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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Cirugía
TESIS DOCTORAL
Monoterapia inmunosupresora con inhibidores de M-TOR en trasplante hepático: estudio comparativo entre sirolimus y everolimus
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Cristina María Alegre Torrado
Directores
Luis Carlos Jiménez Romero Enrique Moreno González
Madrid, 2018
© Cristina María Alegre Torrado, 2017
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
MONOTERAPIA INMUNOSUPRESORA CON INHIBIDORES DE M-TOR EN TRASPLANTE HEPÁTICO.
ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE SIROLIMUS Y EVEROLIMUS
Cristina María Alegre Torrado
Directores: Prof. Luis Carlos Jiménez Romero
Prof. Enrique Moreno González
Madrid, 2017
A mis padres y hermano.
AGRADECIMIENTOS
V
Al Profesor Carlos Jiménez Romero, Jefe de Sección de la Unidad de Cirugía
Hepatobiliopancreática y Trasplante de Órganos Abdominales del Hospital 12 de
Octubre y director de esta tesis, por darme la oportunidad de adentrarme en el tema
que finalmente me ha permitido realizar este trabajo así como por su orientación y
supervisión.
Al Profesor Enrique Moreno González, Catedrático Emérito de Cirugía de la
Universidad Complutense de Madrid y director de esta tesis, por permitirme aprender
a su lado durante todos estos años el arte de la cirugía.
A todos mis compañeros, adjuntos y residentes, del Servicio de Cirugía General
y del Aparato Digestivo del Hospital 12 de Octubre con los que he compartido estos
años, por sus enseñanzas y por todas la experiencias vividas, especialmente a María y
Edurne, con las que he compartido mi residencia y tantas otras cosas y que han sido y
serán un gran apoyo.
A todo el personal de la consulta de trasplante hepático del Hospital 12 de
Octubre, siempre intentando facilitarme el trabajo con su gran eficiencia y su buen
hacer.
A la coordinación de trasplantes del Hospital 12 de Octubre por prestarme su
ayuda siempre que la he necesitado.
A todos esos donantes anónimos que sin su gran generosidad nada de esto
sería posible.
A David Lora Pablos y a Cristina Martín Arriscado, miembros de la Unidad de
Investigación de Hospital 12 de Octubre, por su paciencia y su inestimable ayuda en la
parte estadística.
A Elena, a pesar de la lejanía siempre te he tenido cuando te he necesitado.
A Rafa, por darme la tranquilidad y el apoyo que he necesitado durante la
última etapa de esta tesis.
A mis padres y hermano, por estar siempre ahí, aguantando mis momentos más
duros y mis agobios, tratando de hacerme siempre la vida más fácil.
Muchísimas gracias a todos.
VII
Cada reto conseguido empieza con la decisión de intentarlo.
ABREVIATURAS
Abreviaturas
XI
AFP: Alfa fetoproteína.
APC: Células presentadoras de antígeno.
CyA: Ciclosporina.
CBP: Cirrosis biliar primaria.
CEP: Colangitis esclerosante primaria.
CMV: Citomegalovirus.
EICH: Enfermedad de injerto contra huésped.
ELTR: European Liver Transplant Registry.
FDA: Food and Drug Administration.
FG: Filtrado glomerular.
FPI: Fallo primario del injerto.
Gr: Gramo.
HLA: Antígeno leucocitario humano (Human Leukocyte antigen).
HCC: Hepatocarcinoma.
ICN: Inhibidores de la calcineurina.
IFN: Interferón.
Ig: Inmunoglobulina.
IHA: Insuficiencia hepática aguda.
IL: Interleuquina.
IMC: Índice de masa corporal.
INR: International Normalized Ratio.
Iv: Intravenoso.
Abreviaturas
XII
Linfocitos Tc: Linfocitos T citotóxicos.
Linfocitos Th: Linfocitos T helper.
MDRD: Modification of diet in renal disease.
MELD: Model for End-Stage Liver Disease.
MHC: Complejo mayor de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Complex).
MMF: Micofenolato de mofetilo.
mTOR: Mammalian target of rapamycin.
mTORi: Inhibidores de mammalian target of rapamycin.
NK: Natural Killer.
ORL: Otorrinolaringológico.
PMN: Polimorfonucleares.
QT: Quimioterapia.
RA: Rechazo agudo.
RT: Radioterapia.
RETH: Registro español de trasplante hepático.
SNC: Sistema nervioso central.
TCR: Receptor de linfocitos T.
ReTH: Retrasplante hepático.
RVS: Respuesta viral sostenida.
TH: Trasplante hepático.
TGF: Factor de crecimiento transformante.
TNF: Factor de necrosis tumoral.
Abreviaturas
XIII
VHB: Virus hepatitis B.
VHC: Virus hepatitis C.
VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana.
VHD: Virus hepatitis delta.
TABLAS
Tablas
XVII
Tabla 1: Clasificación de Child-Pugh.
Tabla 2: Indicaciones de trasplante hepático.
Tabla 3: Criterios del King’s College para TH en IHA grave.
Tabla 4: Criterios de Clichy/Villejuif para TH en IHA grave.
Tabla 5: Criterios de Milán y de la UCSF.
Tabla 6: Diferencias entre MHC clase I y II.
Tabla 7: Incidencias de neoplasias de novo tras el TH.
Tabla 8: Clasificación TNM del HCC (AJCC 7ª Ed. 2010).
Tabla 9: Criterios de Milán y criterios expandidos de la UCSF para el HCC.
Tabla 10: Parámetros bioquímicos. Rangos de normalidad laboratorio del Hospital 12
de Octubre.
Tabla 11: Parámetros hematológicos. Rangos de normalidad laboratorio del Hospital
12 de Octubre.
Tabla 12: Variables del donante.
Tabla 13: Variables del receptor.
Tabla 14: Función hepática pretrasplante.
Tabla 15: Indicación de trasplante.
Tabla 16: Rechazo postrasplante.
Tabla 17: Neoplasia de novo, tratamiento y recidiva.
Tabla 18: Tipo de neoplasia de novo.
Tabla 19: Descripción de HCC y recidiva.
Tabla 20: Presencia de VHC y recidiva.
Tabla 21: Función renal pretrasplante.
Tablas
XVIII
Tabla 22: Función renal pre-mTORi.
Tabla 23: Función renal premonoterapia.
Tabla 24: Función renal en última revisión.
Tabla 25: Dislipemia y tratamiento pretrasplante.
Tabla 26: Dislipemia y tratamiento pre-mTORi.
Tabla 27: Dislipemia y tratamiento premonoterapia.
Tabla 28: Dislipemia y tratamiento en última revisión.
Tabla 29: Diabetes mellitus y tratamiento pretrasplante.
Tabla 30: Diabetes mellitus y tratamiento pre-mTORi.
Tabla 31: Diabetes mellitus y tratamiento premonoterapia.
Tabla 32: Diabetes mellitus y tratamiento en última revisión.
Tabla 33: Uso de antihipertensivos pretrasplante.
Tabla 34: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos pre-mTORi.
Tabla 35: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos premonoterapia.
Tabla 36: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos en última revisión.
Tabla 37: Inmunosupresión basal.
Tabla 38: Inmunosupresión premonoterapia con mTORi.
Tabla 39: Causa de cambio a mTORi.
Tabla 40: Tiempos entre modificación de pautas inmunosupresoras.
Tabla 41: Dosis y niveles valle de mTORi premonoterapia.
Tabla 42: Dosis y niveles valle de mTORi en última revisión (monoterapia).
Tabla 43: Presencia de efectos adversos y retirada de mTORi.
Tablas
XIX
Tabla 44: Tipo de efecto adverso.
Tabla 45: Parámetros bioquímicos pretrasplante.
Tabla 46: Parámetros bioquímicos pre-mTORi.
Tabla 47: Parámetros bioquímicos premonoterapia.
Tabla 48: Parámetros bioquímicos en última revisión.
Tabla 49: Parámetros hematológicos pretrasplante.
Tabla 50: Parámetros hematológicos pre-mTORi.
Tabla 51: Parámetros hematológicos premonoterapia.
Tabla 52: Parámetros hematológicos en última revisión.
Tabla 53: Mortalidad y causa de fallecimiento.
Tabla 54: Análisis univariante de las variables del donante.
Tabla 55: Análisis univariante de las variables del receptor.
Tabla 56: Análisis univariante de las variables de fármaco y rechazo.
Tabla 57: Análisis univariante de las variables de neoplasia de novo.
Tabla 58: Análisis univariante de las variables de HCC.
Tabla 59: Análisis univariante de las variables de VHC.
Tabla 60: Análisis univariante de las variables de función renal.
Tabla 61: Análisis univariante de las variables de efectos adversos.
Tabla 62: Análisis multivariante.
FIGURAS
Figuras
XXIII
Figura 1: Fórmula para calcular el índice MELD.
Figura 2: Cálculo índice de Rosen.
Figura 3: Evolución en el tratamiento y respuesta del VHC.
Figura 4: Modelo pronóstico de la Clínica Mayo para la CBP.
Figura 5: Incidencia mundial del HCC en varones por 100.000 habitantes.
Figura 6: Algoritmo de tratamiento del HCC según la estadificación BCLC.
