producir agranulocitosis a dosis terapéuticas, pero sí producen otros
efectos secundarios probablemente debido a su afinidad por otros receptores63. Dichos
efectos colaterales van desde un aumento de peso (por bloqueo de los receptores 5-
HT2C), hipotensión postural y vértigo (por bloqueo de los receptores adrenérgicos α1),
sequedad bucal (por bloqueo de los receptores muscarínicos M1) y sedación (por
bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 y de los histamínicos H1).
55 Talkovski, M. E.; Bamne, M.; Mansour, H.; Nimgaonkar, V. L. Schizophr. Bull. 2007, 33, 1071. 56 Wagstaff, A. J.; Bryson, H. M. CNS Drugs 1995, 4, 370. 57 McGurk, S. R. J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 24. 58 Krupp, P.; Barnes, P. Br. J. Psychiatry 1992, 160, 38. 59 Janssen, P. A.; Niemegeers, C. J.; Awouters, F.; Schellekens, K. H.; Megens, A. A.; Meert, T. F. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 244, 685. 60 Davis, R.; Markham, A. CNS Drugs 1997, 8, 153. 61 Prakash, A.; Lamb, H. M. CNS Drugs 1998, 9, 153. 62 a) Fritze, J.; Bandelow, B. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 1998, 2, 265; b) Rampe, D.; Murawsky, M.
K.; Grau, J.; Lewis, E. W. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 286, 788. 63 a) Cunnigham Owens, D. G. Drugs 1996, 51, 895; b) Wirshing, D. A.; Wirshing, W. C.; Kysar, L.;
Berisford, M. A.; Goldsteing, D.; Pahsdag, J.; Mintz, J.; Marder, S. R. J. Clin. Psychiatry 1999, 60, 358.
Introducción 25
NH
OCl
N
N
SN
Ziprasidona
S
Cl
Zotepina
N
F
NN NH
O
Cl
Sertindol
O
N
O
NN
N
Loxapina
Cl
NH
NN
N
S
Olanzapina
O
Cl
Asenapina
N
Figura 1.21
Los antipsicóticos atípicos combinan su afinidad por los receptores D2 con la
afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A, y se caracterizan por no inducir EPS y
por su mayor afinidad por los receptores 5-HT2A que por los D264,65. Así, Meltzer y
colaboradores han propuesto la relación de pKi 2A 2 5-HT /D (índice de Meltzer) como
valor predictivo de la potencial inducción de EPS, considerando que un valor de esta
relación >1.12 permite asignar al compuesto un perfil de antipsicótico atípico; el
haloperidol, un antipsicótico atípico clásico, tiene un valor del índice de Meltzer de
0.9366.
pKi 5-HT2A
pKi D2
>1,12
< 1,12
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Un efecto que está siendo evaluado actualmente es la influencia negativa de los
antagonistas dopaminérgicos en el síndrome de las piernas inquietas (SPI), ya que
parece, por estudios recientes, que éste es más severo y persistente en los pacientes
tratados con estos antipsicóticos67.
64 Loc. cit., ref. 25-27, pág. 10. 65 Lowe III, J. A. Curr. Med. Chem. 1994, 1, 50. 66 Kapur, S.; Remington, G. (loc. cit., ref. 26, pág. 34). 67 Kang, S. G.; et al; Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2007, 31, 1078.
26 Introducción
1.1.4.3. Agonistas parciales de DA.
Un agonista parcial de dopamina puede, teóricamente, modular la
neurotransmisión dopaminérgica, ya que puede actuar como antagonista sobre
receptores de DA postsinápticos del sistema mesolímbico y como agonista sobre los
receptores presinápticos de DA.
El primer agonista parcial ensayado clínicamente fue el preclamol68 (figura
1.22), el cual produjo una mejora en el tratamiento de la esquizofrenia, en relación al
placebo, durante la primera semana de terapia. Sin embargo, su eficacia fue
disminuyendo a medida que se iba prolongando el tratamiento. Otros agonistas parciales
de DA, como la tergurida69 (figura 1.22), tienen eficacia antipsicótica aunque limitada
en ensayos clínicos.
N
OH
PreclamolHN
N
HN
O
N
H
H
Tergurida
NH
O ON
N
Cl
Cl
Aripiprazol
Figura 1.22
El descubrimiento del aripiprazol70 (figura 1.22) fue un punto de inflexión en el
tratamiento con antipsicóticos desde la aparición de la clozapina. Este compuesto es
estructuralmente único, con un mecanismo de acción que parece reflejar sus
propiedades como agonista parcial D2 de dopamina71.
Tal y como se esperaba, el aripiprazol parece estabilizar la neurotransmisión
dopaminérgica por actuar como un antagonista sobre los receptores D2 funcionalmente
hiperdopaminérgicos y como agonista D2 en los estados hipodopaminérgicos. Las
68 Tamminga, C. A. J. Neural Transm. 2002, 109, 411. 69 Benkert, O.; Muller-Siecheneder, F.; Wetzel, H. Eur. Neuropsychopharmacol. 1995, 5, 43. 70 Kikuchi, T.; Tottori, K.; Uwahodo, Y.; Hirose, T.; Miwa, T.; Oshiro, Y.; Morita, S. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1995, 274, 329. 71 Buckley, P. F. Drugs Today 2005, 41, 5.
Introducción 27
interacciones adicionales con otros receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos,
adrenérgicos e histamínicos pueden contribuir en la eficacia de este nuevo ASG72.
Los agonistas parciales de dopamina, como el aripiprazol, representan una nueva
generación de antipsicóticos potenciales cuya eficacia pone en duda que el antagonismo
del receptor 5-HT2A (hipótesis neuroquímica de la serotonina) sea un punto crítico en la
eficacia de los ASG.
72 Davies, M. A.; Sheffler, D. J.; Roth, B. L. CNS Drug Rev. 2004, 10, 317.
28 Introducción
1.1.5. NUEVAS DIANAS FARMACOLÓGICAS EN ESQUIZOFRENIA
El mercado de fármacos para la esquizofrenia se ha multiplicado por 10 en la
pasada década. En 2006, Risperdal® (risperidona) y Ziprexa®(olanzapina) lideraron el
mercado mundial con unas ventas de aproximadamente 3.000 millones de euros cada
uno (tabla 1.1)73. En el caso de Ziprexa, las ventas han crecido alcanzando los 3.400
millones de euros en 2007, a pesar de la continua preocupación por los efectos
secundarios.
Tabla 1.2. Algunos antipsicóticos actualmente comercializados.
Antipsicótico Compañía Mecanismo de acción Ventas mundiales 2006 (millones de €)
Vencimiento de la patente
Risperidona (Risperdal®)
Jonson&Johnson Antagonista D2, 5-HT, α2A
2.900 2008
Olanzapina (Ziprexa®)
Eli Lilly Antagonista D2, 5-HT2, M1-4, H1
3.000 2011
Quetiapina (Seroquel®)
AstraZeneca Antagonista D2, 5-HT2, 5-HT6, H1
2.500 2012
Aripiprazol (Abilify®)
Bristol-Myers Squibb
Agonista parcial D2 800 2014
Ziprasidona (Geodon®)
Pfizer Antagonista D2, 5-HT2 500 2012
Además de la necesidad de nuevos antipsicóticos con mejores perfiles de
seguridad y eficacia, la aproximación de la expiración de patentes de importantes
antipsicóticos supone un reto para la industria farmacéutica. Datos recientes indican que
diversos agentes que actúan sobre nuevas dianas farmacológicas, como los receptores de
glutamato metabotrópicos74 o los receptores de neuroquininas75, podrían representar
nuevas clases prometedoras de antipsicóticos, y están siendo actualmente desarrollados
por varias compañías.
73 Snyder, E. M.; Murphy, M. R. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 471. 74 Patil, S. T.; Zhang, L.; Martenyi, F.; Lowe, S. L.; Jackson, K. A.; Andreev, B. V.; Avedisova, A. S.;
Bardenstein, L. M.; Gurovich, I. Y.; Morozova, M. A.; Mosolov, S. N.; Neznanov, N. G.; Reznik, A. M.; Smulevich, A. B.; Tochilov, V. A.; Johnson, B. G.; Monn, J. A.; Schoepp, D. D. Nature Medicine 2007, 13, 1102.
75 Spooren, W.; Riemer, C.; Meltzer, H. Nature Rev. Drug Discov. 2005, 4, 967.
Introducción 29
1.1.5.1. Receptores muscarínicos y colinérgicos
Los pacientes de demencia con cuerpos de Lewy (DLB)76 tienen déficits en los
niveles colinérgicos que conllevan la aparición de alucinaciones visuales, apatía,
agitación, todos los aspectos fenotípicos de la esquizofrenia… El tratamiento de estos
pacientes con inhibidores de colinesterasa puede disminuir estos síntomas, lo que
conllevaría a una buena actividad antipsicótica.
Como otros ASG, el metabolito desmetilado de la clozapina, la ACP-104 o N-
desmetilclozapina (figura 1.23), tiene una actividad agonista parcial de los receptores D2
de DA y una potente actividad como agonista inverso sobre los receptores de serotonina
5-HT2A77. También tiene una actividad agonista/alostérica parcial sobre los receptores
M1 5 3 y M y es un antagonista competitivo de receptores muscarínicos M . Los estudios
clínicos en Fase II, sin embargo, han mostrado la falta de efectividad antipsicótica de
este compuesto.
N
ACP-104
N
HN
Cl
Figura 1.23
Tras el descubrimiento de que las características terapéuticas de la clozapina
podían deberse a las propiedades de agonista muscarínico de ACP-104, se comenzaron
a realizar numerosos estudios para desarrollar nuevos antipsicóticos que fuesen
agonistas selectivos de los receptores muscarínicos78.
76 Simard, M.; Van Reekum, R. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2004, 16, 409. 77 Lameh, J.; Burstein, E. S.; Taylor, E.; Weiner, D. M.; Vanover, K. E.; Bonhaus, D. W. Pharmacol.
Ther. 2007, 115, 223. 78 Raedler, T. J.; Bymaster, F. P.; Tandon, R.; Copolov, D.; Dean, B. Molecular Psychiastry 2007, 12,
232.
30 Introducción
1.1.5.2. Receptores nicotínicos neuronales
La nicotina puede producir modestas mejoras en los síntomas cognitivos y
sensoriales de los pacientes esquizofrénicos, mientras que se observó que la clozapina
podía inducir mejoras cognitivas mediante vía receptor nicotínico α779. Hay en la
actualidad diversos agonistas selectivos del receptor α7 que están siendo estudiados para
el tratamiento de los déficits cognitivos en la esquizofrenia80. Por ejemplo, el
compuesto SSR18071181 (figura 1.24) puede mejorar los síntomas cognitivos inducidos
por PCP en ratones y actualmente está en fase II de los ensayos clínicos.
Otro compuesto en investigación es la isproniclina (figura 1.24), agonista total
de los receptores α782, que mejora los episodios de memoria, la atención, la velocidad
de respuesta y está participando en los estudios para tratar los síntomas cognitivos de la
esquizofrenia83. Los moduladores alostéricos de la función de los receptores nicotínicos,
como el PNU120596 (figura 1.24) también pueden tener una actividad potencial sobre
los síntomas cognitivos de la enfermedad84.
O
N
HN
Isproniclina
NO
NH
O
NH
O O
Cl
PNU120596
N
N
O
O
Br
SSR180711
Figura 1.24
79 Singhal, S. K.; Zhang, L.; Morales, M.; Oz, M. Neuropharmacoly. 2007, 52, 387. 80 Olincy, A.; Stevens, K. E. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1192. 81 Pichat, P.; Bergis, O. E.; Terranova, J.-P.; Urani, A.; Duarte, C.; Santucci, V.; Gueudet, C.; Voltz, C.;
Steinberg, R.; Stemmelin, J.; Oury-Donat, F.; Avenet, P.; Griebel, G.; Scatton, B. Neuropsychopharmacology 2007, 32, 17.
82 Gatto, G. J.; Bohme, G. A.; Caldwell, W. S.; Letchworth, S. R.; Traina, V. M.; Obinu, M. C.; Laville, M.; Reibaud, M.; Pradier, L.; Dunbar, G.; Bencherif, M. CNS Drug Rev. 2004, 10, 147.
83 a) Dunbar, G. C.; Inglis, F.; Kuchibhatla, R.; Sharma, T.; Tomlinson, M.; Wamsley, J. J. Psychopharmacol. 2007, 21, 171; b) Owen, R. T.; Serradell, N.; Rosa, E. Drugs Fut. 2008, 33, 197.
84 Arneric, S. P.; Holladay, M.; Williams, M. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1092.
Introducción 31
1.1.5.3. Receptor H3 de histamina
El estudio de la utilidad terapéutica de la histamina en el tratamiento de la
esquizofrenia se remonta a los años 30 con resultados poco concluyentes85. Con el
descubrimiento del receptor de histamina H386 y el desarrollo de antagonistas selectivos
de estos receptores unidos a proteínas G, se ha establecido mediante modelos animales
que nuevos compuestos como JNJ-10181457, GSK18925487 y BF2649 (figura 1.25)
pueden ser fármacos potenciales en el tratamiento de la disfunción cognitiva relacionada
a la esquizofrenia, aunque por el momento no hay ningún ensayo clínico que lo
verifique.
88
N
JNJ-10181457 GSK189254 BF2649
N
O
N
N O
Cl
HNO
N
O
Figura 1.25
1.1.5.4. Receptores de glutamato
La hipótesis de la esquizofrenia que se basa en una hipofunción del glutamato ha
sido estudiada desde el aspecto clínico y genético. El balance entre el antagonismo de
D2 y la modulación del receptor NMDA89 puede generar una mejora de los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia. Mientras las nuevas moléculas que activan
85 Hoffer, A.; Parsons, S. Can. Med. Assoc. J. 1955, 72, 352. 86 Bonaventure, P.; Letavic, M.; Dugovic, C.; Wilson, S.; Aluisio, L.; Pudiak, C.; Lord, B.; Mazur, C.;
Kamme, F.; Nishino, S.; Carruthers, N.; Lovenberg, T. Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1084. 87 Medhurst, A. D.; Atkins, A. R.; Beresford, I. J.; Brackenborough, K.; Briggs, M. A.; Calver, A. R.;
Cilia, J.; Cluderay, J. E.; Crook, B.; Davis, J. B.; Davis, R. K.; Davis, R. P.; Dawson, L. A.; Foley, A. G.; Gartlon, J.; Gonzalez, M. I.; Heslop, T.; Hirst, W. D.; Jennings, C.; Jones, D. N.; Lacroix, L. P.; Martyn, A.; Ociepka, S.; Ray, A.; Regan, C. M.; Roberts, J. C.; Schogger, J.; Southam, E.; Stean, T. O.; Trail, B. K.; Upton, N.; Wadsworth, G.; Wald, J. A.; White, T.; Witherington, J.; Woolley, M. L.; Worby, A.; Wilson, D. M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321, 1032.
88 Ligneau, X.; Landais, L.; Perrin, D.; Piriou, J.; Uguen, M.; Denis, E.; Robert, P.; Parmentier, R.; Anaclet, C.; Lin, J. S.; Burban, A.; Arrang, J. M.; Schwartz, J. C. Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1215.
89 a) Duncan, G. E.; Moy, S. S.; Lieberman, J. A.; Koller, B. H. Psycopharmacol. 2006, 184, 190; b) Coyle, J. T. Cel. Mol. Neurobiol. 2006, 26, 365; c) Kato, T.; Monji, A.; Hashioka, S.; Kanba, S. Schizophrenia Research 2007, 92, 108.
32 Introducción
directamente a los receptores NMDA podrían ser utilizadas en el tratamiento de la
esquizofrenia, aquellas que activan indirectamente a los receptores de glutamato pueden
generar neurotoxinas y convulsiones. Como ejemplo están los compuestos ALX-540790
y SSR50473491 (figura 1.26).
O NOH
O
F
ALX-5407
NH
HNO
Cl
CF3
SSR504734 Figura 1.26
También se han realizado un gran número de estudios92 en relación a los
receptores metabotrópicos de glutamato, los cuales son viables dianas farmacológicas
para el tratamiento de la esquizofrenia93 (p. ej. LY354740 y MGS 0039, figura 1.27).
OH
OH
HH2N
HO O
LY354740
OH
OH
HH2N
HO O
F
O
MGS 0039
Cl
Cl
SOO
COOH
NH2
H
H
HOOC
LY404039 Figura 1.27
Por otra parte, el LY40403994 (figura 1.27), un agonista selectivo de los
receptores metabotrópicos de glutamato 2/3 (mGlu2/3), ha mostrado actividad
90 Harsing, L. G. Jr.; Juranyi, Z.; Gacsalyi, I.; Tapolcsanyi, P.; Czompa, A.; Matyus, P. Curr. Med. Chem.
2006, 13, 1017. 91 Leonetti, M.; Desvignes, C.; Bougault, I.; Souilhac, J.; Oury-Donat, F.; Steinberg, R. Neuroscience
2006, 137, 555. 92 a) Rorick-Kehn, L. M.; Johnson, B. G.; Knitowski, K. M.; Salhoff, C. R.; Witkin, J. M.; Perry, K. W.;
Griffey, K. I.; Tizzano, J. P.; Monn, J. A.; McKinzie, D. L.; Schoepp, D. D. Psychopharmacology 2007, 193, 121; b) Pinkerton, A. B.; Cube, R. V.; Hutchinson, J. H.; James, J. K.; Gardner, M. F.; Rowe, B. A.; Schaffhauser, H.; Rodriguez, D. E.; Campbell, U. C.; Daggett, L. P.; Vernier, J. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1565; c) Jones, C. K.; Eberle, E. L.; Peters, S. C.; Monn, J. A.; Hannon, H. E. Neuropharmacology 2005, 49, 206; d) Brody, S. A.; Dulawa, S. C.; Conquet, F.; Geyer, M. A. Mol. Psychiatry 2004, 9, 35.
93 Chavez-Noriega, L. E.; Schaffhauser, H.; Campbell, U. C. Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1, 261.
Introducción 33
antipsicótica en estudios animales. Actualmente se encuentra en Fase II de estudios
clínicos donde ha probado ser seguro y bien tolerado, produciendo mejoras en los
síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Además, no se diferencia del
placebo en el incremento de la prolactina, síntomas extrapiramidales o ganancia de
peso95.
1.1.5.5. Receptores de DA
Agonistas del receptor D1 de DA, como la dihidrexidina y el SKF-81297 (figura
1.28) tienen efectos procognitivos en modelos de animales96.
NHHO
HO
H
H
Dihidrexidina
NH
HO
HO
Cl
SKF-81297 Figura 1.28
Aunque los agonistas D1/D5 de DA induzcan a un déficit en la memoria (en
estudios con ratas) y su potencia esté limitada por su mecanismo, parece que continúan
siendo interesantes para combatir los síntomas cognitivos97.
El receptor de dopamina D3 fue identificado y clonado por primera vez por
Sokoloff y col.98 en 1990, y ha demostrado ser una interesante diana en diferentes
patologías del SNC. Aunque su estructura y farmacología es muy similar a la de los
receptores D2, existen diferencias significativas en cuanto al número y localización; en
general, el receptor D3 es menos abundante que el D2, particularmente en el putamen,
donde los receptores D2 son particularmente abundantes mientras que los D3 están
pobremente representados99. Además, los lugares de unión D3 y el ARNm que codifica
estos receptores están concentrados en áreas límbicas del cerebro asociadas con
94 Monn, J. A.; Massey, S. M. et al. loc. cit., ref. 34, pág. 11. 95 Patil, S. T.; Zhang, L.; Martenyi, F.; Lowe, S. L. et al. loc. cit., ref. 74, pág. 27. 96 Salmi, P.; Isacson, R.; Kull, B. CNS Drug Rev. 2004, 10, 230. 97 Goldman-Rakic, P. S.; Castner, S. A.; Svensson, T. H.; Siever, L. J.; Williams, G. V.
Psychopharmacol. 2004, 174, 3. 98 Sokoloff, P.; Giros, B.; Martres, M. P.; Bouthenet, M. L.; Schwartz. J. C. Nature 1990, 347, 146. 99 Levant, B. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231.
34 Introducción
funciones cognitivas y emocionales100. Debido a esto el receptor D3 posee un gran
interés en el potencial tratamiento de trastornos neurológicos como la esquizofrenia101.
En un intento de probar dicha hipótesis se ha hecho un gran esfuerzo en la
búsqueda de ligandos selectivos para los receptores D3, constituyendo un importante
reto en el descubrimiento de fármacos102. Algunos de estos nuevos compuestos se
encuentran en fase clínica o pre-clínica, como por ejemplo el S33138 (figura 1.29), el
cual se encuentra actualmente en ensayos de Fase clínica II para la esquizofrenia103.
N
NO O
NH
N
SO2CH3
SB-414796
S-33138
HN
O OH
ST-280
N
OO
N N NN
CF3
A-706149
NC
O
N
HN
O
Figura 1.29. Algunos ligandos selectivos D3
1.1.5.6. Receptores de serotonina
El interés en los antagonistas del receptor 5-HT6 surgió debido a la alta afinidad
de la clozapina por este receptor así como por la capacidad de la clozapina para regular
(disminuyendo) el receptor 5-HT6104, lo que ha desembocado en un elevado número de
patentes en el área de los antagonistas 5-HT6. Mientras estos antagonistas han estado
implicados en mejorar los síntomas cognitivos con una potencial utilidad en la 100 a) Joyce, J. N.; Miador-Woodruff, J. H. Neuropsychopharmacology 1997, 16, 375; b) Shafer, R. A.;
Levant, B. Psychopharmacology 1998, 135, 1; c) Joyce, J. N. Pharmacol. Ther. 2001, 90, 231. 101 Joyce, J. N.; Millan, M. J. Drug Discov. Today 2005, 10, 917. 102 a) Boeckler, F.; Gmeiner, P. Pharmacol. Ther. 2006, 112, 281; b) Luedtkea, R. R.; Mach, R. H. Curr.
Pharm. Des. 2003, 9, 643; c) Crider, A. M.; Scheideler, M. A. Mini Rev. Med. Chem. 2001, 1, 89. 103 Millan, M. J.; Loiseau, F.; Dekeyne, A.; Gobert, A.; Flik, G.; Cremers, T. I.; Rivet, J.-M.; Sicard, D.;
Billiras, R.; Brocco. M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324, 1212. 104 Holenz, J.; Pauwels, P. J.; Diaz, J. L.; Merce, R.; Codony, X.; Buschmann, H. Drug Discov. Today
2006, 11, 283.
Introducción 35
enfermedad de Alzheimer y en la esquizofrenia105, nuevos ligandos como SB-271046 y
Ro 04-6790 (figura 1.30) tienen la propiedad de mejorar los síntomas cognitivos, un
efecto sensible al antagonismo del receptor NMDA.
SB-271046
N
NHN
HN
Ro 04-6790
NHN
NH
OCH3
SO O
S
Cl
HN
SO O
H2N
Figura 1.30
Actualmente existen algunos antagonistas 5-HT6 en fase clínica para el
tratamiento de déficit cognitivo asociado con esquizofrenia. Así el compuesto de Lilly
LY-482318106 (figura 1.31) se encuentra en Fase II, mientras que el antagonista PRX-
07034, desarrollado por Predix Pharmaceuticals, completó en 2007 los ensayos de Fase
Ib107.
LY-482318 PRX-07034
N
N
OS
O O
F
F
N
HN
NH
SO O
OCH3
OCH3
Cl
Figura 1.31
A pesar de todo, la utilidad de los antagonistas 5-HT6 como compuestos que
mejoran la actividad cognitiva es todavía objeto de debate108.
105 Mitchell, E. S.; Neumaier, J. F. Pharmacol. Ther. 2005, 108, 320. 106 Luedtkea, R. R.; Mach, R. H. et al. loc. cit., ref. 102b, pág. 34. 107 Halford, J. C. G.; Harrold, J. A.; Boyland, E. J.; Lawton, C. L.; Blundell, J. E. Drugs 2007, 67, 27. 108 a) Lindner, M. D.; Hodges, D. B. Jr.; Hogan, J. B.; Orie, A. F.; Corsa, J. A.; Barten, D. M.; Polson, C.;
Robertson, B. J.; Guss, V. L.; Gillman, K. W.; Starrett, J. E., Jr.; Gribkoff, V. K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307, 682; b) Pouzet, B.; Didriksen, M.; Arnt, J. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 635.
36 Introducción
1.1.5.7. Otras dianas
En la actualidad también se están estudiando compuestos antagonistas del
receptor de neurokininas NK3109 y compuestos cannabinoides110 para el tratamiento de
la esquizofrenia, sobresaliendo el talnetant (antagonista NK3, figura 1.32), que se
encuentra actualmente en ensayos de fase II para su uso en esta enfermedad, y los
cannabinoides AVE-1625 y SLV-319 (figura 1.32) que también están investigándose.
N
HO
HN O
Talnetant
N N
F
F
SO
O
AVE-1625
Cl
NN
HN
N SO
O
Cl
SLV-319 Figura 1.32
109 Meltzer, H.; Prus, A. Drug Discov. Today: Ther. Strategies 2006, 3, 555. 110 a) Smesny, S.; Rosburg, T.; Baur, K.; Rudolph, N.; Sauer, H. Neuropsychopharmacol. 2007, 32, 2067;
b) Koethe, D.; Llenos, I. C.; Dulay, J. R.; Hoyer, C.; Torrey, E. F.; Leweke, F. M.; Weis, S. J. Neural Transm. 2007, 114, 1055; c) Zavitsanou, K.; Garrick, T.; Huang, X. F. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2004, 28, 355; d) Emrich, H. M.; Leweke, F. M.; Schneider, U. Pharmacol. Biochem. BehaV. 1997, 56, 803; e) Poncelet, M.; Barnouin, M. C.; Breliere, J. C.; Le Fur, G.; Soubrie, P. Psychopharmacol. 1999, 144, 144.
Introducción 37
1.2.-CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS
La gran variedad de los trastornos psiquiátricos y de los medicamentos
empleados en su tratamiento, ha dado lugar a diversas clasificaciones. Una de las más
clásicas es la desarrollada por los profesores Delay y Deniker que diferencian cuatro
tipos de fármacos psicotropos:
1. Psicolépticos: son sedantes y depresores psíquicos que reducen el
psiquismo y la actividad mental. Se encuentran en este grupo:
Hipnóticos
Neurolépticos (antipsicóticos)
Tranquilizantes (ansiolíticos)
2. Estimulantes psíquicos
Antidepresores
Timoanalépticos (estimulan el humor deprimido)
Timeréticos (excitan el humor)
Psicoestimulantes
3. Psicodislépticos
4. Psicoreguladores
La clasificación de los neurolépticos, también conocidos actualmente como
antipsicóticos, debido a la falta de especificidad que presentan, se basa
fundamentalmente en su estructura química, ya que existen pocas diferencias en sus
efectos farmacológicos. De este modo, se pueden englobar en seis grupos:
1) Derivados tricíclicos
2) Derivados indólicos
3) Benzamidas
4) Butirofenonas y compuestos relacionados y
5) 4-(Bencisoxazolil)piperidinas
6) Otros neurolépticos
38 Introducción
1.2.1. ANTIPSICÓTICOS TRICÍCLICOS.
Su estructura química está formada por un sistema tricíclico fusionado
linealmente, con un sustituyente aminoalquílico en su anillo central. Dicho anillo suele
estar constituido por seis o siete átomos, y un aumento o disminución en dicho número
de átomos hace que su actividad disminuya o incluso desaparezca por completo.
Dependiendo de cuál sea el sistema tricíclico tendremos varias clases distintas:
1.2.1.1. Derivados de la fenotiazina
El prototipo de este grupo es la clorpromazina (figura 1.2), primer fármaco
empleado (1951) como agente eficaz en el tratamiento de trastornos psíquicos. Este
grupo de fármacos no son antagonistas selectivos de los receptores de la dopamina sino
que actúan también a nivel de otros receptores.
El farmacóforo (figura 1.33) de este grupo está constituido por el heterociclo de
fenotiazina, una amina terciaria y una cadena de tres átomos de carbono que conecte
ésta con el nitrógeno del anillo fenotiazínico necesario también para la actividad.
N
S
NR2
X
cadena tricarbonada
aminaterciaria
fenotiazida(bioisóstero)
Figura 1.33
La presencia de un sustituyente electronegativo en posición 2 del anillo de la
fenotiazina, potencia la actividad antipsicótica: X = SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl
Tres carbonos es el tamaño óptimo de la cadena carbonada para el bloqueo de
receptores de dopamina y la actividad antipsicótica (figura 1.34). Si se acorta dicha
cadena a dos carbonos, aumenta la afinidad por receptores histamínicos del SNC:
Introducción 39
N
S
NR2
X
Antidopaminérgico
N
S
X
Antihistamínico
NR2
Figura 1.34
La amina terciaria nos permite hablar de tres subclases de fenotiazinas:
alifáticas, piperidínicas y piperazínicas, con diferencias marcadas en lo que a perfil
terapéutico se refiere:
• Potencia antipsicótica y frecuencia de EPS: piperazinas > piperidinas > alifáticas
• Sedación: alifáticas = piperidinas > piperazinas
• Hipotensión: alifáticas > piperidinas > piperazinas
En la terapia antipsicótica actual existen fármacos de las tres subclases:
Tabla 1.2.
N
S
X
R
Fenotiazinasalifáticas y piperidínicas
N
S
X
N
N
R
Fenotiazinaspiperazínicas
(CH2)3
Compuesto R X
CLORPROMAZINA
TRIFLUPROMAZINA
TIORIDAZINAMESORIDAZINA
PIPERACTAZINA
PERFENAZINA
(CH3)3N(CH3)2
(CH3)3N(CH3)2
Cl
F
N(H2C)2
SCH3
SOCH3
N(H2C)3
OHCOCH3
Compuesto R X
PROCLORPERAZINA
FLUFENAZINA
TRIFLUOPERAZINA
ACETOFENAZIDA
TRIETILPERAZINA
Cl
CF3
COCH3
CH3
(CH2)2OH
CH3
(CH2)2OH
(CH2)2OH
CF3
SCH2CH3
TIOPROPERAZINA CH3 SO2N(CH3)2
(CH2)2OH Cl
PIPOTIAZINA SO2N(CH3)2
PERICIAZINA N(H2C)3 OH CN
40 Introducción
En general, los neurolépticos fenotiazínicos se comportan como clásicos o
típicos, produciendo EPS, sedación y ganancia de peso. Un derivado de la perfenazina,
el 4-aminobutirato de perfenazina (BL-1020111, figura 1.35) se encuentra en la
actualidad en ensayos clínicos Fase II para el tratamiento de la esquizofrenia. Presenta
afinidad por los receptores de dopamina, 5-HT2A y muscarínicos, y también exhibe una
afinidad por los receptores GABAA única, sin afinidad por GABAB o por receptores de
benzodiazepinas. En modelos animales, BL-1020 exhibe una disminución significativa
de la catalepsia y de la sedación en comparación con la perfenazina, representando un
nuevo prototipo de neurolépticos con actividad GABAérgica y con efectos sedantes y
EPS reducidos112.
NS
N
Cl
BL-1020
N OO
NH2
Figura 1.35
1.2.1.2. Tioxantenos
Son isósteros de las fenotiazinas por sustitución del nitrógeno 10 por un átomo
de carbono que se une mediante un doble enlace a la cadena aminoalquílica. Los
representantes más característicos de esta serie usados en clínica son el clorprotixeno
(análogo de la clorpromazina), el tioxeno, el flupentixol y el zuclopentixol (figura 1.36).
S
Clorprotixeno TioxenoX = CF3, FlupentixolX = Cl, Zuclopentixol
N
S
N
NCH3
S
N
NOH
XCl
Figura 1.36
111 Nudelman, A.; Rephaeli, A.; Gil-Ad, I.; Weizman, A.; Halachmi, S.; Benjamin, E. J. WO 2006131923
A2. 112 Nudelman, A.; Gil-Ad, I.; Shpaisman, N.; Terasenko, I.; Ron, H.; Savitsky, K.; Geffen, Y.; Weizman,
A.; Rephaeli, A. J. Med. Chem. 2008, 51, 2858.
Introducción 41
En general, estos fármacos son menos potentes que las fenotiazinas, pero
modificaciones en los sustituyentes del anillo y en la cadena lateral pueden incrementar
su potencia.
1.2.1.3. Antipsicóticos tricíclicos con el anillo central de siete miembros
Este grupo de fármacos incorpora en su estructura un anillo de siete miembros
que puede ser una diazepina (clozapina), una oxazepina (loxapina), una tiazepina
(quetiapina) o un tiepino (zotepina) (figura 1.37). Desde el punto de vista terapéutico se
caracterizan por su perfil de antipsicóticos atípicos.
La clozapina fue el primer neuroléptico que no producía EPS por lo que es
considerado como el prototipo de la serie de antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos
atípicos no causan catalepsia en animales, tienen un efecto pequeño sobre las
concentraciones plasmáticas de prolactina y son eficaces en el tratamiento de pacientes
que no responden a otros antipsicóticos.
NH
NCl
N
N
Clozapina
O
NN
N
Loxapina
Cl
S
NN
N
Quetiapina
OOH
S
Cl
Zotepina
ON
NH
NN
N
S
Olanzapina Figura 1.37
La utilización clínica de la clozapina se ha visto restringida por su capacidad de
producir agranulocitosis. Sin embargo, la investigación en este campo sigue siendo muy
intensa, apareciendo numerosos compuestos de estructura química diferente pero con
perfiles farmacológicos coincidentes. Un ejemplo es la olanzapina, introducida en el
mercado en 1996, donde uno de los anillos de benceno de la clozapina se ha sustituido
por un tiofeno.
42 Introducción
La quetiapina es al menos tan eficaz como la clorpromazina y el haloperidol,
siendo también efectiva en el tratamiento de los síntomas negativos de la
esquizofrenia113. Además, a diferencia de la mayoría de los antipsicóticos atípicos,
presenta una baja tendencia a causar convulsiones. Los efectos adversos más comunes
asociados a este fármaco, son la sedación, somnolencia y vértigo114, efectos también
presentes en el caso de otro tricíclico, la zotepina, la cual ha demostrado tener
efectividad como antipsicótico atípico115.
Derivados de esta estructura tricíclica general se consideran otros compuestos
con un cuarto anillo fusionado como es el caso del dibenzoxepino[4,5-c]pirrol
asenapina. La asenapina (Schering-Plough) es un nuevo
antagonista D2/5-HT2A en desarrollo para el tratamiento de
la esquizofrenia. Se encuentra desde finales de 2007 en
Fase III, y los datos preliminares indican efectos
secundarios cardiovasculares y anticolinérgicos mínimos,
así como una mínima ganancia de peso.
O
Cl
Asenapina
N
1.2.2. DERIVADOS INDÓLICOS.
Existe un gran número de neurolépticos que incorporan en su estructura el anillo
indólico. Así tenemos a la oxipertina (figura 1.38), un potente depresor del SNC, que
resulta ser unas tres veces más potente que la clorpromazina116.
La Ziprasidona, aprobada por la FDA en agosto del 2000 y desarrollada por
Pfizer, es efectiva contra los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y
además, los efectos anticolinérgicos y extrapiramidales117 que produce son mínimos.
Sin embargo, parece llevar asociado el “síndrome del sertindol”, con el consecuente
riesgo de provocar arritmias ventriculares118.
113 a) Peuskens, J.; Link, C. G. Acta Psychiatr. Scand. 1997, 96, 265; b) Meats, P. Int. Psych. Clin. Pract.
1997, 1, 231; c) Copolov, D. L.; Link, C. G.; Kowalcyk, B. Psychol. Med. 2000, 30, 85. 114 Green, B. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 145. 115 Cooper, S. J.; Tweed, J.; Raniwalla, J.; Butler, A.; Welch, C. Acta Psychiatr. Scand. 2000, 101, 218. 116 Wylig, D. W.; Archer, S. J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 932. 117 a) Keck, P. E. J.; Reeves, K. R.; Harrigan, E. P. J. Clin. Psychopharmacol. 2001, 27, 21; b) Daniel, D.
G.; Copeland, L. F. Expert Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 819. 118 Laughren, T.; Gordon, M. FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Comité 2000.
Introducción 43
NH
OCl
N
N
ZiprasidonaOxipertina
N
F
Cl
Sertindol
NH
CH3O
CH3O
N
N
SNN
NNH
O
Figura 1.38
Se han desarrollado otros antipsicóticos atípicos conteniendo un anillo indólico
tales como el sertindol119 (figura 1.38). Fue aprobado en el 1996 por la FDA y ha
demostrado en numerosos ensayos ser efectivo contra síntomas positivos y negativos
con una baja tendencia a producir EPS. En contraste con otros antipsicóticos, el
sertindol no produce sedación y parece mejorar los procesos cognitivos elementales,
ventaja que puede estar ligada a su alta afinidad por los receptores 5-HT6.
Otros compuestos con actividad neuroléptica son la molindona120 y la
piquindona121 (figura 1.39), ambos antagonistas selectivos de los receptores D2.
NH
O
N
O
Molindona
NH
O
Piquindona
N
H
H
Figura 1.39
La molindona (base de Manich de la morfolina con el 3-etil-2-metil-4-oxo-
4,5,6,7-tetrahidroindol) está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia, y, posee unas
acciones farmacológicas similares a las de las fenotiazinas piperazínicas aunque
también puede originar reacciones extrapiramidales122. Al contrario de la mayoría de los
antipsicóticos, la molindona produce pérdida de peso123.
119 Arnt, J.; Skarsfeld, T.; Hyttel, J.; Perregaard, J.; Sánchez, C. Soc. Neurosci. Abst. 1990, 16, 248. 120 Rubin, A. A.; Yen, H. C.; Pfeffer, M. Nature 1971, 216, 578. 121 Olson, G. L.; Cheung, H. C; Morgan, K. D.; Blount, J. F.; Todazo, L.; Davison, A. B.; Boff, E. J. Med.
Chem. 1981, 24, 1026. 122 Dyd, F. J. Dis. Nerv. Sys. 1974, 35, 447. 123 Allison, D. B.; Mentore, J. L.; Heo, M.; Chandler, L. P.; Cappelleri, J. C.; Infante, M. C.; Weiden, P. J.
Am. J. Psychiatry 1999, 156, 1686.
44 Introducción
1.2.3. BENZAMIDAS.
La sulpirida, derivado de la o-anisamida con un anillo de pirrolidina, es el
cabeza de grupo de este grupo de neurolépticos. Es un antagonista selectivo de los
receptores D2 postsinápticos, con una potencia antipsicótica de aproximadamente 1/5 de
la clorpromazina. Produce menos EPS que la mayoría de los antipsicóticos clásicos,
siendo su mayor efecto secundario la fuerte estimulación de la secreción de prolactina.
Las relaciones estructura-actividad en esta serie indicaron que un grupo metoxilo
en la posición 2 del anillo bencénico es imprescindible para una actividad antagonista
dopaminérgica y que además se necesita un sustituyente lipofílico en posición para con
respecto al grupo metoxilo para una actividad dopaminérgica in vivo.
Tabla 1.3. R1
R2
R3
R4
OCH3
O
NH N
Compuesto R1 R2
AMISULPRIDA
SULPIRIDA
REMOXIPRIDA
H
H
O
R3 R4
CH3CH2SO2
H2NSO2
H
NH2
H
H
H
H
Br
La introducción de un segundo grupo metoxilo en orto con respecto a la función
carboxamida disminuye el bloqueo del receptor dopaminérgico, tanto in vivo como in
vitro124. Otra característica de esta serie es la presencia de una amina terciaria sencilla,
sustituida con cadenas alquílicas de bajo número de carbonos y una distancia de dos o
tres átomos de carbono de la función amida. La mayor actividad se consigue cuando el
átomo de nitrógeno terciario se encuentra formando parte de un anillo de pirrolidina o
de piperidina125.
Otros representantes de esta serie son la remoxiprida, introducida en Europa
pero retirada en los años 90 por producir anemia aplásica en 1 de cada 10.000 casos, y 124 Kumar, Y.; de Paulis, T.; Bengtsson, S.; Hall, H.; Sallemark, M.; Amgeby, K.; Ogren, S. O. Eur. J.
Med. Chem. 1986, 21, 1. 125 Van Vijngaarden, I.; Kruse, C. G.; Van Hes, R.; Van der Heyden, J. A. M.; Tulp, M. T. M. J. Med.
Chem. 1987, 30, 2099.
Introducción 45
la amisulprida, antipsicótico comercializado por Sanofi-Aventis en algunos países
europeos. Su baja incidencia de EPS es característica de los antipsicóticos atípicos.
Las benzamidas neurolépticas parecen activar a concentraciones terapéuticas los
receptores endógenos de gamma-hidroxibutirato in vivo126. El gamma-hidroxibutirato
posee propiedades neurolépticas y se cree que la unión a sus receptores puede contribuir
al efecto de estos neurolépticos.
1.2.4. BUTIROFENONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS.
Esta serie posee una elevada actividad antipsicótica con toxicidad relativamente
baja, lo que las convierte en el grupo más importante de antipsicóticos no tricíclicos. Su
prototipo es el haloperidol, compuesto desarrollado por Janssen127 en los años 60, que
después de medio siglo, continúa siendo el más importante de la serie.
Haloperidol
F
O
N
OH
Cl
Figura 1.40
Estudios químicos y farmacológicos realizados sobre la estructura del
haloperidol y otras butirofenonas permitieron a Janssen128 establecer el farmacóforo
responsable de la actividad de estos fármacos, representados por la estructura general 4-
aminobutirofenona (figura 1.41):
126 Maitre, M.; Ratomponirina, C.; Gobaille, S.; Hodé, Y.; Hechler, V. Eur. J. Pharmacol. 1994, 256, 211. 127a) Janssen, P. A. J.; Van de Westering, C.; Jagenau, A. H. M.; Demon, P. J. A.; Hermans, B. K. F.; Van
Daele, G. H. P.; Schellekens, K. H. L.; Van der Eyken, C. A. M.; Miemegeers, C. J. E. J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 281; b) Janssen, P. A. J.; Miemegeers, C. J. E.; Schellekens, K. H. L. Arzneim. Forsch. 1965, 15, 104.
128Janssen, P. A. J.; Butyrophenones and Diphenylbutylpiperidines; Psycopharmacological Agents, vol. III (Gordon, M.ed.) Academic Press, New York, 1974, 129.