Figura 7: Esquema de neoadyuvancia y TH en el colangiocarcinoma de la Clínica Mayo.
Figura 8: Inmunidad innata y adquirida.
Figura 9: Estructura del MHC clase I y II.
Figura 10: Perfil de secreción de citoquinas de células Th.
Figura 11: Respuesta inmune humoral primaria y secundaria.
Figura 12: Estructura de las inmunoglobulinas.
Figura 13: Tipos de inmunoglobulinas.
Figura 14: Vías de activación del complemento.
Figura 15: Alorreconocimiento directo e indirecto.
Figura 16: Lugar de acción de los agentes inmunosupresores.
Figura 17: Factores influyentes en el daño renal tras el TH.
Figura 18: Año de inicio del mTORi.
Figura 19: Año de inicio de monoterapia con mTORi.
Figura 20: Diagrama de flujo. Selección de la muestra y grupos de estudio.
Figura 21: Nº casos según el tipo de neoplasia de novo.
Figura 22: Evolución de función renal (Cockcroft-Gault).
Figuras
XXIV
Figura 23: Evolución de función renal (MDRD-4).
Figura 24: Evolución del uso de hipolipemiantes.
Figura 25: Evolución del diagnóstico de diabetes mellitus.
Figura 26: Evolución del uso de antihipertensivos.
Figura 27: Tipo de efectos adversos.
Figura 28: Evolución de la proteinuria.
Figura 29: Curva de supervivencia global de los receptores.
Figura 30: Análisis comparativo de la supervivencia por grupo.
Figura 31: Curva de supervivencia tras el diagnóstico de neoplasia de novo.
Figura 32: Curva de supervivencia por fármaco en pacientes con HCC.
Figura 33: Curva de supervivencia libre de recidiva de HCC por fármaco.
Figura 34: Curva de supervivencia por fármaco en pacientes VHC.
Figura 35: Curva de supervivencia libre de recidiva de VHC por fármaco.
RESUMEN
Resumen
XXVII
MONOTERAPIA INMUNOSUPRESORA CON INHIBIDORES DE M-TOR EN
TRASPLANTE HEPÁTICO. ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE SIROLIMUS Y
EVEROLIMUS
INTRODUCCIÓN
El trasplante de órganos ha sido uno de los mayores avances de la historia de la
medicina, siendo Thomas Starzl el primero en realizar un trasplante hepático en
humanos en 1963. El éxito del trasplante hepático y su adecuado funcionamiento a
largo plazo ha sido posible gracias al uso de fármacos inmunosupresores para prevenir
el rechazo. Con el paso de los años se han ido desarrollando fármacos más potentes,
con una mejor prevención del rechazo y menor tasa de efectos adversos. Los mTORi,
sirolimus y everolimus, se encuentran entre dichos fármacos, presentando una menor
nefrotoxicidad, así como beneficio de cara a la prevención de aparición de neoplasias
de novo y recidivas del hepatocarcinoma.
HIPÓTESIS
Los fármacos inmunosupresores pertenecientes al grupo de los mTORi como el
everolimus y el sirolimus son de aparición relativamente actual y dadas sus
propiedades, están más indicados en paciente con disfunción renal o aquellos con
antecedentes neoplásicos o riesgo de recidiva.
Nuestra hipótesis de trabajo es que los fármacos sirolimus y everolimus
(mTORi), empleados en monoterapia como tratamiento inmunosupresor en el TH
durante su fase de mantenimiento, son fármacos con un perfil de seguridad, tasa de
rechazo y efectos adversos similares, además de favorecer la preservación de la
función renal.
OBJETIVOS
- Realizar un estudio comparativo entre los pacientes trasplantados hepáticos en
tratamiento con everolimus o sirolimus en monoterapia donde se considerará:
Resumen
XXVIII
La evolución de la función renal desde el pretrasplante y a lo largo del
postrasplante
Incidencia de efectos adversos.
Incidencia de rechazo agudo.
Incidencia y posterior evolución de neoplasias de novo.
Incidencia y evolución de recidivas en pacientes con carcinoma
hepatocelular pretrasplante.
Análisis de la supervivencia.
MATERIAL Y MÉTODOS
Entre abril de 1986 y febrero de 2016 se han realizado un total de 1835 TH en
1657 pacientes en el Hospital Universitario 12 de Octubre. Se ha realizado un estudio
comparativo, retrospectivo, longitudinal y descriptivo de los resultados obtenidos en
pacientes trasplantados hepáticos con inmunosupresión inicial con ICN o
antimetabolitos en combinación o no con otros inmunosupresores y posterior
conversión durante la fase de mantenimiento a inmunosupresión con mTORi en
monoterapia, con sirolimus o everolimus.
Se ha analizado un total de 123 pacientes con tratamiento con mTORi en
monoterapia, 64 con everolimus y 59 con sirolimus, realizándose en un primer
momento un análisis descriptivo de las variables de estudio y posteriormente un
análisis comparativo de ambos grupos de estudio, sirolimus y everolimus. Tras la
conversión a monoterapia con mTORi se les realizó un seguimiento mínimo de 17
meses, con un seguimiento medio de 120,5 ± 73,4 meses. Se han estudiado múltiples
variables en cuanto a características del donante y del receptor, rechazo, aparición de
neoplasias de novo, HCC, VHC, función renal, efectos adversos y supervivencia y
posteriormente se ha realizado un análisis multivariante de regresión de Cox para
identificar factores que influyeran en la supervivencia del paciente. Una p ≤ 0,05 fue
considerada estadísticamente significativa.
Resumen
XXIX
RESULTADOS
Se han analizado las variables del donante y del receptor sin evidenciarse
diferencias estadísticamente significativas entre everolimus y sirolimus.
Se ha analizado la tasa de rechazo, los tumores de novo (tipo, tratamiento,
recidiva) y el diagnóstico de VHC así como su recidiva sin evidenciarse diferencias entre
ambos grupos de estudio.
Resumen
XXX
En cuanto a los pacientes con diagnóstico de HCC no se evidenciaron
diferencias significativas en cuanto a la AFP pretrasplante, número de nódulos,
invasión vascular, diferenciación o recidiva, pero si en cuanto al cumplimiento de
criterios de Milán o California y al tamaño medio del nódulo de mayor tamaño.
Resumen
XXXI
La evolución de la función renal fue similar en ambos grupos con una leve
mejoría inicial tras la introducción del mTORi con posterior estabilización.
No existieron diferencias en cuanto a efectos adversos o supervivencia entre el
grupo everolimus y sirolimus.
Resumen
XXXII
Tanto el tabaco como la presencia de HCC y la recidiva del HCC postrasplante
resultaron ser factores de riesgo para la supervivencia del paciente.
Resumen
XXXIII
CONCLUSIONES
No existen diferencias entre everolimus y sirolimus en cuanto a tasa de
rechazo, evolución tras el desarrollo de tumores de novo, VHC y efectos adversos,
existiendo una peor supervivencia en los pacientes con HCC del grupo sirolimus
probablemente por sus características más desfavorables. Tanto sirolimus como
everolimus tienden a aportar un efecto beneficioso en la supervivencia de los
pacientes con HCC y tumores de novo. Existe una mejoría de la función renal con el uso
tanto de sirolimus como everolimus que sería más marcada si la introducción del
mTORi fuera más precoz.
SUMMARY
Summary
XXXVII
M-TOR INHIBITORS MONOTHERAPY IN LIVER TRANSPLANT.
COMPARISON OF SIROLIMUS AND EVEROLIMUS
INTRODUCTION
Organ transplantation has been one of the greatest advances in medical
history, being Thomas Starzl the first to perform a liver transplant in humans in 1963.
The success of liver transplantation and its long-term proper functioning has been
possible by use of immunosuppressive drugs to prevent rejection. Over the years,
more powerful drugs have been developed, with a better prevention of rejection and a
lower rate of adverse events. The mTORi, sirolimus and everolimus, are among these
drugs, presenting a lower nephrotoxicity, as well as benefit for the prevention of de
novo neoplasm appearance and hepatocellular carcinoma recurrences.
HYPOTHESIS
The mTORi immunosuppressants everolimus and sirolimus are relatively new
and, due to their properties, are more indicated in patients with renal dysfunction or
those with neoplasm history or recurrence risk.
Sirolimus and everolimus (mTORi) used as monotherapy immunosuppressive
treatment in liver transplant during its maintenance phase, are drugs with a similar
safety profile, rejection rate and adverse events, and in addition they favored renal
function preservation.
OBJECTIVES
- The objective of this research is to carry out a comparative study between liver
transplant patients with everolimus or sirolimus monotherapy treatment in
which we will consider:
Renal function evolution from pre-transplant period.
Incidence of adverse events.
Incidence of acute rejection.
Incidence and subsequent evolution of de novo neoplasms.
Summary
XXXVIII
Incidence and subsequent evolution of hepatocellular carcinoma
recurrence patients.
Survival analysis.
PATIENTS AND METHODS
From April 1986 to February 2016 1835 liver transplant were performed in
1657 patients at 12 de Octubre University Hospital. A retrospective longitudinal
comparative and descriptive study of liver transplant patients results with ICN or
antimetabolites initial immunosuppression, in combination or not with other
immunosuppressant, and subsequent conversion to mTORi monotherapy with
sirolimus or everolimus during the maintenance phase was performed.