46 Introducción
NR2
F
O
anillo aromático conun átomo de F en 4
cadena tetracarbonada con una cetona en el 1er C
amina terciaria
Figura 1.41
Sobre esta estructura se han realizado con posterioridad diversos programas de
farmacomodulación que inciden sobre los tres puntos del farmacóforo butirofenónico:
Modificaciones en el anillo aromático:
La mayor actividad se observa cuando el fenilo presenta un halógeno en
posición 4. Una excepción la constituye la anisoperidona (figura 1.42) que es uno de los
pocos compuestos pertenecientes a esta clase que no posee en su estructura un átomo de
flúor en para y que ha sido evaluado en clínica como fármaco antipsicótico129.
También se han descrito variantes bioisostéricas como la sustitución del anillo
del fenilo por uno de tiofeno130.
H3CO
O
N
Anisoperidona
SR1
R3R2
O
NOH
Cl
R1,R2,R3 = H, Cl, Br Figura 1.42
Modificaciones en la cadena tetracarbonada:
Las variaciones efectuadas sobre el grupo carbonilo original provocan, en
general, una disminución marcada de la actividad neuroléptica. Así, por ejemplo en la
azaespiranobutirofenona (figura 1.43), la sustitución del grupo carbonilo X por CHOH,
O, S o SO2 supone una disminución de la actividad o incluso su pérdida total.
129 Wikströn, H.; Anderson, B.; Sánchez, D.; Lindberg, P.; Arvidson, L. E.; Johanson, A. M.; Nilsson, J.
L. G.; Svenson, K.; Hjorth, S.; Carlsson, A. J. Med. Chem. 1985, 28, 215. 130 Del Agua, M. J.; Álvarez-Insua, A. S. An. Quim. 1983, 79, 169.
Introducción 47
F
X N
Figura 1.43
Sin embargo si el grupo carbonilo es reemplazado por un heterociclo con doble
enlace como el tianafteno131 o el bencisoxazol (HRP-392132 y HRP-913133, figura 1.44),
se mantiene la actividad neuroléptica:
S
NOH
ON
N N
F
H3CO
ON
N
F
N NH
O
HRP-392 HRP-913 Figura 1.44
Es posible incorporar el grupo carbonilo en un anillo de oxazol reteniéndose así
la actividad neuroléptica134, o también, otra modificación a nivel del carbonilo, sería
reducirlo a alcohol. Un ejemplo claro de esta última modificación es la flutrolina135
(figura 1.45).
F
HNO
O
N
N
O
F
OH
N
N
F
FFlutrolina
Figura 1.45
131 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. J. Med. Chem. 1985, 28, 679. 132 Davis, L.; Refly, R. C.; Klein, J. T.; Dunn, R. W.; Geyer, H. M.; Petko, W. W. Drug Desing Discov.
1992, 8, 225. 133 Fielding, S.; Novik, Jr. W. R.; Geyer, H. M.; Petko, W. W.; Wilker, J. C.; Davis, L.; Klein, J. T.;
Cornfeldt, M. Drug Dev. Res. 1983, 3, 233. 134 Johansson, A. M.; Karlen, A.; Grol, C. J.; Sundell, S.; Kenne, L.; Hackell, V. Mol. Pharmacol. 1986,
30, 258. 135 Welch, W. M.; Herbert, C. A.; Weissman, A.; Koe, B. K. J. Med. Chem. 1986, 29, 2093.
48 Introducción
Sin embargo, de todas las modificaciones realizadas a nivel del grupo carbonilo,
la sustitución de éste por un fenilo es la más adecuada para mantener la actividad
neuroléptica que presenta el farmacóforo butirofenónico. Éste es el caso de las
difenilbutilaminas, en las que la pimozida, con un resto bencimidazolona en el C4
pirimidínico es la cabeza de serie. Han sido utilizadas durante años, siendo propuestas
en la terapia de mantenimiento.
Tabla 1.4.
F
R
F
Compuesto R
PENFLURIDOL
PIMOZIDA
AMPEROZIDA
NOH
CF3
Cl
NOH
NHN
O
N N
O
NH
En cuanto a la longitud de la cadena se establece como regla general que el
acortamiento, alargamiento o ramificación de la cadena propílica produce una
disminución de la potencia neuroléptica136. La presencia de instauraciones incluidas en
la cadena propílica provoca la total desaparición de esta actividad137.
NH
N
O
O
NF
O
Ketanserina
N
N
O
N
F
F
Ritanserina
Figura 1.46
136Janssen, P. A. J.; Haloperidol and Related Butyrophenones; Psycopharmacological Agents, vol.II
(Gordon, M. ed.), Academic Press, New York, 1967, 199. 137 Paugam-Dreves, P.; Baboulone, M.; Sturtz, G. Eur. J. Med. Chem. 1977, 12, 333.
Introducción 49
Cuando la cadena forma parte de un anillo de piperidina se obtiene el fragmento
benzoilpiperidina, que puede considerarse como un farmacóforo neuroléptico, y por
tanto, comparable con el butirofenónico en cuanto a actividad. El grupo p-
fluorobenzoilpiperidina constituye un importante fragmento en moléculas con actividad
antagonista 5-HT2A específica (como la ritanserina, figura 1.46), o antagonista mixta 5-
HT2A/D2 (como la ketanserina, figura 1.46).
Modificaciones en la fracción amínica:
Este punto del farmacóforo butirofenónico es el que ha sufrido mayor número de
modificaciones en la búsqueda de mejores fármacos. En general se puede decir que la
incorporación del N en un anillo de seis miembros (piperazinil-4-substituido, 1,2,3,6-
tetrahidropiridil o piperidinil) es óptima para la actividad neuroléptica. Por el contrario,
la sustitución por aminas no cíclicas o por anillos de otro tamaño produce una
disminución de la potencia neuroléptica.
Tabla 1.5
F
O
R
Compuesto R
ESPIROPERIDOL
DROPERIDOL
FLUANISONE
CINUPERONA
NN
NH
O
N NNH
O
N N
H3CO
N NN
50 Introducción
1.2.5. 4-(BENCISOXAZOLIL)PIPERIDINAS.
Estos fármacos han sido desarrollados mediante la aplicación de la relación
bioisostérica entre los fragmentos benzoil y 1,2-bencisoxazol138 (figura 1.47).
O
AminobutirofenonaF
NRR
O
FNR
4-Benzoilpiperidina
NR
NO
F
4-(Benzisoxazolil)piperidina
Figura 1.47
Tanto la risperidona (figuras 1.5 y 1.48), utilizada en clínica como un
antipsicótico atípico con actividad antagonista mixta 5-HT2A/D2, como la ocaperidona
(figura 1.48), desarrollada por la compañía Evotec y actualmente en Fase clínica III,
tienen un grupo 6-fluorobencisoxazol139 que reemplaza al 4-fluorobenzoílo.
N
N
O
N
ON
F
RR = H, RisperidonaR = OH, PaliperidonaR = CH3, Ocaperidona
O
O N
ON
F
IloperidonaO
Figura 1.48
La risperidona forma parte de la terapia en el tratamiento de la esquizofrenia
desde 1993. Es más efectiva que el haloperidol, y eficaz tanto en el caso de los síntomas
positivos como negativos, con una baja incidencia de EPS a dosis terapéuticas140. Sin
embargo, a dosis superiores de 6 mg/día aparecen importantes EPS, que podrían ser
debidos a una mayor afinidad por los receptores D2 que D4; lo que podría llevar a
138 a) Shustke, G. M.; Setescak, L. L.; Allen, R. C.; Davis, L.; Effand, R. E.; Ranbom, K.; Kitzen, J. M.;
Wilker, J. C.; Novic, W. J. J. Med. Chem. 1982, 25, 36; b) Strupezewski, J. T.; Allen, R. C.; Gardenr, B. A.; Schmidt, B. L.; Stache, U.; Glankowski, E. J.; Jones, M. C.; Ellis, D. B.; Hurger, F. P.; Dunn, R. W. J. Med. Chem. 1985, 28, 762.
139 Wise, L. D.; Heffner, T. G.; Antipsychotics; Annual Reports en Medicinal Chemistry, vol. 27, Bristol, J. A., ed., Academic Press, New York, 1992, 49.
140 a) Marder, S. R.; Meibach, R. C. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 825; b) Chouinard, G.; Jones, B.; Remington, G.; Bloom, D.; Addington, D.; Labelle, A.; Beauclair, L.; Arnott, W. J. Clin. Psychopharmacol. 1993, 13, 25.
Introducción 51
cuestionar si se debe o no incluir dentro de los antipsicóticos atípicos141. Los efectos
colaterales asociados a este fármaco incluyen problemas cardiovasculares, y, en el caso
de los hombres, problemas de atrofia testicular e impotencia eréctil. Debido a que la
risperidona presenta afinidad por los receptores α1, su utilización, a diferencia de la de
la clozapina, no conlleva efectos a nivel del sistema nervioso autónomo (severas bajadas
de presión sanguínea).
La paliperidona (Invega®, figura 1.48) es un antipsicótico atípico desarrollado
por la industria farmacéutica Janssen y que fue aprobado por la FDA en diciembre de
2006. Químicamente, la paliperidona es un metabolito primario activo de la risperidona
(9-hidroxirrisperidona). Este fármaco fue aprobado en un principio sólo para el
tratamiento de la esquizofrenia pero posteriormente se autorizó su uso en el trastorno
bipolar. Reduce significativamente los efectos adversos presentes en otros antipsicóticos
utilizados en el tratamiento de estas enfermedades. Se cree que la paliperidona y la
risperidona actúan a través de un mecanismo de acción muy similar si no idéntico; los
efectos terapéuticos pueden deberse a la combinación de un antagonismo tanto del
receptor D2 como 5-HT2A. Además la paliperidona produce efectos antagonistas sobre
los receptores α1 y α2 adrenérgicos y sobre los receptores H1 de histamina142.
La iloperidona143 (Figura 1.48) es un antipsicótico atípico que está siendo
investigado principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia por causar muchos
menos efectos adversos en los pacientes al compararlo con los tratamientos
tradicionales. La actuación de este fármaco es a nivel de los receptores de dopamina y
de serotonina. En 2007 la FDA aceptó los informes sobre la iloperidona y comenzó el
estudio para su comercialización144.
141 a) Leucht, S.; Pitschel-Walz, G.; Abraham, D.; Kissling, W. Schizophr. Res. 1999, 35, 51; b) Miller, C.
H.; Mohr, F.; Unbricht, D.; Woerner, M.; Fleischhacker, W. W.; Lieberman, J. A. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 69.
142 Owen, R. T. Drugs Today 2007, 43, 249. 143 Sainati, S. M.; Hubbard, J. W.; Chi, E.; Grasing, K.; Brecher, M. B. J. Clinical Pharmacol. 1995, 35,
713. 144 a) Albers, L. J.; Musenga, A.; Raggi, M. A. Expert Opin. Inv. Drugs 2008, 17, 61; b) RxTrials
instititute drug pipeline alert. FDA News 2007, 5, 232.
52 Introducción
Otro representante de esta familia de antipsicóticos es la abaperidona145 (figura
1.49), desarrollada por el Grupo Ferrer, y actualmente en Fase I. Se trata de un
antagonista de los receptores D2, D3, 5-HT2A, α1 y H1.
O N
ON
F
Abaperidona
O
O
HO
Figura 1.49
1.2.6. OTROS NEUROLÉPTICOS.
Algunos de los últimos compuestos sintetizados con perfil antipsicótico atípico
no pueden englobarse en los grupos descritos hasta ahora. Este es el caso de la
blonanserina (Lonasen®, figura 1.50), un nuevo antipsicótico desarrollado por
Dainippon Sumitomo Pharma y comercializado en Japón en 2008. Su acción viene
caracterizada por su fuerte bloqueo sobre los receptores de dopamina D2 y de serotonina
al igual que por su alta selectividad por los mismos. Concretamente este fármaco causa
un mayor antagonismo sobre los receptores de dopamina que sobre los de serotonina y
en estudios clínicos se ha podido observar que es eficaz no solo sobre los síntomas
positivos sino también sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, este
fármaco causa un menor número de efectos adversos y de efectos extrapiramidales al
compararlo con otros antipsicóticos ya comercializados.
N
N
N
F
Blonanserina
Figura 1.50
145 Bolos, J.; Anglada, L.; Gubert, S.; Planas, J. M.; Agut, J.; Princep, M.; De la Fuente, A.; Sacristan, A.;
Ortiz, J. A. J. Med. Chem. 1998, 41, 5402.
Introducción 53
Otro ejemplo es el aripiprazol146 (Abilify®, figura 1.21), el último antipsicótico
comercializado en España para el tratamiento de la esquizofrenia. Su descubrimiento
fue el resultado de una búsqueda de nuevos antipsicóticos que fuesen agonistas de los
autorreceptores de dopamina y a la vez potentes antagonistas de los receptores
postsinápticos de dopamina, con la intención de mejorar el tratamiento de los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia, y con un menor índice de efectos
extrapiramidales que los agentes estándar.
El aripiprazol es, por tanto, un fármaco antipsicótico que reúne las propiedades
de ser un agonista parcial de los receptores D2 y D3 de dopamina y 5-HT1A de
serotonina, y un antagonista de los receptores 5-HT2A de serotonina. Cabe destacar su
modesta afinidad por los receptores D4 de dopamina, 5-HT7 de serotonina, α1-
adrenérgicos y H1 de la histamina147.
Este compuesto posee las actividades deseadas sobre los receptores de DA,
muestra un menor potencial para inducir catalepsia que los agentes estándar y no tiene
actividad antagonista sobre los adrenorreceptores α1. Es un potente agente en el
tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y produce menos
efectos adversos que el resto de antipsicóticos comercializados.
146 Oshiro, Y.; Sato, S.; Kurahashi, N.; Tanaka, T.; Kikuchi, T.; Tottori, K.; Uwahodo, Y.; Nishi, T. J.
Med. Chem. 1998, 41, 658. 147 Joyce, J. N.; Millan, M. J. et al. loc. cit., ref. 101, pág. 34.
54 Introducción
1.3. ASPECTOS GENERALES DE LA QUÍMICA DE
ORGANOPALADIO.
1.3.1. INTRODUCCIÓN
Uno de los objetivos de la presente Memoria es el empleo de reacciones
catalizadas por paladio como herramienta para incorporar diferentes sustituyentes en la
posición 7 del sistema 1-tetralona, por lo que nos ha parecido importante hacer una
revisión resumida acerca de los principales aspectos mecanísticos a tener en cuenta
durante el estudio de estas transformaciones.
El término acoplamiento o acoplamiento cruzado (cross-coupling148, en inglés),
aplicado a la química organometálica, representa el proceso de formación de un enlace,
generalmente C─C, por reacción de un compuesto organometálico con un electrófilo
orgánico.
Las primeras transformaciones de la química organometálica149 empleadas
extensivamente en química orgánica fueron las reacciones de Grignard. Si bien este tipo
de transformaciones ha permitido la obtención de numerosísimos compuestos, son bien
conocidas sus limitaciones150. Las primeras referencias que describen reacciones de
acoplamiento catalizadas por metales de transición datan de los años 70151. En ese
momento no se apreciaba con claridad la importancia de este tipo de transformaciones,
así que no fue hasta finales de los 80 cuando creció rápidamente el interés por utilizar
estos métodos. Hoy en día, la química organometálica y principalmente las reacciones
catalizadas por paladio152 se encuentran entre las herramientas más poderosas y
versátiles dentro de la química orgánica moderna153.
Los trabajos iniciales en este tema sugirieron que determinados metales de
transición podrían catalizar eficientemente numerosas reacciones de acoplamiento. En
consecuencia, se estudiaron muchos metales, encontrando que, curiosamente, los
148 Mori, A.; Sugie, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 548. 149 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jap. 1971, 44, 581150 Kalinin, V. N. Synthesis 1992, 413. 151 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.152 Nicolauo, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442. 153 Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318.
Introducción 55
mejores resultados se obtenían empleando complejos de dichos metales de transición154
(ej. complejos de paladio). La mayoría de estas reacciones eran catalizadas por paladio,
seguramente por la versatilidad y amplio empleo de metales de transición, los cuales
pueden existir fácilmente en tres estados de oxidación155: Pd(0), Pd(II) y Pd(IV).
Actualmente existen un elevado número de libros156 y revisiones157 sobre la
química del organopaladio. Muchos de los artículos de reacciones catalizadas por
paladio no hacen una clara distinción entre Pd(0) y Pd(II), son tratados juntos sin
reparar en los diferentes mecanismos; dicha confusión se podría explicar porque al usar
el complejo de Pd(II) se genera in situ Pd(0); tampoco tienen claro si el paladio usado es
en cantidades catalíticas o en cantidades estequiométricas.
En 1972, Masse158 y Kumada159 describieron un método eficiente para la
formación de enlaces C─C utilizando reactivos de Grignard (Kumada-Tamao)160, ,161 162
y organohaluros. La novedad de estos procedimientos consistía en que estaban
catalizados por níquel. La formación de enlaces C─C utilizando complejos de metales
de transición como catalizadores conlleva considerables ventajas entre las que podemos
destacar su alta selectividad y condiciones suaves de reacción.
154 Hierso, J. C.; Beauperin, M.; Meunier, P. Eur.J. Inorg. Chem. 2007, 3767. 155 a) Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320 (ref.151); b) Beccalli, E. M.; Broggini,
G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318 (ref. 153). 156 a) Handbook of organopaladium chemistry for organic synthesis; Negishi, E., Ed.; Wiley and Sons:
New York, 2002; b) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, 1995; c) Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Wiley and Sons: New York, 2003; d) Palladium in Organic Synthesis; Tsuji, J., Ed.; Springer: Berlin, 2005.
157 a) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644; b) Phan, N. T. S.; Van Der Sluys, M.; Jones, C. W. Adv. Synth. Catal. 2006. 348, 609; c) Buchwald, S. L.; Mauger, C.; Mignani, G.; Scholz, U. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23; d) Cacchi, S.; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873; e) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285; f) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 5955; g) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 9423; h) Stahl, S. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3400; i) Tietze, L. F.; Ila, H. P. Chem. Rev. 2004, 104, 3453; j) Dounay, A. B.; Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945; k) Agrofoglio, L. A.; Gillaizeau, I.; Saito, Y. Chem. Rev. 2003, 103, 1875; l) Negishi, E.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979; m) Kiss, G. Chem. Rev. 2003, 101, 3435; n) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem Rev. 2000, 100, 3009; o) Poli, G.; Giambastiani, G.; Heumann, A. Tetrahedron 2000, 56, 5959; p) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; q) Fihri, A.; Meunier, P.; Hierso, J. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 2017.
158 Corriu, K. J. P.; Masse, J. P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 3, 144. 159 a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4372; b) Yamamura, M.;
Moritani, I; Murahashi, S. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39; c) Sekiya, A.; Ishikawa, N. J. Organomet. Chem. 1976, 118, 349.
160 Loc. cit., ref. 156, pág. 55. 161 Loc. cit., ref. 157, pág. 55. 162 Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, M.;Fujioka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.; Minato, A.; Kumada, M.
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958.
56 Introducción
Como en otras áreas de la Química Orgánica, muchas de estas transformaciones
son conocidas por el nombre de su descubridor (tabla 1.6) o bien por el nombre del
investigador que demostró su utilidad práctica en síntesis orgánica163. De esta forma
podemos mencionar, por ejemplo, la reacción de Suzuki-Miyaura164,165, la reacción de
Heck166,167, la reacción de Sonogashira168, la reacción de Negishi169, la reacción de
Stille 170…
Tabla 1.6
RX + MR1 RR1
R,R1 = aryl vinil
X=Br OTf
M=B Suzuki Sn Stille Si Hiyama Zn Negishi Mg Kumada
Pd0 catalizador
aditivo
A pesar de que las representaciones mecanísticas de las reacciones de
acoplamiento catalizadas por metales de transición presentan procesos relativamente
sencillos, este tipo de transformaciones son extraordinariamente complejas. A esta
complejidad mecanística contribuyen de manera importante los numerosos reactivos
presentes en el medio de reacción, la gran variedad de intermedios de organopaladio que
se pueden formar, así como la estructura y estabilidad relativa de estos intermedios. La
optimización de las reacciones catalizadas por paladio es un proceso complejo, son
reacciones que dependen de muchas variables171: el tipo de ligando, la base, el
163 Hierso, J. C.; Beauperin, M.; Meunier, P. loc. cit., ref. 154, pág. 55. 164 Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. loc. cit., ref. 157n, pág. 55. 165 a) Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866; b) Miyaura, N.; Yamada, M.,
Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437; c) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. 166 Negishi, E.; Anastasia, L. loc. cit., ref. 157l, pág. 55. 167 a) Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem. 1994, 106, 2473; b) Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew.
Chem. 1994, 33, 2379; c) Crisp, G. T. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 427. 168 a) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46; b) Tywinski, R. R. Angew. Chem. 2003, 115,
1604; c) Tywinski, R. R. Angew. Chem. 2003, 42, 1566. 169 a) Negishi, E.; King, A. O.; Okukabo, N., J. Org. Chem. 1977, 42, 1821; b) Erdik, E. Tetrahedron
1992, 48, 9577; c) Negishi, E.; Zeng, F.; Anastasia, L.; Babinski, D. Org. Lett. 2003, 5, 1597. 170 a) Kosugi, M.; Sasazawa, K.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 301; b) Stille, J. K. Angew.
Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508; c) Mee, S. P. H.; Lee, V.; Baldwin, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1132; d) Kosugi, M.; Fugami, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 50; e) Espinet, P.; Echavarren, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704; f) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803.
171 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. loc. cit., ref. 151, pág. 54.
Introducción 57
disolvente, la temperatura, los aditivos empleados… La ventaja es que son reacciones
con una excelente estereo- y regioselectividad.
Otro aspecto importante a tener en consideración es el hecho de que estas
transformaciones transcurren a través de ciclos catalíticos (los cuales conllevan
diferentes procesos) a lo largo de los cuales el metal cambia de estado de oxidación.
El paladio existe en dos estados de oxidación estables, el estado 2+ y el estado
cero (0)172, y es el fácil intercambio entre estos estados de oxidación el responsable de
la química tan amplia que ofrece el paladio en Química Organometálica.
Los complejos de paladio(0) son nucleófilos fuertes y bases fuertes, y son
normalmente utilizados para catalizar reacciones con haluros orgánicos, acetatos y
triflatos. Los complejos de paladio(II), por el contrario, son electrófilos y tienden a
reaccionar con compuestos orgánicos ricos en electrones.
La química del organo-paladio se podría explicar al entender una serie de
procesos que ocurren en el seno de dichas reacciones173. Entre los que destacan:
1. Adición oxidativa
2. Inserción 1,2
3. Transmetalación
4. β-Eliminación
5. Eliminación reductora.
1. Adición oxidativa.
Los haluros vinílicos, arílicos y otros compuestos orgánicos reaccionan con
paladio(0) para dar un haluro de organopaladio (esquema 1.1): aril (o alquenil)PdX.
Esta transformación es formalmente similar a la formación de un reactivo de Grignard
pero los estudios mecanísticos confirman que se trata de una inserción directa y
concertada del paladio en el enlace carbono-halógeno. De forma general, el orden de
reactividad de los electrófilos orgánicos es I > Br ≈ OTf >> Cl >> F, siendo los cloruros
y fluoruros escasamente reactivos o no reactivos.
172 Loc. cit., ref. 156, pág. 55. 173 Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry, 4th ed. Blackwell Publishing, 2000, 40.
58 Introducción
IPd(0)
t.a.
PdI
PdI PhPdI
Esquema 1.1
El paladio(0) muestra carácter nucleofílico, por lo que los sustituyentes electrón-
atractores incrementan la reactividad de los haluros en la etapa de la adición oxidante.
Este factor es especialmente marcado en química heterocíclica, donde la presencia de
dobles enlaces carbono-nitrógeno (C=N) o de enonas heterocíclicas suele incrementar
notablemente la reactividad de los átomos de cloro.
2. Eliminación reductora.
Las especies de organopaladio con dos unidades ligadas al metal, R1PdR2, son
generalmente inestables y, en consecuencia, tiene lugar la extrusión del metal con
relativa facilidad, en un estado de oxidación (0) y la unión de las dos unidades orgánicas
(esquema 1.2). Dado que es un proceso concertado se conserva la estereoquímica de la
porción orgánica.
PdR
RPd
R1
R2
Pd(0)R1
R2
Esquema 1.2
3. Inserción 1,2.
Los haluros de organopaladio se adicionan rápidamente a dobles y triples
enlaces en un proceso concertado y con estereoquímica sin [vía complejo π]. Este
proceso está favorecido con alquenos electrónicamente deficientes tales como el acrilato
de etilo (esquema 1.3), pero también tiene lugar con alquenos aislados o ricos en
electrones. En reacciones con acrilatos, el paladio se une al carbono adyacente al éster,
mientras la porción aromática lo hace al carbono beta del éster.
Introducción 59
Esquema 1.3
4. Inserción 1,1:
El monóxido de carbono se inserta en el enlace paladio-carbono de los
intermedios de organopaladio con relativa facilidad. Este tipo de acoplamiento se
denomina acoplamiento carbonilativo y habitualmente se ve favorecido cuando la
reacción se realiza a presión.
Esquema 1.4
5. Transmetalación
Los compuestos de paladio(II) tales como ArPdX y PdX2 reaccionan con una
amplia variedad de compuestos organometálicos de variada nucleofilia, tales como
R1SnR3, RB(OR)2, RMgX, y RZnX, transfiriendo el grupo R al paladio con
desplazamiento de X.
Los detalles de las reacciones no han sido esclarecidos completamente y varían
de un metal a otro, pero una transferencia concertada parece el mejor camino para su
interpretación.
Esquema 1.5
60 Introducción
6. Beta-eliminación.
Cuando un átomo de hidrógeno de la posición beta se encuentra con
estereoquímica sin en especies de alquilpaladio tiene lugar una rápida eliminación de
hidruro de paladio, generando un alqueno. Esta reacción es mucho más rápida en RPdX
que en R2Pd. Esta transformación permite explicar por qué las reacciones de
acoplamiento con paladio de haluros de alquilo con frecuencia fracasan.
Esquema 1.6
Introducción 61
1.3.2. LOS COMPLEJOS DE PALADIO(0) EN SÍNTESIS ORGÁNICA.
Existen una amplia variedad de catalizadores que pueden ser utilizados para
estas transformaciones. Los más frecuentemente empleados son Pd(PPh3)4 o Pd(DBA)2
más PPh3, aunque también diferentes precursores de paladio(II) tales como Pd(PPh3)4,
PdCl2(AcO)2 o PdCl2(MeCN)2 son eficientes, ya que son reducidos al estado
catalíticamente activo de paladio(0) por un gran número de reactivos organometálicos o
fosfinas. Los complejos de paladio(0) son especies nucleofílicas ricas en electrones que
se oxidan con facilidad. Reaccionan con haluros orgánicos o triflatos para formar
complejos de δ-alquilpaladio(II). Esto es conocido comúnmente como adición oxidante
porque el metal es formalmente oxidado desde paladio(0) a paladio(II) y el agente
oxidante, RX, se adhiere al metal.
1.3.2.1. CICLO CATALÍTICO DEL PALADIO. ASPECTOS GENERALES
La esquema 1.7 representa de forma muy general la versión más aceptada del
ciclo catalítico que explica el acoplamiento entre haluros orgánicos y reactivos
organometálicos catalizado por metales de transición [normalmente especies de
niquel(0) o paladio(0)]174. Este ciclo conlleva, inicialmente, la adición oxidativa de los
haluros orgánicos al complejo de paladio(0) para formar haluros de organopaladio
(RPd-X). Este paso es seguido de una transmetalación para dar el complejo de
diorganopaladio (R-Pd-R´) que, mediante una eliminación reductora (este proceso no
es más que el contrario a la adición oxidante), permite la formación de un enlace
carbono-carbono y la regeneración del catalizador.
174 Collman, J. P. Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, Mill Valley,
California, 1987, 710.
Esquema 1.7
62 Introducción
El proceso de adición oxidante tiene muchos aspectos a considerar. El orden de
reactividad de los electrófilos depende esencialmente del grupo X, siendo I >>OTf > Br
>>>Cl, de forma que los cloruros son raramente útiles, aunque la presencia de algunos
catalizadores consiguen incrementar su reactividad.
En la mayoría de los sustratos, el proceso de adición oxidante tiene lugar
fácilmente a temperatura ambiente (25ºC). Sin embargo, el empleo de temperaturas más
altas permite facilitar pasos posteriores del ciclo catalítico. Los haluros electrón
deficientes son, en general, más rea s ricos en electrones. Dado que la
elimina
l-paladio(II) formados por adición
oxidan
gativos175.
enos en posición β pueden estar
present
-
ctivos que lo
ción en posición β es rápida por encima de –20ºC, los haluros o triflatos
generalmente no pueden tener hidrógenos en posición beta.
En haluros de alquenilo, la adición oxidante ocurre con retención de la geometría
del alqueno. Los complejos de δ-aril- o δ-alqueni
te pueden experimentar numerosas trasformaciones, incluyendo inserción de otro
alqueno o monóxido de carbono, hidrogenólisis y/o transmetalación.
Una amplia variedad de reactivos organometálicos “transmetalan” al paladio(II),
es decir, transfieren sus grupos R al paladio a cambio del halógeno o triflato,
generándose un complejo de dialquilpaladio(II) y el haluro o triflato del metal. La
transmetalación es la etapa lenta del ciclo catalítico.
Si bien son conocidas las transmetalaciones desde muchos metales (Li, Mg, Zn,
Zr, B, Al, Sn, Si, Ge, Hg, Tl, Cu, Ni y algunos otros), por ahora solamente han mostrado
ser extensivamente útiles en la práctica las de Sn, B y Zn. La transmetalación está
favorecida desde los metales más electropositivos a los más electrone
Una vez que la transmetalación ha ocurrido, las etapas restantes [reordenamiento
del complejo de trans-dialquilpaladio(II) al complejo-cis, y eliminación reductora,
produciendo los productos acoplados y regenerando el catalizador de paladio(0)] son
rápidas. Es por esta razón por la que los hidróg
es en el grupo R transferido desde el organometálico, ya que la eliminación
reductora es más rápida que la eliminación de un hidrógeno en beta desde el intermedio
175 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.
Introducción 63
de dialquilpaladio(II).
A pesar de la aparente sencillez del ciclo catalítico que explica este tipo de
reacciones, existen una serie de reacciones colaterales que frecuentemente están
presentes a la hora de llevar a cabo estas transformaciones. Debido a su transcendental
importancia en muchas transformaciones, nos referiremos de forma breve a dos de ellas:
Reacciones de homoacoplamiento:
Consisten, de forma general, en la formación de un dímero del haluro o triflato.
La reacción puede ser sintéticamente útil si se desean biarilos o dienos.
oplamiento de triflatos de arilo176, yoduros
heteroarílicos , haluros de alquenilo, y electrófilos arílicos178. EL origen de estos
proceso
e un mecanismo
Reacciones de deshalogenación o reducción del halógeno:
La reducción electrófila es, con frecuencia, una reacción colateral en las
reacciones de Stille, Heck o Suzuki, especialmente a altas temperaturas. Se ha
observado, por ejemplo en el ac177
s es incierto. Una transferencia alquílica con β-eliminación facilitada más que la
eliminación reductora podría estar implicada, aunque también es posibl
radicalario.
176 a) Echavarren, A. M.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478; b) Martorell, G.; García Raso,
A.; Saá, J. M. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2357. 177 a) Peters, D.; Hórnfeld, A. B.; Gronowitz, S. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1629; b) Farina, V.;
Hauck, S. I. Synlett 1991, 157. 178 Del Valle, L.; Stille, J. K.; Hegedus, L. S. J. Org. Chem. 1990, 55, 3019.
64 Introducción
1.3.2.2. ACOPLAMIENTO DE ELECTRÓFILOS ORGÁNICOS CON
ORGANOBORADOS.
REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE SUZUKI
Generalidades.
La reacción de acoplamiento de Suzuki (esquema 1.8) representa la reacción de
un electrófilo orgánico (haluro o triflato) con un organoborano (ácido borónico o éster
de un ácido borónico) catalizada por un complejo de paladio(0)179. Publicada por vez
primera por Akira Suzuki en 1979180, la reacción se basa en un catalizador de paladio
como el Pd(PPh3)4 para efectuar parte de la transformación. El catalizador de paladio
(más estrictamente un pre-catalizador) es tretracoordinado, y por lo general implica a
grupos fosfina. A partir de 1980, Suzuki extendió el uso de las reacciones catalizadas
por paladio para la formación de enlaces carbono-carbono empleando los ácidos
borónicos como la parte de la reacción nucleofílica.
Esquema 1.8
Los derivados borónicos181,182 son elegidos como nucleófilos por una serie de
ventajas que presentan sobre otros derivados organometálicos. Pueden tolerar un amplio
rango de grupos funcionales como haluros orgánicos o carbonilos, ya que presentan una
especial reactividad183 parcialmente debida a la electronegatividad del boro, alrededor
de 2.0. Este valor es relativamente próximo al valor de 2.5 del carbono y más elevado
que las electronegatividades del litio, magnesio o de la mayoría de los metales de
transición, los cuales tienen un rango de 0.86 a 1.75. Es esta pequeña diferencia de
electronegatividades la que permite la amplia compatibilidad de los organoboranos con
179 Sambasivarao, K.; Lahiri, K.; Kashinath, D. Tetrahedron 2002, 58, 9633. 180 Miyaura, N.; Yamada, M., Suzuki, A. loc. cit., ref. 165b, pág. 56. 181 Suzuki, A. loc. cit., ref. 165c, pág. 56.. 182 a) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749; b) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; c)
Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213. 183 Hassan, J.; Sévignon, M.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359.
Introducción 65
numerosas funciones químicas184. Además, los reactivos y subproductos presentan una
baja toxicidad de los, comparado con los compuestos formados con estaño. Al mismo
tiempo, aunque los derivados borónicos no se preparan con facilidad185, son fácilmente
manejables y presentan menor toxicidad que el resto de los derivados organometálicos.
La combinación de reactivos de baja reactividad, como ácidos o ésteres borónicos, y un
buen sistema catalítico, como los catalizadores de paladio, ha incrementado el empleo
de la reacción de Suzuki, convirtiéndola, junto con la reacción de Stille, en una de las
dos reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio más generales y
selectivas.
Los organoboranos son electrofílicos, pero estos grupos orgánicos no son
suficientemente reactivos para transmetalar al paladio. Sin embargo, cuando se adiciona
una base a los organoboranos se incrementa la nucleofília espectacularmente,
facilitando la transmetalación desde el boro al paladio.
El mecanismo de la reacción de Suzuki está descrito como un ciclo catalítico que
comprende las secuencias de adición oxidativa-transmetalación-eliminación reductora
(esquema 1.9)186. La diferencia crucial entre esta propuesta y el mecanismo general
descrito en el apartado 1.3.2.1 estriba en que en este caso, a la adición oxidativa le sigue
un desplazamiento del ión haluro de R-Pd-X (o del triflato en R-Pd-OTf) por especies
básicas para dar un alcóxido de organopaladio (R-Pd-OR) o hidróxido de organopaladio
(R-Pd-OH), dependiendo de la base usada. Estos alcóxidos e hidróxidos de
organopaladio, al parecer, son más reactivos que el haluro de organopaladio.
Otra diferencia entre el mecanismo de Suzuki y el del acoplamiento de Stille es
que el ácido borónico debe ser activado, por ejemplo, con una base. Esta activación del
átomo de boro aumenta la polarización del ligando orgánico, y facilita la
transmetalación.
Como se muestra en el esquema 1.9 para que transcurra el ciclo catalítico son
necesarios dos eq.alentes de base. Un eq.alente es utilizado en la formación del
boronato, lo cual es consecuente con el hecho de que los ácidos borónicos actúan como
184 Martin, A. R.; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. 185 Sambasivarao, K.; Lahiri, K.; Kashinath, D. loc. cit., ref. 179, pág. 64.. 186 Miyaura, N., Yamada, K., Suginome, H.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 972.
66 Introducción
ácidos de Lewis187. El segundo equivalente de base es consumido para formar el
hidróxido de organopaladio. Obviamente, el hidróxido de organopaladio debería ser
más reactivo que el haluro de organopaladio, dado que el enlace Pd-O es más polar que
el enlace Pd-Br. Como consecuencia de la mayor electrofilia del hidróxido de
organopaladio, la reacción de transmetalación se ve facilitada188.
Esquema 1.9
La adición oxidativa es la etapa limitante, la relativa reactividad de los haluros
arílicos disminuye en el orden R-I > R-Br > R-OTf >> R-Cl189. La reactividad está
influida enormemente por la proximidad de atractores de electrones o de grupos
donadores190.
Wallow y Novak191 demostraron que el rendimiento de la reacción estaba muy
influenciado por el pH: el uso de K2CO3 enlugar de KHCO3 incrementaba el
rendimiento de la reacción. Smith y col.192 profundizaron en el mecanismo de la
reacción mostrando que el acoplamiento era eficaz cuando la base tenía un pKa cercano
187 a) Lorand, J. P.; Edwards, J. O. J. Org. Chem. 1959, 24, 769; b) Torsell, K., Ark. Kemi 1957, 10, 541. 188 Loc. cit., ref. 170, pág. 56. 189 Oussa, A.; Thach, L. N.; Loupy, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2451. 190 Fitton, P.; Rick, E. A. J. Organomet. Chem. 1971, 28, 287. 191 Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 5034. 192 Collman, J. P. loc. cit., ref. 174, pág. 61.
Introducción 67
a 10 (como los carbonatos alcalinos) mientras que fallaba cuando la base era un
bicarbonato (pKa cercano a 6). Considerando el pKa del ácido fenilborónico (8.8), los
autores explican que cuando el pH es superior a 9, el ácido fenilborónico es
transformado en trihidroxifenilborónico (PhB(OH)3-), un anión más reactivo que otras
especies de los ácidos borónicos (esquema 1.10). Mediante estudios cinéticos
demostraron que se requiere agua y una base para activar los ácidos borónicos y luego
neutralizar el ácido borónico producido.
ArB(OH)2 + K2CO3 + H2O ArB(OH)3-K+ + KHCO3
B(OH)3 + K2CO3 + H2O B(OH)4-K+ + KHCO3
Esquema 1.10
Los ácidos aril y alquenilborónicos, así como sus ésteres son de los pocos
agentes organometálicos que toleran un amplio rango de grupos funcionales. La
mayoría son, además, inertes al aire, resistentes al calor, y pueden ser cristalizados de
agua o alcohol. Son económicamente asequibles y menos tóxicos que la mayoría de los
reactivos organometálicos. La metodología de los acoplamientos de Suzuki ha sido
aplicada a la síntesis de muchos compuestos orgánicos193, especialmente en la
preparación de productos naturales complejos, química supramolecular o heterociclos.
También ha sido empleada en la preparación de fármacos como el Losartán194.
Condiciones de reacción
El primer método sintético para la preparación de biarilos utilizando los ácidos
arilborónicos fue publicado en 1981195. Tras este descubrimiento, se exploraron
diversas condiciones de reacción. Una combinación de tetrakis-trifenilfosfina-paladio(0)
[Pd(PPh3)4] o cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio(II) [PdCl2(PPh3)2], y una disolución
de carbonato sódico en dimetoxietano (DME) funciona bien en la mayoría de los
193 a) Malleron, J. L.; Fiaud, J. C.; Legros, J. Y. Handbook of Palladium-Catalyzed Organic Reactions;
Academic Press, San Diego, 1997; b) Recent Advances in Organopalladium Chemistry. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 1.
194 Smith, G. B.; Dezeny, G. C.; Hughes, D. L.; King, A. O.; Verhoeven, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 8151.
195 Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11, 513.
68 Introducción
casos196.
Otras bases tales como trietilamina, bicarbonato sódico, carbonato de cesio,
carbonato de talio y fosfato potásico también se suelen emplear. La reacción puede
llevarse a cabo en condiciones homogéneas (carbonato sódico en dimetoxietano-agua) o
bien en condiciones heterogéneas (carbonato potásico en tolueno). Generalmente las
primeras son más rápidas, aunque las condiciones heterogéneas permiten llevar a cabo
acoplamientos con reactivos sensibles a bases197.
Aunque los efectos estéricos de los haluros de arilo no son el factor principal en
la formación de biarilos sustituidos, cuando se emplean ácidos borónicos con
sustituyentes en posición orto, los rendimientos suelen ser bajos. En estos casos, para
evitar dicha falta de reactividad, se emplean bases más fuertes, como hidróxido sódico
acuoso o hidróxido bárico en benceno o dimetoxietano198. Las bases débiles funcionan
mejor en acoplamientos con derivados borónicos sin impedimento estérico.
1.3.2.3. SÍNTESIS DE ACETILENOS INTERNOS:
REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE SONOGASHIRA
Generalidades
La reacción de Sonogashira199 consiste en el acoplamiento (catalizado por
paladio) de acetilenos terminales con electrófilos orgánicos. La reacción de Stephens-
Castro200 (reacción de acoplamiento de acetiluros de cobre con haloarenos en piridina,
esquema 1.11) puede ser considerada formalmente como el embrión de la reacción de
Sonogashira. Esta transformación tiene importantes limitaciones prácticas, derivadas de
la dificultad de preparación de los acetiluros de cobre, o la incompatibilidad con
diferentes grupos funcionales.
196 a) Gronowitz, S.; Bobosik, V.; Lawitz, K. Chem. Scr. 1984, 23, 120; b) Alo, A.; Kandil, P. A.; Patil,
M. J.; Sharp, M. A.; Siddiqui, V.; Snieckus, P. D.; Josephy, J. J. Org. Chem. 1991, 56, 3763. 197 Shieh, W. C; Carlson, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 379. 198 a) Watanabe, T.; Miyaura, N.; Suzuki, A. Synlett 1992, 207; b) Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.;
Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1993. 34, 2937; c) Guillier, F; Nivoliers, F.; Godard, A.; Marsais, F.; Quéguiner, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6489; d) Kelly, T. R.; García, A.; Lang, F.; Walsh, J. J.; Bhaskar, K. V.; Boyd, M. R.; Götz, P. A.; Keller, A.; Walter, R.; Bringmann, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7621.
199 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 55, 4467. 200 Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313.
Introducción 69
Esquema 1.11
La reacción de Sonogashira es la versión catalizada por paladio de la reacción de
Stephens-Castro. Adicionando dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y CuI como
cocatalizador, Sonogashira y sus colaboradores acoplaron satisfactoriamente alquinos
terminales con haluros de vinilo y arilo, en presencia de una amina alifática bajo
condiciones suaves201.
Esquema 1.12
Mecanismo y condiciones de reacción202:
Esta reacción está basada en el descubrimiento de la transmetalación del CuI-
catalizada por aminas203, y está constituida por una combinación de dos ciclos
catalíticos A y B (esquema 1.13).
Para la reacción de Sonogashira se emplea, muy frecuentemente, cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), PdCl2(PPh3)2, como fuente de paladio en presencia de una
base (dietilamina o trietilamina). Durante la reacción, una especie catalíticamente
activa, el complejo coordinativamente insaturado de 14 electrones Pd0(PPh3)2, se genera
por eliminación reductora del complejo de Pd(II)-diacetileno producido a partir de
PdCl2(PPh3)2 y el acetileno terminal. El Pd(PPh3)4 también ha sido empleado, pero el
exceso de fosfina imposibilita con frecuencia el acoplamiento. En muchos casos han
201 a) Ratovelomana, V.; Linstrumelle, G. Synth. Commun. 1981, 11, 917; b) Ratovelomana, V.;
Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. 202 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874. 203 a) Sonogashira, K.; Toda, Y.; Takahashi, S.; Hagihara, N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 9,
291; b) Farina, V. Comprehensive Organometallic Chemistry II, vol. 12; E. W. Abel, F. G. A. Stone, G. Wilkinson, eds. Pergamon, Oxford, UK, 1995, 222.
70 Introducción
sido usados acetato de paladio [Pd(OAc)2], dibencilidenacetona-paladio(0) [Pd(DBA)3]
o dicloro-bis(acetonitril)paladio(II) [Cl2Pd2(CNCH3)2], más dos equivalentes de fosfina
terciaria, la cual es reducida catalíticamente in situ a complejos activos de 14 electrones,
Pd0L2. El orden de reactividad para los haluros orgánicos es yoduro de vinilo > bromuro
de vinilo > yoduro de arilo > cloruro de vinilo >> bromuro de arilo.
El CuI es un cocatalizador efectivo que permite que la reacción transcurra a
temperatura ambiente. Por otra parte, algunas publicaciones demuestran el papel
fundamental de la naturaleza de la amina204. En algunos casos, como el de algunos
yoduros de vinilo con alcohol propargílico, el acoplamiento en presencia de Pd(0) en
piperidina o pirrolidina transcurre con excelentes rendimentos en ausencia del
cocatalizador205.
Se ha especulado que las especies de alquinil cobre, que dan lugar a una
transmetalación más rápida, son generadas durante la reacción con la ayuda de la amina.
La amina alifática sirve también como agente reductor para regenerar el Pd(0).
Esquema 1.13
204 Houpis, I. N.; Choi, W. B.; Reidor, P. J.; Molina, A.; Churchill, H.; Lynch, J.; Volante, R. P.
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9355. 205 Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403.
Introducción 71
1.3.2.4. ACOPLAMIENTO DE ELECTRÓFILOS ORGÁNICOS CON
ORGANOESTANNANOS.
REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE STILLE
Generalidades
El acoplamiento de Stille (esquema 1.14) es la reacción entre un electrófilo
orgánico (haluro o triflato) con un organostannano, en presencia de un catalizador de
paladio206.
Esquema 1.14
Los primeros ejemplos de reacciones catalizadas por paladio de organostannanos
con electrófilos carbonados fueron publicados en el período de 1976-1977, reacciones
llevadas a cabo por los grupos de Eaborn207 y Kosugi208,209, aunque el importante
trabajo de mecanismo y síntesis fue llevado a cabo por Stille210 y colaboradores,
convirtiendo desde 1978211 en un método de referencia en síntesis orgánicas. El
acoplamiento de Stille es el de elección si se compara con la reacción de Suzuki por su
alta selectividad, su tolerancia hacia la mayoría de los grupos funcionales y muchas más
razones que se describen a continuación. Esta reacción está considerada como el método
más versátil en reaccciones de acoplamiento con paladio con rectivos organometálicos
por dos razones. La primera, porque los estannanos son fácilmente preparados,
purificados y almacenados, siendo los heteroarilestannanos más abundantes que los
ácidos heteroarilborónicos. La segunda, porque las condiciones de Stille son suaves212 y
toleran una amplia variedad de grupos funcionales y pueden ser transferidos varios tipos
de residuos orgánicos (alquílicos, arílicos, vinílicos, alquinílicos, etc.) desde el estaño al
carbono. Además, en contraste con las reacciones de Suzuki, Sonogashira, Kumada, y 206 Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636. 207 Azarian, D.; Dua, S. S.; Eaborn, C.; Walton, D. R. M. J. Organomet. Chem. 1976, 117, C55. 208 Loc. cit., ref. 170a,d, pág. 56. 209 Kosugi, M.; Shimizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423. 210 Stille, J. K.; Lau, S. Y. Act. Chem. Res. 1977, 10, 434. 211 Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. (loc. cit., ref. 205, pág. 70. 212 Littke, A.; Fu, G. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4176.
72 Introducción
Heck (las cuales deben ser efectuadas en condiciones básicas), las reacciones de Stille
pueden llevarse a cabo bajo condiciones neutras213.
Sin duda, la toxicidad de los reactivos de estaño es la principal desventaja del
empleo extensivo de organostannanos en síntesis orgánica, especialmente los derivados
del trimetilestannano (debido a su volatilidad), aunque la toxicidad de los
tributilestannnanos también es significativa. Los subproductos de reacción (haluros de
trialquilestaño), también son tóxicos y en algunos casos persisten tras la purificación del
producto por cromatografía de columna (como trazas) por lo que es necesario un
tratamiento con una solución saturada de KF.
En las reacciones catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos y reactivos
de estaño, sólo uno de los grupos sobre el estaño es capaz de experimentar la
transmetalación.
El ciclo catalítico propuesto para explicar la reacción de Stille comprende los
siguientes pasos214:
1. Formación de especies activas de paladio conteniendo dos ligandos
(“PdL2”).
2. Adición oxidante de la estructura orgánica (RX) al paladio para dar
“RPdXL2”.
3. Reacción con R´SnR” para formar especies con enlace R-Pd-R y R”3SnX
(transmetalación + isomerización).
4. Eliminación reductora para formar R-R´ y regenerar las especies activas de
paladio.
Mientras que el mecanismo de la adición oxidativa y la eliminación reductora
son relativamente bien entendidos, una serie de estudios de transmetalación de Pd(II)
sugieren que la transmetalación215 es la etapa determinante en el velocidad de la
reacción.
213 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56. 214 Espinet, P.; Echavarren, M. loc. cit., ref. 170e, pág. 56. 215 a) Cetinkaya, B.; Lappert, M. F.; Mc-Meeking, J; Palmer, D. E. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973,
1202; b) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcok, A. J. Organomet. Chem. 1975, 96, 38; c) Cardin, C. J.; Cardin, D. J.; Lappert, M. F. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1977, 76; d) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcock, A. J. Organomet. Chem. 1978, 146, 17.
Introducción 73
Esquema 1.15
En 1986, Stille propuso un mecanismo para la reacción de Stille basado
principalmente en datos obtenidos del acoplamiento del cloruro de benzoilo con
tributil(fenil)stannano216. En el mecanismo generalizado, se asumía que las especies
catalíticas activas eran un complejo [PdL2] (L = PPh3), que reacciona con el electrófilo
orgánico R–X para formar el complejo 1 (Esquema 1.16). Este último complejo era la
única especie observable en el ciclo catalítico, incluso en presencia de exceso de
organoestannano, lo que demostraba que la etapa lenta era la reacción de
transmetalación con el organoestannano. Se creía que la transmetalación conducía al
complejo 2. Una isomerización de trans a cis para dar 3, que se creía muy rápida, sería
entonces necesaria para la eliminación reductora dando el producto orgánico R–R’.
En dicha revisión, Stille considera que la secuencia adición-oxidativa y
eliminación-reductora estaban razonablemente bien entendidas, mientras que la etapa de
transmetalación lo estaba mucho menos. Señaló que los datos existentes para la
transmetalación apoyaban la rotura electrofílica del enlace Sn–C (SE2), con el complejo
de Pd(II) 1 actuando como electrofilo (desde el punto de vista del metal que sufre el
ataque, este es un ataque nucleofílico (SN2)). A partir de sus estudios sobre el
216 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.
74 Introducción
acoplamiento catalizada por [Pd(CH2Ph)Cl(PPh3)2] del cloruro de benzoilo con (S)-
PhCHDSnBu3, que se llevó a cabo "sin duda con más del 65% de inversión neta", Stille
propuso para la etapa de transmetalación SE2 el estado de transición abierto mostrado en
el centro del esquema 1.16.
[PdL2]
C
H D
SnR''3PdR
L
Clδ+δ+
δ−
Pd L
L
R
R'
Pd X
L
R
L
Pd R'
L
R
L
2
3 1
R XR R'
R'SnR''3
XSnR''3
Esquema 1.16. Propuesta original para el mecanismo de la reacción de Stille
Esta primera interpretación mecanística de la reacción de Stille resultó ser muy
fructífera en manos de Farina y colaboradores, que han sido capaces de mejorar
considerablemente la aplicación práctica de la reacción mediante el uso de diferentes
ligandos L217.
Curiosamente, aunque el mecanismo del esquema 1.16 fue propuesto por Stille
como un modelo de trabajo, parece haber sido tomado como cierto. Por otra parte, no es
raro que algunos detalles mostrados claramente en dicha figura hayan sido demasiado
simplificados en trabajos y revisiones centradas en las aplicaciones sintéticas de la
reacción de Stille, y sistemáticamente pasados por alto por partidarios del proceso. Por
ejemplo, el esquema 1.17 muestra un ciclo catalítico simplificado tal y como se ha
publicado en una reciente y valiosa revisión. Este esquema es más detallado que la
media en el sentido de que ofrece detalles sobre la formación de Pd(0) a partir de un
217 a) Farina, V.; Baker, S. R.; Benigni, D. A.; Sapino, C. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5739; b) Andersen, N. G.; Keay, B. A. Chem. Rev. 2001, 101, 997.
Introducción 75
precursor Pd(II)218. Sin embargo, como ocurre a menudo en libros y artículos, no
proporciona ninguna información acerca de la geometría del centro de Pd en los
complejos o acerca de la ligandos, y sólo se representan los fragmentos resultantes de
los dos reactivos orgánicos. Por lo tanto, se omite la necesidad de una etapa de
isomerización trans-cis para dar 3, que precede a la etapa de acoplamiento. El abandono
de la esfera de coordinación del centro de paladio puede ser perjudicial para una
aplicación más racional del proceso.
PdX2
2 R2-SnBu3
R2-Pd-R2 Pd0
R2-R22 X-SnBu3
R1-X R1-Pd-X R2-SnBu3
transmetalación
adiciónoxidativa
R1-Pd-R2
eliminaciónreductora
R1-R2Bu3Sn-X
Esquema 1.17. Representación simplificada del acoplamiento catalizado por paladio de
estannanos con electrófilos orgánicos.
Los pasos 1 y 4 están fuertemente influenciados por los ligandos presentes y por
los disolventes. Desde el punto de vista mecanístico, la transmetalación de los
organostannanos al paladio(II) es muy lenta. Para acelerar el proceso está recomendado
emplear un catalizador sin ligando tipo fosfina, como el cloruro de bis-acetonitril-
paladio(II) [PdCl(CH3CN)2]. También se suele emplear tetrakis(trifenilfosfina)-
paladio(0) [Pd(PPh3)4], pero el exceso de trifenilfosfina aborta el acoplamiento en
muchos casos. Los catalizadores que pueden ser reducidos in situ para dar especies
activas de 14 electrones (Pd0L2), como dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) [Pd
Cl2(PPh3)2], cloruro de bis(trifenilfosfina)bencilpaladio(II) [PdClBn(PPh3)2] y cloruro
de bis(difenilfosfino)propano [PdCl2(DPPP)], se emplean muy frecuentemente.
En las reacciones de acoplamiento de Stille catalizadas por Pd(PPh3)4 o
PdCl2(PPh3)2, se emplea LiCl u otra sal (LiBr, CsF) para mantener el ciclo catalítico y
evitar la descomposición del catalizador. El mecanismo por el que actúan estas sales no 218 Kosugi, M.; Fugami, K. loc. cit., ref. 170d, pág. 56.
76 Introducción
es del todo conocido. Se sabe que el anión del triflato tiene una débil coordinación, por
lo que el anión cloruro debería sustituir al triflato en el complejo π219. El cloruro
exógeno debería promover la etapa de transmetalación por el ataque al estannano, en
una reacción tipo SN2.
PdL4
PdL2
LiCl
Adiciónoxidativa
Pd
R1 R2 R1 OTf
Transmetalación
L
L
ClR1PdL
L
R2R1
Eliminaciónreductora
R33Sn-R2R3
3Sn-Cl
S
O
O
CF3
PdL2
Pd
L
Cl
L
LiCl
L=PPh3
LiOTf
O
Esquema 1.18
Un fenómeno notable en las reacciones de acoplamiento de Stille es el efecto de
la adición de CuI u otras sales de Cu(I), que aceleran los acoplamientos catalizados por
[PdL4], con éxito variable. Este llamado "efecto del cobre" fue estudiado por los grupos
de Farina y Liebeskind220. Suponiendo un mecanismo de pre-disociación para la
transmetalación, llegaron a la conclusión de que el papel del CuI en los sistemas con
ligandos "fuertes", como PPh3, era secuestrar el ligando libre. También se sugirió que
para ligandos "suaves" (como AsPh3) la disociación del ligando desde el Pd(II) no
representa un problema, y, por tanto, la adición de CuI produce una mínima aceleración
de la velocidad.
El "efecto del cobre" puede ser racionalizado en el marco del mecanismo
asociativo. En consecuencia, el CuI no promueve la disociación del ligando L del trans-
[PdR1L2X], sino que captura parte del ligando L neutro liberado durante la oxidación de
[PdL4] a trans-[PdR1L2X], las especies que realmente sufren la transmetalación. Por lo 219 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 220 a) Farina, V.; Krishman, B.; Marshall, D.; Roth. J. Org. Chem. 1993, 58, 5434; b) Farina, V.;
Krishman, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585; c) Eaborn, C.; Odell, K. J.; Pidcok. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1978, 357.
Introducción 77
tanto, el efecto del CuI es para atenuar el "auto-retraso" producido por el ligando libre
sobre la transmetalación asociativa que determina la velocidad221. El efecto es fuerte
para PPh3 y débil para AsPh3 por dos razones: 1) El auto-retraso es mucho más eficaz
para L = PPh3, y 2) el CuI es más eficaz capturando PPh3 que AsPh3.
En su estudio inicial, Farina y col.222 propusieron que en disolventes muy
polares otro fenómeno, una transmetalación Sn/Cu, se estaba llevando a cabo. Así,
especies organocúpricas estarían participando en la reacción223. Un eficaz sistema de
acoplamiento fue posteriormente desarrollado sobre la base de esta propuesta. Muelles y
Wong demostraron que el acoplamiento intramolecular de yoduros de alquenilo con
alquenil-estannanos puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad estequiométrica
de CuCl224. Mejores resultados fueron obtenidos más tarde con otras sales de Cu(I) bajo
condiciones catalíticas225.
Sustratos reactivos
Los compuestos que contienen hidrógenos sobre un carbono sp3 en posición beta
al carbono que contiene el grupo saliente, están excluidos de la lista de posibles
electrófilos susceptibles de sufrir el ciclo catalítico. Esta limitación se debe a que el
paso más lento de éste es la transmetalación y es mucho más lenta que la beta-
eliminación que tiene lugar en el complejo de alquilpaladio. La adición oxidativa, la
isomerización y la eliminación reductora ocurren rápidamente226.
La lista de electrófilos posibles sustratos para llevar a cabo reacciones de
acoplamiento con paladio comprende cloruro de ácido, haluro o triflato de arilo, haluro
o triflato de vinilo, alquenilo o arilo, y haluro de alquinilo (menos frecuente).
Utilizando reactivos de trimetil- o tributil-estannano el orden de reactividad de
los posibles grupos transferibles es el siguiente:
221 Casado, A. L.; Espinet, P. Organometallics 2003, 22, 1305. 222 a) Farina, V.; Krishman, B.; Marshall, D.; b) Farina, V.; Krishman, B. (Loc. cit., ref.220a,b; pág.76). 223 Mee, S. P. H.; Lee, V. loc. cit., ref. 170c, pág. 56. 224 a) Piers, E.; Wong, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 3609; b) Takeda, T.; Matsunaga, K. I.; Kabasawa, Y.;
Fukiwara, T. Chem. Lett. 1995, 771. 225 a) Falck, J. R.; Bahtt, R. K.; Ye, J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5973; b) Linderman, R. J.; Siedlecki,
J. M. J. Org. Chem. 1996, 61, 6492; c) Mohapatra, S.; Bandyopadhyay, A.; Barma, D. K.; Capdevila, J. H.; Falck, J. R. Org. Lett. 2003, 5, 4759; d) Wittenberg, R.; Srogl, J.; Egi, M.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2003, 5, 3033.
226 Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 520.
78 Introducción
C ≡C > RHC=CH > Aril > RHC=CH-CH2 > Aril-CH2 > CH3OCH2 > CnH2n+1
El acoplamiento de grupos alquenilo tiene lugar con retención de la
configuración del doble enlace. Con el empleo de disolventes con débiles propiedades
donadoras como hexametilfosforamida (HMPA) o dimetilformamida, las reacciones de
acoplamiento con yoduros de arilo transcurren a temperatura ambiente, debido a que la
adición oxidante ocurre más fácilmente227.
Condiciones de reacción. Elección del catalizador, disolvente y otros aditivos:
Farina realizó un estudio detallado del efecto de los ligandos sobre la reacción
entre el tributilvinilestannano y algunos haluros y triflatos, empleando acetato de
paladio(II) como catalizador. Su conclusión fue que el mejor ligando para este tipo de
reacción es la tri(2-furil)fosfina228.
La “primera generación” de catalizadores tales como Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2,
o PdCl2(MeCN)2, con frecuencia funcionan bien. El tris(dibencilidenacetona)ipaladio(0)
[Pd2(DBA)3] es utilizado frecuentemente, en algunos casos en combinación con
ligandos introducidos por Farina tales como tris(2-furil)fosfina o la trifenilarsina.
Durante el acoplamiento de triflatos orgánicos con estannanos en tetrahidrofurano, el
cloruro de litio con frecuencia facilita la reacción. Presumiblemente, el ciclo catalítico
se bloquea si el ión cloruro no reemplaza al ligando triflato en el intermedio de paladio
generado a partir de la adición oxidante. Sin embargo, el cloruro de litio no es necesario
cuando la reacción de Stille se efectúa en disolventes polares como la N-
metilpirrolidona229. Otros disolventes empleados han sido el dioxano y la N,N-
dimetilformamida.
Farina y colaboradores han estudiado el efecto de los ligandos en el
acoplamiento con paladio entre electrófilos y estannanos olefínicos y arilestannanos.
Postulaban que el difícil acoplamiento entre vinil-aril, aril-aril estannano podría ocurrir
a temperatura ambiente, a través de estannanos no impedidos, con triflatos voluminosos,
con la adición de ligandos débiles o sin ellos, recomendando como el ligando óptimo en
esta reacción la trifenilarsina, en combinación con la cantidad adecuada de Pd(0),
Pd2(DBA)3. Describieron que mientras los estannanos olefínicos acoplan fácilmente, los 227 Beletskaya, I. P. J. Organomet. Chem. 1983, 250, 551. 228 Farina, V.; Hossain, M. A. Tetrahedron Lett. 1994, 37, 6997. 229 Rossi, R.; Bellina, F.; Carpita, A. Synlett 1996, 4, 356.
Introducción 79
acoplamientos con arilestannannos eran más difíciles porque trabajaban en condiciones
extremas (hasta 100-110ºC). Con las condiciones de reacción de 1% Pd2(DBA)3 (2%
Pd), ligando, LiCl, arilestannano y NMP como disolvente, la reacción podía ser
realizada a 80ºC. Buscaron un método para llevar a cabo las reacciones a temperatura
ambiente y se encontraron que empleando la AsPh3 o la tri(o-tolil)fosfina como ligando,
la reacción podía transcurrir a temperatura ambiente (aunque el uso de AsPh3 como
ligando está descrito para el acoplamiento de triflato olefínicos con arilestannanos y en
el presente trabajo se manejaron triflatos arílicos). También estudiaron el efecto del
ligando y del LiCl en los rendimientos de las reacciones, en la relación rendimiento con
el tipo de ligando usado en derivados arilo, parecía la trifenilarsina superior a la
trifenilfosfina y tri(2-furil)fosfina. También hicieron un estudio del efecto de la adición
de LiCl concluyendo que era complejo, que varía dependiendo230 del disolvente y
ligando usado y que era necesario en dichas reacciones. Postulan que la etapa
determinante en el ciclo catalítico es la transmetalación que se explicaba con la
disociación del ligando y la formación del complejo paladio-estannano (π-complejo). La
importancia del ligando radicaba en que era quien facilita la formación de este
intermediario.
230 Farina, V.; Kapadia, S.; Krishnan, B.; Wang, C.; Liebesking, L. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 5905.
80 Introducción
1.3.2.5. ACOPLAMIENTO DE ELECTRÓFILOS ORGÁNICOS CON
CIANUROS
Generalidades
La cianación de haluros aromáticos catalizados por paladio es un método
ampliamente utilizado para la preparación de benzonitrilos. Desde 1973, esta reacción
ha sido el objetivo de numerosos estudios, aunque la metodología está todavía poco
desarrollado comparada con otras reacciones de acoplamiento de paladio.
Los benzonitrilos tienen un considerable interés en Química Orgánica por
numerosos motivos: forman parte de productos farmacéuticos, productos naturales,
colorantes y herbicidas; además, el grupo nitrilo sirve como intermedio importante para
realizar multitud de transformaciones en otros grupos funcionales.
Los benzonitrilos pueden ser sintetizados mediante distintas metodologías231.
Una buena opción para su preparación es la cianación de halogenuros o sulfonatos de
alquilo (Aril–X, donde X= Cl, Br, I, OTf) catalizada por metales de transición,
empleando agentes de cianación baratos y fácilmente asequibles como el cianuro
potásico o el sódico232.
X
R
CN
R[ catalizador ]
X= Cl, Br, I, OTf..
+MCN
-MX
Esquema 1.19
El orden de reactividad de los sustratos Aril–X es opuesto a la energía de
disociación del enlace C–X (reactividad: I ≈ OTf > Br > Cl)233. Los sustituyentes
atractores de electrones en el anillo aromático incrementan la reactividad mientras que
los donadores la disminuyen. Los catalizadores más utilizados en las reacciones de
acoplamiento de haluros o triflatos aromáticos con cianuros, son complejos de metales
de transición del grupo del platino, especialmente los complejos de paladio o niquel234.
231 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M. Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513. 232 a) Ellis, G. P.; Romeo-Alexander, T. M. Chem. Rev. 1987, 87, 779; b) Tagaki, K.; Okamoto, T.;
Sakakibara, Y; Oka, S. Chem. Lett. 1973, 471. 233 McMillen, D. F.; Golden, D. M. Annu. Rev. Phys. Chem. 1982, 33, 493. 234 a) Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1973, 54, C57; b) Cassar, L.;Montanari, F.; Marinelli, G. P.
Organomet. Chem. 1979, 173, 335.
Introducción 81
Los catalizadores de paladio toleran una mayor variedad de grupos funcionales y son
menos sensibles al aire y a la humedad que los catalizadores de niquel.
La primera reacción para la introducción del grupo ciano catalizada por paladio
fue realizada por Tagaki y colaboradores en 1973, usando bromuros y yoduros
aromáticos con cianuro potásico como agente de cianación y acetato de paladio como
catalizador en DMF. El mecanismo es similar al de otras reacciones de acoplamiento C-
C catalizadas por paladio. El ciclo catalítico (esquema 1.20) comienza con la adición
oxidativa del haluro o triflato aromático a una especie de Pd(0), siendo más difícil la
activación del enlace C-X en el caso de los cloruros de arilo. A esta etapa le siguen la
transmetalación y, por último, la eliminación reductora conduce a la formación del
arilnitrilo y la regeneración del complejo de Pd(0).
PdOAc)2
[Pd0]
PdL
L
XArPdL
L
CNAr
MCNMX
base n L
Ar XAr CN
Esquema 1.20. Mecanismo propuesto para la cianación de Aril-X catalizada por Pd.
A pesar de la simplicidad y analogía con reacciones de acoplamiento similares,
debemos tener cierta cautela sobre la viabilidad del mecanismo propuesto pues hasta
ahora no se han aislado complejos arilpaladio(II)-cianuro.
Se han comprobado que un exceso de iones cianuro inhibe el ciclo catalítico.
Esta desactivación ha sido atribuida a la reacción del cianuro con especies de
Pd(II) formando complejos paladio(II)-ciano inactivos que no pueden ser reducidos a
especies de Pd(0) catalíticamente activas. Por ello la solubilidad de los iones cianuro en
el medio de reacción desempeña un papel trascendental de forma que cuanto mayor es
82 Introducción
la solubilidad de la sal de cianuro, menor es el resultado de la reacción. Por otra parte, la
adición de un cocatalizador como hidróxido potásico, etóxido sódico o carbonato
potásico ejerce un efecto positivo al facilitar la reducción de las especies de paladio(II).
Diferentes experimentos han mostrado que el exceso de iones ciano no sólo
desactiva las especies de Pd(II) sino que también desactiva los complejos de Pd(0)235,
por lo que se ha sugerido que sólo son tolerados por el sistema catalítico 1-2
equivalentes de ión cianuro con respecto al paladio.
Parecer claro que la desactivación del catalizador por exceso de iones cianuro es
una de las principales razones de la baja productividad y actividad de los catalizadores
de paladio en la reacción de cianación de Aril-X comparada con otras reacciones de
acoplamiento C-C.
Agentes de cianación
La baja eficacia de la catálisis producida por la utilización de KCN en la
cianación de haluros aromáticos catalizada por paladio llevó al estudio de otros agentes
de cianación. Por ejemplo, Luo y col. demostraron que era posible una transferencia de
nitrilo desde el acetonitrilo al haluro aromático a 160ºC236. El inconveniente de esta
transformación es que se requiere una alta concentración del catalizador (10 mol%), una
elevada temperatura y cantidades elevadas de Zn en polvo (4 eq.). El mecanismo de esta
reacción es diferente al mecanismo general para cianaciones catalizadas por paladio.
PdL
L
XAr
Ar CN
ArCH3
NHCH3CN
160ºC
160ºC
CH3CNZn o ZnBr2
160ºCZnBr2
Esquema 1.21. Mecanismo propuesto de la cianación catalizada por paladio usando
acetonitrilo como agente de cianación.
235 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Mutyala, S.; Baumann, W.; Sans, S.; Weiss, S.; Beller, M. Chem. Eur. J.
2003, 9, 1828. 236 Luo, F. H.; Chu, C. H. Organometallics 1998, 17, 1025.
Introducción 83
Como muestra el esquema 1.21, el producto de la adición oxidativa de la
reacción del haluro aromático y el paladio(0) primero conduce a la correspondiente
imina que es entonces degradada mediante catálisis con un ácido de Lewis dando el
correspondiente nitrilo. Durante la reacción se forman cantidades estequiométricas de
sales de Zn.
Muchos son los métodos que describen la síntesis de cianuros aromáticos
basados en el desplazamiento del halógeno o sulfonato de los haluros o triflatos
aromáticos por el anion ciano. Se han descrito reacciones con diferentes agentes de
cianación; así, el cianuro sódico se ha estudiado comparativamente con el potásico y
dependiendo de las condiciones de reacción ambos dan resultados satisfactorios. La
elección de uno u otro está influenciada principalmente por el disolvente: mientras el
KCN da mejores resultados en THF, el NaCN es preferible en AcOEt o en acetonitrilo.
El Zn(CN)2237, Me3SiCN238, CuCN239, nBu3SnCN240 o los dialquil cianoboronatos
también han sido otras de alternativas empleadas.
241
Aparte de las variaciones en la fuente de cianuros, se ha estudiado la
optimización de los co-catalizadores y ligandos para mejorar la cianación de haluros de
arilo catalizada por paladio en cuanto a su eficiencia y aplicación. Así se ha visto la
influencia positiva de los catalizadores de transferencia de fase, como los éteres
corona242, que permiten controlar las concentraciones de ión cianuro.
Asimismo, también se han empleado bases inorgánicas como Na2CO3 o KOH
como co-catalizadores, mostrando mejoras significativas en los rendimientos cuando se
combinan con éteres corona. La combinación de ambas propiedades en un solo aditivo
como la tetrametiletilenodiamina (TMEDA) ha conducido a excelentes resultados243.
237 Tschaen, D. M.; Desmond, R.; King, A. O.; Fortin, M. C.; Pipik, B.; King, S.; Verhoeven, T. R. Synth.
Commun. 1994, 24, 887. 238 Chatani, N.; Hanafusa, T. J. Org. Chem. 1986, 51, 4714. 239 Sakamoto, T.; Ohsawa, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2323. 240 Nair, V.; Purdy, D. F.; Sells, T. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 878. 241 Jiang, B.; Kann, Y.; Zangh, A. Tetrahedron 2001, 57, 1581. 242 Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J. Synlett 1998, 243. 243 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M. loc. cit., ref. 231, pág. 80.
84 Introducción
1.3.2.6. ACOPLAMIENTO DE HALUROS Y TRIFLATOS AROMÁTICOS CON
AMINAS.
AMINACIÓN DE BUCHWALD-HARTWIG
Generalidades
X
R
NR´R"
RPd o Ni+ HNR`R"
+ Base
Esquema 1.22
La síntesis de arilaminas por reacción de haluros aromáticos o triflatos con
aminas primarias o secundarias catalizada por metales de transición se ha convertido en
un método sintético muy valioso para una gran variedad de aplicaciones. Este proceso
puede formar monoalquil- o dialquilanilinas tan bien como diaril- o triarilaminas. El
mecanismo de esta reacción comprende numerosas reacciones organometálicas.
Estas reacciones de acoplamiento cruzado fueron estudiadas por primera vez por
Migita244 y posteriormente por Buchwald y Hartwig. El trabajo pionero de estos
investigadores desveló aspectos fundamentales de estas reacciones, como que la
elección adecuada del ligando podía estabilizar los complejos de Pd y facilitar la
reacción de catálisis.
La gran variedad de ligandos que podían ser introducidos en las reacciones de
aminación catalizadas por paladio podían ser clasificadas en 3 generaciones, la primera
generación la formaban las fosfinas monodentadas como [P(o-tol)3]245, mientras que las
fosfinas quelantes bidentadas como BINAP246 o DPPF247 comprendían la segunda
generación, siendo estas las que mayoritariamente intervenían en los sistemas catalíticos
de este tipo de reacciones. Mejoras posteriores llegaron con el descubrimiento de las
fosfinas de tercera generación como P(t-Bu)3248 y o-(bifenil)P(t-Bu)2
249. También los
244 Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 6, 927. 245 a) Wolfe, A. S.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 1133; b) Guram, A. S.; Rennels, R. A.;
Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1348. 246 a) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144; b) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359. 247 Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. 1996, 118, 7217. 248 a) Hartwig, J. K.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I.; Shaughnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org.
Chem. 1999, 64, 5575; b) Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617.
Introducción 85
ligandos no fosfinas como los carbenos N-heterocíclicos (tanto saturados como
insaturados) se podían clasificar dentro de esta tercera generación250. Tanto los
proazafosfatranes como las biciclo triaminofosfinas como la P(i-BuNCH2 2 3
2 3
CH ) N y la
P(i-BuNCH ) CMe eran ligandos que mostraban un buen potencial de catalización,
facilitaban una gran varidad de transformaciones orgánicas; demostrando ser ligandos
altamente activos en las reacciones de Suzuki251 y en la aminación de Buchwald-
Hartwig, en las reacciones de haluros aromáticos252,253. La alta afinidad del ligando P(i-
BuNCH2 2 3
3
2 3 2 3
2
2 2 3
2 3
CH ) N parecía deberse a diversos aspectos: a la capacidad de los tres
nitrógenos planares PN de donar electrones; al tamaño voluminoso deseado de los
grupos isobutilo, y a la potencial transanulación desde el par de electrones solitarios del
nitrógeno cabeza de puente al fósforo, a diferencia con las triaminofosfinas acíclicas,
como P(NNe ) o P(Ni-Bu ) que mostraron ser ligandos ineficaces en las reacciones de
aminación. Este ligando solía ir acoplado al Pd(OAc) , era suficiente con 5 mol% de Pd
para obtener buenos rendimientos de las aminas aromáticas, tanto en haluros aromáticos
pobres o ricos en electrones. Las condiciones generales de reacción al emplear dichos
ligandos eran: el haluro aromático, la amina, Pd(AOc) , ligando P(i-BuNCH ) CMe,
NaO-t-Bu o bases débiles como Cs CO , tolueno a una temperatura de 80-100ºC.
249 a) Zim, D.; Buchwald, S. L. Org.Lett. 2003, 5, 2413; b) Wolfe, J. P.; Tomori, J.; Sadighi, J. P.; Yin, J.;
Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; c) Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2413.
250 a) Viciu, M. S.; Kissling, R. M.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2002, 4, 2229; b) Grasa, G. A.; Viciu, M. S.; Huang, J.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2001, 66, 7729; c) Stauffer, S. R.; Lee, S.; Stambuli, J. P.; Hauck, S. I.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2000, 2, 1423; d) Huang, J.; Grasa, G.; Nolan, S. P. Org. Lett. 1999, 1, 1307.
251 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8921. 252 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 452. 253 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. Org. Lett. 2003, 5, 815.
86 Introducción
Pd(II)NHRR´
Ar
L-Pd0
NaO-t-Bu
NaX
L-Pd0-L
-LL
L
X
Pd(II)X
ArL
Ar_XAdición oxidativa
t-BuOH +
DesprotonaciónCoordinación amina
NHRR´
Pd(II)NRR
ArL
Eliminación reductora
Ar-NRR´
Esquema 1.23. Resumen del ciclo catalítico en las reacciones de aminación de Buchwald-
Hartwig.
En dichas reacciones no se aconsejaba la adición de LiCl, porque reducía los
rendimientos, la de LiBr tenía poco efecto en la reacción, y la adición de LiI provocaba
la inhibición de la actividad catalítica.
Ar
PdL
[L2Pd]
[L-Pd]
Ar
X
NX
X
X=Br, I, OTf
PdLYR
HY + basebase.HX
NY
Y
L= P(o-tolyl)3, P(tBu)3, DPPF, BINAP.
Esquema 1.24
Introducción 87
(P-PH2)PdN(H)(R)(R´)
Ar ]+OTf
(P-P)Pd(Ar)]+ OTf
(P-P)Pd(Ar)[N(R)R´]
(P-P)Pd(OAc)2
(P-P)Pd(OAc)2
Pd(OAc)2 + P-P
NaOtBu
NaBr
_
_
Esquema 1.25
En 1997, Buchwald describió la imina de la benzofenona como un sustituto del
amoniaco para el acoplamiento catalizado por paladio de haluros o triflatos de arilo254.
Las difenil cetiminas obtenidas pueden ser aisladas en su forma pura o pueden ser
convertidas de diversas formas para dar las correspondientes anilinas de forma sencilla
(esquema 1.26).
XR NH
Ph Ph+
aminación catalítica
NR Ph
PhNH2
Rrotura
Esquema 1.26
En general, las reacciones de acoplamiento con la imina ocurren de forma
eficiente, la hidrólisis posterior para dar la anilina primaria puede realizarse mediante
hidrólisis ácida, hidrogenolisis o transaminación con hidroxilamina.
254 Wolfe, J. P.; Ahman, J.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett. 1997, 38,
6367.
2. OBJETIVO DEL TRABAJO
Objetivo 91
2.1. ANTECEDENTES
Desde hace años, en nuestro
Laboratorio se viene trabajando en la
búsqueda de nuevas estructuras con
actividad neuroléptica derivadas del
farmacóforo butirofenónico presente en el
haloperidol. Sobre este fármacóforo hemos llevado a cabo una estrategia de
rigidificación estructural con el fin de buscar la conformación activa del farmacóforo,
mediante la inclusión de 2 ó 3 carbonos de la cadena butírica en un ciclo. Asimismo, la
sustitución bioisostérica del anillo de benceno por heterociclos ha sido otra de las
estrategias de farmacomodulación que han sido aplicadas en nuestro Grupo de
Investigación. Así, podemos clasificar los diferentes compuestos sintetizados y
evaluados farmacológicamente en dos grupos en base a su estructura:
HaloperidolF
O
N
OH
Cl
1) Análogos carbocíclicos
2) Análogos heterocíclicos
2.1.1. Análogos carbocíclicos de conformación restringida
Se han sintetizado compuestos butirofenónicos análogos cíclicos del haloperidol,
referibles a la estructura de 3-aminometiltetralonas (I, Figura 2.1), variantes
semirrígidas de la estructura general butirofenónica Ar-C4-NRR.
R
O
NRR
I (R = H, F, OCH3)
O
N
QF 0108B (R = H)QF 0128B (R = OCH3)
O
N
QF 0102B (R = H)QF 0103B (R = F)
N
R
O
F
O
N
QF 0104B (R = H)QF 0124B (R = OCH3)
F
O
R
R
ON
F
Figura 2.1
A partir del estudio farmacológico de estos compuestos ha quedado patente la
importancia de la amina terciaria sobre la actividad farmacológica, de modo que si ésta
92 Objetivo
es heterocíclica y sencilla (tipo morfolina o piperidina) la actividad neuroléptica es baja,
y dicha actividad se incrementa, al aumentar el tamaño de la amina255.
Ensayos in vivo de varios de estos compuestos mostraron una actividad
antipsicótica comparable a la del haloperidol, y, no indujeron catalepsia a dosis tan altas
como 8 mg/Kg, lo cual es realmente importante, ya que la inducción de catalepsia en
animales de laboratorio se considera el mejor criterio para predecir riesgos
extrapiramidales en el hombre. Además, muestran un fuerte antagonismo de los
receptores 5-HT2A, siendo su actividad comparable a la de antiserotoninérgicos clásicos
como la ketanserina o la metisergida256.
Algunas de estas 3-aminometiltetralonas se han obtenido enantioméricamente
puras por resolución enzimática del intermedio racémico 3-hidroximetiltetralona usando
la lipasa de Pseudomonas fluorescens (PF). El estudio farmacológico de esta nueva
familia de aminobutirofenonas ha revelado compuestos con una excelente afinidad por
receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C y por el receptor dopaminérgico D2.
Merece una especial mención el compuesto (+)-QF 0128B por su alta afinidad por los
receptores 5-HT2A y su perfil de potencial antipsicótico atípico como muestra su
elevado índice de Meltzer (1.41).
Asimismo, como parte de este estudio de análogos conformacionalmente
restringidos portadores del anillo de tetralona se sintetizaron diversas 3-
aminoetiltetralonas (aminovalerofenonas), homólogos superiores de las butirofenonas,
con estructura II257. Nuevamente cabe destacar los compuestos portadores de un
fragmento de 6-fluorobencisoxazolilpiperidina como los de mayor afinidad por los
receptores D2 y 5-HT2A, y los que obtuvieron un mayor índice de Meltzer (QF 0128V:
1.38 y QF 0148V: 1.17). Con este estudio también se demostró que, para estos
compuestos, la extensión del puente entre la piperidina y la tetralona, de metileno a
etileno, no provoca una disminución apreciable en la afinidad por los receptores
probados.
255 Cortizo, L.; Santana, L.; Raviña, E.; Orallo, F.; Fontenla, J. A.; Castro, E.; Calleja, J. M.; de Ceballos,
M. L. J. Med. Chem. 1991, 34, 2242. 256 Loza, M. I.; Verde, I.; Castro, M. E.; Orallo, F.; Fontenla, J. A.; Calleja, J. M.; Raviña, E.; Cortizo, L.;
de Ceballos, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 717. 257 Alvarado, M.; Coelho, A.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Brea, J.; Padín, J. F.; Loza, M. I. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2005, 15, 3063.
Objetivo 93
O
R
NRR
II (R = H, OCH3)
O
R
N
N O
FQF 0128V, R = H
QF 0148V, R = OCH3
Figura 2.2
La rigidificación de tres átomos de carbono de la cadena butirofenónica se ha
llevado a cabo también mediante su inclusión en anillos de cinco miembros como la
indanona (Figura 2.3). En esta serie destacan compuestos como el QF 0501B, como
potente antagonista de los receptores D2 y 5-HT2A, con bajo poder cataleptogénico, o el
QF 0504B, compuesto que ha mostrado una discreta afinidad por los receptores 5-HT2C
(pKi = 6.0), pero cuya afinidad por los receptores 5-HT2A es nula, por lo que puede
considerarse un ligando selectivo 5-HT2A/5-HT2C258.
O
NRR
O
N
O
NN
O
F
N
QF 0501B QF 0504B
Figura 2.3
Mayor flexibilidad conformacional presentan aquellos derivados que incorporan
los carbonos 1 y 2 de la cadena butirofenónica en estructuras conformacionalmente
restringidas tipo indanona, tetralona y benzosuberona (figura 2.4). Así, nuestro grupo ha
preparado diversos derivados de la estructura 2-aminoetilbenzocicloalcanona III.
O
NO
F
NRRn
III (n = 1,2,3)
O
n
QF 0307B (n = 1)QF 0303B (n = 2)
Figura 2.4 258 a) Cid, J.; “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y de serotonina de
aminoalquilcicloalcanonas y derivados como antipsicóticos atípicos análogos de butirofenonas”. Tesis doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1995; b) Raviña, E.; Fueyo, J.; Masaguer, C. F.; Negreira, J.; Cid, J.; Loza, I.; Honrubia, A.; Tristan, H.; Ferreiro, T.; Fontenla, J. A.; Rosa, E.; Calleja, J. M.; de Ceballos, M. L. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 534.
94 Objetivo
Los compuestos más activos de estas series resultaron ser QF 0307B y QF
0303B, con índices de Meltzer 1.20 y 1.11, respectivamente, como potentes
antagonistas de los receptores D1, D2 y 5-HT2A, con bajo poder cataleptogénico259.