A total of 123 patients treated with mTORi in monotherapy were included in
the study, 64 with everolimus and 59 with sirolimus. A descriptive analysis of all the
study variables and a comparative analysis of both study groups, sirolimus and
everolimus, were performed . After conversion to monotherapy with mTORi, they
were followed for at least 17 months, with a mean follow-up of 120.5 ± 73.4 months.
Several variables have been studied in terms of donor and recipient characteristics,
rejection, de novo tumor onset, HCC, HCV, renal function, adverse events and survival.
A multivariate survival analysis using Cox’s regression model was performed. A p value
of ≤ 0.05 was considered statistically significant.
RESULTS
We have analyzed donor and recipient variables without showing statistically
significant differences between everolimus and sirolimus.
Summary
XXXIX
The rejection rate, de novo tumor (type, treatment, recurrence) and the HCV
diagnosis as well as their recurrence were analyzed without statistically significant
differences between the two groups.
Summary
XL
About patients with diagnosis of HCC there were no significant differences in
pre-transplantation AFP, number of nodules, vascular invasion, differentiation or HCC
recurrence rate, but differences in the compliance with Milan or California criteria and
biggest nodule mean size were statistically significant.
Summary
XLI
The evolution of renal function was similar in both groups with a slight initial
improvement after the introduction of mTORi with subsequent stabilization.
There were no significant differences in adverse events or survival between the
everolimus and the sirolimus group.
Summary
XLII
Both smoking, presence of HCC and HCC post-transplant recurrence were risk
factors for patient survival.
Summary
XLIII
CONCLUSIONS
There are no differences between everolimus and sirolimus in rejection rate,
evolution after the development of de novo tumors, HCV and adverse events. There is
a worse survival in patients with HCC in the sirolimus group, probably due to their
more unfavorable characteristics. Both, sirolimus and everolimus, tend to have a
beneficial effect on the survival of patients with HCC and de novo tumors. There is an
improvement in renal function with the use of both, sirolimus and everolimus, which
would be more pronounced if the introduction of mTORi was earlier.
ÍNDICE
Índice
XLVII
1. Introducción. ................................................................................................ 1
1.1. Recuerdo histórico del trasplante hepático. .................................................. 3
1.2. Indicaciones de trasplante hepático en adultos. ........................................... 5
1.1.1. Insuficiencia hepática aguda grave. ..................................................... 8
1.1.2. Insuficiencia hepática crónica grave. ................................................. 10
1.1.1.1. Enfermedades hepatocelulares. ................................................... 10
1.1.1.1.1. Cirrosis por virus de la hepatitis C. .......................................... 10
1.1.1.1.2. Cirrosis por virus de la hepatitis B. .......................................... 12
1.1.1.1.3. Cirrosis por virus de la hepatitis delta. .................................... 13
1.1.1.1.4. Cirrosis enólica. ....................................................................... 14
1.1.1.1.5. Cirrosis autoinmune. ............................................................... 14
1.1.1.1.6. Cirrosis criptogénica. ............................................................... 16
1.1.1.2. Enfermedades colestásicas. .......................................................... 16
1.1.1.2.1. Cirrosis biliar primaria. ............................................................ 16
1.1.1.2.2. Colangitis esclerosante primaria. ............................................ 18
1.1.3. Tumores hepáticos. ............................................................................ 19
1.1.3.1. Hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular. ............................ 19
1.1.3.2. Colangiocarcinoma. ...................................................................... 23
1.1.3.3. Otros tumores hepáticos. ............................................................. 24
1.1.4. Enfermedades metabólicas. ............................................................... 26
1.1.5. Miscelánea. ........................................................................................ 26
1.1.5.1. Síndrome de Budd-Chiari. ............................................................. 26
1.1.5.2. Enfermedad poliquística. .............................................................. 27
1.3. Contraindicaciones del trasplante hepático en adultos. ............................. 28
1.3.1. Contraindicaciones absolutas. ........................................................... 28
1.3.2. Contraindicaciones relativas. ............................................................. 29
Índice
XLVIII
1.4. Inmunobiología del trasplante hepático. ..................................................... 31
1.4.1. Bases de la respuesta alogénica......................................................... 31
1.4.1.1. Inmunidad innata. ......................................................................... 32
1.4.1.2. Inmunidad adquirida. ................................................................... 32
1.4.1.2.1. Complejo mayor de histocompatibilidad. ............................... 33
1.4.1.2.2. Células presentadoras de antígeno. ........................................ 35
1.4.1.2.3. Activación de linfocitos T. ....................................................... 35
1.4.1.2.4. Respuesta inmune humoral. ................................................... 37
1.4.1.2.4.1. Estructura de los anticuerpos. ........................................... 39
1.4.1.2.5. Sistema del complemento. ...................................................... 41
1.4.1.3. Mecanismos de tolerancia. ........................................................... 42
1.4.1.4. Rechazo del injerto. ...................................................................... 43
1.4.1.4.1. Mecanismos de rechazo. ......................................................... 43
1.4.1.4.2. Tipos de rechazo. ..................................................................... 44
1.4.1.4.2.1. Rechazo hiperagudo. ......................................................... 44
1.4.1.4.2.2. Rechazo agudo. .................................................................. 45
1.4.1.4.2.3. Rechazo crónico. ................................................................ 46
1.4.1.5. Enfermedad de injerto contra huésped. ...................................... 47
1.5. Inmunosupresión en el trasplante hepático. ............................................... 48
1.5.1. Recuerdo histórico. ............................................................................ 48
1.5.2. Corticosteroides. ................................................................................ 49
1.5.3. Inhibidores de la calcineurina. ........................................................... 50
1.5.3.1. Ciclosporina. ................................................................................. 50
1.5.3.2. Tacrolimus. .................................................................................... 51
1.5.4. Antimetabolitos.................................................................................. 52
1.5.4.1. Azatioprina. ................................................................................... 52
Índice
XLIX
1.5.4.2. Micofenolato de mofetilo y micofenolato sódico. ....................... 52
1.5.5. Anticuerpos monoclonales. ............................................................... 53
1.5.5.1. Anticuerpos antirreceptor de IL-2 (anti CD25). ............................ 53
1.5.5.2. Monomurab. ................................................................................. 53
1.5.5.3. Alentuzumab. ................................................................................ 54
1.5.6. Anticuerpos policlonales. ................................................................... 54
1.5.6.1. Globulina antitimocítica................................................................ 54
1.5.7. Inhibidores mTOR............................................................................... 55
1.5.7.1. Sirolimus. ...................................................................................... 55
1.5.7.2. Everolimus. ................................................................................... 56
1.5.7.3. La disfunción renal y los inhibidores de mTOR. ............................ 57
1.5.7.4. Las neoplasias de novo y los inhibidores de mTOR. ..................... 59
1.5.7.5. El hepatocarcinoma y los inhibidores de mTOR. .......................... 60
2. Hipótesis. .................................................................................................... 63
3. Objetivos. ................................................................................................... 67
4. Material y métodos. .................................................................................... 71
4.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 73
4.2 Lugar de estudio ............................................................................................ 73
4.3 Periodo de estudio ........................................................................................ 73
4.4 Población de estudio ..................................................................................... 73
4.4.1 Criterios de inclusión ........................................................................... 75
4.4.2 Criterios de exclusión .......................................................................... 75
4.5 Definición del tamaño de la muestra y grupos de estudio ........................... 76
4.6 Variables de estudio ...................................................................................... 77
4.6.1 Variables del donante ......................................................................... 77
4.6.2 Variables del injerto ............................................................................ 77
Índice
L
4.6.3 Variables del receptor ......................................................................... 78
4.6.4 Variables del postoperatorio .............................................................. 80
4.6.4.1 Rechazo .......................................................................................... 80
4.6.4.2 Neoplasia de novo .......................................................................... 80
4.6.4.3 Hepatocarcinoma .......................................................................... 80
4.6.4.4 Virus de la hepatitis C .................................................................... 82
4.6.4.5 Función renal ................................................................................. 82
4.6.4.6 Diabetes mellitus ........................................................................... 83
4.6.4.7 Dislipemia ...................................................................................... 84
4.6.4.8 Hipertensión arterial ...................................................................... 84
4.6.5 Variables de inmunosupresión ........................................................... 84
4.6.6 Variables de seguimiento .................................................................... 85
4.6.7 Variables analíticas .............................................................................. 86
4.6.7.1 Bioquímicas .................................................................................... 86
4.6.7.2 Hematológicas ............................................................................... 87