2.1.2. Análogos heterocíclicos de conformación restringida
La sustitución de -C= por -N= o de -CH=CH- por -S- en anillos aromáticos
conduce al concepto de anillos eq.alentes y ha sido una de las aplicaciones de mayor
éxito del isosterismo clásico260. También, el reemplazamiento bioisostérico de benceno
por tiofeno es utilizado mucho en la Química Farmacéutica. En términos de diseño de
fármacos, esta variación conduce, frecuentemente, a derivados donde tanto la potencia
como la selectividad están mejoradas261. Teniendo en cuenta esto, nuestro grupo de
investigación desarrolló las series 5-aminoetil-, 6-aminoetil- y 6-aminometil-
tiatetralonas cuyos compuestos más activos resultaron ser QF 0610B, QF 0902B y (+)-
QF 0609B (figura 2.5), este último obtenido por resolución de uno de los intermedios
mediante HPLC quiral262.
S
O
N
ON
F
QF 0610B
S
O
N
ON
F
QF 0609B
S
O
N
ON
F
QF 0902B Figura 2.5
259 a) Fontenla, J. A.; Osuna, J. A.; Rosa, E.; Castro, E.; Loza, I.; G-Ferreiro, T.; Calleja, J. M.; Sanz, F.;
Rodriguez, J.; Fueyo, J.; Raviña, E.; Masaguer, C. F.; Vidal, A.; de Ceballos, M. J. Med. Chem. 1994, 37, 2564; b) Loza, M. I. et al. J. Pharm. Sci. 1993, 82, 513; c) Fueyo, J. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y de serotonina de 2-aminoetilbenzocicloalcanonas como antipsicóticos atípicos análogos de butirofenonas”. Tesis doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1995.
260 Wermuth, C. The Practice of Medicinal Chemistry, (2nd) ed., Academic Press, 2003, 189. 261 Press, J. B.; Russell, D. K.; McNally, J. J.; Rampulda, D. A.; Falótico, R.; Scott, C.; Moae, J. B.;
Offord, S. J.; Tobia, J. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 817. 262 a) Negreira del Río, J. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores dopaminérgicos (D2) y
serotoninérgicos (5-HT2A) de series de aminoalquiltienocicloalcanonas como derivados con perfil antipsicótico”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1997; b) Raviña, E.; Negreira, J.; Cid, J.; Masaguer, C.F.; Rosa, E.; Rivas, M. E.; Fontenla, J. A.; Loza, M. I.; Cadavid, M. I.; Sanz, F.; Carotti, A.; Carrieri, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 2774.
Objetivo 95
Sobre estos compuestos se han llevado a cabo estudios de 3D-QSAR mediante
análisis GRID/GOLPE, que han mostrado que grupos hidroxilo de algunos residuos de
serina presentes en la tercera hélice transmembrana de la familia de receptores de
serotonina pueden establecer importantes puentes de H con los ligandos. La
representación gráfica de los coeficientes PLS en la figura 2.6 muestra regiones
alrededor del ligando donde diferentes sustituyentes en nuestros compuestos pueden
generar interacciones favorables (verde) o desfavorables (rojo) con grupos hidroxilo263
,264.
Figura 2.6
En nuestro Laboratorio también se han preparado isósteros pirrólicos, análogos
butirofenónicos de la β-aminocetona Molindona, neuroléptico comercializado en los
Estados Unidos como Moban® (figura 2.7). Así, se prepararon series de 5-aminoetil-6,7-
dihidroindol-4(5H)-onas (V), como butirofenonas cíclicas de conformación
restringida265. Dentro de esta serie del pirrol, también se sintetizaron las 6-aminometil-
3-etil-2-metil-6,7-dihidroindol-4(5H)onas VI donde se observó que las aminas más
263 Yamamura, M.; Moritani, I; Murahashi, S. loc. cit., ref. 159b, pág. 55. 264 Brea, J.; Rodrigo, J.; Carrieri, A.; Sanz, F.; Cadavid, M. I.; Enguix, M. J.; Villazón, M.; Mengod, G.;
Caro, Y.; Masaguer, C.F.; Raviña, E.; Centeno, N. B.; Carotti, A.; Loza, M. I. J. Med. Chem. 2002, 45, 54.
265 a) Fernández Masaguer, J. C. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de 2-metil-3-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-4-onas, análogos cíclicos del Haloperidol”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Santiago de Compostela, 1994; b) Raviña, E.; Masaguer, J. C.; Cid, J.; Casariego, I.; Fontenla, J. A; Ferreiro, T. J.; Cadavid, M. I.; Loza, M. I.; Ceballos, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 579; c) Masaguer, C. F.; Casariego, I.; Raviña, E. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 621.
96 Objetivo
activas son aquellas cuyo fragmento básico es p-fluorobenzoilpiperidina (QF 0408B) o
bencisoxazolpiperidina (QF 0409B) 266.
NH
O
N
O
Molindona
NH
O
NRR
NH
O
NRR
VI V
NH
O
N
QF 0408B
NH
O
N
QF 0409B
O ON
FF
Figura 2.7
Algunos compuestos pertenecientes a estas series presentan unos valores de la
relación de pKi 5HT2A/D2 en el rango de 1.10-1.32, lo cual, atendiendo al índice de
Meltzer, representa unos resultados muy esperanzadores como posibles antipsicóticos
atípicos.
Si en estos sistemas fusionamos al pirrol un anillo de benceno tendremos un
sistema de carbazolona, serie en la que destaca
especialmente el compuesto QF 2004B267, por
tener un perfil farmacológico similar al de la
clozapina pero con una estructura completamente
diferente268.
NH
O
N
QF 2004B
ON
F
La estructura de QF 2004B ha sido modelizada y anclada en modelos de
homología obtenidos para dos de los receptores más relevantes para el efecto
antipsicótico: los 5-HT2A y 5-HT2C269 (figura 2.8), mostrando las interacciones más
importantes con residuos de aminoácidos del lugar de unión de los receptores.
266 Casariego, I. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de 5-
aminoetil, 6-aminometil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzofuran-4-onas y 6-aminometil-4, 5, 6, 7-tetraindol-4-onas como antipsicóticos análogos de butirofenona”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 1999.
267 Masaguer, C. F.; Formoso, E.; Raviña, E.; Tristán, H.; Loza, I.; Rivas, E.; Fontenla, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3571.
268 Brea, J.; Castro, M.; Loza, M. I.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Dezi, C.; Pastor, M.; Sanz, F.; Cabrero-Castel, A.; Galán-Rodríguez, B.; Emilio Fernández-Espejo, E.; Maldonado, R.; Roblado, P. Neuropharmacology 2006, 51, 251.
269 Loc. cit., ref. 169, pág. 56.
Objetivo 97
Figura 2.8
También se han sintetizado y estudiado farmacológicamente isósteros furánicos
derivados de la 5-aminoetil- (VIII) y 6-aminoetil-6,7-dihidrobenzofuran-4(5H)-onas
(IX)270, donde los compuestos QF 0702B, QF 0703B, QF 1003B y QF 1004B
resultaron ser los de mayor afinidad por los receptores D2 y 5-HT2A. La importancia
estructural de una cetona y no de una amida al igual que un anillo de piperidina y no el
de una piperazina, se pudo afirmar al comparar el compuesto QF 0712B271 con el QF
0702B, donde se observó una pérdida de afinidad por el receptor 5-HT2A. Es interesante
resaltar la diferencia de perfil farmacológico existente entre QF 0703B y QF 1004B,
productos estructuralmente muy similares pero con diferente selectividad por los
270 a) Alvarado, M. “Síntesis y estudio de la interacción frente a receptores de dopamina y serotonina de
aminovalerofenonas y aminobutirofenonas heterocíclicas de conformación restringida, como agentes antipsicóticos”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 2005; b) Raviña, E.; Casariego, I.; Masaguer, C. F.; Fontenla, J. A.; Montenegro, G. Y.; Rivas, M. E.; Loza, M. I.; Enguix, M. J.; Villazón, M.; Cadavid, M. I.; Demontis, G. C. J. Med. Chem. 2000, 43, 4678.
271 Kosugi, M. et al. loc. cit., ref. 170a, pág. 56.
98 Objetivo
subtipos de receptores 5-HT2, diferentes índices de Meltzer y diferente comportamiento
funcional en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C272.
O
O
NH2
O
O
NH2
O
O
N
QF 0702B
O
O
N
ON
F
QF 1004B
VIII IX
O
O
N
ON
F
QF 0703B
O
F
O
O
N
QF 1003B
O
F
Figura 2.9
Por último, hemos de hacer referencia a la serie de las azabutirofenonas,
conjunto de isósteros butirofenónicos en los que se ha reemplazado el anillo de benceno
por una azina o una diazina (figura 2.10) conduciendo a numerosos derivados en las
series de la quinolina273 (X), cinolina274 (XI) y quinazolina275 (XII).
O
NRRN
O
NRRNN
O
NRR
N
N
X XI XII
Figura 2.10
272 Brea, J.; Masaguer, C. F.; Villazón, M.; Isabel Cadavid, M. I.; Raviña, E.; Fontaine, F.; Cristina Dezi, C.; Pastor, M.; Sanz, F.; Loza, M. I. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 433.
273 a) Pita, B.; “Aportación al estudio de la actividad depresora del SNC de aminoazabutirofenonas de conformación restringida. Preparación de 7-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-onas y 7-aminometil-5, 6, 7, 8-tetrahidrocinolin-5-onas y estudio de su afinidad por receptores de dopamina y serotonina”. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela, 2004; b) Pita, B.; Masaguer, C. F.; Raviña, E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9829.
274 Barceló, M.; Alvarado, M.; Carro, L.; Masaguer, J. C.; Raviña, E. Chem. Biodiv. 2006, 3, 106. 275 Heck, R. F.; Nolley, Jr. J. P. loc. cit., ref. 151, pág. 54.
Objetivo 99
Tabla 2.1: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi] de algunos compuestos
sintetizados en nuestro Grupo de Investigacióna
Compuesto D1 D2 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C Climbing Catalepsia
O O
NF
QF0104B
6.49 6.65 7.88 7.20 6.30 2.0 8.0
O
N
N O
F
QF0108B
7.24 7.24 8.67 6.67 6.98 n.e. n.e.
N
N O
F
O
QF0307B
5.55 7.15 8.60 6.43 6.55 5.6 16.0
O
N
N O
FNH
QF0409B
n.e. 7.04 8.37 n.e. 6.42 n.e. n.e.
O
N
N O
FS
QF0609B
6.89 7.26 8.33 6.24 6.69 1.46 8.0
ON
N O
F
S
QF0610B
6.53 7.34 8.56 6.23 6.90 0.79 2.0
ON
N O
F
O
QF0703B
7.11 7.34 9.14 6.30 7.46 0.06 n.e.
O
N
N O
FO
QF1004B
6.20 8.02 8.26 6.61 6.47 0.34 3.84
O
N
N O
FNH
QF2004B
6.92 6.85 8.93 6.35 7.56 1.19 n.e.
O
N
N O
FN
NH
QF4108B
n.e. 6.75 8.67 n.e. 6.91 n.e. n.e.
a Todos los valores son medias de dos o tres experimentos. Los datos del receptor 5-HT2B están medidos en órgano aislado. Los valores de climbing y catalepsia se refieren a mg/Kg. n.e. = no ensayado.
100 Objetivo
2.2.- OBJETIVO
Es amplio y continuo el estudio que nuestro grupo de investigación realiza sobre
la relación existente entre diversas butirofenonas homocíclicas y heterocíclicas de
conformación restringida y su actividad neuroléptica, con especial hincapié en la
influencia que las nuevas moléculas puedan tener sobre la transmisión
serotoninérgica276 y dopaminérgica.
Se han sintetizado compuestos con altas afinidades por receptores 5-HT2A y D2,
que han mostrado un buen perfil de antipsicótico atípico con índices de Meltzer en
algunos casos similares o superiores al de la clozapina. Estos buenos resultados nos han
animado a continuar el estudio de esta familia de compuestos a fin de profundizar en el
conocimiento de las relaciones entre su estructura y la afinidad por diferentes receptores
implicados en los procesos psicóticos.
La familia de análogos butirofenónicos de conformación restringida escogida
para llevar a cabo este estudio en la presente Memoria son las 3-aminometiltetralonas.
Este grupo de compuestos, como se comentó en el apartado anterior, presenta algunos
compuestos con buenas afinidades por receptores de dopamina y serotonina, y es
nuestra intención en este Trabajo explorar la influencia que ejercen sustituyentes en el
anillo aromático sobre la afinidad por esos receptores. Pretendemos así, sintetizar 3-
aminometiltetralonas 6-fenil y 6-acetil sustituidas para conocer su comportamiento
farmacológico, y, por comparación con las correspondientes tetralonas no sustituidas,
obtener conclusiones sobre el posible efecto causado por diferentes sustituyentes en el
anillo de benceno. Por otra parte, al tratarse de compuestos de estructura química
análoga, podemos aplicar metodología sintética desarrollada inicialmente para la
obtención de 3-aminometiltetralonas no sustituidas.
La introducción de diversos sustituyentes en el anillo bencénico del fragmento
tetralónico supone la preparación de un intermedio común y el desarrollo de la
metodología necesaria para incorporar los sustituyentes con cuanta mayor diversidad y
efectividad pueda conseguirse.
276 Chatani, N.; Hanafusa, T. loc. cit., ref. 238, pág. 83.
Objetivo 101
R
O
NRR
Bloquesde aminas
Sustituyentesdiversos
Figura 2.11
Para ello, se plantearon como objetivos generales del presente Trabajo (figura
2.12):
1. Obtención de un derivado tetralónico que sea precursor común para la
introducción de sustituyentes diversos en la posición 6 del anillo de tetralona.
2. Aplicación de las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para
generar una familia de derivados tetralónicos diversamente sustituidos.
3. Obtención, a partir de algunos de los intermedios anteriores, de 3-
aminometiltetralonas 6-sustituidas como análogos butirofenónicos
conformacionalmente restringidos.
4. Estudio de la afinidad frente a receptores de dopamina y serotonina de las
aminocetonas finales sintetizadas.
X
O
A
R
O
NR'R'
X
O
A R
O
A
1
3
2
4
Figura 2.12
La consecución de estos objetivos generales pasa por la realización de una serie
de tareas concretas como son:
a) Preparación del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)-naftalen-
2-carboxilato de metilo (5) como precursor de los derivados tetralónicos 6-
sustituidos.
102 Objetivo
b) Acoplamiento catalizado por paladio del triflato 5 con diferentes grupos
mediante los procedimientos de Stille, Sonogashira, Selnick, Suzuki…, que nos
permita la sustitución del triflato por arilos, alquinos, alquenos, acetilos,
aminas… (esquema 2.1).
O
O
O
O
SF3C
5
O
O
COOCH3
COOCH3
COOCH3
COOCH3
S
O
O
8
7
6
O
O
CCOOCH3
COOCH3
COOCH3
O
15
11
9
N
COOCH3
O
12
H2N COOCH3
17
O
O
Esquema 2.1
c) Preparación de cuatro aminometiltetralonas 6-sustituidas (tabla 2.1):
• 6-Fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (24a).
• 6-Fenil-3-[(4-(4-fluorbenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-
1-ona (24b).
• 6-Acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (25a).
• 6-Acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidronafta-
len-1-ona (25b).
Objetivo 103
Tabla 2.1
NR'R'
O
R
Compuesto R NR’R’
24a Ph-
25a CH3CO- N
ON
F
24b Ph-
25b CH3CO- N
O
F
d) Estudio de la afinidad sobre receptores D2 de dopamina, y 5-HT2A y 5-HT2C de
serotonina de las 6-fenil- y 6-acetil-3-aminometiltetralonas 24a-b y 25a-b,
respectivamente.
3. QUIMICA:
PARTE TEÓRICA Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Discusión y resultados 107
3.1. DISCUSIÓN GENERAL DEL PLANTEAMIENTO SINTÉTICO
Para la preparación de las diferentes 3-aminometiltetralonas objetivo de la
presente Memoria hemos diseñado la ruta sintética que se muestra en el esquema 3.1.
COOH
COOCH3
COOH
COOCH3
COOCH3
COOCH3
H
O
(CF3CO)2O
CF3COOH
COOCH3
O O
COOCH3
O
COOCH3
+
t-BuOK,t-BuOH H2,Pd-C
12
3a4
OCH3
H3CO H3CO
H3COHOOS
O
OF
FF
5
(CF3SO2)O AlCl3
Cl2CH2
ACOPLAMIENTO
PALADIO
LiAlH4 MnO2
Ts-Cl
Py
N
O O
FN
O
24b24a
ON
O
COOCH3
6, 7, 8, 9, 10,11, 12 ,13, 14, 15, 16, 17 18, 19
R
O
R
OH
F
R
20, 21
O
OS
O
22, 23
R
O
THF THF
R
R
24a, b25a, b
25b25a
R
O
OHOH
NRR
Esquema 3.1
108 Discusión y resultados
Como producto de partida hemos tomado el m-anisaldehído, sobre el que se
realiza una condensación de Stobbe con succinato dimetílico, seguida de reducción del
doble enlace y posterior ciclación para general el cetoéster 3a. La hidrólisis del metoxilo
aromático de 3a conduce al alcohol 4 que, en presencia de anhídrido
trifluorometanosulfónico, da el triflato 5. Sobre dicho triflato se realizan diferentes
reacciones catalizadas por paladio dando una serie de compuestos intermedios, de entre
los cuales hemos escogido los productos 6 y 11 para continuar la ruta hasta la obtención
de las aminas finales. Una reducción de los grupos carbonilo seguida de oxidación
selectiva del hidroxilo secundario y la posterior tosilación conducirá a los
correspondientes tosilatos 22 y 23 a partir de los cuales, por sustitución nucleofílica con
piperidinas sustituidas, se obtienen las diferentes aminocetonas finales.
Para una mejor descripción de la ruta sintética, procederemos a su división en
tres partes. En una primera parte (esquema 3.2) describiremos uno a uno los pasos
sintéticos hasta llegar al 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometansulfoniloxi)naftalen-
2-carboxilato de metilo (5), producto clave y común tanto en la obtención de las aminas
finales como en la síntesis de productos mediante reacciones de acoplamiento
catalizadas por paladio.
COOH
COOCH3
COOH
COOCH3
COOCH3
COOCH3
H
O
(CF3CO)2O
CF3COOH
COOCH3
O O
COOCH3
O
COOCH3
+H2,Pd-C
12
3a
OCH3
H3CO H3CO
H3COHOOS
O
OF3C
MeOH
AlCl3Cl2CH2
5
O
COOCH3
3b4
+
t-BuOK, t-BuOH
CH3O(CF3SO2)O
Py
Esquema 3.2
Discusión y resultados 109
En la segunda parte se describen las distintas reacciones de acoplamiento
catalizadas por paladio, gracias a las cuales, a partir del triflato 5, podemos introducir
distintos sustituyentes en la posición 7 del sistema cíclico (esquema 3.3).
O
O
O
O
SF3C
5
O
O
COOCH3
COOCH3
COOCH3
COOCH3
S
O
O
8
7
6
Stille, SuzukiStille, Suzuki
Stille
O
O
CCOOCH3
COOCH3
COOCH3
O
15
11
9
N
COOCH3
O
12
Stille
Stille
Selnick
Sonogashira, Stille
H2N COOCH3
17
Buchwald&
Hartwig
O
O
Esquema 3.3
110 Discusión y resultados
En la tercera parte (esquema 3.4) se describe la obtención de las 3-
aminometiltetralonas finales, a partir de los compuestos 6 y 11.
LiAlH4 MnO2
Ts-Cl
Py
O
24b24a
O
COOCH3 R
O
R
OH
OHR
O
O S
O
R
O
OHTHF THF
NRRR
24a-b25a-b
25b25a
O
18,R= Ph19, R= -CHOHCH3
6, R=Ph11, R= Ac
22, R= Ph23, R= Ac
24, R= Ph25, R= Ac
20, R= Ph21, R= Ac
R
O
N
ON
F
R
N
O
F
Esquema 3.4
3.2. PARTE PRIMERA:
OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-TRIFLUORO-
METANSULFONILOXINAFTALEN-2-CARBOXILATO DE
METILO (5).
Discusión y resultados 113
La condensación de Stobbe del 3-metoxibenzaldehído (m-anisaldehído) con
dimetilsuccinato condujo al 2-(3-metoxibenciliden)succinato 1, el cual fue reducido con
hidrógeno en presencia de paladio-carbono para dar el correspondiente bencilhemiéster
2 con un rendimiento global del 95%. La ciclación del mismo se llevó a cabo en
presencia de una mezcla de anhídrido y ácido trifluoroacético originando los cetoésteres
3a y 3b, ambos con un rendimiento del 40%. La hidrólisis de 3a con tricloruro de
aluminio generó el alcohol 4 con 94% de rendimiento, el cual en presencia de anhídrido
trifluorometanosulfónico dio, con un rendimiento del 90%, el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro7-
trifluorometansulfoniloxinaftalen-2-carboxilato de metilo (5).
COOH
COOCH3
COOH
COOCH3
COOCH3
COOCH3
H
O
(CF3CO)2O
CF3COOH
COOCH3
O O
COOCH3
O
COOCH3
+H2,Pd-C
12
3a
OCH3
H3CO H3CO
H3COHOOS
O
OF3C
(CF3SO2)2O
MeOH
AlCl3Cl2CH2
5
O
COOCH33b4
+
t-BuOK, t-BuOH
CH3OPy
Esquema 3.5
114 Discusión y resultados
3.2.1. OBTENCIÓN DEL 2-(3-METOXIBENCIL)SUCCINATO DE 1-
METILO (2).
COOH
COOCH3
COOH
COOCH3
COOCH3
COOCH3
H
O
+H2,Pd-C
12
OCH3
H3CO H3CO
MeOH
t-BuOK, t-BuOH
Esquema 3.6
La obtención del hemiéster 2 se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito
en la literatura277, consistente en una condensación de Stobbe del correspondiente m-
anisaldehído con dimetilsuccinato y una posterior hidrogenación278,279 del doble enlace
con hidrógeno en presencia de 10% paladio sobre carbono. El rendimiento global fue de
un 95% para el hemiéster 2. (Esquema 3.6).
Los datos físicos y espectroscópicos confirmaron las estructuras de los
compuestos y fueron coincidentes con los descritos por la literatura.
277 a) Cohen, S. G.; Milovanovic, A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3495; b) Chan, W. K.; Huang, F. C.;
Morissette, M. M.; Warus, J. D.; Moriarty, K. J.; Galemmo, R. A.; Dankulich, W. D.; Poly, G.; Sutherland, C. A. J. Med. Chem. 1996, 39, 3756; c) Barnier, J. P.; Blanco, L.; Guibé-Jampel, E.; Rousseau, G. Tetrahedron 1989, 45, 5051; d) Ganeshpure, P. A.; Stevenson, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1981, 1681; e) Horning, E. C.; Walter, G. N. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5147.
278 Tschaen, D. M.; Desmond, R. et al, loc. cit., ref. 237, pág. 83.. 279 Guirguis, N. R.; Awad, B. M.; Saad, H, A. Liebigs Ann. Chem. 1986, 6, 1003.
Discusión y resultados 115
3.2.2. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-METOXI-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (3a).
COOH
COOCH3
(CF3CO)2O
CF3COOH
O
COOCH3
2 3aH3CO
O
COOCH3
3b
H3CO+
CH3O
Esquema 3.7
3.2.2.1. Antecedentes
La obtención de cetonas cíclicas por acilación intramolecular, puede llevarse a
cabo a partir de ácidos alifáticos por diferentes métodos. Uno de los más utilizados es el
descrito por Frieser y Kenelly que consiste en la formación del cloruro de ácido por
tratamiento con cloruro de tionilo y posterior acilación de Friedel-Crafts en presencia de
ácidos de Lewis (cloruro de aluminio, cloruro de estaño...), obteniéndose así el producto
de ciclación280.
Otra vía consiste en la ciclación directa del ácido, sin previa formación del
cloruro de ácido. Para ello se emplean reactivos como el pentóxido de fósforo281,
pentóxido de fósforo-ácido metanosulfónico282, cloruro de aluminio-cloruro sódico283
etc, o ácidos tanto próticos como apróticos tales como ácido sulfúrico284, ácido
metanosulfónico285, ácido polifosfórico286, ácido trifluoracético-anhídrido
trifluoracético287…
280 Fieser, L. H.; Kennelly, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 1611. 281 Perkin, G. D.; Robinson, C. F. J. Chem. Soc. 1967, 91, 1073. 282 Eaton, M. A.; Carlson, G. R.; Lee, J. F. J. Org. Chem. 1973, 38, 4071. 283 a) Wade, L. G.; Acker, K. J.; Earl, R. A.; Osteryoung, R. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 3724; b) Welch,
W. M.; Harbert, C. A.; Sarges, R.; Straften, W. P.; Weissman, A. J. Med. Chem. 1977, 20, 699. 284 a) Carter, R. H.; Garson, M. J.; Hill, R. A.; Staunton, J.; Sunter, D. C. J. Chem . Soc. Perkin Trans. 1
1981, 2, 471; b) Carter, R. H.; Coyler, R. M.; Hill, R. A.; Staunton, J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976, 13, 1438; c) Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.; Nichols, M. B.; Yim, G. K. W. J. Med. Chem. 1982, 25, 535.
285 a) Stanetty, P.; Kremslehner, M.; Müllner, M. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1759; b) Premasagar, V.; Palaniswamy, V. A.; Einserbraun, E. J. J. Org. Chem. 1981, 46, 2974.
286 Snyder, H. R.; Werber, F. X. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2965. 287 Bös, M.; Stadler, H.; Wichmann, J.; Jenck, F.; Martin, J. R.; Moreau, J. L.; Sleight, A. J. Helv. Chim.
Acta 1998, 81, 525.
116 Discusión y resultados
En trabajos anteriores de nuestro laboratorio, N. García y E. Raviña288
obtuvieron el 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno por ciclación del ácido-(2-
tienil)butírico, de acuerdo con el procedimiento descrito por Nishimura y col.289, el cual
consistía en calentar a 120-130ºC una solución del ácido en anhídrido acético utilizando
ácido fosfórico en proporciones catalíticas. Los ésteres, a pesar de que habitualmente se
someten previamente a hidrólisis, es posible ciclarlos como tales, aunque son reacciones
que requieren más tiempo o temperaturas más altas290.
El ácido polifosfórico (PPA) es uno de los reactivos más utilizados tanto para la
ciclación de ácidos como de ésteres. Horning y Walker llevan a cabo la ciclación de
diversos ácidos bencilsuccínicos291, 292 y sus hemiésteres por tratamiento con ácido
sulfúrico a temperatura ambiente o con ácido polifósforico calentando a 100ºC,
obteniendo los mejores rendimientos (60-70%) con el empleo de este último.
Otro método para la ciclación de diferentes quinolonas heterocíclicas parecía ser
reactivo de Eaton’s293(pentóxido de fósforo 7.7% en ácido metanosulfónico), reacción
la cual transcurría a 50ºC en tiempos de reacción cortos.
3.2.2.2. Resultados propios
Con el propósito de evitar el incómodo manejo de PPA, se ensayó la ciclación
empleando anhídrido y ácido trifluoracético. Se disolvió el hemiéster 2 en CF3COOH y
a continuación se añadió el (CF3CO)2O a 0ºC, del cual tras agitación a temperatura
ambiente durante 10 horas se obtuvo una mezcla del 7-metoxi derivado 3a (40%) y del
5-metoxi derivado 3b (40%). (Esquema 3.7).
También se ensayó la ciclación con el reactivo de Eaton’s. La reacción se llevó a
cabo mediante calefacción de una disolución del hemiéster en dicho reactivo a 50ºC
durante 24 h, obteniéndose rendimientos similares del cetoéster 3a al método anterior, si
bien su purificación resultó mas ardua.
288 García-Dominguez, N.; Raviña, E.; Santana, L.; Terán, C.; García Mera, G.; Orallo, F.; Crespo, M.;
Fontenla, J. A. Arch. Pharm. 1988, 321, 735. 289 Nishimura, S.; Nakashora, M.; Suzuki, M.; Imoto, E. Nippon Kagazu Zasshi 1962, 83, 343. 290 Loza, M. I.; Verde, I.; Castro, M. E. et al, loc. cit., ref. 256, pág. 92. 291 Horning, E. C.; Walter, G. N. loc. cit., ref. 277e, pág. 114. 292 Loc. cit., ref. 284, pág. 115. 293 Zewge, D.; Chen, C.; Deer, C.; Dormer, P. G; Hughes, D. L. J. Org. Chem. 2007, 72, 4276.
Discusión y resultados 117
Los cetoésteres 3a y 3b, sólidos cristalinos amarillos, fueron identificados y
caracterizados por sus datos físicos y espectroscópicos.
Los espectros de 1H-RMN permitieron asignar la estructura correcta a cada uno
de los ésteres isómeros. En el caso del 7-metoxi derivado 3a se observa una constante
de acoplamiento pequeña (J ~ 2.4 Hz) en dos de las señales, correspondientes a los H-6
y H-8 (J6-8), y otra constante de acoplamiento alta (J ~ 8.7 Hz), que correspondería a los
H-5 y H-6 (J5-6)
El proton H-6 resuena como un doble doblete (J6-8 = 2.4 Hz, J5-6 = 8.7 Hz)
centrado a 6.84 ppm. Estos acoplamientos se corresponden con los de las señales de los
protones H-5 y H-8: la primera a campo más bajo, 8.00 ppm, debido al efecto
desapantallante producido por la presencia del grupo carbonilo en orto, mientras que la
segunda aparece a campo más alto, 6.72 ppm, como un doblete con un acoplamiento a
mayor distancia (4 enlaces) del orden de 2.4 Hz. En el 5-metoxi derivado 3b desaparece
la señal de campo más bajo (8 ppm), mientras que se observan dos señales poco
resueltas a 6.83-6.87 ppm, para dos protones, y a 7.38-7.44 ppm, integrando para un
protón. Los cálculos de los efectos de los sustituyentes permiten asignar estas señales a
los protones H-8 y H-6, la primera, y H-7, la segunda.
118 Discusión y resultados
3.2.3. HIDRÓLISIS DEL ÉTER 3a: OBTENCIÓN DEL 7-HIDROXI-4-
OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-CARBOXILATO DE
METILO (4).
O
COOCH33a
4
H3CO
O
COOCH3HO
Esquema 3.8
3.2.3.1. Antecedentes.
Existen numerosos procedimientos para la rotura de aril metil éteres que
permiten la obtención de fenoles con buenos rendimientos294. En general, debido a la
alta estabilidad de este grupo, son necesarias condiciones de reacción relativamente
enérgicas para producir la hidrólisis, tales como ácidos295 o bases296 fuertes, metales
alcalinos297, o reactivos oxidantes298 o reductores299.
La utilización de ácidos de Lewis ─entre los que podemos citar AlBr3 en
EtSH300, BBr3 en CH2Cl2301, BBr3 3 2 2 2·S(CH ) en ClCH CH Cl302, BCl3 2 2 en CH Cl 303; o
AlCl3 2 2 en tolueno o CH Cl 304─ es uno de los procedimientos más empleados para la
294 a) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.; Wiley-VCH: New
York, 1999; p 249; b) Weissman, S. A.; Zewge, D. Tetrahedron 2005, 61, 7833. 295 a) Node, M.; Nishide, K.; Fuji, K.; Fujita, E. J. Org. Chem. 1980, 45, 4275; b) Nagaoka, H.; Schmid,
G.; Iio, H.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 899; c) Inaba, T.; Umezawa, I.; Yuasa, M.; Inoue, T.; Mihashi, S.; Itokawa, H.; Ogura, K. J. Org. Chem. 1987, 52, 2957; d) Bernard, A. M.; Ghiani, M. R.; Piras, P. P.; Rivoldini, A. Synthesis 1989, 287; e) Yamaguchi, S.; Nedachi, M.; Yokoyama, H.; Hirai, Y. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7363.
296 a) Dodge, J. A.; Stocksdale, M. G.; Fahey, K. J.; Jones, C. D. J. Org. Chem. 1995, 60, 739; b) Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Huang, J.-J.; Tsay, S.-C. J. Org. Chem. 1997, 62, 4097.
297 a) Birch, A. J. Quart. Rev. 1950, 4, 69; b) Ohsawa, T.; Hatano, K.; Kayoh, K.; Kotabe, J.; Oishi, T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5555; c) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Fenude, E.; Rassu, G. J. Org. Chem. 1992, 57, 1444.
298 Snyder, C. D.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 227. 299 a) Coop, A.; Lewis, J. W.; Rice, K. C. J. Org. Chem. 1996, 61, 6774; b) Coop, A.; Janetka, J. W.;
Lewis, J. W.; Rice, K. C. J. Org. Chem. 1998, 63, 4392; c) Wu, H.; Thatcher, L. N.; Bernard, D.; Parrish, D. A.; Deschamps, J. R.; Rice, K. C.; MacKerell, A. D.; Coop, A. Org. Lett. 2005, 7, 2531.
300 Fernández Masaguer, J. C. loc. cit., ref. 265a, pág. 95. 301 McOmie, J. F. W.; Watts, M. L.; West, D. E. Tetrahedron 1968, 24, 2289. 302 WilliVard, P. G.; Fryhle, C. B. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3731. 303 Raviña, E.; Masaguer, J. C. et al; loc. cit., ref. 265b, pág. 95 304 a) Parker, K. A.; Petraitis, J. J. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 397; b) Li, T. T.; Wu, Y. L. J. Am. Chem.
Soc. 1981, 103, 7007.
Discusión y resultados 119
hidrólisis de éteres debido a su marcada habilidad para formar complejos con éteres,
permitiendo así su ruptura bajo condiciones suaves sin afectar a otros grupos
funcionales presentes en la molécula como ésteres y dobles enlaces.
Existen en la bibliografía varios ejemplos de hidrólisis del metil éter de la 6-
metoxitetralona o de derivados sustituidos de ella (figura 3.1) en los que emplean HBr
en agua305, BBr3 en CH2Cl2306, tiofenol en presencia de K2 3CO 307, o AlCl3
308, para dar
el correspondiente fenol en rendimientos de buenos a excelentes.
O O
H3C O HO
Figura 3.1
El mecanismo de reacción transcurre a través de la formación de un complejo de
Lewis entre el haluro metálico y el átomo de oxígeno del éter (figura 3.2). El complejo
evoluciona a través de un mecanismo de tipo SN2 produciendo la hidrólisis del éter para
dar el cloruro de metilo y el dicloroalcoxialuminato cuya hidrólisis rinde el
correspondiente fenol.
ArH3CO AlCl3
ArH3COAlCl
ClCl+
ArH3COAlCl
ClCl
H3C Cl ArCl2AlO+
ArCl2AlO H2O+ Al(OH)3+ 2 HCl+ArOH
ArH3COAl
ClCl
Cl
Figura 3.2
3.2.3.2. Resultados propios.
La desmetilación del grupo éter se llevó a cabo mediante hidrólisis con AlCl3
utilizando CH2Cl2 anhidro como disolvente. Tras 24 horas de calefacción a 80ºC se
305 Mizuno, M.; Yamano, M. Org. Lett. 2005, 7, 3629. 306 Paul, T.; Mukherjee, D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4985. 307 Chakraborti, A. K.; Sharma, L.; Nayak, M. K. J. Org. Chem. 2002, 67, 6406. 308 Oka, Y.; Motohashi, M.; Sugihara, H.; Miyashita, O.; Itoh, K.; Nishikawa, M.; Yurugi, S. Chem.
Pharm. Bull. 1977, 25, 632.
120 Discusión y resultados
obtuvo con un 94% de rendimiento el alcohol 4 como un sólido blanquecino, que fue
identificado por datos físicos y espectroscópicos.
Discusión y resultados 121
3.2.4. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-(TRIFLUORO-
METANSULFONILOXI)NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (5)
54
O
COOCH3HO
O
COOCH3OS
O
F3C
O
Esquema 3.9
3.2.4.1. Antecedentes.
Los triflatos aromáticos son ampliamente empleados como precursores sintéticos
en numerosas y diversas reacciones de acoplamiento309,310. Son excelentes grupos
salientes y pueden ser usados con una gran variedad de reactivos para dar los
correspondientes productos de sustitución; como intermediarios en la formación de
enlaces carbono-carbono reaccionando con organometálicos (con organoborónicos, con
agentes organoaluminados, con agentes de Grignard, con compuestos organocuprados),
con alquenos, alquinos, con cianuros...
En general se preparan fácilmente, habitualmente a partir de los fenoles con
excelentes rendimientos por tratamiento de éstos con anhídrido tríflico en presencia de
una base como la piridina311,312 o la trietilamina313 para retirar del medio el HCl
formado durante la reacción. Como los ácidos sulfónicos son ácidos muy fuertes, sus
bases conjugadas, los derivados sulfonato, son bases muy débiles. Por ello, el ion
cloruro es fácilmente desplazado del átomo de azufre por ataque del grupo hidroxilo
para dar el correspondiente derivado sulfonado.
309 Zeni, G.; Larock, R. C. loc. cit., ref.157a, pág. 55. 310 a) Frantz, D. E.; Weaver, Carey, J. P.; Kress, M. H.; Dolling, U. H. Org. Lett. 2002, 4, 4717; b) Stang,
P. J.; Hanack, .M.; Subramanian, L. R. Synthesis 1982, 85; c) Stang, P. J. Acc. Chem. Res. 1978, 11, 107.
311 a) Gill, D.; Hester, A. J.; Lloyd-Jones, G. C. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2547; b) Baston, E.; Hartmann, R. W. Synth. Commun. 1998, 28, 2725; c) Almansa, C.; Carceller, E.; Bartrolí, J.; Forn, J. Synth. Commun. 1993, 23, 2965; d) Wentland, M. P.; Duan, W.; Cohen, D. J.; Bidlack, J. M. J. Med. Chem. 2000, 43, 3558; e) Kabaka, G. W.; Varma, M.; Varma, R. S.; Srivastava, P. C.; Knapp, F. F. Jr. J. Org. Chem. 1986, 51, 2386.
312 Zhang, A.; Xiong, W.; Bidlack, J. M.; Hilbert, J. E.; Knapp, B. I.; Wentland, M. P.; Neumeyer, J. L. J. Org. Chem. 2004, 47, 165.
313 Zhang, A.; Xiong, W.et al, loc. cit., ref.312, pág. 121.
122 Discusión y resultados
3.2.4.2. Resultados propios.
El triflato 5 se preparó por reacción del alcohol con anhídrido
trifluorometanosulfónico en piridina a 0ºC durante 40 horas. (Esquema 3.9). El
rendimiento obtenido fue de un 90% y la identificación del triflato se llevó a cabo por
datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de IR se observó la desaparición de la
banda ancha perteneciente al alcohol alrededor de 3200 cm-1 y en el espectro de 13C-
RMN aparece la señal correspondiente al -CF3 a 118 ppm.
3.3. PARTE SEGUNDA:
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CATALIZADAS
POR PALADIO DEL TRIFLATO 5.
Discusión y resultados 125
3.3.1. PLANTEAMIENTO.
Los triflatos aromáticos son empleados como precursores sintéticos en
numerosas y diversas reacciones de acoplamiento314: son utilizados como intermedios
en la formación de enlaces carbono-carbono315 reaccionando con organoborónicos, con
organocuprados, con agentes organoaluminados, con agentes de Grignard, con cianuros,
con sistemas insaturados como alquenos o alquinos…
Las ventajas de utilizarlos en las reacciones de formación de enlaces carbono-
carbono son la fácil síntesis de éstos desde precursores comunes, la alta regio- y
estereoselectividad y los buenos rendimientos obtenidos bajo condiciones suaves.
Se ha elegido el triflato como un intermediario para la introducción de diversos
grupos (derivados arílicos, derivados vinílicos, derivado del ciano, derivados amino),
empleando diferentes metodologías que emplean paladio como catalizador:
Sonogashira, Suzuki, Stille, Selnick…(Esquema 3.10).
Ésta segunda sección se ha dividido en cinco partes:
1. Introducción de grupos arilo en la posición 7 del triflato 5: obtención de
los compuestos 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de
metilo (6), del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tiofeno-2-il) naftalen-2-
carboxilato de metilo (7) y del 7-(furano-2-il)-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (8).
2. Introducción de grupos vinílicos en la posición 7 del triflato 5: preparación
de vinil y acetil derivados: síntesis del compuesto 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
7-vinilnaftalen-2-carboxilato de metilo (9) y del 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (11).
3. Introducción del grupo alquinilo en la posición 7 del triflato 5: preparación
del 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (12).
4. Introducción del grupo ciano: obtención del 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (15).
314 Ritter, K. Synthesis 1993, 735. 315 Oussa, A.; Thach, L. N.; Loupy, A. loc. cit., ref. 189, pág. 66.
126 Discusión y resultados
5. Introducción del grupo amino: obtención del 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17).
O
O
O O
SF3C
5
O
O
COOCH3 COOCH3 COOCH3
COOCH3
S O
O
876
Stille, Suzuki Stille, SuzukiStille
OO
C
COOCH3 COOCH3COOCH3
O
15119 N
COOCH3
O
12
Stille Stille
Selnick
Sonogashira, Stille
H2N COOCH3
O
17
Buchwald&Hartwig
O
Esquema 3.10
Discusión y resultados 127
3.3.2 INTRODUCCIÓN DE GRUPOS ARILO.
3.3.2.1. Planteamiento.
La reacción de Stille316 y la de Suzuki317 son dos métodos utilizados para el
acoplamiento entre dos sistemas arílicos, uno electrófilo (ariltriflato) y otro nucleófilo
(arilestannano, en el método Stille, o ácido arilborónico, en el de Suzuki) en una
reacción catalizada por paladio318. (Esquema 3.11).
O
COOCH3 COOCH3
O
ArOS
F3C
O O
SUZUKI
Ar(BOH)2[Pd0], base
STILLE
ArSnR3
[Pd0], LiCl
Esquema 3.11
En ambos casos el mecanismo general de la reacción sigue las tres etapas del
proceso catalítico indicadas en la sección 1.3 (figura 3.3).
316 Jutand, A. Pure Appl. Chem. 2004, 76, 565. 317 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. cit., ref. 176, pág. 63. 318 Loc. cit., ref. 225, pág. 77.
128 Discusión y resultados
LnPd0
OxidaciónAdición
Pd
M-R2
R1 R2R1 OTf
Transmetalación
Ln
ReductoraEliminación
OTf
R1
PdLnR2
R1
M-OTf
M = B, Sn
Figura 3.3. Mecanismo general para reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por
paladio
El acoplamiento catalizado por paladio de electrófilos orgánicos con
organoestannanos, denominado comúnmente como reacción de Stille319, se ha
convertido en uno de los métodos más versátiles para la formación de enlaces carbono-
carbono.