4.6.8 Variables de supervivencia.................................................................. 88
4.7 Análisis estadístico ........................................................................................ 88
4.7.1 Estadística descriptiva ......................................................................... 88
4.7.2 Estadística analítica ............................................................................. 88
4.7.2.1 Análisis bivariante .......................................................................... 88
4.7.2.2 Modelos de regresión .................................................................... 89
4.7.2.2.1 Análisis univariante .................................................................. 89
4.7.2.2.2 Análisis multivariante ............................................................... 89
4.7.2.3 Análisis de supervivencia ............................................................... 89
4.7.3 Programa informático ......................................................................... 91
5. Resultados. ................................................................................................. 93
Índice
LI
5.1 Variables del donante ................................................................................... 95
5.2 Variables del receptor ................................................................................... 96
5.3 Variables del postoperatorio......................................................................... 99
5.3.1 Rechazo agudo .................................................................................... 99
5.3.2 Neoplasia de novo ............................................................................. 100
5.3.3 Hepatocarcinoma .............................................................................. 102
5.3.4 Virus hepatitis C ................................................................................ 103
5.3.5 Función renal ..................................................................................... 103
5.3.6 Perfil lipídico ...................................................................................... 107
5.3.7 Diabetes mellitus ............................................................................... 109
5.3.8 Hipertensión arterial ......................................................................... 112
5.4 Variables de inmunosupresión .................................................................... 115
5.4.1 Pauta inmunosupresora .................................................................... 115
5.4.2 Causas de cambio a mTORi y tiempos de modificación de la pauta
inmunosupresora ....................................................................................... 116
5.4.3 Dosis y niveles de mTORi .................................................................. 118
5.4.4 Efectos adversos de mTORi ............................................................... 118
5.5 Variables analíticas ...................................................................................... 121
5.5.1 Variables bioquímicas ....................................................................... 121
5.5.2 Variables hematológicas ................................................................... 124
5.6 Variables de supervivencia .......................................................................... 126
5.6.1 Mortalidad del estudio y causas ....................................................... 126
5.6.2 Análisis de supervivencia muestra global ......................................... 126
5.6.3 Análisis de supervivencia en pacientes con diagnóstico de neoplasia
de novo ....................................................................................................... 128
5.6.4 Análisis de supervivencia en pacientes con diagnóstico de
hepatocarcinoma ....................................................................................... 129
Índice
LII
5.6.5 Análisis de supervivencia en pacientes con diagnóstico de virus de la
hepatitis C................................................................................................... 131
5.7 Análisis univariante ..................................................................................... 134
5.7.1 Variables del donante ....................................................................... 134
5.7.2 Variables del receptor ....................................................................... 134
5.7.3 Variables de fármaco y rechazo ........................................................ 135
5.7.4 Variables de neoplasia de novo ......................................................... 136
5.7.5 Variables de hepatocarcinoma ......................................................... 136
5.7.6 Variables de virus de la hepatitis C ................................................... 137
5.7.7 Variables de función renal ................................................................ 138
5.7.8 Variables de efectos adversos ........................................................... 138
5.8 Análisis multivariante .................................................................................. 139
6. Discusión. ................................................................................................. 141
7. Conclusiones. ............................................................................................ 163
8. Bibliografía. .............................................................................................. 167
1. INTRODUCCIÓN
Introducción
3
1.1 RECUERDO HISTÓRICO DEL TRASPLANTE HEPÁTICO
El trasplante de órganos se considera uno de los mayores avances de la
medicina a lo largo de la historia. El trasplante de órganos sólidos se inició en el año
1954 cuando se realizó el primer trasplante renal con éxito entre dos gemelos
idénticos1. A principios de los años 50 se realizaron los primeros ensayos
experimentales de trasplante hepático (TH) en perros, llevados a cabo por Welch2.
Tras acumular experiencia realizando múltiples TH exitosos en el perro, Thomas
Starzl (Denver, Colorado) realizó el primero en humanos el 1 de marzo de 1963 en un
receptor pediátrico de 3 años que presentaba atresia de vía biliar, y que falleció
durante la intervención3. Tras varios intentos sin éxito realizados por varios cirujanos,
el 28 de julio de 1967, Starzl realizó el primer TH exitoso en una paciente de 19 años
con diagnóstico de hepatocarcinoma (HCC) y que sobrevivió 13 meses, falleciendo
posteriormente por enfermedad metastásica4. El 2 de mayo de 1968, Roy Calne
(Cambridge) realizó el primer trasplante hepático en Europa5.
Las siguientes dos décadas vinieron marcadas por dificultades con la calidad de
los injertos, la selección adecuada del receptor, el manejo operatorio y postoperatorio,
la inmunosupresión postrasplante y el desarrollo de complicaciones infecciosas. Los
avances en cada una de estas áreas han hecho que el TH pase de ser una técnica
experimental a un tratamiento estándar para la enfermedad hepática terminal,
creciendo progresivamente sus indicaciones.
En junio de 1983 tuvo lugar la conferencia de consenso del National Institute of
Health of the United States en Washington D.C. en la que se concluyó que el TH era
una modalidad terapéutica válida para las enfermedades hepáticas en estadio
terminal6.
En España el primer TH se realizó el 23 de febrero de 1984 en el Hospital de
Bellvitge (Barcelona)7 mientras que el primero en el Hospital 12 de Octubre se llevó a
cabo el 23 de abril de 19868. Actualmente se ha expandido a cientos de programas en
más de 80 países de todo el mundo lográndose supervivencias al año del trasplante de
más del 80%9.
Introducción
4
El aumento de indicaciones así como la mejoría de sus resultados y
supervivencia ha provocado un aumento progresivo de las listas de espera de TH. Este
hecho, unido a la escasez de órganos ha provocado la búsqueda de alterativas para
aumentar el pool de donantes a través de alternativas como los injertos parciales
(Split), donantes a corazón parado, donantes marginales o realización de trasplantes
procedentes de donante vivo9. Otras alternativas que se estudian en la actualidad son
el empleo del máquinas de perfusión para mejorar la calidad de los injertos10,11 o la
realización de TH con incompatibilidad de grupo sanguíneo asociando plasmaféresis,
esplenectomía o fármacos como prostaglandina E1, inmunoglobulina intravenosa,
rituximab o micofenolato preoperatorio12.
Introducción
5
1.2 INDICACIONES DE TRASPLANTE HEPÁTICO EN ADULTOS
Se considera que el TH es el tratamiento de elección para las enfermedades
hepáticas crónicas en estadio terminal si su expectativa de vida es inferior a 1-2 años, o
en el caso de la insuficiencia hepática aguda grave cuando no se disponga de otra
opción terapéutica eficaz.
Desde el inicio de los programas de trasplante en todo el mundo hasta la
actualidad se han ido expandiendo las indicaciones dados los buenos resultados
obtenidos. Del mismo modo, el TH estaba inicialmente restringido a pacientes jóvenes,
ampliándose progresivamente la edad de los receptores13.
Para decidir el momento idóneo para la realización del TH se utiliza la
clasificación de Child-Pugh, existiendo indicación cuando el paciente obtiene una
puntuación de 7 o más, ya que ello indicará que la supervivencia al año sin trasplante
es inferior al 20%.
Tabla 1. Clasificación de Child-Pugh
Posteriormente se desarrolló la escala de MELD (Model for End-Stage Liver
Disease), que considera la bilirrubina, la función renal y el INR, estableciéndose la
indicación de TH a partir de 15 puntos.
Introducción
6
Figura 1: Fórmula para calcular el índice MELD
En la tabla 2 se resumen la principales indicaciones de TH en la actualidad y
posteriormente se desarrollarán las más importantes.
Introducción
7
Tabla 2. Indicaciones de trasplante hepático
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE.
- Hepatitis A, B, C, D, E.
- Tóxico-medicamentosa.
- Hepatitis isquémicas: Budd-Chiari agudo, trombosis portal, ligadura arterial.
- Traumatismos hepáticos.
- Idiopáticas.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA GRAVE.
Enfermedades hepatocelulares:
- Cirrosis víricas: VHB, VHC, VHD.
- Cirrosis enólica.
- Cirrosis autoinmune.
- Cirrosis criptogénica.
- Cirrosis hepática tóxica.
Enfermedades colestásicas:
- Cirrosis biliar primaria o secundaria.
- Colangitis esclerosante primaria.
- Atresia de vía biliar.
- Síndrome de Byler.
- Síndromes colestásicos familiares.
Enfermedades vasculares con afectación crónica avanzada:
- Síndrome de Budd-Chiari.
- Enfermedad venoclusiva hepática.
- Cirrosis de origen cardiaco.
TUMORES HEPÁTICOS.
- Tumores benignos (adenomatosis hepática, hiperplasia nodular, hemangioma gigante).
- Neoplasias primarias de hígado (hepatocarcinoma, hepatoma fibrolamelar).
- Colangiocarcinoma.
- Hepatoblastoma, hemangioendotelioma epitelial y angiosarcoma.
- Metástasis de tumores neuroendocrinos.
ENFERMEDADES METABÓLICAS.
- Hemocromatosis.
- Enfermedad de Wilson.
- Déficit de α1-antitripsina.
- Polineuropatía amiloidótica familiar. - Hiperoxalosis primaria.
- Tirosinemia.
- Fibrosis quística.
- Esteatohepatitis no alcohólica.
- Hipercolesterolemia familiar homocigota.
- Enfermedades del almacenamiento del glucógeno (tipo I y IV).
MISCELÁNEA.
- Enfermedad poliquística.
Introducción
8
1.2.1 Insuficiencia hepática aguda grave
Se entiende como insuficiencia hepática aguda (IHA) al desarrollo de una
insuficiencia hepática grave con desarrollo de encefalopatía y coagulopatía (INR ≥ 1,5)
en pacientes sin cirrosis ni hepatopatía previa y con una enfermedad menor a 26
semanas de duración14. Se puede clasificar en 3 tipos en función de la duración de su
enfermedad:
- Hiperagudo: < 7 días.
- Agudo: 7-21 días.
- Subagudo: > 21 días y < 26 semanas15.
En el caso de la enfermedad de Wilson, virus de la hepatitis B (VHB) transmitido
de forma vertical o hepatitis autoinmune se podrían incluir en este grupo siempre que
el diagnóstico se haya realizado hace menos de 26 semanas. Sin embargo, en los
pacientes con hepatitis enólica aguda, a pesar de haberse realizado el diagnóstico en
menos de 26 semanas, se considerará como una disfunción hepática aguda sobre
crónica, ya que habitualmente son pacientes que presentan enolismo crónico de larga
evolución.
Las causas más frecuentes de IHA son: tóxico-farmacológicas, hepatitis virales,
enfermedades metabólicas, vasculares y hepatitis autoinmunes, y variarán en función
de la geografía: en Asia y África serán más frecuentes las hepatitis virales16, mientras
que en Europa y Norteamérica lo será la etiología tóxico-medicamentosa,
especialmente por paracetamol17. En muchos pacientes no se llega a determinar cuál
es la causa18.
Dependiendo de su etiología, la mortalidad puede ascender hasta el 40-50%19,
siendo el TH el único tratamiento para aquellos pacientes con IHA avanzada sin
respuesta a medidas más conservadoras.
Existen varias escalas predictivas pronósticas que se emplean para valorar la
gravedad y, por tanto, la indicación de TH. La más empleada son los criterios del King´s
College Hospital con una sensibilidad del 68-69% y una especificidad del 82-92%, con
un valor predictivo positivo del 70-100% y negativo del 25-94%20-24 y evidenciándose
Introducción
9
una supervivencia menor del 15% en aquellos pacientes que cumpliendo los criterios
no reciben un TH25.
Tabla 3. Criterios del King´s College para TH en IHA grave
Los criterios de Clichy/Villejuif se emplean principalmente en el norte de
Europa incluyendo como variables encefalopatía grado III/IV, edad y factor V de
Leyden. En hepatitis virales alcanzan un valor predictivo positivo del 82% y negativo del
98%26, sin embargo en otras etiologías es mucho menos preciso que los criterios del
King’s College22,27.
Introducción
10
Tabla 4. Criterios de Clichy/Villejuif para TH en IHA grave
1.2.2 Insuficiencia hepática crónica grave
1.2.2.1 ENFERMEDADES HEPATOCELULARES
1.2.2.1.1 Cirrosis por virus de la hepatitis C
La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud
a nivel mundial que afecta a más de 180 millones de personas. Es responsable de
alrededor del 40% de las enfermedades hepáticas crónicas siendo la principal causa de
TH en nuestro medio28. En un primer momento se produce una infección aguda y entre
el 50-85% de los pacientes desarrollará una hepatitis crónica. El pronóstico dependerá
de la evolución de la fibrosis, con un riesgo de desarrollar cirrosis del 5-25% a los 25-30
años29,30 y de ellos un 30% desarrollarán un episodio de descompensación en 10 años.
Existe además una tasa anual de HCC alrededor del 3% en Estados Unidos, Europa y
Australia, y del 8% en Asia y África31,32. La erradicación del virus es la única alternativa
para prevenir su progresión y se puede lograr con la utilización de tratamientos
antivirales, considerándose respuesta viral sostenida (RVS) la presencia de RNA VHC
<15 UI/ml pasadas 12-24 semanas de la finalización del tratamiento33. En los pacientes
que son sometidos a un TH, la tasa de recurrencia de VHC en el injerto es
prácticamente universal llegando a evolucionar de nuevo a cirrosis en una mediana de
10 años, y hasta un 30% perderán el injerto en los primeros 5 años postrasplante34-37.
Existen diferentes factores que pueden favorecer la recurrencia del VHC en el injerto y
su peor evolución:
Introducción
11
- Factores del donante: edad (>50 años), esteatosis hepática, tiempos de
isquemia largos, injertos procedentes de donante vivo o donantes en asistolia o
injertos parciales
- Factores del receptor: edad, sexo femenino, diabetes, síndrome metabólico.
- Factores del virus: genotipos 1b o 4, cargas virales elevadas pretrasplante (>
1.000.000 UI/ml).
- Factores postrasplante: empleo de altas dosis de inmunosupresión38.
Ante la presencia de una recidiva del VHC con presencia de daño hepático
establecido existen dos alternativas de tratamiento, el retrasplante o el tratamiento
con fármacos antivirales.
Dada la escasez de donantes se deben seleccionar mucho los casos en los que
se opta por el retrasplante existiendo modelos predictivos de supervivencia tras el
retrasplante como el modelo de Rosen39. El retrasplante estaría en principio indicado
en aquellos pacientes con un score de Rosen < 20,5 y con una supervivencia al año de
al menos 55%40.
Figura 2: Cálculo índice de Rosen
La otra alternativa sería la utilización de tratamiento antiviral. Durante años el
tratamiento estándar ha sido interferón pegilado combinado con ribavirina, con una
tasa de RVS del 50%, presentando una alta tasa de efectos adversos y siendo mal
tolerado y poco eficaz en pacientes con enfermedad avanzada. A partir del año 2011 la
introducción de los nuevos agentes antivirales directos, inhibidores de la proteasa
como el boceprevir o el telaprevir, ha marcado una nueva era en el tratamiento del
VHC con unas mayores tasas de RVS y menores efectos adversos33,41. La posterior
aparición de otros antivirales como el sofosbuvir, daclatasvir, simeprevir o ledipasvir
Introducción
12
ha logrado RVS superiores al 90% en ausencia de combinación con interferón y
ribavirina, lo cual nos muestra un futuro prometedor en el tratamiento del VHC33.
Figura 3: Evolución en el tratamiento y respuesta del VHC
1.2.2.1.2 Cirrosis por virus de la hepatitis B
El VHB continúa siendo una causa importante de morbimortalidad en el mundo.
A pesar de la introducción de las vacunas profilácticas en los años 80, existen
aproximadamente 350 millones de personas en todo el mundo con infección crónica
por VHB, 75% de los cuales se encuentran en la región de Asia-Pacífico42.
Dentro de la historia natural del VHB existen 4 fases:
- Fase inmunotolerante.
- Fase de inmunoaclaramiento.
- Fase inactiva o no-replicativa.
- Fase de reactivación43.
Las secuelas de la infección crónica por VHB van desde un estado de portador
crónico inactivo a la aparición de cirrosis y HCC que desarrollarán un porcentaje
importante de todos ellos.
Introducción
13
En los años 70-80 se comenzó a realizar el TH en aquellos pacientes con
enfermedad hepática terminal, pero dada la alta frecuencia (90% aproximadamente)
de recidiva con pérdida del injerto, a finales de los años 80 y principios de los 90 se
consideró una contraindicación, al menos relativa, en muchos centros, llegándose a
abandonar en muchos casos su práctica por los malos resultados. Todo ello cambió con
la introducción de la inmunoglobulina antiVHB, empleándose como tratamiento
profiláctico para la prevención de recidiva en los receptores de TH. Actualmente se ha
mejorado con el empleo de nuevos fármacos análogos de nucleósidos/nucleótidos
como el tenofovir o el entecavir44. Su utilización como terapia antiviral previa al
trasplante disminuye el riesgo de reinfección reduciendo la carga de virus circulante en
el momento del trasplante y aumentando la vida media de la inmunoglobulina
antiVHB45. Actualmente la supervivencia de los pacientes trasplantados por VHB es
superior al 85% al año y al 75% a los 5 años, habiendo disminuido de forma importante
el número de pacientes en lista de espera por esta etiología46,47.
1.2.2.1.3 Cirrosis por virus de la hepatitis delta
El virus de la hepatitis delta (VHD) es un virus que requiere la presencia
simultánea del VHB para expresar por completo su patogenicidad. Sus manifestaciones
clínicas pueden ir desde una infección aguda de comportamiento benigno a una
hepatitis fulminante o al desarrollo de una hepatitis crónica progresiva.
Aproximadamente el 5% del los pacientes portadores de VHB han estado expuestos al
VHD48. En la mayoría de los casos de infección por VHD la replicación del VHB está
suprimida por lo que el daño hepático sólo se ocasiona por el primero. Sin embargo, en
algunos casos ambos se replican de forma simultánea, lo cual ocasiona un daño
hepático mucho más grave49,50. Se ha evidenciado que la coinfección VHB+VHD se
asocia a enfermedad hepática más grave con mayor incidencia de cirrosis que la
monoinfección por VHB, aunque presentan mejor supervivencia postrasplante48.
Introducción
14
1.2.2.1.4 Cirrosis enólica
El TH en la enfermedad hepática enólica ha sido muy controvertido desde sus
inicios, especialmente debido a la escasez de órganos y dado que se trataba de una
enfermedad autoinfligida por el propio paciente. Sin embargo, al demostrarse que el
pronóstico de estos pacientes tras el trasplante es al menos tan bueno como aquellos
trasplantados por otras etiologías, y mejor que aquellos trasplantados por VHC, se ha
convertido en una de las principales indicaciones de TH en Europa y Estados
Unidos51,52. La enfermedad hepática enólica puede provocar desde esteatosis hepática,
fibrosis progresiva con desarrollo finalmente de cirrosis e incluso aparición de HCC53.