La reacción de Stille320 presenta unas características muy favorables que la
convierten el método más empleado en esta segunda parte de la presente tesis, con el
objetivo de incorporar diferentes sustituyentes en la posición 7 del triflato 5. Una de las
ventajas del método de Stille321, en contraste con las reacciones de Suzuki, es que las
reacciones de Stille pueden llevarse a cabo bajo condiciones neutras322, que los
heteroarilestannanos son más abundantes que los ácidos heteroarilborónicos, que son
suaves y toleran una amplia variedad de grupos funcionales pudiendo ser transferidos
varios tipos de residuos orgánicos desde el estaño al carbono. Además, existen
numerosos catalizadores de paladio y una amplia serie de organoestannanos
comercializados. Tienen una gran estabilidad al aire y humedad y su química es
compatible con prácticamente todos los grupos funcionales, eliminando de este modo, la
319 Farina, V.; Kapadia, S. et al, loc. cit., ref. 230, pág. 79. 320 Milstein, D.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 206, pág. 71. 321 Littke, A.; Fu, G. C. loc. cit., ref. 212, pág. 71. 322 Stille, J. K. loc. cit., ref. 170b, pág. 56.
Discusión y resultados 129
necesidad de estrategias de protección y desprotección, las cuales son necesarias en la
mayoría de las reacciones organometálicas.
Sin embargo, hay algunas características que limitan el exitoso método de Stille:
las condiciones drásticas que deben ser empleadas para inducir acoplamiento,
temperaturas tan altas como 100ºC que reducen los rendimientos debido a la
inestabilidad térmica de sustratos, productos o del catalizador, además de la toxicidad de
los reactivos de estaño, debido al extensivo empleo de organostannanos.
El concepto de catalizador óptimo en química organometálica ha sido siempre
entendido como una herramienta básica para aumentar o disminuir los rendimientos.
Sorprendentemente, es poco conocido el efecto de los ligandos en las reacciones de
acoplamiento aunque Stille asigna un papel clave a los efectos estéricos en la parte de
los ligandos. Todo ello, ha llevado a realizar muchos trabajos empleando diferentes
catalizadores y ligandos.
Se ha hecho una amplia búsqueda bibliográfica sobre la reacción de Stille y
sobre la reacción de Suzuki, en reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre
triflatos y grupos arilo, con la finalidad de encontrar las condiciones de reacción más
óptimas e intentar reproducirlas, un procedimiento que nos permitiera sustituir el grupo
triflato por grupos fenilo, furano y tiofeno. (Esquema 3.12).
O
OSF3C
O
O
COOCH3
OO
5
COOCH3COOCH3
COOCH3
S
O
O
8
7
6
[Pd] [Pd][Pd]
Esquema 3.12
130 Discusión y resultados
Existen algunos estudios comparativos entre el método de Stille y el de Suzuki
para el acoplamiento de arilos con triflatos de estructura relacionada con nuestro
sustrato 5. Así, Coudret y Mazenc describen la bisarilación de un bis-triflato de
antraquinona por reacción con trimetilpiridilestannano en presencia de PdCl2(DPPF)
(Stille) obteniendo solamente trazas del producto deseado, mientras que con un éster
piridilborónico (Suzuki) utilizando el mismo catalizador obtienen la bis-
piridilantraquinona con rendimiento del 68% (esquema 3.13)323. Sin embargo, sobre el
mismo sustrato Tamayo y col.324 acoplan dos fenilos bajo condiciones de Stille
(PhSnMe3, Pd(PPh3)4, LiCl) con un rendimiento del 67%, mientras que Coudret y
Mazenc obtienen la misma bis-fenilantraquinona con un 59% de rendimiento utilizando
el método de Suzuki (PdCl2(DPPF), K3PO4). El éxito del acoplamiento depende, pues,
de diversos factores difíciles de ponderar, incluso cuando se lleva a cabo sobre el mismo
sustrato.
O
O
S
O
O
CF3
OSF3C
O
O
O
+
Ar
O
O
OB
O
Ar M
M = SnMe3,
Ar
[Pd]
Ar = 4-Py, Ph
Esquema 3.13. Ejemplo de acoplamiento de arilos a triflatos mediante las reacciones de Suzuki
o de Stille.
3.3.2.2. Reacción de Stille.
La gran variedad de electrófilos orgánicos (organoestannanos) existentes han
llevado al estudio de numerosas reacciones de acoplamiento cruzado de estos con
haluros de arilo325 y con triflatos de arilo326.
Los triflatos de arilo son material de partida de gran utilidad para formar enlaces
carbono-carbono327, 328 por su estabilidad y fácil preparación a partir de fenoles. Por
tanto, el grupo fenólico puede ser usado como un medio para introducir la deseada 323 Coudret, C; Mazenc, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5293. 324 Tamayo, N.; Echavarren, M.; Paredes, M. C; Fariña, F.; Noheda, P. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5189. 325 Miyaura, N.; Yamada, M., Suzuki, A. loc. cit., ref. 165b, pág. 56. 326 Farina, V.; Hossain, M. A. loc. cit., ref. 228, pág. 78.. 327 Nicolauo, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. loc. cit., ref. 152, pág. 54.. 328 Beccalli, E. M.; Broggini, G.et al, loc. cit., ref. 153, pág. 54.
Discusión y resultados 131
funcionalidad en el anillo aromático y luego ser convertido en enlace C-C vía el
correspondiente triflato (esquema 3.14).
Ar1-OTf + Ar2SnR3 Ar1-Ar2Pd-cat
R= Me, Bu.Catalizador= Pd(Ph3)4; Pd2(DBA)3; Pd(OAc)2;PdCl2(CH3CN)2; PdCl2(PPh3)2; BuCl(PPh3)2Ligando= trifenilfosfina, trifurilfosf ina, DPPF.Sal= cloruro o bromuro de litio.Disolvente= DMF, NMP, DMSO,dioxano, THF.
Esquema 3.14
Los catalizadores que más se usan en las reacciones de Stille son el Pd(PPh3)4 y
el PdCl2(PPh3)2; ambos conducen a buenos resultados, aunque el último parece requerir
un menor tiempo de reacción. También se emplea en numerosas ocasiones el
tris(dibencilidenacetona)dipaladio. Los acoplamientos en presencia de catalizadores de
paladio que contienen ligandos de coordinación débiles dan, sin embargo, pobres
rendimientos del producto esperado, acompañado de la formación de cantidades
importantes del producto de partida porque en estas condiciones se produce una baja
conversión debido a que el catalizador se descompone durante la reacción.
Del mismo modo se usan sales de Pd(II), como Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 o
PdCl2(CH3CN)2, que son reducidas al estado de oxidación (0) por los
organoestannanos329. Los compuestos de paladio que no llevan ligando fosfina son los
denominados catalizadores sin ligando.
Echavarren y Stille describen las condiciones de reacción para acoplar grupos
arilo al triflato (esquema 3.15)330; así, realizando la reacción en dioxano a reflujo, con
Pd(PPh3)4 como catalizador (2% mol) y 3 equivalentes de LiCl, que es moderadamente
soluble en dioxano, obtienenel producto de acoplamiento con un 28% de rendimiento.
Asimismo, empleando PdCl2(PPh3)2 como catalizador también obtenían buenos
resultados. Otro disolvente empleado en este acoplamiento fue la DMF, debido a su
capacidad para solubilizar parte del LiCl y actuar como ligando para el paladio,
329 Stang, P. J.; Hanack, .M.et al, loc. cit., ref. 310b, pág. 121. 330 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63.
132 Discusión y resultados
acelerando la reacción. Por otra parte, el acoplamiento en presencia de catalizadores de
paladio que contienen ligandos de coordinación débiles conducía a pobres rendimientos
del producto esperado acompañado de la formación de cantidades importantes del
producto de partida, debido a que se producía una baja conversión porque el catalizador
se descomponía durante la reacción.
OOSF3C
O
O
O
+
OH
Bu3Sn
O
OOH
Esquema 3.15. Ejemplo de acoplamiento catalizado por Pd de aril triflatos161a.
Otros estudios331 de acoplamiento de tiofenos y fenilos con triflatos también
emplean como catalizador el Pd(PPh3)4 y DMF como disolvente a 120ºC. Ritter,
basándose en los trabajos de Echavarren y Stille, también describió como
procedimientos eficaces para acoplamiento ariltriflatos con arilestannanos los
catalizadores Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)2, en presencia de LiCl. En la misma línea, Saá y
col. comparan la efectividad del Pd(PPh3)4 frente al PdCl2(PPh3)2, en presencia de LiCl,
en la arilación de triflatos fenólicos332.
Otro sistema catalítico empleado para acoplar grupos arilo a triflatos es el
Pd(PPh3)4/CuI/CsF en DMF333, combinación que parece favorecer la reacción de Stille.
Echavarren y Tamayo334 también han estudiado el papel de la fosfina; apuntando
que en ausencia de ésta no se producía acoplamiento. Además de la trifenilfosfina
también estudiaron el 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), el 1,3-
bis(difenilfosfino)-propano (DPPP) y el 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE),
concluyendo que las condiciones óptimas para acoplar un grupo fenilo al triflato son
Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano, o PdCl2(PPh3)2 y LiCl en DMF.
331 Dahlen, K.; Wallen, E. A.; Grothi, M.; Luthman, K. J. Org. Chem. 2006, 71, 6863. 332 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. loc. cit., ref. 176b, pág. 63. 333 Mee, S. P. H.; Lee, V.; Baldwin, J. loc. cit., ref. 170c, pág. 56. 334 Sonogashira, K. loc. cit., ref. 168a, pág. 56.
Discusión y resultados 133
En cuanto al disolvente de la reacción, algunos estudios han mostrado que los
disolventes polares apróticos aumentan sustancialmente el rendimiento del
acoplamiento, en el orden: CHCl3 < THF < CH3CN < DMF < DMSO < NMP.
3.3.2.3. Reacción se Suzuki.
La reacción de acoplamiento de Suzuki representa la reacción de un electrófilo
orgánico (haluro o triflato) con un organoborano (ácido borónico o éster de un ácido
borónico) catalizada por un complejo de paladio(0) (esquema 3.16).
ROTf + R´B(OR)2 + Base R-R´ + B(OR)4-
[Pd0]
Esquema 3.16
La combinación de reactivos de baja reactividad, como ácidos o ésteres
borónicos, y un buen sistema catalítico, como los catalizadores de paladio, ha
incrementado el empleo de la reacción de Suzuki, convirtiéndola, junto con la reacción
de Stille, en una de las dos reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio
más generales y selectivas.
En general, la mayoría de los acoplamientos de ariltriflatos con ácidos
arilborónicos descritos emplean como catalizadores Pd(PPh3)4 o Pd(DBA)2 en presencia
de distintas sales inorgánicas como K2CO3335, K3 4PO 336, Na3 4PO 337, Na2 3CO 338 o
KF339. Si los compuestos de partida contienen sustituyentes con grupos básicos lábiles
(por ejemplo ésteres), el KF en polvo efectúa la activación del ácido borónico sin
afectar a dichos grupos.
Almansa et al. describen la arilación del triflato de la 6-hidroxitetralona
(esquema 3.17) con ácido fenilborónico empleando 3% Pd(PPh3)4 en presencia de
Na2CO3, obteniendo la 6-feniltetralona con un 79% de rendimiento340.
335 Miyaura, N.; Suzuki, A. loc. cit., ref. 157p, pág. 55. 336 Hanefeld, W; Jung, M. Liebigs Ann. Chem. 1994, 1, 59. 337 Gilbert, A.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7449. 338 Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.et al, loc. cit., ref. 284c, pág. 115. 339 Loc. cit., ref. 284, pág.115. 340 Hathaway, B. A.; Nichols, D. E.et al, loc. cit., ref. 284c, pág. 115.
134 Discusión y resultados
O
OSF3C
O
O
O
Esquema 3.17: Reacción de Suzuki para la incorporación de grupos arilo: PhB(OH)2,
Pd(PPh3)4, Na2CO3, tolueno, H2O, 80ºC.
El acoplamiento de triflatos con ácido tienilborónico (esquema 3.18) fue descrito
también por Coudret y Mazenc usando 10% PdCl2(DPPF), K3PO4 y DTMP (2,6-di-
terbutil-4-metilfenol, un antioxidante) en dioxano, dando la bis-tienilantraquinona con
un 85% de rendimiento341
OTf
O
TfO
O
+
O
O
BS
O
O
SSPdCl2(DPPF)
Esquema 3.18: Acoplamiento del 2-tienil-dioxanoboronato con ariltriflato: PdCl2(DPPF)10%,
K3PO4 y DTMP, dioxano, 100ºC.
El rango de disolventes utilizados en estos procesos es muy amplio abarcando
desde el agua hasta éteres (dioxano, THF, DME), hidrocarburos (benceno, tolueno),
DMF, etc.
3.3.2.4. Resultados propios.
Una vez escogidas las reacciones de Stille y la de Suzuki como los
procedimientos más adecuados para la introducción de grupos arilo a partir de un
triflato aromático, damos cuenta a continuación de los resultados obtenidos aplicando
ambas metodologías para incorporar un anillo de benceno, tiofeno y furano en la
posición 7 del triflato 5, generando los compuestos 6, 7 y 8, respectivamente (esquema
3.19).
341 Loc. cit., ref. 285, pág. 115.
Discusión y resultados 135
O
O
O O
SF3C
5
O
O
COOCH3 COOCH3 COOCH3
COOCH3
S O
O
876
Stille, Suzuki Stille, Suzuki Stille
Esquema 3.19
El fenil derivado 6 se obtuvo con un 86% rendimiento aplicando la metodología
de Stille frente a un 38% con la reacción de Suzuki (tabla 3.1). En la síntesis del tienil
derivado 7 se aplicó la reacción de Stille (96%) y la reacción de Suzuki (10%). En la
obtención del derivado furánico 8 se llevaron a cabo numerosos ensayos con el método
de Suzuki sin obtener el producto deseado, y posteriormente se aplicó el procedimiento
de Stille obteniendo así 8 con un rendimiento de 96%.
Tabla 3.1. Rendimientos obtenidos en la reacción de acoplamiento de triflato 5
Compuesto R Método Rto (%)
6 Ph Stille Suzuki
86 38
7 2-Tienil Stille Suzuki
96 10
8 2-Furil Stille Suzuki
96 <5
A continuación se detallan las condiciones de reacción aplicadas en la obtención
de dichos derivados.
136 Discusión y resultados
3.3.2.4.1. Resultados propios empleando la reacción de Suzuki.
Se eligió el método de Suzuki para incorporar grupos arilos por la sencillez de la
reacción, por la baja toxicidad y amplia variedad de reactivos organoborados existentes
en el mercado; además, en general los rendimientos eran buenos. Los resultados
aplicando condiciones estándar para la obtención del producto 6 no fueron los
esperados. Se intentó aumentar el rendimiento modificando diferentes parámetros (tabla
3.2): el disolvente de la reacción, la dimetilformamida se sustituyó por una mezcla
tolueno-H2O (1:1), tolueno-etanol, dimetoxietano; incrementando la cantidad y de
catalizador y de base; sustituyendo el catalizador Pd(PPh3)4 por PdCl2(PPh3)2 o por el
sistema Pd(OAc)2–S-Phos [2-(diciclohexilfosfino)-2´,6´-dimetoxibifenilo]; sustituyendo
la base K2CO3 por Et3N con resultados poco satisfactorios.
De igual modo se ensayaron diversas condiciones experimentales para la
preparación del tienil derivado 7, y en el furil derivado 8, pero dichos intentos fueron
infructosos, obteniendo solamente con un 10% el compuesto 7 y sin lograr obtener el 8.
(Tabla 3.2).
Finalmente, la arilación de triflato 5 tuvo lugar por reacción con el
correspondiente ácido arilborónico en presencia de cantidades catalíticas de Pd(PPh3)4 o
PdCl2(PPh3)2 en medio básico, proporcionado por carbonato potásico o sódico. La
reacción de acoplamiento se realizó a 100ºC empleando como disolvente DMF que
permitió obtener con pobres rendimientos los correspondientes compuestos 6 y 7.
(Tabla 3.2).
La reacción de Suzuki optimizada para obtención del compuesto 6 se consiguió
utilizando 0.01 eq. (1% mol) de Pd(PPh3)4, 1.5 eq. de ácido fenilborónico, 3 eq. de
K2CO3 y como disolvente DMF. Todo ello se hizo reaccionar con 1 eq. del triflato 5. La
reacción trascurrió a 80ºC durante 24 horas. Tras la elaboración y posterior purificación
se obtuvo el producto 6 con un 38% de rendimiento.
La obtención del compuesto 7 se consiguió utilizando 0.1 eq. de Cl2Pd(PPh3)2, 1.5
eq. de ácido 2-tienilborónico, 4 eq. de Et3N y como disolvente DMF. Todo ello se hizo
reaccionar con 1 eq. del triflato 5, durante 63 horas a 95ºC, el rendimiento no superó el
10%.
Discusión y resultados 137
Tabla 3.2. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Suzuki.
O
COOCH3 COOCH3
O
ArOS
F3C
O O Ar(BOH)2
[Pd0], base
ArB(OH)2
(eq.) Sistema
Catalizador (eq.) Base (eq.)
Disolvente Tª. (º C)
Tpo. (h)
Cpto. Rto
PhB(OH)2
(1) Pd(PPh3)4
(0.028) Na2CO3
(2)
Tol/H2O 80 41 6 15%
PhB(OH)2
(5) Pd(PPh3)4
(0.028) Na2CO3
(10) Tol/H2O 80 156 6
35%
PhB(OH)2(1.5)
Pd(PPh3)4(0.01)
K2CO3(3)
DMF 90 24 6 38%
PhB(OH)2(1.5)
Pd(PPh3)4
(0.01) K2CO3
(3) DME 90 24 6
38%
PhB(OH)2
(1.5) Pd(PPh3)4
(0.01) K2CO3
(6) Tol/EtOH 100 25 6
10%
[2-Tienil]B(OH)2 Pd(PPh3)4(0.05)
K2CO3(3)
DMF 95 63 ─
[2-Tienil]B(OH)2(3)
PdCl2(PPh3)2(0.1)
Et3N (4)
DMF 95 63 7 10%
[2-Furil]B(OH)2
(1.3) Pd(PPh3)4
(0.01) K2CO3
(3) DME-H2O 100 5 4(a)
25%
[2-Furil]B(OH)2
(3) Pd(OAc)2 – S-Phos
(0.1 – 0.35) K3PO4
(5) Tolueno 110 12 ─
[2-Furil]B(OH)2
(1.5) Pd(PPh3)4
(0.009) K2CO3
(3) DME 90 4 4(a)
77%
[2-Furil]B(OH)2
(3) Pd(PPh3)4
(0.009) K2CO3
(3) DME 90 6 4(a)
70%
[2-Furil]B(OH)2
(1.3) Pd(PPh3)4
(0.009) K2CO3
(3) Tol/EtOH 100 5 26(b)
50%
[2-Furil]B(OH)2
(3) PdCl2(PPh3)2
(0.1) Et3N (4)
DMF 90 10 ─
(a) se obtuvo el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4). (b) se obtuvo el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (26)
En el intento de obtener el compuesto 8 con las condiciones de reacción de 0.01
eq. Pd(PPh3)4, 3 eq. K2CO3, 1.5 eq. ácido 2-furilborónico, dimetoxietano, 90ºC, durante
138 Discusión y resultados
2 horas se obtuvo con un 77% de rendimiento el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4), y en las mismas condiciones anteriores
pero cambiando el disovente DME por tolueno/EtOH se obtuvo el éster 26 (4-oxo-
1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo), como muestra el Esquema 3.21.
O
HO
O
TfO
4 5
O
8
26
tolueno/EtOH, 100ºC
Pd(PPh3)4K2CO3Ác.2-furanoborónico
DME, 100ºC
O
COOCH3
COOCH3
Pd(PPh3)4, K2CO3Ác.2-furanoborónico
COOCH3 COOCH3
O
Esquema 3.21. Condiciones de reacción para el acoplamiento del ácido 2-furanoborónico.
La formación de cantidades apreciables del correspondiente fenol a partir de
ariltriflatos en reacciones de acoplamiento no es un fenómeno raro y se encuentra
ampliamente recogido en la bibliografía342,343. La hidrólisis del triflato es producida por
especies nucleofílicas en general sin identificar.
3.3.2.4.2. Resultados propios empleando la reacción de Stille.
La reacción de Stille se ensayó como alternativa al método de Suzuki como otro
buen método de acoplamiento de arilos a triflatos aromáticos por la excelente
reactividad y disponibilidad comercial de los organoestannanos. También se escogió
esta metodología para intentar superar los bajos rendimientos obtenidos con la reacción
de Suzuki en la síntesis de los compuestos 6, 7 y la posibilidad de sintetizar el 8, el cual
no fue posible obtener mediante reacción de Suzuki. El acoplamiento de Stille permitió
obtener unos altos rendimientos de los derivados arilo que se querían sintetizar. (Tabla
3.3).
342 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 343 Saá, J. M.; Martorell, G.; García-Raso, A. J. Org. Chem. 1992, 57, 678.
Discusión y resultados 139
Tabla 3.3. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Stille.
5
COOCH3
O
6, 7, 8
RSnR'3
Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)4
Dioxano ó DMF, 110ºCR
O
COOCH3OS
F3C
O O
Estannano (eq.)
Pd(PPh3)4
Eq. Tª.
(º C) Tpo. (h)
Cpto. Rto
PhSnMe3
(1) 0.1 110 24 6 80%
PhSnBu3
(1) 0.1 110 24 6 85%
PhSnBu3
(1.5)
0.2 110 18 6 86%
PhSnMe3(1)
0.2 110 5 6 60%
PhSnBu3
(1) 0.1 110 9 6 87%
PhSnBu3
(1) 0.1 130 6 6 87%
PhSnBu3
(1) 0.1 110 26 6 85%
[2-Tienil]SnBu3
(2.5) 0.2 110 3 7 96%
[2-Tienil]SnBu3
(2.5) 0.2 110 4 7 96%
[2-Furil]SnBu3
(1.5) 0.1 110 28 8 86%
[2-Furil]SnBu3
(2.5) 0.2 110 (10 min) 8 96%
[2-Furil]SnBu3
(1.5) 0.2 110 24 8 79%
[2-Furil]SnBu3
(4) 0.2 110 96 8 60%
[2-Furil]SnBu3
(2.5) 0.2 110 24 8 40%
Las condiciones óptimas de la reacción de Stille para sintetizar 6, 7, 8 fueron
obtenidas usando el estannano correspondiente, en presencia de 3 eq. de LiCl, el cual
fue usado en la reacción para evitar la degradación del catalizador, y en dioxano cuando
140 Discusión y resultados
se empleaba Pd(PPh3)4 como catalizador. Si en lugar de Pd(PPh3)4 como catalizador se
empleaba PdCl2(PPh3)2 el disolvente elegido era la DMF. Además, cuando se
aumentaba la cantidad de catalizador al doble, el tiempo de reacción era menor,
llegando incluso a transcurrir en minutos, y el rendimiento de la reacción aumentaba
considerablemente.
La reacción de Stille sobre 5 permitió optimizar los rendimientos en la obtención
del 7-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo 6 (pasando de un
38% mediante Suzuki a un 86% mediante Stille) y del 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(2-
tienil)naftalen-2-carboxilato de metilo 7 [de un 10% (Suzuki) hasta un 96% (Stille)].
La reacción de Stille sobre el triflato 5 ha permitido disponer de una ruta
alternativa para la obtención del 7-(2-furil)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo 8, con un buen rendimiento, que mediante reacción de Suzuki no
se había conseguido sintetizar.
Tabla 3.4. Resultados optimizados en la arilación del triflato 5 mediante la metodología de Stille.
Compuesto R Reactivo Método(a) Tpo. Rto (%)
6
Tributil-fenilestannano A 28 h 86
7 S
Tributil-2-tienilestannano B 3 h 96
8 O
Tributil-2-furanilestannano B 10 min 96
(a) Método A: Pd(PPh3)4 (0.1 eq.), estannano (1 eq.), CuI (3 eq.), dioxano, 110º C. Método B: Pd(PPh3)4 (0.2 eq.), estannano (1 eq.), CuI (3 eq.), dioxano, 110º C.
En la obtención del producto 6, como se muestra en las tablas 3.3 y 3.4, se
utilizaron 0.1 eq. de Pd(PPh3)4, como catalizador, 1 eq. del tributil-fenil-estannano y
como disolvente, dioxano. Para facilitar la etapa de transmetalación se adicionaron 3 eq.
de LiCl. Todo ello se hizo reaccionar con 1 eq. del triflato. La reacción trascurrió a
110ºC durante 9 horas. Tras la elaboración y posterior purificación obtuvimos 6 con un
87% de rendimiento.
Discusión y resultados 141
O
O
O
5 COOCH3
COOCH3
COOCH3
COOCH3
S
O
O
87
6
SnBu3
Pd(PPh3)4Dioxano, 110ºC
SnBu3
Pd(PPh3)4Dioxano110ºC
OS
96%
86%Dioxano, 110ºC
Pd(PPh3)4
SnBu3O
SF3C
O O
96%
Esquema 3.22. Acoplamiento de Stille sobre el triflato 5.
El producto 6 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos.
En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de las señales
correspondientes a los protones H3´, H5´, H4´ del fenilo incorporado (como un mutiplete
a 7.40-7.58 ppm) y las señales correspondientes a los protones H2´, H6´ (como un
mutiplete a 7.60-7.63 ppm).
El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la señal correspondiente al
carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales pertenecientes a los carbonos -
CH- del fenilo 127.69 ppm (C4´); 127.77 ppm (C2´, C6´), 128.26 ppm (C3´, C5´) y la
aparición de la señal del carbono C1´ a 142.39 ppm.
La obtención del éster 7 mediante la metodología de Stille se llevó a cabo
utilizando 0.2 eq. de Pd(PPh3)4 como catalizador, 2.5 eq. de tributil-2-tienil-
estannano)tiofeno y 3 eq. de LiCl por cada eq.alente del triflato 5, empleando dioxano
como disolvente. La reacción trascurrió a 110ºC durante 3 horas. Tras la elaboración y
posterior purificación se obtuvo 7 con un 96% de rendimiento. Mediante la metodología
de Suzuki, las mejores condiciones que se obtuvieron fueron con 1eq. de triflato, 3 eq.
de Na2CO3 como base, 0.01 eq. Pd(PPh3)4, 1.5 eq. del borónico y DMF como disolvente
obteniendo un 38% de rendimiento. Una vez elaborado y purificado el producto 7 fue
identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN lo más
característico es la aparición de las señales correspondientes a los protones H4´ (como
142 Discusión y resultados
un dobledoblete a 7.12 ppm); H3´ (como un dd a 7.38 ppm) y H5´ (dd a 7.43 ppm) del
tiofeno incorporado. El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la señal
correspondiente al carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales pertenecientes
a los carbonos -CH- del tiofeno 125.28 ppm (C5´), 126.02 ppm (C3´), 127.14 ppm (C4´);
143.15 ppm (C2´).
En la obtención del producto 8 mediante la metodología de Stille a partir del
triflato 5 se utilizó como catalizador Pd(PPh3)4 (0.2 eq.), 2-(tributilestannil)furano (2.5
eq.), LiCl (3 eq.) en el seno de dioxano a 110ºC. La reacción se completó a los 10
minutos. Tras la elaboración y posterior purificación se obtuvo 8 con un 96% de
rendimiento. Mediante la metodología de Suzuki, no se pudo obtener este producto. El
éster 8 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN
lo más característico es la aparición de las señales correspondientes a los protones H4´
(como un doble doblete a 6.52 ppm); H3´ (como un doblete a 6.80 ppm) y H5´ (doblete a
7.53) del furano incorporado. El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de la
señal correspondiente al carbono CF3 (117.9 ppm), y la aparición de las señales
pertenecientes a los carbonos del furano a 108.4 ppm (C4´), 112.6 ppm (C3´), 143.9 ppm
(C5´) y 153.1 ppm (C2´).
Discusión y resultados 143
3.3.3. INTRODUCCIÓN DE GRUPOS VINÍLICOS: PREPARACIÓN DE VINIL
Y ACETIL DERIVADOS.
3.3.3.1. Planteamiento.
Los triflatos acoplan bajo catalización con Pd(0) con una amplia variedad de
organoestannanos (metil, vinil, alil, aril, alquinil), con muy buenos rendimientos. El
método de Stille para el acoplamiento de ariltriflatos con vinilestannanos y con
etoxivinilestannanos transcurre en condiciones suaves, y siempre en presencia de LiCl u
otra sal, dando altos rendimientos344 (Esquema 3.23).
COOCH3O
O
5
COOCH3
O
SO
OF3C
RSnR'3
9, R = H10, R = OEt11, R = OH
[Pd0], LiClR
Esquema 3.23.
Numerosos autores345 describen como condiciones idóneas de reacción para la
introducción del grupo vinilo y del grupo etoxivinil (con posterior hidrólisis en ácido
acético-H2O dando el correspondiente derivado acetilado) a partir de un ariltriflato, el
empleo de 5% de Pd(PPh3)4 como catalizador, 3 eq. de LiCl, 1 eq. del correspondiente
estannano, en THF a 55ºC.
Otros autores, ,346 347 describen como mejores condiciones de reacción el empleo
de Pd(PPh3)4 en dioxano, o de PdCl2(PPh3)2 en DMF (porque este catalizador en el seno
de dioxano o de THF era menos efectivo), 3 eq. de LiCl. En general, todos subrayan la
importancia de la adición del LiCl, esencial para que la reacción sea un éxito, siendo
344 . Loc. cit., ref. 201, pág. 69 345 a) Cheney, D. L.; Paquette, L. A. J. Org. Chem. 1989, 54, 3334; b) Paquette, L. A; Edmonton, S. J.
Org. Chem. 1989, 55, 2443; c) Lee, J.; Li, J., Oya, S.; Snynder, J. K. J. Org. Chem. 1992, 57, 5301; d) Haiza, M.; Lee, J.; Snyder, J. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 5013; e) Levin, J. I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6211.
346 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 176a, pág. 63. 347 a) Becicka, B. T.; Koerwitz, F. L.; Artina, G. J.; Baenziger, N. C; Wiemer, D. F. J. Org. Chem. 1990,
55, 5613; b) Krolski, M. E.; Renaldo, A. F.; Rudisill, D. E.; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1988, 53, 1170; c) Rao, A. V. R.; Gurjar, M. K.; Kaiwar, V.; Khare, V. B. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1661; d) Takeuchi, M.; Tuihiji, T.; Nishimura, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 7388; e) Huang, F. C; Chan, W; Warus, J. D.; Morrissette, M. M.; Moriarty, K. J. J. Med. Chem. 1992, 35, 4253.
144 Discusión y resultados
una de sus funciones evitar la descomposición del catalizador. Las mismas condiciones
fueron ensayadas por Scott348, que explicaba también la importancia de adicionar el
LiCl. Postulaba que la oxidación-adición del triflato al paladio tenía lugar, pero que el
complejo formado por R-triflato-paladio (II) parecía ser incapaz de entrar en el ciclo
catalítico, pero en presencia de LiCl se generaba el complejo paladio (II)-cloruro-R, el
cual si era capaz de reaccionar rápidamente con el organoestannano obteniendo el
producto deseado y generando especies de paladio(0). Kwon et al.349 también apoyaban
la importancia del LiCl en las reaccciones de acoplamiento de etoxivinilestannanos con
ariltriflatos para la obtención de etoxivinilcetonas e indirectamente sus cetonas
correspondientes; siendo favorecidas con un exceso (≥3 eq.) de cloruro, bromuro,
yoduro (generalmente introducido en una sal de litio); el ion haluro permitía que las
especies de organopaladio reaccionasen con el organoestannnano en la etapa de
transmetalación.
Stille y col., por ejemplo, llevan a cabo la introducción de un vinilo y un
etoxivinilo en la posición 4 de un indol (esquema 3.24) mediante acoplamiento del
estannano con el triflato indólico usando Pd(PPh3)4 como catalizador en presencia de LiCl
en dioxano a reflujo, con rendimientos del 44% para el acetilo (tras la hidrólisis), y un 86% para
el vinilindol350.
(Ph3P)4Pd, ClLiO
SO
O CF3
N
Tos
RSnR3´
+
Dioxano
R
N
TosR=
R=
OEt
Esquema 3.24. Reacciones de Stille para el acoplamiento de grupos vinil a un indol.
Condiciones de reacción: Pd(PPh3)4, LiCl, dioxano.
El catalizador más empleado en las reacciones de acoplamiento de Stille con
vinilestannanos o derivados es, una vez más, el Pd(PPh3)4, en cantidades que oscilan
348 Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. 349 Kwon, H. B.; Mckee, B. H; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 3114. 350 Weissman, S. A.; Zewge, D. loc. cit., ref. 294b, pág. 118.
Discusión y resultados 145
entre un 2% y un 10%. También aparecen descritos otros sistemas catalíticos como el
PdCl2(DPPF)351, el Pd(OAc)2/PPh3352, o el PdCl2 3 2 3(PPh ) /PPh /LiCl353,354, . 355
Por ejemplo, Echavarren y col. utilizan con éxito PdCl2(DPPF) para el
acoplamiento de un vinilo sobre el monotriflato de la alizarina (esquema 3.25) ya que la
reacción conduce a bajos rendimientos cuando se emplea el Pd(PPh3)4356.
O
O
S
O
O
CF3
O OH
PdCl2(dppf), LiClDMF, 2 h
O
O OHSnBu3
Esquema 3.25. Acoplamiento catalizado por paladio de aril triflatos con organoestannanos
La reacción de Stille sobre tetralonas portadoras de un triflato se ha empleado
para la introducción de alenos, acoplándola con tributilalenilestannano en presencia de
Pd2(DBA)3, LiCl y una fosfina con un 60% de rendimiento (esquema 3.26)357. La
utilización del CuI resultó imprescindible para obtener este rendimiento y aumentar la
velocidad de la reacción ya que en su ausencia el rendimiento no supera el 28%.
O O
[Pd], LiCl
CSnBu3
OTfC
Esquema 3.26. Acoplamiento catalizado por paladio de aril triflato.
Condiciones de reacción: Pd2(DBA)3, PPh3, LiCl, DMF a 80ºC.
351 Snyder, H. R.; Werber, F. X. loc. cit., ref. 286, pág. 115. 352 Ciattini, P. G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1889. 353 Martorell, G.; García Raso, A.; Saá, J. M. loc. cit., ref. 176b, pág. 63. 354 Zewge, D.; Chen, C.et al, loc. cit., ref. 293, pág. 116. 355 Robl, J. A. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3421. 356 Snyder, H. R.; Werber, F. X. loc. cit., ref. 286, pág. 115. 357 Badone, D; Cardamone, R; Guzzi, U. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5477.
146 Discusión y resultados
Farina y Krishman358 destacan la conveniencia de añadir LiCl para inducir el
acoplamiento cuando se emplea PPh3 y temperaturas en torno a 100ºC. Así, apuntan la
posibilidad de emplear los dos métodos: a) Pd2(DBA)3, NMP a 40ºC, y b) Pd(PPh3)4,
LiCl, DMF, a 100ºC. El LiCl se emplea para mantener el ciclo catalítico y evitar la
descomposición del catalizador, si bien el mecanismo por el que actúa no es del todo
conocido. Se sabe que el anión del triflato tiene una débil coordinación, por lo que el
anión cloruro debería sustituir al triflato en el complejo π (esquema 3.27). El cloruro
exógeno debería promover la etapa de transmetalación por el ataque al estannano, en
una reacción tipo SN2.
OTf
+ PdL4
Pd[L]nOTf Pd[L]nClClLi
SnR3
Esquema 3.27
En algunos trabajos359 se describe la utilización de un inhibidor de la formación
de radicales, el 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol, aunque los resultados de su utilización son
muy variables.
3.3.3.2. Resultados propios.
Para la introducción de un grupo acetilo y un grupo vinilo en la posición 7 de la
tetralona se eligió el método de Stille de acoplamiento cruzado catalizado por paladio
del trifato 5 con tributiletoxivinilestannano y tributilvinilestannano, respectivamente
obteniendo los compuestos 11 y 9 con 78% y un 83% de rendimientos respectivamente.
Para la obtención de 11 hizo reaccionar 1 eq. del triflato 5 con 1 eq. del
tributiletoxivinilestannano en presencia de 10% de PdCl2(PPh3)2, y 3 eq. de LiCl en
DMF a 120ºC. Tras la elaboración y posterior purificación obtuvimos el producto 11
con un 73% de rendimiento. También se realizó el acoplamiento del grupo acetilo con
las mismas cantidades pero en lugar de usar como catalizador PdCl2(PPh3)2, se empleó 358 Farina, V.; Krishman, B. loc. cit., ref. 220b, pág. 76. 359 Birch, A. loc. cit., ref. 297a, pág. 118.
Discusión y resultados 147
Pd(PPh3)4, y en lugar de emplear dimetilformamida se utilizó dioxano, dando
rendimientos similares. Puntualizar que en los primeros ensayos, y a continuación de la
reacción descrita anteriormente, y siguiendo las referencias bibliográficas se realizó una
hidrólisis con HCl 5% en tolueno o en THF, para completar la total conversión del
etoxivinilo a acetilo pero no se observó mejora alguna, ni se incrementaba el
rendimiento de la reacción; en la propia reacción de acoplamiento se aislaba el producto
10, por lo que en reacciones posteriores se eliminó dicha hidrólisis.
Tabla 3.4. Resultados de los ensayos de arilación del triflato 5 según la metodología de Stille.
5
COOCH3
O
9, 11
RSnBu3
Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)4
Dioxano ó DMF, 110ºC
R
O
COOCH3OS
F3C
O O
Compuesto
Estannano (eq.)
Sistema Catalizador
(eq.)
Disolvente Tª (º C)
Tpo. (h)
Rto (%)
9 Tributil-vinilestannano (1)
Pd(PPh3)4
(0.1) Dioxano 110 2 83
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(1)
Pd(PPh3)4
(0.1) Dioxano 100 4 60
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(1)
Pd(PPh3)4
(0.2) Dioxano 110 8 60
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(1)
PdCl2(PPh3)2
(0.1) DMF 110 21 78
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(1)
Pd(PPh3)4
(0.1) Dioxano 100 24 73
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(1.5)
Pd(PPh3)4
(0.2) Dioxano 100 26 69
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(2)
Pd(PPh3)4
(0.3) Dioxano 100 24 50
11 Tributil-etoxivinil-estannano
(2)
Pd(PPh3)4
(0.2) DMF 120 48 65
148 Discusión y resultados
El producto 11 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el
espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de un singlete a 2.63 ppm que
integra por 3 protones del CH3- del acetilo. El espectro de 13C-RMN muestra la
desaparición de la señal correspondiente al carbono CF3 (a 117.9 ppm) del grupo triflato
y la aparición de la señal a 27.17 ppm del –COCH3, y de la señal a 197.80 ppm del –
COCH3, señales pertenecientes al grupo acetil incorporado con la reacción de Stille.
Para la obtención del vinil derivado 9 a partir del triflato 5 se utilizó 10% de
Pd(PPh3)4, 1 eq. del viniltributilestannano, 3 eq. de LiCl y como disolvente dioxano.
Todo ello con 1 eq.del triflato 5. La reacción trascurrió a 110ºC durante 24 horas. Tras
la ebaboración y posterior purificación obtuvimos 9 con un 83% de rendimiento. El
producto 9 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-
RMN aparecen las señales características del grupo vinilo incorporado en la posición 7
del triflato 5, las cuales aparecen a 5.40 ppm como doblete que integra por 1 protón
(1H2´_ del vinilo); a 5.85 ppm otro doblete perteneciente al otro protón de H2´ y a 6.72
ppm aparece un dobledoblete que integra por el protón correspondiente a H1´. En el
espectro de 13C-RMN se observa la desaparición de la señal correspondiente al carbono
CF3 (a 117.9 ppm) del grupo triflato y la aparición de las señales a 117.63 ppm (C2´) y a
136.27 ppm (C1´) pertenecientes al grupo vinilo incorporado.
Discusión y resultados 149
3.3.4. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO ALQUINILO: PREPARACIÓN DEL
ALQUINIL DERIVADO 12.
3.3.4.1. Planteamiento:
En los últimos años, la alquinilación catalizada por paladio ha surgido como un
método altamente satisfactorio para la síntesis de alquinos. Este proceso se lleva a cabo
principalmente a través de dos tipos de procedimientos: bien mediante reacciones tipo
Heck con alquinos terminales, especialmente la alquinilación de Sonogashira
cocatalizada por Pd y Cu, o bien con alquinilmetales preformados, especialmente
aquellos que contienen Sn, B, Zn y Mg.
Para el acoplamiento de un alquino terminal con nuestro ariltriflato utilizando
una reacción catalizada por paladio contemplamos dos alternativas diferentes: la
reacción de Stille con un trialquiletinilestannano, y la de Sonogashira, con
trimetilsililacetileno y posterior hidrólisis del gupo trimetilsililo (Esquema 3.28).
COOCH3O
O
5
COOCH3
O
S
O
O
F3C
12
SONOGASHIRASTILLE
SnR3[Pdo]
ClLi Et3NCuI
SiR3
Esquema 3.28
Así, en la búsqueda bibliográfica de reacciones que permitan el acoplamiento
catalizado por paladio de alquinos terminales a triflatos, se encontró que el método más
comúnmente empleado es la reacción de Sonogashira, pero la aplicación de la
metodología de Stille permite también la obtención de buenos resultados.
La introducción de un grupo etinilo terminal es a menudo difícil vía
acoplamiento de Sonogashira debido a la naturaleza gaseosa del acetileno y a la
150 Discusión y resultados
formación de productos de doble sustitución. Por ello se emplea un acetileno sililado lo
que requiere de una etapa de desprotección. El acoplamiento de Stille puede ser una
alternativa para introducir este grupo empleando etinil(trialquil)estannanos.
Gueiffier y col., por ejemplo, describen el acoplamiento de yodoimidazo-
piridinas con alquinos mediante la metodología de Stille y la de Sonogashira (esquema
3.30)360. De esta forma, la reacción del yodoarilo con trimetilsililacetileno, Pd(PPh3)4
(6% mol), CuI y diisopropilamina (Sonogashira) conduce a la obtención del alquino en
un 83% de rendimiento, que es posteriormente desililado a temperatura ambiente con
fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un 67% de rendimiento. Paralelamente, la
aplicación del método de Stille (etinil(tributil)estannano, 6% mol Pd(PPh3)4 en DMF a
80ºC) condujo al mismo compuesto con un 75% de rendimiento.