Hasta un 30% de todos los casos de esteatosis hepática pueden ser atribuidos al
alcohol54. El tratamiento de la enfermedad hepática enólica comienza con la
abstinencia alcohólica, soporte nutricional y profilaxis de cualquier complicación
asociada como sangrado por varices esofágicas, encefalopatía hepática, infecciones o
desarrollo de HCC52. Desafortunadamente el alcoholismo asocia un alto índice de
recaidas55.
Los beneficios del TH en la cirrosis enólica se limitan a aquellos pacientes con
enfermedad avanzada y descompensaciones frecuentes, Child-Pugh 11-15 y MELD
score > 11, requiriéndose un periodo de abstinencia mínimo de 6 meses en la mayoría
de programas de trasplante52.
En cuanto a la supervivencia postrasplante, según el European Liver Transplant
Registry (ELTR), tras analizar un total de 89.000 TH se ha evidenciado una
supervivencia a 1,5 y 10 años de 86%, 73% y 59% respectivamente, muy similar a la
supervivencia observada en Estados Unidos56. Entre las causas de mortalidad más
frecuentes se encuentran la aparición de neoplasias de novo, especialmente del tracto
aerodigestivo, y las enfermedades cardiovasculares.
1.2.2.1.5 Cirrosis autoinmune
La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática crónica que puede
afectar a pacientes de cualquier edad, aunque fundamentalmente a mujeres en un
Introducción
15
70% y pacientes menores de 30 años en un 50%57. Fue descrita por primera vez en
1951 como una hepatitis producida en mujeres jóvenes que se caracterizaba por
hipergammaglobulinemia en ausencia de cirrosis58. Aunque su etiología es
desconocida, se sabe que están implicados tanto factores genéticos como
medioambientales. Según estudios europeos, se estima una prevalencia de 11-25 por
cada 100.000 habitantes.
La hepatitis autoinmune se puede dividir en 2 tipos principales:
- Hepatitis autoinmune tipo I: Se caracteriza por la presencia de anticuerpos
antinucleares (ANA) y antimúsculo liso (AML).
- Hepatitis autoinmune tipo II: Se caracteriza por la presencia de anticuerpos
antimicrosomales de hígado-riñón o anticitosólicos del hígado.
Las manifestaciones clínicas pueden ir desde pacientes asintomáticos,
presencia de ictericia, hepatoesplenomegalia o estigmas de hepatopatía crónica, hasta
la presencia de un fallo hepático fulminante. Además existen otras enfermedades
autoinmunes que pueden estar asociadas en estos pacientes como la anemia
hemolítica, diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune o colitis ulcerosa.
El objetivo del tratamiento es lograr su remisión con normalización de
transaminasas e Ig G. Para ello se utilizan los corticosteroides solos o en asociación con
azatioprina. El TH es siempre la última opción. Aproximadamente un 4% de los TH en
Europa y Estados Unidos es por hepatitis autoinmune. La mayoría de los pacientes
recuperan suficiente función hepática con el tratamiento inmunosupresor, pero en
aquellos que no es suficiente o experimentan un fallo hepático fulminante, la única
opción es el TH. Serán pacientes que tendrán más tendencia a la aparición de
infecciones y de rechazo, así como riesgo de recurrencia de la enfermedad en el injerto
que puede ser del 11-30% según series, siendo más frecuente al disminuir la
inmunosupresión y con una media de aparición de entre los 29 y 72 meses58-60.
Introducción
16
1.2.2.1.6 Cirrosis criptogénica
La cirrosis hepática criptogénica consiste en una inflamación persistente del
hígado que evoluciona a cirrosis de una causa inexplicada. Aproximadamente el 10%
de los TH se realizan por dicha etiología61. Este diagnóstico existe desde hace décadas,
inicialmente en los años 70 se describía hasta en un 70% de los paciente con cirrosis.
Posteriormente tras el descubrimiento del VHC en los años 90 y la descripción de la
esteatohepatitis no alcohólica, este número se ha reducido hasta representar un 3-
14% de los pacientes con cirrosis hepática. Su diagnóstico se establece cuando se
descartan otras etiologías de cirrosis hepática. Entre un 23-54% de los pacientes
trasplantados pueden presentar recurrencia tras el TH62.
1.2.2.2 ENFERMEDADES COLESTÁSICAS
1.2.2.2.1 Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática crónica
autoinmune caracterizada por la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos
septales e interlobulillares, produciendo una evolución hacia una cirrosis hepática. Esta
enfermedad fue descrita por primera vez por Addison y Gul en 1851, y se caracteriza
por la presencia de anticuerpos antimitocondriales, especialmente los antiM2. Afecta
frecuentemente a mujeres (13 veces más frecuente que varones) de edad media63.
Habitualmente los pacientes permanecen asintomáticos durante largos
periodos de tiempo, siendo la fatiga y el prurito los síntomas iniciales más frecuentes,
seguidos posteriormente de ictericia, hiperpigmentación, xantomas, cambios
cutáneos, mialgias o artritis.
El diagnóstico se establece cuando los pacientes cumplen 2 de los 3 criterios
siguientes:
- Aumento de GGT, FA, bilirrubina e Ig M.
- Presencia de anticuerpos antimitocondriales.
- Histología compatible con CBP.
Introducción
17
Existen 3 cursos clínicos diferentes:
- El más frecuente es lentamente progresivo y evoluciona a cirrosis hepática en
10-20 años.
- El segundo tipo es fluctuante o persistente con la presencia de aspectos
similares a la hepatitis autoinmune y con un curso clínico más grave, afectando
al 10-20% de estos pacientes.
- El tercero es el más grave, caracterizado por ductopenia prematura, rápido
establecimiento de la colestasis y progresión a cirrosis en menos de 5 años64.
Todos los pacientes con alteración de la función hepática deben ser tratados
con ácido ursodesoxicólico. Existen varios estudios aleatorizados que muestran una
mejora de la supervivencia sin trasplante en aquellos pacientes con enfermedad de
moderada a grave65.
En Europa es la tercera causa de indicación de trasplante hepático, con una
supervivencia a 1, 5 y 10 años según el ELTR de 86%, 80% y 72%, respectivamente. El
modelo de la Clínica Mayo es la herramienta más popular para calcular el pronóstico
de estos pacientes (Figura 4). Existe una incidencia de recidiva tras el trasplante del 21-
37% a los 10 años, y alrededor del 40% a los 15 años, con una mediana de tiempo de
recurrencia de 3-5,5 años66.
Figura 4: Modelo pronóstico de la Clínica Mayo para la CBP67
Introducción
18
1.2.2.2.2 Colangitis esclerosante primaria
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestásica
progresiva de etiología desconocida que se caracteriza por la inflamación crónica de
los conductos biliares intra y extrahepáticos que evoluciona a su destrucción, fibrosis y
finalmente a enfermedad hepática terminal. Su incidencia varía según el área
geográfica siendo la quinta causa de TH en Estados Unidos y la primera en países
Escandinavos68. Más del 60% de los paciente son varones entre los 30-40 años, y entre
un 30-80% de los pacientes, según el área geográfica, tienen asociada una enfermedad
inflamatoria intestinal.
A pesar de que la causa de la enfermedad es desconocida, se han propuesto
diferentes mecanismos entre los que se encuentra la autoinmunidad, ya que existen
niveles elevados en suero de inmunoglobulinas G y M así como autoanticuerpos
antinucleares, antimúsculo liso y anticitoplasma del neutrófilo, además de infiltrado
inflamatorio por linfocitos T. Además existen ciertos antígenos de histocompatibilidad
(HLA) que se asocian con mayor frecuencia a la enfermedad69.
El tratamiento médico empleado es el ácido ursodesoxicólico, similar a la CBP,
aunque no se ha demostrado que aumente la supervivencia ni retrase la progresión de
la enfermedad. Existen fármacos inmunomoduladores o antifibrosantes (azatioprina,
prednisona, colchicina) pero con resultados muy malos70. Más del 50% de los pacientes
requerirá un trasplante hepático a los 10-15 años de la aparición de los síntomas71.
La CEP está asociada a un alto riesgo de aparición de colangiocarcinoma, cáncer
de vesícula y cáncer colorrectal (este último especialmente en aquellos pacientes con
colitis ulcerosa). Además, los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis tienen un riesgo
aumentado de HCC. Hasta un tercio de los colangiocarcinomas son diagnosticados en
el mismo momento o al primer año del diagnóstico de la CEP, existiendo un riesgo del
10-15%72,73. El cáncer de vesícula se desarrolla en un 2% de estos pacientes, y hasta un
50% de los pólipos vesiculares detectados por ecografía serán malignos74,75.
Introducción
19
El riesgo de recurrencia postrasplante es superior que en los casos de CBP. En el
primer año postrasplante es bajo (2%), pero se han descrito un 20-37% de recurrencias
a los 3-10 años de seguimiento según series, e incluso superiores al 59%76-78.
1.2.3 Tumores hepáticos
1.2.3.1 HEPATOCARCINOMA O CARCINOMA HEPATOCELULAR
El HCC es un tumor primario que habitualmente se desarrolla sobre el hígado
con enfermedad hepática crónica principalmente asociada al VHB y VHC hasta en un
80%79. Es el tumor hepático más frecuente ya que representa el 95% de las neoplasias
malignas primarias de hígado. Es la quinta causa de cáncer en varones80. Se estima una
mortalidad global anual de 250.000-1.000.000 personas. Se produce más
frecuentemente en varones y su incidencia varía según el área geográfica,
considerándose las áreas de mayor incidencia África Subsahariana, China, Hong Kong y
Taiwán con más de 15 casos por 100.000 habitantes (figura 5)81.
Figura 5. Incidencia mundial del HCC en varones por 100.000 habitantes81
Existen diferentes factores de riesgo para el HCC: VHB, VHC, hemocromatosis,
toxinas medioambientales como la aflatoxina y cualquier factor que pueda provocar
cirrosis hepática ya que el HCC asienta sobre hígado cirrótico en la mayoría de casos,
Introducción
20
aunque, por ejemplo, en aquellos pacientes con esteatohepatitis no alcohólica puede
darse la aparición de HCC sobre un hígado no cirrótico82.
Habitualmente los pacientes que desarrollan HCC no presentan síntomas, o
solo aquellos relacionados con su enfermedad hepática. Cuando se presenta
enfermedad avanzada se puede presentar descompensación de su cirrosis previa con
ascitis, ictericia, sangrado por varices o encefalopatía, pérdida de peso, masa palpable,
dolor abdominal, dolor óseo (en relación con posible enfermedad metastásica) entre
otros.
Para su diagnóstico habitualmente se emplean la ecografía, la RMN y el TAC
trifásico así como la realización de biopsia hepática cuando es necesario. Estas serían
las recomendaciones para el diagnóstico de HCC según la EASL (European Association
for Study of Liver):
- Para nódulos menores a 1 cm: ecografía cada 4 meses durante 1 año y
posteriormente cada 6 meses si el nódulo es estable. Si existe aumento de
tamaño se emplearán otras técnicas diagnósticas.
- Para nódulos mayores a 1 cm: TAC trifásico o RMN, si los hallazgos radiológicos
son compatibles el diagnóstico está hecho. En caso contrario, sería
recomendable realizar una biopsia hepática y si continuamos sin claro
diagnóstico, repetir biopsia y seguimiento ecográfico cada 4 meses83.
En cuanto a marcadores tumorales, el más empleado es la alfa fetoproteína
(AFP). Aunque sus niveles no se correlacionan correctamente con el tamaño, estadio o
pronóstico, una elevación de la AFP, especialmente por encima de 500 ng/ml, indica un
alto riesgo de HCC, aunque hay que tener en cuenta que hasta un 40% de HCC no
elevan AFP84-86.
El tratamiento del HCC puede ser difícil y requiere un abordaje multidisciplinar.
Para plantear su tratamiento hay que tener en cuenta la estadificación. La clasificación
TNM tiene poca capacidad para predecir la supervivencia a largo plazo87, por lo que la
estadificación de la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) hoy en día es la más
empleada88.
Introducción
21
Figura 6. Algoritmo de tratamiento del HCC según la estadificación BCLC89
Sin tratamiento, la supervivencia a los 5 años es del 10-12%90. En estadios
precoces existen diferentes opciones de tratamiento como la resección, terapias
ablativas y el trasplante hepático, siendo este último el único que realmente es
potencialmente curativo ya que además de tratar el HCC trata la cirrosis hepática. El
objetivo del TH en el HCC es lograr tasas de supervivencia libre de enfermedad
similares a aquellos trasplantados por patología benigna, por ello hay que ser estricto a
la hora de seleccionar a los candidatos. Existen diferentes factores a tener en cuenta a
la hora de predecir una recurrencia tras el TH como los niveles de AFP > 400 ng/ml
pretrasplante asociados a un alto índice de recurrencia91 o el cumplimiento de los
criterios de Milán, que establecen una supervivencia a los 5 años del 75% con un índice
de recidiva del 15%92. Posteriormente se describieron otros criterios más expandidos
como los de la Universidad de San Francisco con una supervivencia similar a Milán
pero basado en estudios retrospectivos87,93, y el Up-to-seven descrito en 2009 por
Mazzaferro et al presentando una supervivencia del 71,2% a los 5 años, aunque
ninguno de éstos ha sido tan aceptado como Milán94.
Introducción
22
Tabla 5. Criterios de Milán y de la UCSF
Mientras los pacientes se encuentran en lista de espera para TH existen
diferentes tratamientos puente o para la infraestadificación (tratamiento de HCC que
no cumplen criterios para trasplante por su tamaño o número de nódulos). La
etanolización y la ablación por radiofrecuencia son tratamientos útiles en lesiones
menores de 2 cm y de hasta 5 cm para la radiofrecuencia95. La resección quirúrgica se
puede plantear en aquellos pacientes con lesiones solitarias con buena función
hepática logrando supervivencias superiores al 85% a los 5 años. La
quimioembolización transarterial junto a la radiofrecuencia es uno de los tratamientos
más frecuentemente usados para la infraestadificación logrando además, asociado al
TH, disminuir la recurrencia de un 36% a un 17%96. Todos los pacientes tratados para
infraestadificar deberán ser reevaluados a los 3 meses antes de su inclusión en lista de
espera para trasplante mediante pruebas de imagen y AFP para asegurarnos una
buena respuesta con bajo índice de recurrencia. Los mejores candidatos para TH
después de un tratamiento de infraestadificación serán aquellos con un tamaño
tumoral menor a 7 cm, AFP < 100 ng/ml y con una necrosis completa tras el
tratamiento97.
En cuanto al tratamiento quimioterápico, el único que ha demostrado
efectividad ha sido el sorafenib, empleado en aquellos pacientes que no pueden ser
tratados mediante terapias ablativas o quimioembolización, o aquellos con
enfermedad extrahepática, aunque su tasa de respuesta es muy baja, alrededor del
4%, y presentan importante toxicidad98.
Introducción
23
1.2.3.2 COLANGIOCARCINOMA
El colangiocarcinoma es una neoplasia maligna de la vía biliar que representa el
10% de las neoplasias malignas hepatobiliares y es el segundo tumor maligno hepático
más frecuente después del HCC. El tratamiento quirúrgico es la única opción curativa
presentando una supervivencia a los 5 años tras su resección radical del 25%-45%99. El
problema es que con frecuencia se realiza el diagnóstico en fases avanzadas de la
enfermedad con lo que su tasa de resecabilidad es baja, no siendo candidatos a
tratamiento quirúrgico. Es en estos casos en los que el TH puede ser una alternativa a
tener en cuenta100.
En el caso del colangiocarcinoma perihiliar la resección completa se lograba en
el 25%-40% de los pacientes con una supervivencia a los 5 años del 40%. Las primeras
experiencias con TH en 2005 fueron desesperanzadoras con una supervivencia a los 5
años del 15%-25%. Posteriormente la Clínica Mayo describió un protocolo de
neoadyuvancia pretrasplante con una cuidadosa selección de sus candidatos con una
supervivencia a 1, 3 y 5 años del 92%, 82% y 82%, respectivamente101. Posteriormente
en 2008 se realizó un nuevo estudio con mayor número de pacientes trasplantados
(n=111) alcanzando unas supervivencias a 1, 3 y 5 años del 96%, 83% y 72%
respectivamente. Los pacientes seleccionados presentaban un colangiocarcinoma en
estadio temprano, irresecable quirúrgicamente, con tumores menores de 3 cm, sin
evidencia de metástasis intra o extrahepáticas y sin afectación intrahepática o de la vía
biliar102.
Introducción
24
Figura 7. Esquema de neoadyuvancia y TH en el colangiocarcinoma de la Clínica Mayo102
En cuanto al TH en el colangiocarcinoma intrahepático, se mantiene por el
momento como una indicación muy controvertida ya que la supervivencia es baja con
un alto porcentaje de recidivas, aunque en el futuro se deberán realizar más estudios
prospectivos con pacientes seleccionados103.
1.2.3.3 OTROS TUMORES HEPÁTICOS
El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es una variante del HCC que
representa el 10%. A diferencia del HCC afecta más a raza caucásica y a mujeres. Suele
tener un curso indolente diagnosticándose en estadios avanzados. El TH está indicado
cuando la resección quirúrgica no es posible o cuando existe recurrencia intrahepática
tras la resección, con unas supervivencias postrasplante del 63-90%, 45-75% y 35-50%
a 1, 3 y 5 años104,105.
El hemangioendotelioma epitelioide es una rara neoplasia originada en el
endotelio vascular. Habitualmente multifocal y bilobar. La resección quirúrgica es el
Introducción
25
tratamiento de elección dejándose el TH para casos seleccionados. Según el ELTR, se
ha observando una supervivencia postrasplante a 1, 5 y 10 años del 93%, 83% y 72%,
respectivamente, aunque las series publicadas son pequeñas106.
El hepatoblastoma es la neoplasia primaria hepática más frecuente en la edad
pediátrica. Su tratamiento principal es la resección hepática pero hasta el 60% de estos
pacientes presentan enfermedad irresecable. El TH se emplea como tratamiento
primario o como terapia de rescate con una supervivencia a los 10 años del 85% y del
40% en el caso de terapia de rescate107,108.