N
Stille, 75%
Sonogashira83%
[Pd]N
ICOOEt
N
NCOOEt
Me3Si
N
NCOOEt
TBAF
[Pd]
67%
Esquema 3.29
En el caso de ariltriflatos la reacción de acoplamiento de Stille también puede
ser una alternativa a la de Sonogashira. Así en el caso de triflatos derivados de 1,2-
(metilendioxi)benceno (esquema 3.30 R' ), Echavarren y Stille361 describen el
acoplamiento con etinil(tributil)estannano en presencia de Pd(PPh3)4 en dioxano (73%
de rendimiento) mientras que Cheng y col.362 llevan a cabo acoplamientos con alquinos
por el método de Sonogashira en presencia de Pd(PPh3)4, CuI y CsF en acetonitrilo
(72% de rendimiento).
360 Enguehard-Gueiffier, C.; Croix, C.; Hervet, M.; Kazock, J.-Y.; Gueiffier, A.; Abarbri, M. Helv. Chim.
Acta 2007, 90, 2349. 361 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 362 Bhuvaneswari, S.; Jeganmohan, M.; Yang, M.-C.; Cheng, C.-H. Chem. Comm. 2008, 2158.
Discusión y resultados 151
Stille, 73%
Sonogashira72%
Pd(PPh3)4, CuI, CsF
O
O
R
OTf
O
O
R
R'
R'
Pd(PPh3)4, LiClSnBu3
Esquema 3.30
3.3.4.2. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.
La reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre triflatos arilo y
alquinilestannnanos en presencia de LiCl tiene lugar en condiciones de reacción
moderadas y conduce, en general, a buenos rendimientos. Diversos trabajos describen la
etinilación de ariltriflatos mediante la reacción de Stille utilizando condiciones de
reacción similares que incluyen el triflato, el estannano correspondiente, LiCl, y como
catalizador PdCl2(PPh3)2363,364 (esquema 3.31) o Pd(PPh3 4) 365,366 en dioxano, DMF o
THF en caliente.
PdCl2(PPh3)2, PPh3, LiClOTf
OMe
OMe
PhBu3Sn
Ph
OMe
OMe50%
Esquema 3.31. Reacción de Stille aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.
3.3.4.3. Reacción de Sonogashira aplicada a la obtención de derivados de alquinilo.
Las reacciones de acoplamiento cruzado de alquinos terminales catalizadas por
metales de transición han sido profundamente estudiadas, siendo el método más
adecuado para esta clase de acoplamientos, la reacción de Sonogashira. Esta reacción se
363 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 364 Saá, J. M.; Martorell, G.; García-Raso, A. loc. cit., ref. 343, pág. 138. 365 Echavarren, A. M.; Stille, J. K. loc. cit., ref. 297a, pág. 118. 366 a) Chang, K. S.; Chang, C. S. Synth. Commun. 1993, 23, 1489; b) Tiberghien, A. C.; Hagan, D.;
Howard, P. W.; Thurston, D. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5041.
152 Discusión y resultados
caracteriza generalmente por el empleo del cobre como co-catalizador, el cual permite
obtener buenos resultados. La metodología descrita en la mayoría de los trabajos para la
introducción de un alquino terminal consiste en el uso de TMS-acetileno, PdCl2(PPh3)2,
NEt3, y CuI como cocatalizador en disolventes y temperaturas variables.
Los productos de acoplamiento son posteriormente desililados con TBAF en
THF a temperatura ambiente, o bien mediante hidrólisis en medio básico (K2CO3,
KOH) para generar los acetilenos correspondientes.
Por ejemplo, Abou-Elkhair y Netzel describen la etinilación de la 2-
yodoantraquinona con trimetrilsililacetileno catalizada por PdCl2(PPh3)2, con
rendimientos cuantitativos. La posterior desprotección del alquino con KF conduce
cuantitativamente a la 2-etinilantraquinona (esquema 3.32)367.
O
OPdCl2(PPh3)2, CuI
Et3N, THF
O
O
I
TMS
TMS O
OKF
THF-MeOH
Esquema 3.32
Otro sistema catalítico para el acoplamiento de alquinos según el método de
Sonogashira es principalmente el Pd(PPh3)4368, aunque se han descrito buenos
resultados empleando [PdCl(C3 5 2
.
H )] junto con cis,cis,cis-1,2,3,4-tetrakis(difenilfosfino-
metil)ciclopentano (Tedicyp)369
Además, se emplea una amplia variedad bases, desde aminas orgánicas (Et2NH,
diisopropilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), n-BuNH2, pirrolidona) hasta bases
inorgánicas (K2CO3, KOH).
Erdelyi y Gogoll370 presentaron una versión mejorada, más rápida y más eficaz
de la reacción de Sonogashira en acoplamientos de haluros o triflatos aromáticos con
trimetilsililacetilenos controlando la temperatura mediante un reactor microondas. 367 Abou-Elkhair, R. A. I.; Netzel, T. L. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2005, 24, 85. 368 a) Kim, C.; Russell, K. C. J. Org. Chem. 1998, 63, 8229; b) Dai, W.; Wu, A. Tetrahedron Lett. 2001,
42, 81; c) Liao, Y.; Fathi, R.; Reitman, M.; Zhang, Y.; Yang, Z. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1815. 369 a) Feuerstein, M.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1717; b) Feuerstein, M.;
Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8443. 370 Erdelyi, M.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4165.
Discusión y resultados 153
Obtuvieron excelentes resultados cuando emplearon 5% de Pd(PPh3)4 o PdCl2(PPh3)2,
55% de CuI y un exceso de dietilamina a 120ºC (a altas temperaturas se producía la
descomposición del catalizador de paladio). La DMF resultó ser el disolvente más
ventajoso comparado con el THF, debido a la elevada energía de absorción cuando se
emplea la irradación de microondas371
Otros métodos también válidos estudiados fueron tratar el triflato con diferentes
sistemas: a) trimetilsiliacetileno372, Pd(PPh3)4, CuI, nBuNH2 en benceno, a temperatura
ambiente, tras posterior tratamiento con n-Bu4NF; b) alquinilsilanos373, Pd(PPh3)4,
CuCl, DMF, 80ºC. También el complejo374 clorobenceno Cr(CO)PPh3 puede ser
acoplado con diferentes alquinos terminales en THF/trietilamina con PdCl2(PPh)2 y CuI,
con una posterior desprotección con TBAF en THF para obtener los alquinos.
Asimismo, se ha estudiado el efecto de diferentes disolventes sobre la reacción
de Sonogashira375, incluyendo mezclas de disolventes orgánicos y agua en presencia de
fosfinas hidrosolubles376. También se ha ensayado la reacción de Sonogashira en
agua377: la reacción de yoduros y bromuros aromáticos insolubles en agua, podía ser
llevada a cabo solamente bajo la presencia de agua y una cantidad pequeña de Pd(PPh3)4
como catalizador, reaccionando fácilmente a la temperatura de 70ºC con pirrolidona
(para bromuros) o DIPEA (para yoduros). El agua, además de ser un disolvente
económico, seguro y no tóxico, tiene una alta constante dieléctrica y densidad, de
manera que las reacciones con sustratos insolubles en agua cuando se llevan a cabo en
agua se benefician de los efectos hidrofóbicos, resultando más limpias y rápidas.
A pesar de que la capacidad para llevar a cabo la formación de un enlace entre
carbonos con hibridación sp e hibridación sp2 continúa evolucionando, y de que los
nuevos catalizadores y condiciones han aumentado la efectividad de estas reacciones,
una revisión bibliográfica indica que el protocolo más empleado hoy todavía consiste en
371 McGurk, S. R. loc. cit., ref. 57, pág. 24. 372 Lee, A. S.; Norman, W.; Okamura, W. H. J. Org. Chem.1992, 57, 3846. 373 Nishihara, Y; Ikegashira, K.; Hirabayashi, K.; Ando, J.; Mori, A; Hiyama, T. J. Org. Chem. 2000, 65,
1780. 374 Ansorge, M.; Mulller, T. J. J. J. Organom.Chem. 1999, 585, 174. 375 a) Alami, M.; Crousse, B.; Ferri, F. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 114; b) Sakai, M.; Annaka, K.;
Konakahara, T. Org. Lett. 2004, 6, 1527. 376 a) Genet, J.-P.; Savignac, M. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 305; b) Novak, Z.; Szabo, A.; Repasi,
J.; Kotschy, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3327. 377 Bhattacharya, S.; Sengupta, S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8733.
154 Discusión y resultados
una mezcla de yoduro, bromuro o triflato de arilo, un alquino terminal, PdCl2(PPh3)2,
una amina y CuI: el mismo protocolo introducido hace muchos años por Sonogashira y
Hagihara.
3.3.4.4. Resultados propios.
Para la preparación del etinil derivado 12 contemplamos las dos alternativas
antes comentadas. En primer lugar, y dada experiencia favorable que teníamos en
reacciones de Stille sobre nuestro triflato 5, decidimos abordar la síntesis de 12
utilizando el etinil(tributil)estannano. Se optimizó el método de Stille haciendo
reaccionar 1 eq. del triflato 5 con 1 eq. de etiniltributilestannano en presencia 10% de
Pd(PPh3)4 y 3 eq. LiCl en dioxano a 110ºC. Una vez elaborado y purificado se obtuvo el
alquinil éster 12 con un 39% de rendimiento, el cual fue identificado por datos físicos y
espectroscópicos.
En los espectros de RMN lo más característico es la aparición de la señal
correspondiente al protón del alquino terminal como un mutiplete a 3.19-3.35 ppm y la
las señales pertenecientes a los carbonos 81.1 ppm (HC≡C-) y 82.5 ppm (HC≡C-).
Decidimos entonces ensayar la metodología de Sonogashira para la obtención
del compuesto 12 utilizando un alquino protegido (trimetilsililacetileno) para proceder a
su desprotección una vez realizado el acoplamiento con el triflato 5 (esquema 3.33).
COOCH3O
O
5
COOH
O
S
O
O
COOCH3
O
13 14
a b
F3C
Si
Esquema 3.33
Se optimizó la reacción de Sonogashira haciendo reaccionar 1 eq. del triflato 5
con 1.5 eq. de trimetilsililacetileno, en presencia de 2 eq. de trietilamina, con un 5% de
PdCl2(PPh3)2 y un 5% de CuI como catalizadores, en DMF como disolvente, y a la
temperatura de 55ºC, obteniendo el compuesto 13 con un 90% de rendimiento, el cual
se identificó por datos espectroscópicos. En el espectro de 1H-RMN lo más
característico es la aparición de la señal a 0.25 ppm (singlete) que corresponde a los 9
protones del -(CH3)3Si. En el espectro de 13C-RMN aparecen las señales pertenecientes
Discusión y resultados 155
a los carbonos (CH3)3Si) a 0.19 ppm, Me3SiC≡C- a 98.96 ppm, y Me3SiC≡C- a 104.3
ppm.
A continuación, el derivado sililado 13 se hizo reaccionar con KOH en MeOH, a
temperatura ambiente, obteniéndose el producto 14 con un 81% de rendimiento. El
ácodo 14 fue identificado por datos físicos y espectroscópicos. En el espectro de 1H-
RMN lo más significativo es la aparición de la señal correspondiente al protón del
HC≡C- de la posición 7, que aparece como un mutiplete a 3.19-3.35 ppm, la
desaparición de las señales correspondientes a los 9 protones del (CH3)3Si- que se
observaban a 0.19 ppm en el producto 13, y desaparición de las correspondientes a los 3
protones del _CH3 del éster, que aparecían a 3.71 ppm. El espectro de 13C-RMN muestra
la aparición de las señales pertenecientes a los carbonos 81.1 ppm (HC≡C-); 82.5 ppm
(HC≡C-) y 175.0 ppm (-COOH).
156 Discusión y resultados
3.3.5. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO CIANO.
3.3.5.1. Planteamiento.
O
OSF3C
5
O
O
COOCH3 C COOCH3
O
15
N
Esquema 3.34
Durante muchos años, el único método para la cianación de sulfonatos o haluros
de arilo requería cantidades estequiométricas de CuCN y condiciones severas378. Desde
el descubrimiento de que el Pd y el Ni catalizan dicha conversión, se han desarrollado
diversos métodos que utilizan condiciones de reacción suaves y producen pocos
subproductos.
Está demostrado que el ión cianuro interfiere con la reacción del Pd(0) con el
haluro o sulfonato. Para hacer que las reacciones sean catalíticas en cuanto al paladio, es
esencial idear un medio que transporte el cianuro a la reacción con Pd(II) seguido de la
adición oxidativa, minimizando la exposición del Pd(0) al cianuro. Una aproximación
hace uso de sales de cianuro con pobre solubilidad en el medio de reacción, como el
Zn(CN)2 o el CuCN que tienen limitada solubilidad en disolventes orgánicos. De esta
forma, la adición oxidativa es rápida en relación a la reacción que conduce a una forma
inactiva del Pd.
Como alternativa a los cianuros de metales de transición, Sundermeier y col.
propusieron el uso de KCN en presencia de 0.2 eq. de TMEDA, agente que previene la
desactivación del catalizador de Pd379,380.
Asimismo, Yang y Williams381 describen la cianación de la 4-bromoacetofenona
(esquema 3.35) utilizando KCN (1.5 eq.), Pd2(DBA)3 (0.5% mol), y t-Bu3P en
acetonitrilo a reflujo obteniendo 4-acetilbenzonitrilo en un 93% de rendimiento. La
378 Ellis, G. P.; Romeo-Alexander, T. M. loc. cit.., ref. 232a, pág.80. 379 Loc. cit.,ref. 234, pág. 80. 380 Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M.; Sans, J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6707. 381 Yang, C.; Williams, J. M. Org. Lett. 2004, 6, 2837.
Discusión y resultados 157
utilización de Bu3SnCl en baja proporción (0.14% mol) promueve esta reacción al
formar con el cianuro potásico el Bu3SnCN, especie soluble que incorpora los iones
cianuro al ciclo catalítico del paladio. La inhibición directa del catalizador por el KCN
se encuentra minimizada ya que el acetonitrilo no disuelve la sal de forma apreciable.
KCN, Pd2(DBA)3, t-Bu3P
80ºC/17 hBr
O
NC
O
Esquema 3.35
Selnick y col.382 describen un procedimiento mejorado para la cianación de
ariltriflatos empleando Zn(CN)2 como fuente de iones cianuro, y así describen la
preparación de 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas (esquema 3.36).
Zn(CN)2N
TfO
O
O
N
NC
O
O
Pd(PPh3)4
Esquema 3.36
Zhang y Neumeyer describieron la cianación de 10-cetomorfinanos (estructuras
que contienen un esqueleto de tetralona) por reacción de sus triflatos con 2 eq. de
Zn(CN)2 en presencia de Pd(PPh3)4 (esquema 3.37) bajo condiciones estándar
(rendimientos inferiores al 60%) y bajo irradiación con microondas (rendimientos
superiores al 85%)383.
NO
NC
R
HNO
TfO
R
H
Zn(CN)2, Pd(PPh3)4/DMF
Microondas: 200ºC/15 min
Esquema 3.37
382 Selnick, H. G.; Smith, G. R.; Tebben, A. J. Synth. Commun. 1995, 25, 3255 383 Zhang, A.; Neumeyer, J. L. Org. Lett. 2003, 5, 201.
158 Discusión y resultados
En este caso, el calentamiento suministrado por la irradiación de microondas
proporciona una rápida y eficaz aceleración del desplazamiento del triflato por el ión
ciano con Pd(PPh3)4 como catalizador y Zn(CN)2 como fuente de cianuro.
Almansa et al.384 describen la cianación de triflatos derivados de la tetralona
(esquema 3.38) empleando procedimientos catalizados por niquel en los que el triflato
se trata con KCN (1.1 eq) en presencia de un 5% de Ni(PPh3)4 (generado in situ a partir
de NiBr2(PPh3)2), 0.3 eq. de Zn, un 0.1 eq. de PPh3, en acetonitrilo a 60ºC, obteniendo
la cianotetralona con un 85% de rendimiento.
O
OSF3C
O
O
C
O
N
RR
RR
Esquema 3.38.
También se ha estudiado como fuente no tóxica de cianuro el
hexacianoferrato(II)385 potásico (K4[Fe(CN)6]) para la cianación de haluros y triflatos
aromáticos catalizada por paladio. Los iones cianuro en el complejo de hierro(II)
pueden ser transferidos al haluro o triflato aromático usando Pd(AcO)2, y DPPF como
sistema de catalización. Así, Beller y col. optimizan la preparación de nitrilos
aromáticos (por ejemplo, el 4-acetilbenzonitrilo, esquema 3.39) empleando 25% mol de
K4[Fe(CN)6], Pd(AcO)2 como catalizador (hasta un 0.5%) y DPPF como ligando, 1 eq.
de Na2CO3, en el seno de NMP a 120-140ºC.
K4[Fe(CN)6], Pd2(AcO)2, DPPF
Na2CO3, NMP, 120ºCBr
O
NC
O
Esquema 3.39
La utilización de otros disolventes como el dioxano, el tolueno o la
dimetilacetamida (DMAC), u otros ligandos como el DPPPE (1,5-
384 Stang, P. J. loc. cit.., ref. 310c, pág. 121. 385 Schareina, T.; Zapf, A.; Beller, M. Chem. Commun. 2004, 12, 1388.
Discusión y resultados 159
bis(difenilfosfanil)pentano), el Bpephos (2,2´-bis(difenilfosfino)difenileter), Xant-phos
(9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno) condujo a resultados menos satisfactorios.
El K4[Fe(CN)6] produce una lenta liberación de iones cianuro lo que mejora
significativamente la productividad del catalizador.
La cianación de bromuros aromáticos sin utilizar ligandos386 fue descrita por
Weissman et al. empleando Pd(OAc)2 (0.1-5.5% mol) en combinación con K4[Fe(CN)6]
(0.22 eq.), y Na2CO3 en DMAC a 120ºC, llevaron a cabo la cianación de bromuros
aromáticos. Nuevamente la 4-bromoacetofenona nos sirve de ejemplo para ilustrar esta
cianación (esquema 3.40): bajo las condiciones antes descritas se obtuvo el 4-
acetilbenzonitrilocon un 86% de rendimiento.
K4[Fe(CN)6], Pd2(AcO)2
Na2CO3, DMAC, 120ºCBr
O
NC
O
86%
Esquema 3.40
3.3.5.2. Resultados propios.
En la obtención de 7-ciano-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de
metilo (15) a partir de triflato 5 se ensayaron diferentes procedimientos (tabla 3.6).
La utilización de cianuro potásico como fuente de ión cianuro no condujo al
producto deseado, ni con la utilización de catalizadores de Pd, como el Pd2(DBA)3 en
presencia de DPPF, ni de Ni, como NiCl2(PPh3)2 en presencia de PPh3 y polvo de Zn,
sino que se obtuvo como único producto de reacción el 7-hidroxi-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (4). De la misma forma, el alcohol 4 fue el
único producto detectado cuando se empleó Zn(CN)2 como fuente de cianuros,
Pd(Ph3P)4 como catalizador en presencia de LiCl. Sin embargo, la eliminación del LiCl
de este sistema permitió obtener el nitrilo 15 con rendimientos superiores al 60%.
Resultados similares se obtuvieron con la combinación de K4[Fe(CN)6] (en forma
386 Weissman, S. A.; Zewge, D.; Chen, C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1508.
160 Discusión y resultados
trihidratada, pulverizado o no) como fuente de nitrilos y Pd(OAc)2 como catalizador
(cantidades de 0.05 a 0.1%) en presencia de 1 eq. de Na2CO3.
Tabla 3.6: Métodos y condiciones ensayados para la obtención del ciano derivado 15:
O
COOCH3 COOCH3
O
COS
F3C
O O
5N
15
Fuente de cianuro
(eq.)
Sistema Catalizador
(eq.)
Otros aditivos
(eq.)
Disolvente Tª (ºC) Tpo. (h)
Rto (%)
Zn(CN)2
(2) Pd(Ph3P)4
(0.04) LiCl (3)
DMF 120 2 (a)
Zn(CN)2
(3) Pd(Ph3P)4
(0.04) LiCl (3)
DMF 100 4 (a)
Zn(CN)2
(3) Pd(Ph3P)4
(0.1) – DMF 120 4 65
K4[Fe(CN)6] (1.2)
Pd(OAc)2
(0.05) Na2CO3
(1) NMP 120 4 70(b)
K4[Fe(CN)6] (1.2)
Pd(OAc)2
(0.1) Na2CO3
(1) NMP 120 20 43(b)
KCN (1)
NiCl2(PPh3)2 (0.05) Ph3P (0.1)
Zn polvo (0.3)
CH3CN 60 3 (a)
KCN (1)
NiCl2(PPh3)2 (0.05) Ph3P (0.1)
Zn polvo (0.4)
CH3CN 90 5 (a)
KCN (2)
Pd2(DBA)3 (0.02) DPPF (0.08)
– NMP 60 10 (a)
(a) Se forma en cantidades variables el compuesto 4 como único producto de reacción (b) Se obtuvo, además, el alcohol 4 en cantidades variables.
El compuesto 15 fue identificado por datos espectroscópicos. Lo más
característico es la aparición de la señal del CN en el espectro del 13C-RMN a 115.8
ppm que sustituye a la señal perteneciente al –CF3 del grupo triflato que aparecía a
117.9 ppm. Asimismo, en el espectro de IR el pico a 2355 cm-1 es indicativo de la
presencia del grupo ciano, y en el análisis elemental se detecta la presencia de
nitrógeno.
Discusión y resultados 161
3.3.6. INTRODUCCIÓN DEL GRUPO AMINO.
3.3.6.1. Planteamiento.
COOCH3O
O
5COOCH3
O
S
O
O
F3C
17
H2N
Esquema 3.40
La síntesis de arilaminas387 desde aminas y haluros aromáticos (o equivalentes
de los haluros como tosilatos, triflatos) usando metodología de paladio se encuentra
ampliamente recogida en la literatura388. Los procesos catalizados por paladio para
síntesis de arilaminas presentan ventajas sobre otras posibles vías como la sustitución
aromática nucleofílica, el acoplamiento de Ullmann, aminación reducción. Las ventajas
incluyen una mejor compatibilidad de grupos funcionales, una única etapa de reacción,
la gran disponibilidad comercial de materiales de partida, y las suaves condiciones de
reacción.
El principal método catalizado por Pd para la obtención de aminas primarias a
partir de haluros o triflatos de arilo es el descrito por Buchwald389 consistente en la
preparación de un aducto de tipo imina (por reacción del haluro o triflato con una imina)
y su posterior hidrólisis.
En la aminación de aril triflatos, Hartwig390 postuló que los complejos de
paladio con ligandos de fosfina como el DPPF y el BINAP eran más efectivos que los
complejos de paladio con ligandos monodentados como el P(o-C6H4Me)3; que las
condiciones de reacción empleadas en la aminación de triflatos aromáticos eran
similares a las usadas en haluros aromáticos con el inconveniente que éstos podían ser
hidrolizados, esto se debía a que los triflatos pobres en electrones eran susceptibles a 387 Urgaonkar, S.; Ju-Hua, X.; Verkade, J. G. J. Org. Lett. 2003, 68, 8416. 388 a) Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131; b) Hartwig, J. F. In Modern
Amination Methods; Ricci, A, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000; c) Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; d) Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; e) Hartwig, J. K. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.
389 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. loc. cit., ref. 253, pág. 85. 390 Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046.
162 Discusión y resultados
hidrolizarse en condiciones básicas, debido presumiblemente a la estabilidad del
fenolato resultante. Además, una adición lenta de triflato en el caso de los triflatos
pobres en electrones aumentaba los rendimientos de la aminación. El problema de la
hidrólisis del triflato se solucionaba empleando como base Cs2CO3. Postulaban que las
reacciones en tolueno daban rendimientos más altos que en THF. Los sistemas de
catalización que empleaban para obtener buenos rendimientos consistían en: DPPF/
Pd(DBA)2 o BINAP/ Pd(DBA)2 en NaOtBu, tolueno, 85ºC.
En la aminación de triflatos catalizada por el paladio, la elección del adecuado
sistema catalítico es fundamental para obtener unos buenos rendimientos. Una revisión
de la bibliografía indica que en la mayoría de los trabajos se elige como sistema una
combinación de Pd(OAc)2 y BINAP391,392 o tol-BINAP, y como base generalmente
Cs2CO3.
Así, Lemière et al.393 preparan 7-aminoflavonas por acoplamiento de 7-
trifliloxiflavonas con la imina de la benzofenona en presencia de Pd(AcO)2, BINAP y
Cs2CO3, y posterior hidrogenolisis de la imina generada con un 50% de rendimiento
global (esquema 3.41).
OTfO
O
O
O
N
AcO HO
O
O
H2N
HO
Ph Ph
Pd(OH)2Pd(AcO)2BINAP
CsCO3
Esquema 3.41.
También Neumeyer et al.394 emplean la combinación Pd(AcO)2, BINAP y
Cs2CO3 para la obtención de 3-amino-3-desoxi-10-cetomorfinanos (esquema 3.42) tras
la hidrólisis de la imina aducto con NH2OH·HCl y NaOAc.
391 Louie, J.; Driver, M. S.; Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 1997, 62, 1268. 392 Wolfe, J. P.; Stephen, L.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 1264. 393 Deng, B.-L.; Lepoivre J. A.; Lemière, G. Eur. J. Org. Chem. 1999, 2683 394 Loc. cit., ref. 310, pág. 121
Discusión y resultados 163
ON
ON
H2N
ON
Ph2C=NHPd(AcO)2
TfO N
PhPh
BINAPCs2CO3
NH2OH
AcONa
Esquema 3.42
Otros sistemas de catalización eficaces y muy usados son los formados por
Pd(DBA)2/DPPF, Pd2(DBA)3/DPPF, Pd(DBA)2/BINAP, Pd(DBA)2/P(o-tolil)3, y
Pd2(DBA)3/BINAP395.
Por ejemplo, Wentland y col.396 aplican la metodología de Buchwald397 con
excelentes resultados para la obtención de 8-amino-2,6-metano-3-benzazocinas
(esquema 3.43) como nuevos análogos con afinidad por los receptores opioides.
ON
R
CH3
ON
R
CH3 H2N
ON
R
CH3
Ph2C=NHPd2(DBA)3
TfO N
PhPh
DPPFt-BuONa
NH2OH
AcONa
Esquema 3.43
En resumen, las condiciones de reacción más habituales para la aminación de
triflatos que engloban alguno de los sistemas catalíticos nombrados son:
Catalizador [Pd(OAc)2 o Pd2(DBA)3]: 1.5% mol
Ligando (DPPF, BINAP, X-Phos): 3-4% mol
Base (Cs2CO3 o NaO-t-Bu): 1.5 eq.
Disolvente: tolueno, THF
Una vez obtenida la imina, la hidrólisis posterior para generar la amina primaria
puede realizarse:
NH2OH/ NaOAc en CH3OH
395 Shekhar, S.; Ryberg, P.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3584. 396 Wentland, M. P.; Ye, Y.; Cioffi, C. L.; Lou, R.; Zhou, Q.; Xu, G.; Duan, W.; Dehnhardt, C. M.; Sun,
X.; Cohen, D. J.; Bidlack, J. M. J. Med. Chem. 2003, 46, 838. 397 Urgaonkar, S.; Nagaranjan, M.; Verkade, J. G. loc. cit., ref. 253, pág. 85.
164 Discusión y resultados
2N HCl, THF
TBAF398,THF/H2O
En dichas reacciones no se aconseja la adición de LiCl, porque reduce los
rendimientos; la adición de LiBr tiene poco efecto en la reacción, y la adición de LiI
provoca la inhibición de la actividad catalítica.
3.3.6.2. Resultados propios en la obtención de los derivados amino.
Para la preparación de la aminotetralona 17 se aplicó la metodología de
Buchwald-Hartwig a partir del triflato 5 y la imina de la benzofenona (esquema 3.44).
COOCH3TfO
O
5
COOCH3
O
COOCH3
O
16 17
N H2N
Esquema 3.44. Condiciones de reacción para el acoplamiento de grupo amino sobre 5
mediante la reacción de Buchwald&Hartwig a) Ph2C=NH, BINAP, Pd(OAC)2, Cs2CO3,
dioxano, 110ºC; b) NH2OH..HCl, NaOAc, MeOH, tª ambiente.
Así, se llevó a cabo la reacción del triflato 5 con la imina de la benzofenona
(Ph2C=NH) en presencia de Pd(OAc)2 y BINAP como sistema catalítico, y Cs2CO3
como base. Además se adicionó 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-
[8.8.8]hexacosano y como disolvente se eligió el dioxano anhidro, a la temperatura de
110ºC aislándose un aceite amarillento, el cual se identificó por datos espectroscópicos
como el 7-(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
(16). El espectro de 1H-RMN de este compuesto se caracterizó por la aparición de las
señales de los dos anillos fenilo introducidos que aparecían como un multiplete a 7.12-
7.89 ppm.
Posteriormente, la imina 22 se trató con clorhidrato de hidroxilamina y acetato
de sodio en MeOH anhidro a temperatura ambiente; después de la elaboración y
purificación se obtuvo la amina 17 con un 62% de rendimiento global (dos etapas), que
398 Wentland, M. P.; Duan, W. et al., loc. cit., ref. 311d, pág. 121.
Discusión y resultados 165
fue identificada por sus datos analíticos y espectroscópicos. El espectro de IR muestra
una banda a 3020 cm-1 perteneciente al grupo amino; en el espectro de 1H-RMN
desaparecen las señales del pertenecientes a los dos fenilos de la imina, y aparece un
singlete ancho a 4.12 ppm que representa a los 2 protones del grupo –NH2.
3.4. PARTE TERCERA:
OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES A
PARTIR DE LOS COMPUESTOS 6, 11.
Discusión y resultados 169
3.4.1. PLANTEAMIENTO.
En esta tercera etapa discutiremos la obtención de las diferentes aminas finales a
partir de los productos 6, 11 descritos en la segunda parte de la presente tesis, mediante
acoplamiento catalizado por paladio; estos se reducen con LiAlH4 y se oxidadan con
MnO2, posteriormente se tratan con p-toluensulfonilo, obteniendose los
correspondientes tosilatos, a partir de los cuales por sustitución nucleofílica se obtienen
las correspondientes aminas (Esquema 3.45).
LiAlH4 MnO2
Ts-Cl
Py
N
O O
FN
O
24b24a
ON
O
COOCH36,11 18,19
R
O
R
OH
OH
F
R20,21
O
22, 23
R
O
OH
THFTHF
NRRR
R
24a-b25a-b
25b25a
RO S
O
O
Esquema 3.45: Esquema sintético para la obtención de aminas finales a partir de los
compuestos 6, 11.
170 Discusión y resultados
3.4.2. REDUCCIÓN DE GRUPOS CARBONILO A ALCOHOL: OBTENCIÓN
DE LOS DIOLES 18 Y 19.
O
COOCH3
LiAlH4
THF
OH
OH
6, 11 18, 19R R
11, R= Ac.6, R=Ph
19, R= Ac
18, R=Ph
Esquema 3.46
3.4.2.1. Antecedentes.
Entre los numerosos métodos descritos en la literatura para la reducción tanto de
ésteres como de aldehídos o cetonas a alcohol, los que emplean hidruros metálicos
como el hidruro de litio y aluminio proporcionan muy buenos resultados.
El hidruro de litio y aluminio normalmente se emplea en solución o en
suspensión en un éter (dietiléter, THF) anhidro. Existe en solución etérea como
agregado iónico de iones de Li+ solvatados y de iones de aluminio-hidruro Li+[AlH4]-.
El mecanismo de reacción implica una transferencia de aniones hidruro desde el
nucleófilo, ión tetrahidroaluminato, al carbonilo del aldehído. El ión alcóxido generado
se compleja con el hidruro de aluminio remanente y forma un ión
alcoxitrihidroaluminato. Este intermediario reacciona con una segunda molécula de
aldehído y forma el ión dialcoxidihidroaluminato que reacciona con una tercera
molécula de aldehído y forma el ión trialcoxihidroaluminato. Finalmente, la cuarta
molécula de aldehído da lugar al ión tetraalcoxialuminato, el cual por contacto con agua
libera cuatro moléculas de alcohol, hidróxido de aluminio e hidróxido de litio:
Discusión y resultados 171
Li
Li
HRC O
H2RC O
AlH
OCH2R
H2RC O
AlH2R
OCH2R
HRC O
HRC O
OCH2RLi
Li
OCH2R
H2RC O
AlH3
H2RC O
Al
OCH2R
RH2CO4H2O
Li
4RCH2OH
H AlH3
HRC O
LiOH
Al(OH)3
+
Esquema 3.47
En el caso de las cetonas, la situación es la misma de modo que una molécula de
LiAlH4 es capaz de reducir cuatro moléculas de cetona (aldehído). Para los ésteres, en
lugar de 0.25 equivalentes, son 0.5 eq. de LiAlH4 los que se necesitan ya que en una
primera etapa se reduce a aldehído y finalmente a alcohol.
En la práctica, sin embargo, se emplea un exceso de LiAlH4 ya que las
impurezas pueden consumir parte de éste.
3.4.2.2. Resultados propios.
Para la obtención de los dioles 18, 19 con un rendimiento del y 89% para 18 de
85% para 19, llevamos a cabo la reducción de las funciones cetona y éster a alcohol con
LiAlH4 en THF anhidro a temperatura ambiente.
Los dioles, sólidos cristalinos incoloros, fueron identificados por datos físicos y
espectroscópicos.
El IR muestra la desaparición de las bandas de éster (≈1729 cm-1) y cetona
(≈1684 cm-1) y la aparición de la correspondiente al grupo alcohol (≈3263 cm-1 en 19, y
≈3298 en 18).
En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la aparición de un mutiplete
correspondiente al protón H1 del alcohol bencílico (≈4.6 ppm) y de un multiplete
correspondiente a los dos protones del alcohol primario (≈3.4 ppm para 18 y ≈3.7 ppm
para 19). Así mismo, desaparece el singulete perteneciente al metilo del éster metílico
172 Discusión y resultados
(≈3.7 ppm) y la señal perteneciente al protón aromático H8 se desplaza a campos más
altos como consecuencia de la desaparición del grupo cetona (≈ 7.7 a 7.5ppm).
El espectro de 13C-RMN muestra la desaparición de las señales correspondientes
a los carbonos carbonílicos [173 (CO) y 195 (C4) ppm)] en 18 y las tres señales
correspondientes a los carbonos carbonílicos de 19 [173 (COOCH3), 198(CO) y 197
(CH3CO) ppm)].
Discusión y resultados 173
3.4.3. OXIDACIÓN SELECTIVA DE ALCOHOLES BENCÍLICOS:
OBTENCIÓN DE LAS 3-HIDROXIMETILTETRALONAS 20, 21
O
MnO2
THF
OH
18, 19 20, 21
RR
19, R= Ac.18, R=Ph
21, R= Ac20, R=Ph
OH OH
Esquema 3.48
3.4.3.1. Antecedentes.
La oxidación de alcoholes a compuestos carbonílicos es una transformación
sintética fundamental y son numerosos los compuestos desarrollados capaces de realizar
esta reacción.399 La oxidación de alcoholes es un procedimiento que presenta ventajas
indiscutibles como son su elevado porcentaje de conversión, la ausencia de productos
colaterales, el empleo de reactivos económicos, fáciles de manejar y no tóxicos,
condiciones suaves de reacción y compatibilidad con otros grupos funcionales. Algunos
de los métodos más empleados incluyen el uso de oxidantes como el periodinano Dess-
Martin (derivados del ioduro hipervalentes)400, el dimetilsulfóxido activado401 y el
radical libre 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxo (TEMPO)402.
Algunos de los reactivos comúnmente empleados oxidan alcoholes secundarios
alifáticos frente a alcoholes primarios403. Una variedad de agentes N-halogenados ha
sido usada para la oxidación selectiva de alcoholes secundarios, incluyendo N-
bromoacetamida (NBA), N-bromosucinimida (NBS), N-clorosucinimida (NCS), los
halógenos Br2 y Cl2 son efectivos para la oxidación selectiva de oxidaciones alcohólicas
399a) Luzzio, F. A. Org. React. 1998, 53, 1; b) Trost, B. M.; Fleming, I. Comprehensive Organic Synthesis
Pergamon: Oxford, 1991; c) Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, American Chemical Society, Washington, 1990; d) Haines, A. F. Methods for the Oxidation Organic Compounds, Academic Press, 1988; e) Mijs, W. J.; de Jonge, C. R. H. I. Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds, Plenum Press, New York, 1986.
400 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277. 401 Tidwell, T. T. Org. React. 1990, 39, 297. 402 De Nooy, A. E. J.; Besemer, A. C.; Van Beckkum, H. Synthesis 1996, 10, 1153. 403 Arterburn, J. B. Tetrahedron 2001, 57, 9765.
174 Discusión y resultados
en diversidad de condiciones. Una amplia variedad de óxidos halogenados, como el
hipoclorito sódico en ác.acético o el bromato sódico oxidan eficazmente alcoholes
secundarios a cetonas; también eran efectivas las oxidaciones catalizadas por Cerio
(IV), como el nitrato de amonio de Cerio (IV) [(NH4)2Ce(NO3)6] o el sulfato de cerio
(IV) [Ce(SO4)2]. Los peróxidos son considerados agentes baratos, limpios en
oxidaciones de alcoholes secundarios, en oxidaciones catalizadas por metales, como los
catalizadores de molibdeno; otra posibilidad son los dioxanos, agentes oxidantes
electrófilos que generalmente oxidan más rápido los alcoholes secundarios que los
primarios.
Dentro de los que realizan una oxidación selectiva de un hidroxilo bencílico
frente a otro tipo primario, el dióxido de manganeso activo ocupa un lugar destacado.
Desde su descubrimiento como agente oxidante por Ball y col404 en la oxidación de la
vitamina A, se ha demostrado en multitud de ocasiones su efectividad en la
transformación de alcoholes α,β-insaturados y bencílicos a sus correspondientes
compuestos carbonílicos405.También se han podido oxidar alcoholes saturados bajo
condiciones especiales tales como elevados excesos de MnO2 y largos tiempos de
reacción406.
La principal ventaja de este reactivo, y que lo destaca del resto, es su
selectividad por alcoholes alílicos tanto primarios como secundarios, en condiciones
suaves de modo que puedan existir otros grupos funcionales sin que se vean
afectados407. Se ha demostrado su selectividad también en el caso de alcoholes
bencílicos secundarios en presencia de bencílicos primarios.
Las reacciones se realizan a temperatura ambiente y en tiempo variable desde 10
minutos a varios días en función del sustrato y de la actividad del MnO2. Los tiempos de
reacción pueden acortarse si se eleva la temperatura, pero ello conlleva una disminución
404 Ball, S.; Goodwin, T. W.; Morton, R. A. Biochem. J. 1948, 42, 516. 405 a) Corey, E. J.; Gilman, N. W.; Ganem, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5616; b) Cresp, T. M.;
Sondheimer, F. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4412; c) Babler, J. H.; Martin, M. J. J. Org. Chem. 1977, 42, 1799; d) Counsell, R. E.; Klimstra, P. D.; Colton, F. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 248; e) Trost, B. M.; Kunz, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7152; f) Hendrickson, J. B.; Palumbo, P. S. J. Org. Chem. 1985, 50, 2110.
406 a) Crombie, L.; Crossley, J. J. Chem. Soc. 1963, 4983; b) Harrison, J. T. Proc. Chem. Soc. 1964, 110. 407 a) Highet, R. J.; Wildman, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4399; b) Trost, B. M.; Caldwell, C. G.;
Murayama, E.; Heissler, D. J. Org. Chem. 1983, 48, 3252; c) König, B. M.; Friedrichsen, W. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4279.
Discusión y resultados 175
de la selectividad. El MnO2 activo se prepara por diversos métodos descritos que dan
lugar a productos con diferente actividad; actualmente todas estas formas están
disponibles comercialmente.
En lo que respecta al disolvente de reacción, éste desempeña un papel muy
importante; los alcoholes primarios o secundarios, o el agua no son una buena elección
ya que pueden competir con el sustrato por ser adsorbidos sobre la superficie del MnO2
y causar así, desactivación408. Una influencia similar, aunque menos acusada puede
observarse en el caso de emplear disolventes como la acetona, acetato de etilo,
piridina… aunque en estos casos los resultados pueden ser satisfactorios empleando
mayores temperaturas. En algunas ocasiones, este efecto desactivante de los disolventes
polares puede ser beneficioso si se utiliza como control de la reactividad del MnO2, de
modo que se pueda mejorar la selectividad de la oxidación, por ejemplo, en el caso de
alcoholes alílicos frente a alcoholes saturados. La mayoría de las reacciones descritas en
la literatura se realizan en el seno de hidrocarburos alifáticos o aromáticos, dietiléter,
THF o cloroformo.
En cuanto a la cantidad de agente oxidante a utilizar, depende del tipo de MnO2
y del sustrato, pero en general varía entre 5-30 equivalentes.
El mecanismo de acción no se conoce detalladamente debido a que se trata de
una reacción heterogénea. Son dos los mecanismos hasta ahora planteados: uno de tipo
radicalario basado en estudios cinéticos, propuesto por Goldman (esquema A)409 y un
segundo mecanismo de naturaleza iónica propuesto por Kwart y George (esquema
B)410.
408 Mattocks, A. R. J. Chem. Res. 1977, 2, 40. 409 Goldman, I. M. J. Org. Chem. 1969, 34, 3289. 410 Kwart, H.; George, T. J. J. Org. Chem. 1979, 44, 162.
176 Discusión y resultados
C6H5 CH2OH
C6H5 CHO Mn (III) OH
OH
C6H5 CH2OH / MnO2
C6H5 CH2O
C6H5 CH2O
Mn (II) OH
OH
Mn (IV) OH
O
C6H5CHO
Esquema A: Mecanismo de acción propuesto por Goldman y consistente en 5 etapas: a) adsorción, b) formaciónde un complejo coordinado, c) transferencia de un átomo de hidrógeno para formar un radical estable, d)transferencia intramolecular de electrones para dar el producto 2
1 1a(Adsorción)
1b(Coordinación)
1c(Formación del radical)
1d
+ MnO/H2O
2
.
O M
H OC
Esquema B: Mecanismo de oxidación propuesto por Kwart y George que implica la formación de un estado de transición cíclico en la superficie del metal.
3.4.3.2. Resultados propios.
La oxidación selectiva de los dioles 18 y 19 se llevó a cabo con un exceso de
MnO2 (25 eq.alentes) en el seno de THF y durante 15 horas. Se obtuvieron las
correspondientes hidroxicetonas 20 y 21 con rendimientos ambas del 70%.
Los compuestos fueron identificados por datos físicos y espectroscópicos.
El IR muestra la aparición de una banda alrededor de 1679 cm-1 correspondiente
al grupo carbonilo de la cetona.
En el espectro de 1H-RMN lo más característico es la desaparición de la señal
multiplete perteneciente a dos protones (H1, CH3CHOH) de los alcoholes bencílicos, a
4.76-4.81 ppm en compuesto 21, mientras que se mantiene la correspondiente a los dos
protones del alcohol primario (≈ 3.7 ppm). En el espectro de 1H-RMN del producto 20
desaparece la señal de los alcoholes bencílicos a 4.56-4.81 ppm, mientras que se
mantiene la correspondiente a los dos protones del alcohol primario (3.36-3.40 ppm).
En el espectro de 13C-RMN destaca la señal correspondiente al carbono
carbonílico (cetónico) a 198 ppm en 20, y las señales correspondientes a los dos
carbonos carbonílicos ≈199 (CO) y ≈198 (C1) en el compuesto 21.
Discusión y resultados 177
3.4.4. OBTENCIÓN DE LOS TOSILATOS 22 Y 23.
20, 21
23, R= Ac.22, R=Ph
21, R= Ac20, R=Ph
S
O
O
CH3
O
O
22, 23
O
RROH
Esquema 3.49
3.4.4.1. Antecedentes.
Las sustituciones nucleofílicas de alcoholes requieren de la transformación
previa de la función hidroxilo en un grupo saliente. Un ‘buen’ grupo saliente debe
formar un enlace C-X débil y altamente polarizado, de modo que cuando éste se rompa,
X- sea un ión estable. Por ello, la aptitud de los grupos salientes en las reacciones de
sustitución nucleofílica tipo SN2 está relacionada con la fuerza de la base: cuanto más
débil sea X- como base, por lo tanto más fuerte su ácido conjugado HX, mejor
funcionará X- como grupo saliente. Los haluros son los más empleados con este fin, sin
embargo, algunos derivados de azufre, iones sulfonato y sulfato son también buenos
grupos salientes:
O
S O-H3CO
O
O
S O-H3C
O
O
S O-F3C
O
H3C S
O
O
O-
Metil sulfato Metanosulfonato (mesilato)
Trifluorometanosulfonato (triflato)
p-Toluensulfonato (tosilato)
En ocasiones, cuando conviene que los grupos salientes no sean buenos
nucleófilos, el empleo de los tosilatos y mesilatos resulta ser una buena alternativa
frente a los típicos haluros. Los aniones sulfonatos están estabilizados por resonancia, y
su carga difusa hace que no sean buenos nucleófilos. Sin embargo son poseedores de
diversas cualidades que los convierten en buenos grupos salientes: 1) son bases débiles
2) estables debido a la resonancia del ión desplazado y 3) el enlace S-O (sulfonato) es
relativamente débil.
178 Discusión y resultados
Una de las razones más importantes para el empleo de los tosilatos en lugar de
los haluros, es la estereoquímica. La reacción de SN2 a partir de un alcohol por
formación de su haluro implica dos inversiones de configuración, de modo que el
producto final presenta la misma estereoquímica que el alcohol inicial. Sin embargo, si
la SN2 ocurre vía tosilato, existe una única inversión de configuración, y por lo tanto el
producto de la sustitución nucleofílica presenta una estereoquímica opuesta al alcohol
inicial:
HO H
H2P R'
PBr3 dietiléter
H Br
R R'
TosO H
R R'
Nu H
R R(R)
H N
R R(S)
p-TosClpiridina
(R)-alcohol
(S)-bromoderivado
(R)-tosilato
Nu-
Nu-
'
u
'
La tosilación de los alcoholes es ampliamente empleada en síntesis
órganica411,412, generalmente ocurre en presencia de cloruro p-toluensulfónico o
anhídrido y de bases413. La preparación de los sulfonatos depende del uso del
correspondiente cloruro p-toluensulfónico o anhídrido, en presencia de piridina414
trietilamina415, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)416, o de una base acuosa. Los
ácidos sulfónicos, como el ácido p-toluensulfónico también pueden ser usados pero
requieren el uso de caros agentes417, agentes alquilantes como el trialquil ortoformato,
alquiléteres; o de bases orgánicas derivadas de sulfonilos como sales de 1-fenilsulfonil
411 Kabaka, G. W.; Varma, M. et al., loc. cit., ref. 311e, pág. 121. 412a) Smith, M. B.; March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 5th edn, 2001, p.576; b)
Fieser, L. F.; Fieser, M. Reagent for Organic Synthesis, Wiley, New York, 1967, vol. 1, p.1179; c) Sekera, V. C.; Marvel, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 345; d) Tipson, R. S. J. Org. Chem. 1944, 9, 235; e) Crossland, R. K.; Servis, K. L. J. Org. Chem. 1970, 35, 3195; f) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed. Wiley: New York, 1999.
413 Del Agua, M. J.; Álvarez-Insua, A. S. loc. cit., ref. 130, pág. 46. 414 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. loc. cit., ref. 131, pág. 47. 415 Davis, L.; Refly, R. C. et al. loc. cit., ref. 132, pág. 47. 416 Hartung, J.; Humig, S.; Kneuer, R.; Schwarz, M.; Wenner, H. Synthesis 1997, 12, 1433. 417 a) Fazaeli, R.; Tangestaninejad, S.; Aliyan, H. Can. J. Chem. 2006, 84, 812; b) Nitta, Y.; Arakawa, Y.
Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1380; c) Karaman, R.; Leader, H.; Goldbblum, A.; Breuer, E. Chem. Ind. 1987, 24, 857; d) Klamann, D.; Weyerstahl, P. Chem. Ber. 1965, 98, 2070, e) Mukaiyama, T.; Hojo, K. Chem. Lett. 1976, 9, 893.
Discusión y resultados 179
benzotriazolina y sales de aril sulfonilmetilimidazolino418. El principal inconveniente de
usar estas bases era que se generaban cantidades importantes de subproductos en forma
de sales disueltas.
R-OH R-OTsTs(Ms)Cl, amina
tolueno/MeCN/CH2Cl2Mét. A: Et3N/ cat. Me3N.HClMét. B: K2CO3/ cat.Et3N/cat. Me3N.HClMét. C: Me2N(CH2)nNMe2
Mét. D: DABCO
Esquema 3.50: Sulfonación de alcoholes, sin la presencia de piridina, en disolventes orgánicos.
Cuando se aplicaba en la tosilación el procedimiento más clásico, y el más
usado, que consistía en emplear como reactivos: TsCl/Py (Ts= p-toluensulfonilo, Py=
piridina), o el anhídrido, se encontraban con dos problemas: la sensibilidad a la
humedad y amplia reactividad que poseían el cloruro de p-toluensulfónico y el
anhídrido y la posible conversión, no deseada, de los tosilatos en sus cloruros.419
Una buena alternativa para la sulfonación que resolvía estos problemas eran las
reacciones orgánicas en disolventes acuosos, siendo además referencia en la química
ecológica. Se describió un método efectivo, el método de Schotten-Baumann para la
tosilación y mesilación de alcoholes que empleaba cloruro de p-toluensulfónico y
cloruro metanosulfónico, y como disolvente agua, incorporando además cantidades
catalíticas de aminas420 y KOH. La elección de la amina como catalizador era
importante: la N,N-dimetilbencilamina, una amina terciaria no impedida estéricamente y
lipofílica, era efectiva en la tosilación, mientras que la N,N-dimetilbutilamina y la
trietilamina eran efectivas en la mesilación. El uso de N,N-dimetilaminas (RNMe2)
aceleraba la sulfonación de alcoholes, la formación de mezclas de anhídridos y ácidos
carboxílicos, porque estas aminas formaban sales sulfonilamónicas reactivas
(R´SO2N+Me2R.Cl) con los cloruros sulfónicos (R´SO2Cl). Además, el ión par
(RN+HMe2.Cl-), subproducto principal era tan firme, que reduce considerablemente la
418 a) O´Connell, J. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1992, 57, 4775; b) Katrizky, A. R.; Zhang, G
.;Wu, J. Synth. Commun. 1994, 24, 205. 419 a) Bennett, G. M.; Mahmoud, H. M. J. Chem. Soc. 1941, 656; b) Sane, S. M.; Joshi, S. S. J. Chem.
Soc. 1924, 125, 2481. 420 Morita, J.; Nakatsuji, H.; Misaki, T.; Tanabe, Y. The Royal Society of Chemistry 2005, 7, 711.
180 Discusión y resultados
cloratación (desde el ROTs al RCl). Este procedimiento era eficaz cuando se usaban
alcoholes alílicos. El mayor problema de este método era la hidrólisis de los cloruros
sulfónicos por el agua, para prevenir este problema se establecía un sistema controlador
de pH, cuando se mantenía pH alrededor de 10, la hidrólisis del TsCl era prevenida.
OH OTs
TsCl(1.5 eq.)
Catalizador (0.1eq.)K2CO3 (pH controlador, pH 10)H2O 20-25ºC
Esquema 3.51
El procedimiento general de dicha tosilación consistía en añadir el TsCl a una
suspensión del alcohol, K2CO3, N, N-dimetilbencilamina en agua a 20-25ºC; se
empleaba un microalimentador que permitía que una solución acuosa de KOH fuese
continuamente adicionada a la mezcla. La reacción era mantenido a pH 10 usando un
aparato controlador de pH (el controlador de pH prevenía la no deseada descomposición
del los cloruros sulfónicos).
BnN+HMe2.Cl-
KOH
KCl + H2O
Fase acuosa
---------------------------------------------
BnNMe2TsCl
TsN+MeBn.Cl-
ROH ROTs
Fase orgánica
Esquema 3.52: Posible mecanismo de acción.
Discusión y resultados 181
La catalización de la tosilación también era posible empleando como catalizador
cobalto(II), el cloruro hexahidratado de cobalto(II)421. El (CoCl2·6H2O) era óptimo para
la tosilación de alcoholes tanto aromáticos como alifáticos cuando se usaba con p-
TsOH, en 1,2-dicloroetano como disolvente, a reflujo. Este procedimiento funcionaba
en ausencia de aditivos y sin medio acuoso.
OH
R R´
OTs
R R´
+ H2O5mol%CoCl2.6H2O
1 eq .p-TsOHClCH2CH2Clreflujo R´, R= alquil, aril
Esquema 3.53: Tosilación de alcoholes aromáticos y alifáticos con p-TsOH y CoCl2.6H2O, a 80ºC.
También podían ser usados como disolventes: CH2Cl2, CH3CN, tolueno aunque los mejores resultados se
obtenían con ClCH2CH2Cl.
Una ecológica y económica ruta para la tosilación de alcoholes resultó usando el
ácido p-toluensulfónico en vez del cloruro de p-toluensulfónico o del anhídrido, junto
con metales intercambiados en montmorillonite422. La arcilla de Fe3+-montmorillonite
resultó el sistema catalítico más eficaz entre todos los metales intercambiados con el
montmorillonite. El cloruro de sílica423, ZrCl4424 también fueron usados para catalizar la
tosilación de alcoholes alifáticos y aromáticos con p-TsOH. En estos métodos, la
tosilación de alcoholes de largas cadenas requirió tiempos de reacción más largos y
rendimientos más pobres. En referencia a uno de las alternativas anteriores, Das et al.425
desarrollaron un método fácil, selectivo y adecuado para la tosilación directa de
alcoholes usando el p-TsOH con cloruro de silica como catalizador heterogéneo, en
Cl2 2
2
CH porque el p-TsOH era un agente de tosilación más barato, menos sensible a la
humedad y menos reactivo que el p-TsCl o que el p-Ts O; resultando un método mucho
menos dañino que el llevado a cabo en presencia de p-TsCl/piridina, en que se
421 Velusamy, S.; Kumar, J. S. K.; Punniyamurthy, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 203. 422Choudary, B. M.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L. Tetrahedron 2000, 56, 7291. 423 Johansson, A. M.; Karlen, A. et al., loc. cit., ref. 134, pág. 47. 424 Das, B.; Reddy, V. S. Chem. Lett. 2004, 33, 1428. 425 Das, B.; Reddy, V. S.; Reddy, M. R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6717.
182 Discusión y resultados
producían elevadas cantidades de sales. Otros426 realizaban la tosilación de alcoholes y
fenoles con 1.2 eq. del cloruro p-toluensulfónico usando un 3%mol de ácidos
heterodoxos (POM)= (H3 12 40 3 12 40 12 40 12 40
3 12 40
3 12 40
PW O , H POMo O , AIPW O , y AIPMo O ) como
catalizadores, y en ausencia de disolvente, con este método se obtenían excelentes
rendimientos en tiempos de reacción cortos. Los polioxometalatos pertenecen a un
grupo de aniones de tamaño pequeño de metal-oxígeno, estos polioxometalatos (POMs)
están compuestos de poliedros de molibdeno y tungsteno. Los heteropoliácidos de
tungsteno son generalmente utilizados de catalizadores por tener una fuerte acidez, una
elevada estabilidad térmica, un bajo potencial de oxidación, superior al de los ácidos
molibdenos. Los ácidos H PW O , tungsfosfórico (HTP), dodecamolibdofosfórico
(HMP), H PMO O , eran los adecuados y los más frecuentemente empleados.
R-OH R-OTsp-TsCl, POM
Sin disolvente, r.t.POM= HTP, HMP, AITP, AIMP
Esquema 3.54
3.4.4.2. Resultados propios.
Los tosilatos 22, 23 fueron obtenidos a partir de los correspondientes alcoholes
por tratamiento de éstos con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina a 0ºC 24 horas.
Los rendimientos obtenidos oscilaron entre un 70 y 80%. Su identificación se
llevó a cabo por datos físicos y espectroscópicos.
En los espectros de IR se observa la desaparición de la banda de alcohol
alrededor de 3322 cm-1.
En los espectros de 1H-RMN del tosilato 23 lo más significativo es la aparición
de las señales de los protones correspondientes al benceno incorporado (a 7.36 ppm un
doblete que integra por 2 protones y a 7.79 ppm otro doblete que integra por los otros
dos protones, y la aparición de un singlete a 2.46 ppm que corresponde a tres protones
426 Grol, C. J.; Janssen, L. J.; Rollema, H. et al., loc. cit., ref. 131, pág. 47.
Discusión y resultados 183
del metilo del grupo tosilato, tanto en 22 como 23. En el espectros de 13C-RMN del
tosilato 23 aparece las señales pertenecientes a los 7 carbonos del grupo 4-
metilbencenosulfonato (triflato): una señal a 27.33 ppm perteneciente al -CH3 (COCH3),
las señales a 129.35 ppm correspondientesa los C2´, C6´, a 130.43 ppm de los de C3´, C5´;
y la señal del C1´ a 132.94 ppm.
184 Discusión y resultados
3.4.5. OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES 24a,
24b, 25a y 25b.
S
O
O
CH3
O
OR
O
RNRR
NRR
NRR
N
O
F
b
NON
Faa, b =
24, 25
23, R= Ac.22, R=Ph
25, R= Ac24, R=Ph
22, 23 (a, b)
Esquema 3.50
La obtención de las aminas finales se realizó por el método clásico de sustitución
nucleofílica del tosilato427, .428
La reacción se efectuó en el seno de benceno, a reflujo, empleando cantidades
molares dobles de amina que de tosilato para obtención del compuesto 24a y triples
para la obtención de la amina 25a. Los productos finales 24a y 25a se obtuvieron como
sólidos cristalinos con rendimientos del 38 y de 61% respectivamente. En la preparación
de la amina 24b y de la 25b se empleó además de la amina correspondiente,
trietilamina. En la preparación del compuesto 24b se emplearon los mismos eq. de
amina, trietilamina y tosilato obteniendo el compuesto con un 41% de rendimiento;
mientras que para la obtención del 25b se utilizó 2 eq. de amina, 1 eq. de trietilamina
con 1 eq. del tosilato obteniendo un rendimiento del 12%.
Todas las aminas se recristalizaron obteniendolas como sólidos cristalinos,
blancos y estables que se emplearon como tales en las determinaciones analíticas y en
las valoraciones de las afinidades a receptores y/o actividades farmacológicas.
427 Velusamy, S.; Kumar, J. S. K.; Punniyamurthy, T. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 203. 428 Ennis, M. D.; Hoffman, R. L.; Lahti, R. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1131.
4. PARTE EXPERIMENTAL.
Parte experimental 187
4.1. ASPECTOS GENERALES.
1. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato GALLENKAMP de
lectura digital o en una platina KOFLER THERMOPAN REICHERT y no están
corregidos.
2. Todos los compuestos han sido objeto de un estudio rutinario por
espectrofotometría de infrarrojo (IR) mediante el empleo de un espectrofotómetro
PERKIN-ELMER 1640 FTIR y con muestras en película líquida de NaCl o en pastillas
de KBr. Se indican las bandas más intensas y características de cada compuesto
expresando su número de onda en cm-1.
3. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizaron en el
Servicio de Resonancia Magnética Nuclear dela Universidad de Santiago de
Compostela y se registraron en un aparato BRUKER AMX 300 (300 MHz para 1H y 75
MHz para 13C), a temperatura ambiente en CDCl3 o metanol-d4 según los casos, y
utilizando como referencia interna la señal del TMS. Los desplazamientos químicos se
indican en ppm, correspondientes a señales individuales bien resueltas o el intervalo en
que aparecen cuando corresponden a varias señales y/o multipletes complejos. La
multiplicidad de las señales se indica con las abreviaturas s = singulete; d = doblete; t =
triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; dd = doble doblete; dt = doble triplete, seguido
de las constantes de acoplamiento (J) en Hertzios (Hz), el número de protones (deducido
por integración) y la asignación estructural.
4. Los análisis elementales se realizaron en un analizador elemental PERKIN
ELMER 240, en el Servicio de Microanálisis de la Universidad de Santiago de
Compostela.
5. Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro HEWLETT
PACKARD 5988-A (impacto electrónico); TRACE-MS (ionización química) y en
VARIAN MAT-711 o KRATOS MS-50 (FAB) en el servicio de Espectrometría de
Masas de la Universidad de Santiago de Compostela.
6. Para la separación de compuestos por cromatografía en columna se empleó
como adsorbente gel de sílice flash SDS tipo 60 A C.C., tamaño de partícula 35-70
micrones.
188 Parte experimental
7. Las reacciones fueron monitorizadas por cromatografía en capa fina (C.C.F.)
sobre cromatofolios de gel de sílice MERCK TLC-60 F 254 de 0.2 mm de espesor de
capa y empleando como reveladores luz UV (254 y 360 nm) y/o vapores de yodo.
8. Los disolventes utilizados se purificaron siguiendo los métodos descritos por
Vogel429 y se secaron por destilación sobre un agente desecante adecuado y bajo
atmósfera de argon, inmediatamente antes de ser utilizados. Los agentes desecantes
utilizados fueron Na/benzofenona para el THF y éter; P2O5 para CH2Cl2; KOH para
piridina y Et3N; Mg/I2 para MeOH.
9. La formación de clorhidratos se realizó, con enfriamiento, por adición
cuidadosa de una disolución saturada de HCl en éter anhidro sobre una disolución de la
amina en éter anhidro o en una mezcla de metanol/éter anhidro hasta que cesó la
formación de la sal.
429 Vogel´s, A. I. Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman Scientific and Technical, 5th Ed.
London, 1996.
4.2. PARTE PRIMERA:
OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-
(TRIFLUOROMETANSULFONILOXI)NAFTALEN-2-
CARBOXILATO DE METILO (5)
Parte experimental 191
4.2.1 PREPARACIÓN DEL 2-(3-METOXIBENCILIDEN)SUCCINATO DE 1-
METILO (1).
H
OCOOCH3
COOCH3
COOH
COOCH3
+
1
H3CO H3CO
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, se adicionó gota a gota (2 horas) una disolución formada por 6.5
g (50 mmol) de meta-anisaldehído, 10 g (72 mmol) de dimetilsuccinato y 20 mL de t-
BuOH sobre una solución de 5.88 g (52 mmol) de t-BuOK en 100 mL de t-BuOH. La
mezcla se mantuvo a reflujo, con agitación durante 4 horas más. Trascurrido este tiempo
se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 100 mL
HCl 1N, posteriormente se extrajo la capa acuosa con AcOEt (3 × 25 mL), se reunieron
las fases orgánicas, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a sequedad dando lugar al 2-
(3-metoxibenciliden)succinato de 1-metilo 1 (11.5 g, 96%) como un aceite amarillo.
Los datos espectroscópicos fueron coincidentes con los descritos en la
literatura430.
430 Cohen, S. G.; Milovanovic, A. loc. cit., ref, 277a, pág.114.
192 Parte experimental
4.2.2. PREPARACIÓN DEL -(3-METOXIBENCIL)SUCCINATO DE 1-METILO
(2).
COOH
COOCH3
2
COOH
COOCH3
1H3COH3CO
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se depositaron 8.7 g (35 mmol) del hemisuccinato 1 y 0.9 g de paladio sobre carbón
activo (10%), y se añadieron lentamente 50 mL de metanol anhidro. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 10 horas. Trascurrido este tiempo,
la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a presión
reducida, obteniéndose 8.2 g (94%) de un sólido anaranjado que se identificó como el 2-
(3-metoxibencil)succinato de 1-metilo, 2.
P.F.= 76-79ºC (lit.431: 77-78ºC).
Los datos espectroscópicos fueron coincidentes con los descritos por la
literatura432.
431 Loc. cit.; ref.277c; pág. 114.. 432 Loc. cit.; ref.285; pág.115.
Parte experimental 193
4.2.3. PREPARACIÓN DE LOS CETOÉSTERES 3a Y 3b.
COOH
COOCH3
O
COOCH32 3a
H3CO H3CO
O
COOCH3
3b
+
OCH3
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se disolvieron 2.3 g (9.1 mmol) del hemiéster 2 en 42.5 mL de CF3CO2H. A esta
solución, enfriada a 0ºC, se añadieron 3.9 mL de (CF3CO)2O. La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se vertió lentamente sobre
agua-hielo, se alcalinizó con NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (4 × 20 mL). La fase
órganica se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y concentró a presión reducida. El residuo
obtenido se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:Hex (1:3) como
eluyente, obteniéndose 1.3 g (40%) del cetoéster 3a (R.f.= 0.5) y 1.3 g (40%) de su
isómero 3b (R.f.= 0.3) como sólidos amarillos.
7-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (3a):
P.F. = 107-108ºC (AcOEt/hexano).
IR (KBr): νmax= 1733, 1684, 1654.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.75-2.93 (m, 2H, H1); 3.00-3.20 (m, 3H, H2, H3); 3.72 (s,
3H, CO2CH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 6.72 (d, J= 2.3, 1H, H8); 6.84 (dd, J= 8.7, 2.5, 1H,
H6); 8.00 (d, J= 8.7, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.75 (C1); 40.62 (C2); 40.87 (C3); 52.57 (CH3); 55.87
(OCH3); 113.24 y 113.92 (C6, C8); 126.26 (C4a); 130.08 (C5); 144.44 (C8a); 164.37 (C7);
173.98 (COO-); 194.93 (CO).
EM (IE): m/z = 234 (M+, 40 %), 175 (100), 148 (52).
194 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C13H14O4 (234.25):
C H
Calculado 66.66 6.02
Encontrado 66.42 6.18
5-Metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (3b):
P.F.= 121-122ºC (benceno/hexano).
IR (KBr): νmax= 1732, 1670, 1654.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.75-2.84 (m, 1H, 1H1); 2.89-2.96 (m, 1H, 1H1); 3.08-
3.17 (m, 3H, H2, 2H3); 3.71 (s, 3H, CO2CH3); 3.90 (s, 3H, OCH3); 6.83-6.87 (m, 2H,
H8, H6); 7.38-7.44 (m, 1H, H7).
13C-RMN (CDCl3): δ= 33.38 (C1); 40.06 (C2); 42.84 (C3); 52.20 (CH3); 56.10
(OCH3); 110.90 (C6); 121.23 (C4a); 122.10 (C8); 134.98 (C7); 142.20 (C8a); 161.23 (C5);
173.98 (COO-); 194.93 (CO).
EM (IQ): m/z = 235 (MH+, 100 %), 203 (12).
Análisis elemental (%) para C13H14O4 (234.25):
C H
Calculado 66.66 6.02
Encontrado 66.49 6.17
Parte experimental 195
4.2.4. PREPARACIÓN DEL 7-HIDROXI-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (4).
O
COOCH3
3a4
H3CO
O
COOCH3HO
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, se adicionó una disolución de 0.5 g (2.1 mmol) del cetoéster 3a
en 40 mL de CH2Cl2 anhidro sobre una suspensión de 1.4 g (10.69 mmol) de AlCl3 en 5
mL de CH2Cl2 anhidro. La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas y, una vez enfriada,
se añadió lentamente sobre H2O-hielo y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó
(Na2SO4) y se evaporó a presión reducida obteniéndose un residuo que se purificó por
cromatografía en columna empleando como eluyente AcOEt:Hex (1:2). Se obtuvieron
0.45 g (94%) del alcohol 4 como un sólido blanco.
P.F.= 161-163ºC (tolueno).
IR (KBr): νmax= 3200, 1726, 1648, 1601, 1569, 1465, 1435.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.79-2.99 (m, 2H, H1); 3.15-3.30 (m, 3H, H2, H3); 3.72 (s,
3H, -CH3); 6.69 (d, J= 2.3, 1H, H6); 6.67 (dd, J= 8.5, 2.4, 1H, H8); 7.97 (d, J= 8.5, 1H,
H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 31.94 (C1); 40.11 (C3); 40.24 (C2); 51.43 (CH3); 114.41
(C6); 114.73 (C8); 124.31 (C4a); 129.53 (C5); 145.24 (C8a); 163.39 (C7); 174.22 (CO);
196.17 (C4).
EM (IQ): m/z = 221 (MH+, 100%), 189 (70).
Análisis elemental (%) para C12H12O4·1/5H2O (223.82):
C H
Calculado 64.39 5.58
Encontrado 64.25 5.44
196 Parte experimental
4.2.5. PREPARACIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-TRIFLUORO-
METANSULFONILOXINAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (5).
O
COOCH3
4 5HO
O
COOCH3OS
O
F3C
O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon
se disolvieron 0.5 g (2.2 mmol) del alcohol 4 en 3 mL de piridina anhidra. Sobre esta
disolución, enfriada a 0ºC, se añadieron 0.77 g (2.7 mmol) de anhídrido
trifluorometansulfónico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas.
Trascurrido este tiempo, la mezcla de reacción se añadió sobre 15 mL de agua, se
extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión
reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando
AcOEt:hexano (1:2) como eluyente, obteniéndose 0.68 g (85%) del triflato 5 como un
sólido anaranjado.
P.F.= 80-81ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 3099, 2963, 1725, 1688, 1604.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.81-3.01 (m, 2H, 2H1); 3.21-3.26 (m, 3H, H2, 2H3); 3.72
(s, 3H, -CH3); 7.22-7.25 (m, 2H, H6, H8); 8.13 (d, J= 8.4, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.33 (C1); 40.11 (C2); 40.81 (C3); 52.81 (CH3-); 120.70
(C6); 121.95 (C8); 117.90 (CF3); 130.46 (C5); 132.07 (C4a); 144.56 (C8a); 153.06(C7);
177.33(CO); 194.33 (C4).
EM (FAB): m/z = 353 (MH+, 100%); 292 (63); 153 (57).
Análisis elemental (%) para C13H11F3O6S (352.28):
C H S
Calculado 44.32 3.15 9.10
Encontrado 44.64 3.08 8.87
4.3. PARTE SEGUNDA:
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO
CATALIZADAS POR PALADIO
Parte experimental 199
4.3.1. PREPARACIÓN DEL 7-FENIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (6).
COOCH3O
O
5COOCH3
O
6
S
O
O
F3C
4.3.1.1. MÉTODO A: REACCIÓN DE STILLE.
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se disolvieron 800 mg (2.27 mmol) del triflato 5 y 262 mg (0.23
mmol) de Pd(PPh3)4 en 15 mL de dioxano. A esta disolución se añadieron 547 mg (2.27
mmol) de tributilfenilestannano y 288 mg (6.81 mmol) de LiCl, y la mezcla se agitó a
100ºC durante 9 h. Posteriormente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se
disolvió en éter, se lavó con H2O, HCl 10% y solución saturada de NaCl. La fase
orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido marrón que se
purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se
recogieron 545 mg (87 %) de un sólido blanco identificado como el éster 6.
P.F.= 107-110ºC (Hexano).
IR (KBr): νmax= 1734, 1684, 1605.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.81-2.88 (m, 1H, 1H1); 2.90-3.01 (m, 1H, 1H1); 3.23-
3.31 (m, 3H, H2, 2H3); 3.74 (s, 3H, -CH3); 7.40-7.58 (m, 4H, H6, H3´, H5´, H4´); 7.60-
7.63 (m, 3H, H2´, H6´, H8); 8.01 (d, J= 8.15, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.63 (C1); 40.57 (C2); 41.15 (C3); 52.67 (CH3); 126.48
(C6); 127.69 (C4´); 127.77 (C2´, C6´); 128.26 (C3´, C5´); 128.80 (C5); 129.37 (C8); 131.13
(C4a); 140.14 (C8a); 142.39 (C1´); 147.02 (C7); 173.97 (CO); 195.92 (C4).
EM (IQ): m/z = 281 (MH+, 100 %); 279 (45).
200 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C18H16O3·1/5H2O (283.92):
C H
Calculado 76.15 5.82
Encontrado 76.10 5.60
4.3.1.2. MÉTODO B: REACCIÓN DE SUZUKI:
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5, 116 mg (0.85
mmol) de K2CO3, 3 mg (0.002 mmol) de Pd(PPh3)4 y 52 mg (0.42 mmol) de ácido
fenilborónico en 10 mL de DMF. La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h y,
posteriormente, se filtró sobre celita. Se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó
con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad rindiendo un sólido marrón
oscuro que se purificó por cromatografía de columna usando CH2Cl2:MeOH (99:1)
como eluyente. Se obtuvieron 30 mg (38%) de 6 como un sólido blanco.
Los datos espectroscópicos obtenidos fueron coincidentes en ambas reacciones.
Parte experimental 201
4.3.2. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-(TIEN-2-IL)
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (7).
COOCH3O
O
5COOCH3
O
S
O
O
F3C7
Pd(PPh3)4
ClLi
SnBu3S
S
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5 y 66 mg (0.06
mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano seco. A esta disolución se le añadieron 265
mg (0.71 mmol) de 2-(tributilestannil)tiofeno y 36 mg (0.85 mmol) de LiCl, y la mezcla
se mantuvo a 110ºC con agitación durante 3 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase
orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad obteniéndose un sólido amarillo
que se purificó por cromatografía preparativa usando AcOEt:hexano (1:5) como
eluyente. Se recogieron 78 mg (96%) del producto 7 como un sólido amarillo.
P.F.= 120-122ºC.
IR (KBr): νmax= 2957, 1727, 1686, 1602.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.79-2.88 (m, 1H, 1H1); 2.89-2.99 (m, 1H, 1H1); 3.19-
3.27 (m, 3H, H2, 2H3); 3.74 (s, 3H, -CH3); 7.12 (dd, J= 5.0, 3.7, 1H, H4´); 7.38 (dd, J=
5.0, 1.0, 1H, H3´); 7.43 (dd, J= 3.6, 0.9, 1H, H5´); 7.50 (s, 1H, H8); 7.58 (dd, J= 8.1, 1.6,
1H, H6); 8.03 (d, J= 8.2, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.52 (C1); 40.45(C2); 41.05(C3); 52.67 (CH3); 124.92
(C6); 125.28 (C5´); 126.02 (C3´); 127.14 (C4´); 128.49, 128.81 (C5, C8); 131.01 (C4a);
139.86 (C8a); 142.64, 143.15 (C2´, C7); 173.90 (CO); 195.48 (C4).
EM (IQ): m/z = 287 (MH+, 100%); 255 (17).
202 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C16H14O3S·1/5CH2Cl2·¼C6H14 (324.55):
C H S
Calculado 65.44 5.51 9.87
Encontrado 65.56 5.27 9.91
Parte experimental 203
4.3.3. OBTENCIÓN DEL 4-OXO-7-(2-FURANIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (8).
Pd(PPh3)4ClLi
SnBu3
COOCH3O
O
5
COOCH3
O
S
O
O
F3CO
8
O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argón y
refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5 y 66 mg (0.06
mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano seco. A esta disolución se le añadieron 253
mg (0.71 mmol) de 2-(tributilestannil)furano, 36 mg (0.85 mmol) de LiCl y la mezcla se
agitó a 110ºC durante 10 min. Posteriormente la mezcla de reacción se evaporó a
presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase orgánica
se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido rojizo que se purificó
por cromatografía preparativa usando como eluyente AcOEt:hexano (1:6). Se
recogieron 73 mg (96 %) de un sólido amarillento identificado como el éster 8.
P.F.= 108-110ºC (tolueno).
IR (KBr): νmax= 2924, 1731, 1675, 1605, 1557, 1509.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.78-2.87 (m, 1H, 1H1); 2.90-2.97 (m, 1H, 1H1); 3.17-
3.26 (m, 3H, H2, 2H3); 3.73 (s, 3H, -CH3); 6.52 (dd, J= 3.5, 1.8, 1H, H4´); 6.80 (d, J=
3.2, 1H, H3´); 7.53 (d, J= 1.2, 1H, H5´); 7.57 (s, 1H, H8); 7.61 (dd, J= 8.2, 1.5, 1H, H6);
8.02 (d, J= 8.2, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.55 (C1); 40.45 (C2); 41.04 (C3); 52.65 (CH3); 108.34
(C4´); 112.56 (C3´); 122.83 (C6); 123.82, 128.29 (C5, C8); 130.88 (C4a); 135.90 (C7);
142.52 (C8a); 143.88 (C5´); 153.07 (C2´); 173.94 (CO); 195.57 (C4).
EM (IQ): m/z = 271 (MH+, 100 %); 239 (11).
204 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C16H14O4·0.65H2O (281.99):
C H
Calculado 68.63 5.69
Encontrado 68.15 5.47
Parte experimental 205
4.3.4. PREPARACIÓN DEL 4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-VINIL-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (9).
COOCH3O
O
5
COOCH3
O
S
O
O
F3C
9
SnBu3
Pd(PPh3)4
ClLi
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se disolvieron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5 y 32 mg (0.03
mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano anhidro. A esta disolución se le añadieron 89
mg (0.28 mmol) de viniltributilestannano y 36 mg (0.84 mmol) de LiCl, y la mezcla se
agitó a 110ºC durante 2 h. Posteriormente, el disolvente se evaporó a presión reducida,
y el residuo se disolvió en éter, se lavó con H2O, HCl 10% y solución saturada de NaCl.
La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío obteniéndose un sólido
amarillo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)
como eluyente. Se recogieron 40 mg (83%) del éster 9 como un sólido blanco.
P.F.= 82-83ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 3003, 1728, 1673,1602.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.71-2.97 (m, 2H, 2H1); 3.17-3.21 (m, 3H, H2, 2H3); 3.74
(s, 3H, -CH3); 5.40 (d, J= 10.9, 1H, 1H2´); 5.85 (d, J= 17.6, 1H, 1H2´); 6.72 (dd, 1H, J=
10.9, 17.4, 1H, H1´); 7.25 (s, 1H, H6); 7.36 (d, J= 8.0, 1H, H8); 8.00 (d, J= 8.1, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.48 (C1); 40.50 (C2); 41.08 (C3); 52.64 (CH3); 117.63
(C2´); 125.30 (C6); 127.03 (C8); 128.03 (C5); 133.20 (C4a); 136.27 (C1´); 142.27 (C8a);
143.50 (C7); 173.11 (CO); 196.90 (C4).
EM (IQ): m/z = 231 (MH+, 100 %); 199 (31).
206 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C14H14O3 (230.26):
C H
Calculado 73.03 6.13
Encontrado 72.67 6.33
Parte experimental 207
4.3.5. PREPARACIÓN DEL 7-ACETIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (11).
O
COOCH3
115
O
COOCH3OS
O
F3C
OO
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se colocaron 600 mg (1.68 mmol) del triflato 5 y 118 mg (0.168
mmol) de PdCl2(PPh3)2 en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadieron 607 mg
(1.68 mmol) de tributil-etoxivinilestannano y 216 mg (5.10 mmol) de LiCl. La mezcla
se agitó a 110ºC durante 12 horas, posteriormente se filtró sobre celita y el filtrado se
concentró a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón que se purificó por
cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se obtuvieron
326 mg (78%) del acetil derivado 11 como un sólido amarillo pálido.
P.F.= 97-98ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 2958, 1726, 1683, 1485, 1418.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.63 (s, 3H, CH3-); 2.83-3.01 (m, 2H, 2H1); 3.20-3.31 (m,
3H, 1H2, 2H3); 3.72 (s, 3H, -COOCH3); 7.86 (m, 2H, H6, H8); 8.10 (d, J= 8.7, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 27.17 (-COCH3); 32.19 (C1); 40.02 (C2); 40.86 (C3);
52.56 (-COOCH3); 126.96 (C6); 127.68 (C8); 129.14 (C5); 134.96 (C4a); 140.87 (C8a);
142.01 (C7); 173.57 (-COOCH3); 195.48 (C4); 197.80 (-COCH3).
EM (IQ): m/z = 247 (MH+, 85%); 215 (22).
Análisis elemental (%) para C20H14O4·1/7H2O (248.83):
C H
Calculado 67.58 5.73
Encontrado 67.58 5.83
208 Parte experimental
4.3.6. SÍNTESIS DEL ÁCIDO 7-ETINIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXÍLICO (14) Y SU ÉSTER METÍLICO (12).
COOCH3O
O
5
S
O
O
F3C COOR
O
R = H, 14R = CH3, 12
4.3.6.1. MÉTODO A: METODOLOGÍA DE SONOGASHIRA:
COOCH3O
O
5
S
O
O
F3C COOCH3
O
13
COOH
O
14Si
A) 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato de
metilo (13).
COOCH3O
O
5
S
O
O
COOCH3
O
13SiF3C
CH CSiMe3
Et3NCuI,
PdCl2(PPh3)4
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se disolvieron 200 mg (0.57 mmol) del triflato 5, 20 mg (0.03 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y
5.4 mg (0.03 mmol) de KI en DMF anhidra (10 mL). A esta disolución se adicionaron
121 mg (1.19 mmol) de trietilamina anhidra y 84 mg (0.85 mmol) de
trimetilsililacetileno, y la mezcla se agitó a 55ºC durante 2 h. A continuación, la mezcla
se concentró a sequedad, el residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con
diclorometano. La fase órganica se filtró sobre celita y el filtrado se concentró a
sequedad. El sólido obtenido se purificó dos veces por cromatografía de columna
Parte experimental 209
empleando como eluyente AcOEt:hexano (1:4) y, posteriormente, empleando
tolueno:acetona (19:1) obteniendo el producto 13 como aceite amarillo, el cual se utilizó
en la siguiente reacción.
IR (KBr): νmax= 2954, 2899, 2154, 1720, 1686, 1599.
1H-RMN (CDCl3): δ= 0.25 (s, 9H, (CH3)3Si-); 2.83-2.90 (m, 2H, 2H1); 3.17-3.20
(m, 3H, H2, 2H3); 3.71 (s, 3H, -CH3); 7.37-7.41 (m, 2H, H6, H8); 7.95 (d, J= 8.0, 1H,
H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 0.19 [(CH3)3Si]; 32.10 (C1); 40.29 (C2); 41.02 (C3); 52.68
(CH3); 98.96 [(CH3)3SiC≡C)]; 104.30 [(CH3)3SiC≡C)]; 127.47 (C5); 129.08 (C7);
130.99 (C6); 131.67 (C4a); 132.58 (C8); 141.62 (C8a); 173.76 (CO); 195.47 (C4).
B) Ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (14).
COOCH3
O
13
COOH
O
14Si
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética se disolvieron 121 mg
(0.40 mmol) del cetoéster 13 en 5 mL de disolución 1M de KOH en MeOH. La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y, posteriormente, se
neutralizó con HCl 3N. La mezcla se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se
evaporó a presión reducida obteniéndose un sólido el cual fue purificado por
cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente. Se obtuvieron
102 mg (81%) del ácido 14 como un sólido amarillo.
P.F.= 200-202ºC (benceno).
IR (KBr): νmax= 3283, 2109, 1700, 1674.
1H-RMN (MeOD): δ= 2.89-2.95 (m, 2H, H1); 3.19-3.35 (m, 3H, H3, HC≡C-);
3.78 (s, 1H, H2); 7.36-7.49 (m, 2H, H6, H8); 7.94 (d, J= 8.0, 1H, H5).
210 Parte experimental
13C-RMN (MeOD): δ= 31.55(C1); 39.82 (C2); 40.46 (C3); 81.12 (HC≡C-); 82.54
(HC≡C-); 126.03 (C7); 126.66 (C5); 130.29 (C6); 132.51 (C8); 133.90 (C4a); 142.52
(C8a); 175.01 (-COOH); 196.90(C4).
EM (IQ): m/z = 215 (MH+, 100%), 169 (51).
Análisis elemental (%) para C13H10O3 (214.22):
C H
Calculado 72.89 4.71
Encontrado 72.46 4.79
Parte experimental 211
4.3.6.2. PREPARACIÓN DE 12 MEDIANTE LA METODOLOGÍA DE STILLE.
COOCH3O
O
5
S
O
O
F3C COOCH3
O
12
SnBu3
Pd(PPh3)4ClLi
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se disolvieron 100 mg (0.28 mmol) del triflato 5 y 33 mg (0.02
mmol) de Pd(PPh3)4 en 10 mL de dioxano. A esta solución se le añadieron 89 mg (0.28
mmol) de etiniltributilestannano, 36 mg (0.85 mmol) de LiCl y la mezcla se agitó a
110ºC durante 60 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró sobre celita y el
filtrado se evaporó a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón que se purificó
por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:3) como eluyente, dando 25 mg
(39%) del alquino 12 como un sólido blanco.
P.F.= 100-102ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 3257, 2109, 1729, 1689, 1604.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.78-2.98 (m, 2H, H1); 3.19-3.35 (m, 3H, H2, H3, HC≡C);
3.73 (s, 3H, -CH3); 7.35-7.53 (m, 2H, H6, H8); 8.01 (d, J= 8.31, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.14(C1); 40.29 (C2); 41.02 (C3); 52.72 (-COOCH3);
81.05 (HC≡C-); 83.02 (HC≡C-); 127.21 (C5); 128.56 (C7); 130.18 (C6); 132.49 (C8);
135.04 (C4a); 141.62 (C8a); 173.10 (-COOCH3); 196.90(C4).
EM (IE): m/z = 228 (M+, 42%), 169 (100).
212 Parte experimental
4.3.7. SÍNTESIS DEL 7-CIANO-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-
CARBOXILATO DE METILO (15).
COOCH3
O
15
COOCH3O
O
5
S
O
O
F3C NC
Zn(CN)2
Pd(PPh3)4
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg (0.14 mmol) del triflato 5 y 100 mg (0.85
mmol) del Zn(CN)2 en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadieron 33 mg (0.03
mmol) de Pd(PPh3)4, y la mezcla se agitó a 110ºC durante 8 h. Posteriormente, a la
mezcla de reacción se adicionó H2O, se extrajo con éter y con AcOEt. Las fases
orgánicas se secaron (Na2SO4) y evaporaron a presión reducida, recogiéndose un sólido
amarillo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)
como eluyente. Se obtuvieron 46 mg (70%) de un sólido blanco identificado como el
nitrilo 15.
P.F.= 159-160ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 2355, 1710, 1689, 1626, 1608, 1531.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.85-2.97 (m, 2H, 2H1); 3.01-3.26 (m, 3H, H2, 2H3); 3.72
(s, 3H, -CH3); 7.36- 7.58 (m, 2H, H6, H8); 8.11 (d, J= 8.7, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 31.85 (C1); 39.81 (C2); 40.82 (C3); 52.23 (CH3); 115.80
(CN); 117.14 (C7); 128.83 (C6); 131.01(C5); 133.30 (C8); 145.03 (C4a); 142.50 (C8a);
173.1(CO); 196.90 (C4).
EM (IQ): m/z = 230 (MH+, 100%); 170(23).
Análisis elemental (%) para C13H11NO3·⅓H2O (235.24):
C H N
Calculado 66.38 5.00 5.95
Encontrado 66.30 4.80 5.83
Parte experimental 213
4.3.8. OBTENCIÓN DEL AMINOÉSTER 17 MEDIANTE LA REACCIÓN DE
BUCHWALD-HARTWIG.
COOCH3O
O
5
COOCH3
O
S
O
O
F3C COOCH3
O
NC
16 17
H2N
4.3.8.1. OBTENCIÓN DEL 7-(DIFENILMETILENAMINO)-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-2-CARBOXILATO DE METILO (16).
COOCH3O
O
5
S
O
O
F3C COOCH3
O
16
N
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo se colocaron 100 mg ( 0.29 mmol) del triflato 5 y 1.4 mg (0.01
mmol) de Pd(AcO)2, 6 mg (0.01 mmol) de (±)-BINAP, 93 mg (0.51 mmol) de la imina
de la benzofenona, 144 mg (0.44 mmol ) de Cs2CO3 y 6 mg (0.02 mmol) de
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano en 15 mL de dioxano
anhidro. La mezcla se agitó a 110ºC durante 9 horas y, a continuación, se evaporó a
presión reducida, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de
NaCl. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad obteniéndose un
aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano
(1:5) como eluyente, recogiéndose 105 mg (97%) de la imina 16 como un aceite, que se
utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.68-2.88 (m, 2H, 1H1); 3.90-3.17 (m, 3H, H2, 1H3); 3.69
(s, 3H, -CH3); 6.08-6.64 (m, 2H, H6, H8); 7.12-7.89 (m, 11H, H5, H2´, H6´, H2´´, H6´´, H3´,
H4´, H5´, H3´´, H4´´, H5´´).
EM (IQ): m/z = 384 (MH+, 5%); 219 (44).
214 Parte experimental
4.3.8.2. OBTENCIÓN DEL 7-AMINO-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-
CARBOXILATO DE METILO (17).
COOCH3
O
16
COOCH3
O
17
H2NN
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon
se disolvieron 100 mg (0.29 mmol) de la imina 16 en 10mL de MeOH anhidro, se le
adicionaron 25 mg (0.36 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 57 mg (0.69 mmol)
del Na2AcO. La disolución fue agitada a temperatura ambiente durante 40 horas, y a
continuación el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en
CH2Cl2 y se lavó con NaOH 0.1N. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a
sequedad obteniéndose un residuo que se purificó por cromatografía de columna usando
AcOEt:hexano (1:2) como eluyente. Se recogieron 39 mg (62%) de la amina 17 como
un sólido anaranjado.
P.F.= 149-151ºC (tolueno).
IR (KBr): νmax= 3411, 3020, 2950, 1818, 1720, 1677, 1600, 1529, 1503.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.68-2.98 (m, 2H, H1); 3.06-3.16 (m, 3H, H2, H3); 3.71 (s,
3H, -CH3); 4.12 (s.a., 2H, -NH2); 6.55 (dd, J= 8.5, 2.3, 1H, H8); 7.88 (d, J= 8.5, 1H, H5).
13C-RMN (CDCl3): δ= 32.61 (C1); 40.63 (C2); 40.82 (C3); 52.55 (CH3); 112.89
(C6); 113.96 (C8); 126.20 (C4a); 130.25 (C5); 144.44 (C8a); 152.90 (C7); 173.98 (CO);
194.93 (C4).
EM (IQ): m/z = 220 (MH+, 100 %); 188 (22).
Análisis elemental (%) para C12H13NO3 (230.05):
C H N
Calculado 62.65 6.22 6.09
Encontrado 62.58 5.96 6.40
4.4. PARTE TERCERA:
OBTENCIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES
A PARTIR DE LOS COMPUESTOS 6 Y 11.
Parte experimental 217
4.4.1. PREPARACIÓN DE LOS DIOLES 18 Y 19.
4.4.1.1. 3-HIDROXIMETIL-6-FENIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTAL EN-1-OL (18).
COOCH3
O
6
OH
18
OH
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se añadió gota a gota y a 0º C una disolución de 500 mg (1.78 mmol) del cetoéster 6 en
30 mL THF anhidro sobre una suspensión de 670 mg (17.78 mmol) de LiAlH4 en 5 mL
de THF anhidro. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió
lentamente 1 mL de H2O, 1.5 mL de NaOH 10% y nuevamente 6 mL H2O. El
precipitado se filtró y lavó con AcOEt, y el filtrado se concentró a presión reducida
dando un residuo que se disolvió en Cl2CH2, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión
reducida. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando
AcOEt:hexano (2:1) como eluyente, obteniéndose 383 mg del diol 18 (85%) como un
sólido blanco.
P. F. = 204-205ºC (AcOEt).
IR (KBr): νmax= 3298, 2947, 2459, 1598, 1563.
1H-RMN (DMSO): δ= 1.88-2.13 (m, 1H, 1H4); 2.43-2.49 (m, 1H, 1H3); 2.52-
2.78 (m, 1H, H4); 2.80-2.86 (m, 1H, 1H2); 3.14-3.28 (m, 1H, 1H2); 3.36-3.40 (m, 2H, -
CH2OH); 4.56-4.63 (m, 1H, 1H1); 7.29-7.34 (m, 2H, H5, H7); 7.40-7.57 (m, 3H, H8, H3´,
H5´); 7.60-7.62 (m, 3H, H2´, H6´, H4´).
13C-RMN (DMSO): δ= 32.63 (C4); 35.85 (C3); 36.48 (C2); 65.75 (-CH2OH);
67.49 (C1); 127.78 (C7); 126.31(C4´); 126.36 (C2´, C6´); 126.97 (C8); 127.11 (C3´, C5´);
128.67 (C5); 136.17 (C6); 138.05 (C4a); 140.08 (C8a); 140.53 (C1´).
EM (IQ): m/z =255 (MH+, 22 %); 219 (100).
218 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C17H18O2 (254.13):
C H
Calculado 80.28 7.13
Encontrado 79.94 7.29
Parte experimental 219
4.4.1.2. 6-(1-HIDROXIETIL)-3-(HIDROXIMETIL)-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-OL
(19).
O
COOCH3
1911O
OH
OH
OH
Se preparó siguiendo el procedimiento anterior, tras 24 h de reacción. El
producto obtenido se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:hexano
(2:1) como eluyente, obteniéndose el diol 19 (85 %) como sólido blanco.
P.F.= 132-134ºC (hexano).
IR (KBr): νmax= 3263, 2926, 2439, 1665, 1609, 1569, 1440, 1369, 1325.
1H-RMN (MeOD): δ= 1.44 (d, J= 5.2, 3H,-CH3); 1.88-2.01 (m, 1H, 1H4); 2.25-
2.33 (m, 1H, H3); 2.51-2.61 (m, 1H, 1H4); 2.83-2.89 (m, 1H, 1H2); 3.36 (d, 1H, J=
11.38, 1H2); 3.61-3.78 (m, 2H, -CH2OH); 4.76-4.81 (m, 2H, H1, CH3CHOH); 7.12-7.22
(m, 2H, H5, H7); 7.52 (d, 1H, J= 7.9, H8).
13C-RMN (MeOD): δ= 24.90 (CH3CHOH-); 32.78 (C4); 36.29 (C3); 36.39 (C2);
66.63 (-CH2OH); 68.80 (C1); 69.52 (CH3CHOH-); 123.10 (C7); 125.49 (C5); 126.64
(C8); 136.10 (C4a); 139.01 (C8a); 143.09 (C6).
EM (IQ): m/z =223 (MH+, 6%); 205 ([MH-18]+, 54); 187 ([MH-36]+, 100).
Análisis elemental (%) para C13H18O3·⅛H2O (224.53):
C H
Calculado 69.54 8.19
Encontrado 69.68 8.52
220 Parte experimental
4.4.2. PREPARACIÓN DE LAS HIDROXICETONAS 20 Y 21.
4.4.2.1. 3-HIDROXIMETIL-6-FENIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (20).
OH
18
OH
20
O
OH
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se añadieron 3.9 g (45.61 mmol) de MnO2 sobre una disolución de 331 mg (1.31 mmol)
del triol 18 en 40 mL en THF. Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15
horas, se filtró a través de gel de sílice, lavando abundantemente con AcOEt y el filtrado
se concentró a sequedad. Se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía de
columna usando AcOEt:hexano (2:1) como eluyente, dando 230 mg de la hidroxicetona
20 (70%) como sólido amarillo.
P .F. = 108-109º C (hexano).
IR (KBr): νmax= 3457, 3019, 2886, 2814, 1660, 1604, 1560.
1H-RMN (CDCl3): δ=2.44-2.54 (m, 2H, 2H4); 2.75-2.97 (m, 2H, 1H2, H3); 3.12-
3.18 (m, 1H, 1H2); 3.07-3.74 (m, 2H, -CH2OH); 7.34-7.49 (m, 4H, H7, H3´, H5´, H4´);
7.53-7.63 (m, 3H, H2´, H6´, H5); 8.10 (d, J= 8.13, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 33.08 (C4); 38.30 (C3); 42.13 (C2); 66.62 (-CH2OH);
126.07 (C7); 127.68 (C4´); 127.98 (C2´, C6´); 128.12 (C8); 128.70 (C3´, C5´); 129.34 (C5);
131.59 (C8a); 140.30 (C1´); 144.03 (C6); 146.78 (C4a); 198.13 (C1).
EM (IQ): m/z = 253 (MH+, 100%); 252 (92).
Análisis elemental (%) para C17H16O2 (252.31):
C H
Calculado 80.93 6.39
Encontrado 80.71 6.49
Parte experimental 221
4.4.2.2. 6-ACETIL-3-HIDROXIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (21).
19
O
21O
OH
OH
OH
OH
Siguiendo el procedimiento antes descrito y tras 15 h de reacción, se obtuvo un
residuo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (2:1) como
eluyente, dando la hidroxicetona 21 (70%) como un sólido amarillo.
P.F. = 86-88ºC
IR (KBr): νmax= 3322, 3023, 1787, 1679, 1584, 1566, 1508.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.43-2.56 (m, 2H, 2H4); 2.62 (s, 3H, -CH3CO); 2.83 (dd,
J= 13.0, 1.5, 1H, H3; 2.90 (dd, J= 10.0, 16.3, 1H, 1H2); 3.11-3.17 (m, 1H, 1H2); 3.70-
3.77 (m, 2H, -CH2O); 7.84 (d, 2H, J= 6.88, H5, H7); 8.10 (d, 1H, J= 6.8, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 27.35 (CH3CO-); 32.84 (C4); 38.00 (C3); 42.11 (C2);
66.42 (-CH2OH); 126.80 (C7); 127.90 (C8); 129.39 (C5); 136.92 (C8a); 141.52 (C4a);
143.69 (C6); 197.66 (C1); 198.83 (CO).
EM (IQ): m/z = 219 (MH+, 100%); 200 (27).
Análisis elemental (%) para C13H14O3·2/5H2O (225.45):
C H
Calculado 69.26 6.62
Encontrado 69.47 6.68
222 Parte experimental
4.4.3. OBTENCIÓN DE LOS 4-METILBENCENOSULFONATOS DE LOS
ALCOHOLES 22 Y 23.
4.4.3.1. 4-METILBENCENOSULFONATO DE (6-FENIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-3-
NAFTIL)METILO (22).
20
O
OH
22
O
OS
O O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética y atmósfera de argon,
se disolvieron 194 mg (0.77 mmol) de la hidroxicetona 20 en 3 mL de piridina seca, y
se añadieron, a 0 ºC, 220 mg (1.15 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo, y la mezcla
se agitó durante 24 h a esta temperatura. A continuación, la disolución se añadió sobre
agua-hielo y el precipitado se recogió por filtración. Tras secar a alto vacío, se obtuvo
un residuo que se purificó por cromatografía de columna usando AcOEt:hexano (1:2)
como eluyente, obteniéndose 206 mg (66%) del tosilato 22 como sólido blanquecino.
P. F. = 110-111º C (ciclohexano).
IR (KBr): νmax= 2923, 1671, 1602, 1598.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.36-2.45 (m, 3H, -CH3, 1H4); 2.62-2.69 (m, 2H, H3,
1H4); 2.74 (dd, J= 3.6, 1.7, 1H, 1H2); 2.85-3.13 (m, 1H, 1H2); 4.00-4.12 (m, 2H, -
CH2O-); 7.34-7.61 (m, 9H, H2´, H6´, H5; H3´´, H5´´, H7, H3´, H5´, H4´); 7.80 (dd, J= 6.6,
1.6, 2H, H2´´, H6´´); 8.06 (d, J= 8.14, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 21.63 (CH3); 32.25 (C3); 34.94 (C4); 41.01 (C2); 72.33 (-
CH2O-); 125.93 (C7); 127.23 (C4´); 127.46 (C2´,C6´); 127.81 (C8); 127.90 (C3´ y C5´);
128.39 (C6´´, C2´´); 128.96 (C5); 129.97 (C3´´,C5´´); 130.76 (C8a); 132.66 (C1´); 139.67
(C1´´); 142.35(C6); 145.10 (C4a), 146.57 (C4´´).
EM (IQ): m/z = 407 (MH+, 86%), 237 (100), 235 (62).
Parte experimental 223
Análisis elemental (%) para C24H22O4S (406.49):
C H S
Calculado 70.91 5.46 7.89
Encontrado 69.98 5.46 7.70
224 Parte experimental
4.4.3.2. 4-METILBENCENOSULFONATO DE (6-ACETIL-4-OXO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-3-
NAFTIL)METILO (23).
O
21
O
O
O
O
OH S
O
O
23
Siguiendo el procedimiento anterior (24 h de reacción) se obtuvo el tosilato 23
(66%) como sólido blanco tras su purificación por cromatografía de columna usando
AcOEt:hexano (2:1) como eluyente.
P.F.= 112-114ºC (2-propanol).
IR (KBr): νmax= 1686, 1600, 1569, 1416, 1359, 1179.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.44 (dd, J= 16.3, 11.8, 1H, 1H4); 2.46 (s, 3H, CH3Ph-);
2.62 (s, 3H, CH3CO-); 2.57-2.66 (m, 1H, H3); 2.74 (ddd, J= 16.3, 3.4, 1.7, 1H, 1H4);
2.90 (dd, J= 16.3, 10.5, 1H, 1H2); 3.09 (dd, J= 16.3, 2.5, 1H, 1H2); 4.00-4.12 (m, 2H, -
CH2O-); 7.36 (d, J= 6.88, 2H, H3´, H5´); 7.79 (d, J= 8.36, 2H, H2´, H6´); 7.81 (s, 1H, H5);
7.84 (d, J= 8.23, 1H, H7); 8.07 (d, J= 8.00, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 22.05 (CH3); 27.33 (COCH3); 32.41 (C4); 35.13 (C3);
41.40 (C2); 72.51 (CH2O); 127.02 (C7); 127.97 (C8); 128.28 (C5); 129.35 (C2´, C6´);
130.43 (C3´ y C5´); 132.94 (C1´); 135.16 (C8a); 141.03 (C4a); 142.57 (C6); 145.63 (C4´);
196.02 (C1); 197.96 (CO).
EM (IQ): m/z = 373 (MH+, 18); 201 (100%).
Análisis elemental (%) para C20H20O5S (372):
C H S
Calculado 64.50 5.41 8.61
Encontrado 64.30 5.11 8.55
Parte experimental 225
4.4.4. PREPARACIÓN DE LAS 3-AMINOMETILTETRALONAS FINALES 24a-
b Y 25a-b.
4.4.4.1. 6-FENIL-3-[(4-(6-FLUOROBENZO[d]ISOXAZOL-3-IL)PIPERIDINIL)METIL]-
1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (24a).
22 24a
O
O
O
N
ON
F
SO O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, se disolvieron 56 mg (0.138 mmol) del tosilato 22 y 61 mg
(0.276 mmol) de 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina en 20 mL de benceno. La
disolución se agitó a 90ºC durante 24 h, y, una vez a temperatura ambiente, el
disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y
se lavó con H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad
rindiendo un aceite que se purificó por comatografía de columna usando AcOEt:hexano
(3:1) como eluyente. Se obtuvieron 24 mg (38%) de la amina 24a como un sólido
blanquecino.
P. F.= 162-164ºC (isopropanol).
IR (film): νmax= 3299, 2953, 2924, 1680, 1606, 1493.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.06-2.19 (m, 6H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.21-2.38
(m, 4H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.41-2.51 (m, 6H, 2H2, H3, 2H4, -N(CH2-CH2)2CH);
7.03-7.10 (dt, J= 8.8, 2.2, 1H, H5 Bz); 7.23 (d, 1H, H7 Bz);7.39-7.49 (m, 4H, H7, H3´,
H5`, H4´); 7.50-7.69 (m, 3H, H5, H2’,H6’); 7.71-7.72 (m, 1H, H4 Bz); 8.10 (d, J= 8.1, 1H,
H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 30.00 (N(CH2CH2)2C); 31.02 N(CH2CH2)2C); 33.48 (C3);
34.87 (N(CH2CH2)2CH); 34.91 (C4); 44.07 (C2); 54.28 (N(CH2CH2)2C); 54.64
(N(CH2CH2)2C); 63.82 (CH2N); 97.44 (d, J=26.5, C7 Bz); 112.20 (d, J= 25.5, C5 Bz);
117.91 (C3a Bz); 122.51 (d, J= 11.2, C4 Bz); 125.45 (C7); 127.12 (C4´); 127.41 (C2´,C6´);
226 Parte experimental
127.33 (C8); 128.10 (C3´, C5´); 129.49 (C5); 131.27 (C8a); 161.81 (C3 Bz); 164.81 (C6
Bz); 166.28 (d, J= 16.4, 1C, C7a Bz); 197.73.(C1).
EM (IQ): m/z= 455 (MH+, 52%)
Análisis elemental (%) para C29H27FN2O2·¼H2O (459.04):
C H N
Calculado 75.88 6.04 6.10
Encontrado 76.02 6.20 5.85
Parte experimental 227
4.4.4.2. 6-FENIL-3-[(4-(4-FLUOROBENZOIL)PIPERIDINIL)METIL]-1,2,3,4-TETRAHIDRO-
NAFTALEN-1-ONA (24b).
22 24b
O
N
O
O S
O
O
O
F
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, se disolvieron 90 mg (0.22 mmol) del tosilato 22, 54 mg (0.22
mmol) de clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina y 22.4 mg (0.22 mmol) de
trietilamina en 7 mL de benceno. La disolución se agitó a 90ºC durante 45 h y, a
continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se
concentró a sequedad dando un sólido marrón que se purificó por comatografía de
columna usando AcOEt:hexano (1:1) como eluyente, obteniéndose 40 mg (41%) de la
amina 24b como sólido blanquecino.
P. F. = 139-140ºC (AcOEt:Hex).
IR (film): νmax= 2942, 1678, 1598, 1506.
1H-RMN (CDCl3): 1.72-1.80 (m, 4H, 2H3 Pip, 2H5 Pip); 2.31-2.47 (m, 6H, -
CH2; 2H2Pip, 2H6Pip); 2.74-3.00 (m, 4H, 2H2, 2H4); 3.17-3.22 (m, 2H, H3, H4Pip);
7.10-7.16 (m, 2H, H3´´, H5´´); 7.39-7.55 (m, 5H, H5, H7; H3´, H5´, H4´); 7.96 (dd, J= 5.5,
8.6, 2H, H2´´, H6´´); 8.08 (d, J= 8.05, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 28.93 (C3 Pip, C5 Pip); 34.30 (C3); 35.09 (C4); 43.70
(C2), 44.00 (C4 Pip); 54.03 (C2 Pip, C6 Pip); 64.21 (-CH2-); 115.70 (d, J= 21.5, 2C, C3´´,
C5´´); 124.61 (C7); 126.93 (C4´); 127.91 (C2´, C6´); 127.90 (C8); 128.64 (C3´, C5´); 129.33
(C5); 131.20 (d, J= 9.4, 2C, C2´´, C6´´); 132.41 (d; J= 3.2, 1C, C1´´); 133.33 (C8a); 136.54
(C1´); 140.02 (C6); 142.12 (C4a); 165.64 (d, J= 245.9, 1C, C4´´); 196.90 (C1); 202.12
(CO).
EM (IQ): m/z= 441(MH+, 54%), 220 (31).
228 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C29H28FNO2·¾H2O (455.05):
C H N
Calculado 76.54 6.53 3.08
Encontrado 76.55 6.71 2.76
Parte experimental 229
4.4.4.3. 6-ACETIL-3-[(4-(6-FLUOROBENZO[d]ISOXAZOL-3-IL)PIPERIDINIL)METIL]-
1,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-1-ONA (25a)
23 25a
O
O
O
O
N
O
ON
F
SO O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, una disolución de 70 mg (0.189 mmol) del tosilato 23 y 124 mg
(0.564 mmol) de la 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina en 20 mL de benceno,
se agitó a 90ºC durante 70 h. Una vez enfriada a temperatura ambiente, el disolvente se
eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con
H2O. La fase órganica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad dando un aceite que
se purificó por cromatografía en columna usando AcOEt:hexano (3:1) como eluyente.
Se obtuvieron 48 mg (61%) de la amina 25a como sólido blanquecino.
P.F.= 168-170ºC.
IR (film): νmax= 3345, 2955, 2924, 1684, 1607, 1491.
1H-RMN (CDCl3): δ= 2.04-2.14 (m, 6H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.25-2.35
(m, 4H, CH2-N(HCH-CH2)2-CH-); 2.40-2.53 (m, 6H, 2H2, H3, 2H4, -N(CH2-CH2)2-
CH); 2.63 (s, 3H, -CH3); 7.06 (dt, J= 8.8, 2.2,1H, H5 Bz); 7.22-7.23 (m, 1H, H7 Bz);
7.70 (dd, J= 5.0, 8.7, 1H, H4 Bz); 7.85 (m, 2H, H5 , H7); 8.01 (d, J= 8.0, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 27.36 (CH3CO); 31.01 (N(CH2CH2)2C); 31.03
N(CH2CH2)2C); 33.48 (C3); 34.87 (N(CH2CH2)2CH); 34.91 (C4); 44.07 (C2); 54.28
(N(CH2CH2)2C); 54.64 (N(CH2CH2)2C); 63.82 (CH2N); 97.86 (d, J=26.4, C7Bz);
112.75 (d, J= 25.6, C5 Bz); 117.91 (C3a Bz); 122.96 (d, J= 11.3, C4 Bz); 126.74 (C7);
127.97 (C8); 128.28 (C5); 153.16 (C8a); 141.30 (C4a); 144 (C6); 162.40 (C3 Bz); 164 (C6
Bz); 166.31 (d, J= 16.6, C7a Bz); 197.66.(C1); 198.21 (CO).
EM (IQ): m/z= 420 (M+, 12%).
230 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C25H25FN2O3·H2O (438.50):
C H N
Calculado 68.48 5.99 6.62
Encontrado 68.27 6.04 6.19
Parte experimental 231
4.4.4.4. 6-ACETIL-3-[(4-(4-FLUOROBENZOIL)PIPERIDINIL)METIL]-1,2,3,4-TETRA-
HIDRONAFTALEN-1-ONA (25b).
O
O
O23
O
N
O25b
O
FSO O
En un matraz de reacción provisto de agitación magnética, atmósfera de argon y
refrigerante de reflujo, una disolución de 220 mg (0.59 mmol) del tosilato 23, 60 mg
(0.59 mmol) de trietilamina y 245 mg (1.18 mmol) de clorhidrato de 4-(4-
fluorobenzoil)piperidina en 20 mL de benceno se agitó a 95ºC durante 12 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y
se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío dando un
aceite que se purificó por comatografía en columna usando AcOEt:hexano (2:1) como
eluyente, obteniéndose 28 mg (12%) de la amina 25b como sólido blanquecino.
P.F. = 154-156 ºC.
IR (film): νmax= 3430, 2925, 1685, 1598.
1H-RMN (CDCl3): 1.80-1.99 (m, 4H, -N(CH2-CH2)2CH-); 2.00-2.61 (m, 6H, -
CH2-N(CH2-CH2)2C); 2.66-2.96 (m, 5H, 2H2, H3, 2H4); 3.17-3.24 (m, 1H, -N(CH2-
CH2)2CH-); 3.48 (s, 3H, CH3); 7.12 (t, J= 8.3, 2H, H3,, H5
,); 7.82-7.85 (m, 2H, H5, H7);
7.94-7.98 (m, 2H, H2,, H6
,); 8.00 (d, J= 8.3, 1H, H8).
13C-RMN (CDCl3): δ= 26.94 (COCH3); 28.73-28.80 (C3, C5 Pip); 33.03 (C3);
34.40 (C4); 43.63 (C4, C2 pip); 53,42-54.04 (C2, C6 Pip); 63.33 (CH2N); 115.76 (d, J=
21.9; C3”, C5”); 126.25 (C7); 127.40 (C8); 129.05 (C5); 130.84 (d, J= 9.6, C2”, C6”);
132.44 (d, J= 3.0, C1”); 135.49 (C8a), 140.43 (C6); 143.64 (C4a); 165.63 (d, J= 254.8,
C4”); 197.54 (C1); 197.78 (COCH3); 201.03 (CO amino).
EM (IQ): m/z= 408 (MH+, 57%).
232 Parte experimental
Análisis elemental (%) para C25H26FNO3·0.35H2O (413.79):
C H N
Calculado 72.57 6.50 3.38
Encontrado 72.38 6.30 3.41
5.- FARMACOLOGÍA
Farmacología 235
5.1.- MATERIAL Y MÉTODOS
Los ensayos farmacológicos fueron realizados en el Departamento de
Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela
bajo la dirección de la Dra. Isabel Loza García.
El material y los métodos empleados para la realización de los ensayos de unión
a los receptores D2 de dopamina, así como 5-HT2A y 5-HT2C de serotonina, se
encuentran recogidos en publicaciones anteriores de nuestro grupo de investigación
coordinado con el del Departamento de Farmacología433, .434
Los estudios de fijación a los diferentes receptores se realizaron para todos los
compuestos finales sintetizados. Así, para el estudio de fijación a receptores D2 de
dopamina, los ensayos se llevaron a cabo con receptores humanos transfectados en la
línea celular de Hamster Chino (Chinese Hamster Ovary, CHO) utilizando como
radioligando la [3H]-espiperona.
En el caso de los receptores 5-HT2A humanos, se midieron los valores de
afinidad (expresados como el –logaritmo de su constante de inhibición, pKi) mediante
estudios de competición de la unión del radioligando [3H]-ketanserina a membranas de
células CHO transfectadas con el gen que codifica la proteína receptora humana 5-
HT2A, y, para el estudio sobre los receptores 5-HT2C, se empleó como radioligando la
[3H]-mesulergina, y se midió para todas las aminas su afinidad (expresada como pKi)
por los receptores 5-HT2C humanos transfectados en la línea celular CHO.
433 Brea, J.; Rodrigo, J. et al, loc. cit., ref. 264, pág. 95. 434 Brea, J.; Castro, M. et al, loc. cit., ref. 268, pág. 96.
236 Farmacología
5.2.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Las afinidades de los compuestos finales objeto de la presente Memoria, así
como la de tres fármacos de referencia sobre los receptores D2, 5-HT2A y 5-HT2C se
resumen en la tabla 5.1.
Tabla 5.1: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi]a
Compuesto Estructura D2 5-HT2A 5-HT2C
24a (QF0168B)
O
N
N O
F
7.76 ± 0.06 7.80 ± 0.07 <5
24b (QF0164B)
O
NF
O
<5 6.20 ± 0.30 <5
25a (QF0198B)
O
N
N O
FO
7.30 ± 0.10 7.50 ± 0.06 6.5 ± 0.20
25b (QF0194B)
O
NF
O
O
7.49 ± 0.06 7.20 ± 0.06 <5
Haloperidol
O
NF
OH
Cl
9.22 ± 0.12 6.78 ± 0.25 5.14 ± 0.18
Clozapina
NH
NCl
N
NCH3
6.65 ± 0.17 8.04 ± 0.31 7.98 ± 0.11
Risperidona N
N
ON
N O
F
8.21 ± 0.19 9.30 ± 0.25 8.13 ± 0.16
a Todos los valores son medias de dos o tres experimentos.
Todos los compuestos inhibieron la unión de [3H]-ketanserina a los receptores 5-
HT2A humanos con valores de pKi superiores al del haloperidol (pKi = 6.78) excepto el
compuesto 24b (QF 0164B; pKi = 6.2) que tuvo un valor inferior al del haloperidol. Los
valores más altos correspondieron a los compuestos 24a (QF 0168B, pKi = 7.8), 25a
(QF 0198B, pKi = 7.5), 25b (QF 0194B, pKi = 7.2). Sin embargo presentaron valores
Farmacología 237
inferiores a los que presentan los antipsicóticos atípicos risperidona (pKi = 9.3) y
clozapina (pKi = 8.04)
En la unión de [3H]-mesulergina a receptores 5-HT2C, solamente la tetralona
finales 25a (QF 0168B, pKi = 6.5) inhibió esta fijación, con un valor escasamente
superior al del haloperidol (pKi = 5.14), pero inferior a los de la risperidona (pKi =
8.13) y la clozapina (pKi = 7.98).
Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la unión de [3H]-espiperona a
receptores D2 de dopamina, con valores de pKi entre 7.30 y 7.76, superiores al de la
clozapina (pKi = 6.65) e inferiores en todos los casos al del haloperidol (pKi = 9.22),
mientras que 24b (QF 0164B) no mostró afinidad por estos receptores, por lo que
basándonos en la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia 24b no tendría utilidad
como antipsicótico.
En base a la relación pKi 5-HT2A/pKi D2 (índice de Meltzer, IM) que permite
predecir el perfil típico (haloperidol, IM = 0.73) o atípico (clozapina, IM = 1.22) de un
neuroléptico, los compuestos 24a, 25a y 25b, con un valor inferior a 1.10, poseerían un
perfil antipsicótico típico.
Si comparamos los valores de afinidad de los nuevos compuestos descritos con
los obtenidos para derivados tetralónicos similares sin sustituyentes en el benceno de la
tetralona (tabla 5.2) podemos concluir que en todos los casos la afinidad por los dos
subtipos de receptores de serotonina disminuye, lo que indica que la presencia de
sustituyentes en posición 6 del anillo aromático dificulta la fijación a los lugares de
unión de estos receptores, probablemente por interacciones estéricas.
Respecto a los receptores de dopamina D2, los dos derivados 6-acetilados y el 6-
fenil derivado 24a presentan afinidad igual o superior a la de los derivados no
sustituidos (QF0168B y QF0198B vs QF0108B, o QF0194B vs QF0104B).
La comparación de las afinidades de los nuevos compuestos con la de los 6-
metoxiderivados QF0124B y QF0128B no permite racionalizar los resultados y por
tanto no podemos extraer conclusiones al respecto.
238 Farmacología
Tabla 5.2: Resultados de los ensayos de unión a receptores [pKi] de otros derivados de la
teralona preparados en nuestro Grupo de Investigación435
Compuesto Estructura D2 5-HT2A 5-HT2C
QF0104B O
NF
O
6.65 ± 0.28 7.88 ± 0.26 6.30 ± 0.32
QF0108B O
N
N O
F 7.24 ± 0.36 8.57 ± 0.03 6.89 ± 0.10
QF0124B O
NFH3CO
O
6.71 ± 0.30 7.75 ± 0.15 5.93 ± 0.18
QF0128B O
N
N O
FH3CO
6.34 ± 0.32 7.34 ± 0.16 5.79 ± 0.26
435 Caro, Y.; Torrado, M.; Masaguer, C. F.; Raviña, E.; Padín, F.; Brea, J.; Loza, M. I. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2004, 14, 585.
6. CONCLUSIONES.
Conclusiones 241
1.- Se han obtenido el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-trifluorometansulfoniloxinaftalen-2-
carboxilato de metilo (5), producto clave en la presente Tesis para la obtención de
las aminas finales y para la síntesis de productos mediante reacciones de
acoplamiento catalizadas por paladio. Para ello, se realizó una condensación de
Stobbe del m-anisaldehido con succinato dimetílico, seguida de hidrogenación del
doble enlace y posterior ciclación para generar el cetoéster 3a. La hidrólisis del
metoxilo aromático de 3a se realizó con AlCl3, permitiendo obtener el alcohol 4
que, en presencia de anhídrido trifluorometanosulfónico, dio el triflato 5. El
rendimiento global del proceso fue del 40%.
2.- Se han conseguido acoplar diferentes grupos funcionales al triflato 5 mediante
reacciones de acoplamiento cruzado de paladio, empleando diferentes metodologías
(Suzuki, Stille, Sonogashira…):
2.1.- Se ha conseguido introducir grupos arilo en la posición 7 del triflato 5:
2.1.1.- Se sintetizó el 4-oxo-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de
metilo (6) a partir del triflato 5, empleando primero la metodología de
Suzuki (ácido fenilborónico, Pd(PPh3)4 y K2CO3 en DMF) obteniendo el
compuesto deseado con bajo rendimiento (38%). La aplicación de la
metodología de Stille (con tributilfenilestannano, Pd(PPh3)4, LiCl en
dioxano) permitió mejorar el rendimiento hasta un 83%.
2.1.2.- Se preparó el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-(tien-2-il)naftalen-2-
carboxilato de metilo (7) a partir del triflato 5 mediante las
metodologías de Suzuki y Stille. De igual manera que con el fenil
derivado, la reacción de Suzuki condujo a un bajo rendimiento (10%),
mientras que el método de Stille consiguió aumentar ese rendimiento
hasta un 96% al hacer reaccionar el triflato 5 con 2-(tributilestannil)-
tiofeno en presencia de Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano.
2.1.3.- Se obtuvo el 4-oxo-7-(furan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-
carboxilato de metilo (8) con un 96% mediante la reacción de Stille
(acoplando el triflato 5 con tributilestannilfurano en presencia de
Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano a reflujo) después de no lograr sintetizar
dicho compuesto mediante la reacción Suzuki.
242 Conclusiones
2.2.- Se consiguió introducir los grupos vinil y acetil en la posición 7 del triflato 5:
2.2.1.- Se preparó el 4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-vinilnaftalen-2-carboxilato de
metilo (9) con un 83% de rendimiento mediante la reacción de Stille,
utilizando viniltributilestannano, Pd(PPh3)4 y LiCl en dioxano
2.2.2.- Se sintetizó el 7-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato
de metilo (11) con un rendimiento del 78% mediante la reacción de
Stille, utilizando tributiletoxivinilestannano, PdCl2(PPh3)2 y LiCl en
DMF.
2.3.- Se logró introducir grupos alquinilo en la posición 7 del triflato 5:
2.3.1.- Se obtuvo el 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de
metilo (12) mediante la reacción se Stille con un 39% de rendimiento, al
hacer reaccionar el triflato 5 con etiniltributilestannano, Pd(PPh3)4 y
LiCl en dioxano.
2.3.2.- Se preparó el ácido 7-etinil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafatlen-2-
carboxílico (14) mediante la reaccción de Sonogashira con un 81% de
rendimiento; dicha reacción se realizó en dos etapas: primero se hizo
reaccionar el triflato 5 con trimetilsililacetileno, en presencia de
trietilamina, con PdCl2(PPh3)2 y CuI, en DMF obteniendo el compuesto
4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-[2-(trimetilsilil)etinil]naftalen-2-carboxilato
de metilo (13), el cual se puso a reaccionar con KOH, en MeOH, a
temperatura ambiente, obteniendo el producto 14.
2.4.- Se ha logrado introducir el grupo ciano en la posición 7 del triflato 5. Haciendo
reaccionar el triflato con Zn(CN)2, Pd(PPh3)4 en DMF se obtuvo el 7-ciano-4-
oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (15) con un 63% de
rendimiento. Se intentó superar dicho rendimiento con otras metodologías pero
no fue posible.
2.5.- Se consiguió introducir el grupo amino en la posición 7 del triflato 5. Mediante
la reacción de Buchwald-Hartwig se obtuvo el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17). Dicha reacción de relizó en
dos etapas; primero se hizo reaccionar el triflato 5 con una imina benzofenona,
Conclusiones 243
acetato de paladio(II), BINAP, carbonato de cesio y 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-
1,10-diaza-biciclo-[8.8.8]hexacosano en dioxano anhidro obteniendo el 7-
(difenilmetilamino)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo
(16). Posteriormente con la imina 16 se trató con clorhidrato de hidroxilamina,
acetato de sodio en MeOH anhidro dando el 7-amino-4-oxo-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (17) con un 62% de rendimiento.
3.- Se obtuvieron las diferentes aminas finales a partir de los cetoésteres 6, 11.
3.1.- Se consiguió la reducción de las funciones cetona y éster de los compuestos 6 y
11 con LiAlH4 obteniendo los dioles 3-hidroximetil-6-fenil-1,2-3,4-
tetrahidronaftalen-1-ol (18) con un rendimiento del 89%, y el 6-(1-hidroxietil)-
3-(hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol (19) con un 85% de
rendimiento.
3.2.- A partir de los compuestos 18 y 19 se consiguió la oxidación selectiva de los
alcoholes bencílicos con un exceso de MnO2, obteniendo las correspondientes
hidroxicetonas: la 3-hidroximetil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20)
y la 6-acetil-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (21) con
rendimientos ambas del 70%.
3.3.- A partir de los alcoholes 20 y 21 por tratamiento con cloruro de p-
toluensulfonilo se obtuvieron los correspondientes tosilatos: 4-metilbenceno-
sulfonato de (6-fenil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo (22) y 4-metil-
bencenosulfonato de (6-acetil-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3-naftil)metilo (23),
con rendimientos del 66%.
3.4.- La sustitución nucleofílica del grupo tosilo de los compuestos 22 y 23 por las
diferentes aminas condujo a las 3-aminometiltetralonas finales:
3.4.1.- Se preparó la 6-fenil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)-
metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (24a) con un rendimiento de un
38%, al hacer reaccionar el tosilato 22 con 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-
3-il)piperidina en benceno.
3.4.2.- Se preparó la 6-fenil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (24b) con un rendimiento de un 41%, al hacer
244 Conclusiones
reaccionar el tosilato 22 con clorhidrato de 4-fluorobenzoilpiperidina,
trietilamina, benceno.
3.4.3.- Se preparó 6-acetil-3-[(4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidinil)-
metil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (25a) con un rendimiento de un
61%, al hacer reaccionar el tosilato 22 con 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-
3-il)piperidina en benceno.
3.4.4.- Se preparó la 6-acetil-3-[(4-(4-fluorobenzoil)piperidinil)metil]-1,2,3,4-
tetrahidronaftalen-1-ona (25b) con un rendimiento de un 12%, al hacer
reaccionar el tosilato 22 con clorhidrato de 4-fluorobenzoilpiperidina,
trietilamina en benceno.
4.- Todas las 3-aminometiltetralonas sintetizadas inhibieron la unión de [3H]-
ketanserina a los receptores 5-HT2A humanos con valores de pKi comprendidos entre
6.2 y 7.8 Los valores de afinidad más altos han correspondido a los compuestos 24a
(pKi = 7.5), 25b (pKi = 7.5), 24a (pKi = 7.2) siendo superiores al del haloperidol
(pKi = 6.78) pero alejados de los que presentan los antipsicóticos atípicos
risperidona (pKi = 9.3) y clozapina (pKi = 8.04).
5.- En la unión de [3H]-mesulergina a receptores 5-HT2C humanos, solamente el
compuesto finale 25a ha inhibido esta fijación con un pKi = 6.5, valor superior al del
haloperidol (pKi = 5.14), pero inferiores a los de la risperidona (pKi = 8.13) y la
clozapina (pKi = 7.98).
6.- Los compuestos 24a, 25a y 25b inhibieron la unión de [3H]-espiperona a receptores
D2 de dopamina, con valores de pKi entre 7.30 y 7.76, superiores al de la clozapina
(pKi = 6.65). mientras que 24b no mostró afinidad por estos receptores.
7.- La relación pKi 5-HT2A/pKi D2 (índice de Meltzer) para los compuestos 24a, 25a y
25b, por ser inferior a 1.10, es predictiva de un perfil antipsicótico típico.
7. COLECCIÓN DE ESPECTROS