Los angiosarcomas son tumores muy agresivos de crecimiento rápido,
quimiorresistentes, que presentan supervivencias muy bajas tras el TH, una mediana
de 7 meses según el ELTR, por lo que no está indicado en este grupo de pacientes109.
Las metástasis de tumores neuroendocrinos se presentan en el 40-80% de los
pacientes al diagnóstico, siendo el hígado el lugar más frecuente. La resección
quirúrgica es la primera opción. El TH es una opción pero siempre en pacientes
seleccionados, paciente jóvenes, con enfermedad irresecable limitada al hígado sin
otros factores de riesgo, con un bajo índice de proliferación y sin enfermedad
extrahepática, aunque dada la escasez de órganos, la mayoría de los grupos la
considera una indicación limitada110-112.
Las metástasis del carcinoma colorrectal, presentes hasta en un 25% de los
pacientes al diagnóstico, se consideran una contraindicación para el TH dados sus
malos resultados, habiéndose observado una supervivencia al año y los 5 años según el
ELTR del 62% y 18% respectivamente113.
Introducción
26
1.2.4 Enfermedades metabólicas
Las enfermedades metabólicas constituyen un 3,2% de las indicaciones de TH
en adultos114. Se pueden dar dos situaciones anatomoclínicas diferentes:
- Cuando el hígado es responsable de la metabolopatía pero presenta histología
normal. Entre dichas metabolopatías se encuentran: la polineuropatía
amiloidótica familiar, la hiperoxaluria tipo I o la hipercolesterolemia familiar.
- Cuando el hígado no sólo es responsable de la metabolopatía, sino que además
sufre los efectos del desorden metabólico. Entre dichas metabolopatías se
encuentran: la enfermedad de Wilson, la hemocromatosis, la tirosinemia tipo I,
el déficit de α1-antitripsina, la glucogenosis tipo I y IV, la enfermedad de
Gaucher, la enfermedad de Nieman Pick o la enfermedad de Byler entre otras.
Estas enfermedades pueden ser subsidiarias de TH en algún momento de su
evolución y aportaría la vía metabólica deficitaria además de solucionar la situación de
insuficiencia hepática en caso de que existiera.
1.2.5 Miscelánea
1.2.5.1 SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
El síndrome de Budd-Chiari es una entidad poco frecuente derivada de la
dificultad de drenaje hepático por obstrucción completa o incompleta de las venas
suprahepáticas y/o la vena cava inferior suprahepática. Más frecuente en países
asiáticos. Existen diferentes etiologías, lo más frecuente es que sea idiopático, pero
algunas de las causas conocidas más frecuentes son: alteraciones hematológicas como
los síndromes mieloproliferativos, policitemia vera o diferentes trombofilias, tumores
hepáticos y extrahepáticos o uso de anticonceptivos orales, entre otros. El pronóstico
de estos pacientes es fatal con un 80-90% de mortalidad a los 3 años. Su triada
sintomática clásica es dolor abdominal, ascitis y hepatomegalia, aunque hasta un 20%
de los pacientes se encuentra completamente asintomático115. Su tratamiento va
desde el manejo médico con el uso de anticoagulantes, uso de terapias para la
revascularización como la fibrinolisis, angioplastia o colocación de stents, realización
Introducción
27
de shunts o colocación de TIPS, siendo el TH la última alternativa, reservado a aquellos
pacientes con ausencia de mejoría con tratamientos más conservadores o aquellos con
fallo hepático fulminante de inicio. Se han observado unas supervivencias
postrasplante a 3 y 5 años que oscilan del 44% al 88%, según las distintas series116.
Cuando las causas de la obstrucción tengan un origen intrahepático, el trasplante se
considerará curativo, sin embargo, en la mayoría de los casos, dado que existe un
estado de hipercoagulabilidad como causa desencadenante, se precisará un
tratamiento anticoagulante, en algunas ocasiones incluso de por vida.
1.2.5.2 ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA
La enfermedad hepatorrenal poliquística es una enfermedad autosómica
dominante caracterizada por la aparición de múltiples quistes en hígado y riñón. Los
síntomas más frecuentes son: dolor y distensión abdominal, plenitud postprandial y
disnea, todo dependiendo del tamaño de los quistes. Las complicaciones más graves
serían la hipertensión portal y el síndrome de vena cava inferior, ambos muy
infrecuentes pero difíciles de tratar. En caso de ser pacientes sintomáticos se puede
valorar el tratamiento quirúrgico, realizando aspiración, fenestración o resección
quirúrgica, aunque habitualmente son tratamientos sintomáticos y temporales. El
trasplante hepatorrenal sería el último paso en caso de poliquistosis masivas,
sintomáticas o con aparición de complicaciones117-119.
Introducción
28
1.3 CONTRAINDICACIONES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO EN ADULTOS
1.3.1 Contraindicaciones absolutas
- Enfermedad cardiológica avanzada que presente mal pronóstico a corto plazo y
que suponga una contraindicación para la cirugía, salvo los casos en los que se
puede valorar un trasplante combinado o un trasplante cardiaco previo120, o
enfermedad pulmonar evolucionada con hipoxemia grave, incluyendo el
síndrome hepatopulmonar.
- Sepsis activa extra-hepatobiliar no controlada.
- Pacientes con fallo hepático agudo con una presión intracraneal mantenida
mayor de 50 mmHg y una presión de perfusión cerebral menor a 40 mmHg.
- Neoplasia maligna extrahepática intratable, o enfermedad neoplásica
diseminada.
- Carcinoma hepatocelular con enfermedad metastásica, hemangiosarcoma y
colangiocarcinoma intrahepático.
- Pacientes que no presentan el adecuado soporte social o con imposibilidad de
adherencia al tratamiento inmunosupresor imprescindible para la prevención
del rechazo o imposibilidad de cumplir con el seguimiento, ya sea por causas
psicológicas o sociales.
- El abuso de alcohol u otras sustancias es considerada una contraindicación para
el TH. Los fumadores activos deben ser considerados como un grupo de alto
riesgo. En pacientes con cirrosis enólica existen diferentes protocolos de
abstinencia según los distintos equipos de trasplante, siendo lo más aceptado 6
meses de abstinencia y con la participación en grupos de rehabilitación y
terapias de abstinencia con el seguimiento psiquiátrico apropiado. Un paciente
con enolismo activo no debe ser trasplantado.
- El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es considerado según los
diferentes grupos de trasplante como una contraindicación absoluta o relativa.
Es verdad que en sus inicios, el TH en estos pacientes aportaba unos datos de
supervivencia muy malos, alrededor del 28% a los 2 años121, por lo que se dejó
de hacer en muchos centros considerándose una contraindicación, pero con la
evolución de la terapia antirretroviral, se ha logrado un mejor control del VIH y
Introducción
29
en algunas series supervivencias del 51% a los 5 años122. La infección por VHC
se asocia frecuentemente a la infección por VIH. Con los nuevos antivirales para
el VHC, la coinfección VIH+VHC ha dejado de ser una contraindicación absoluta.
1.3.2 Contraindicaciones relativas
- El criterio de edad del receptor para indicar un TH debe ser valorado de forma
individualizada teniendo en cuenta las posible morbilidades y riesgos que tenga
cada paciente. En muchos estudios, la supervivencia al año y a los 5 años de
pacientes mayores de 60 años, y especialmente de 65 años es peor que en el
grupo de pacientes más jóvenes123. Hoy en día, teniendo en cuenta que no
presente ninguna contraindicación absoluta, la mayoría de los centros
trasplantan pacientes de hasta 70 años.
- El colangiocarcinoma hiliar se considera una indicación para TH en centros muy
limitados y dentro del protocolo de la Clínica Mayo102.
- La obesidad está aumentando progresivamente en todo el mundo y está
asociada a importante morbilidad postrasplante y un aumento de la mortalidad
principalmente por la aparición de eventos coronarios y la presencia en estos
pacientes de diabetes mellitus, dislipemia, arteriopatía y enfermedad pulmonar
restrictiva124. Por todo ello se ha evidenciado que en pacientes con un índice de
masa corporal (IMC) mayor de 40 kg/m2, la mortalidad es superior que para
aquellos no obesos (IMC < 25 kg/m2)125, y aquellos pacientes con un IMC 30-35
Kg/m2 presentan una supervivencia similar a los no obesos. Por todo ello
aquellos pacientes con indicación para TH con un IMC > 35 kg/m2 deberán ser
valorados de forma individualizada teniendo en cuenta la mayor
morbimortalidad que presentan126.
- Los pacientes con disfunción renal pretrasplante tienen mayor posibilidad de
precisar diálisis postrasplante. La disfunción renal y la aparición de síndrome
hepato-renal es una complicación tardía que se produce en la cirrosis hepática.
En ocasiones tras el TH mejora, pero en algunos casos se debe valorar la
realización de un trasplante combinado hepato-renal127.
Introducción
30
- La existencia de trombosis venosa portal antes era considerada como una
contraindicación absoluta para el trasplante. Actualmente se considera una
contraindicación relativa ya que aporta un peor pronóstico además de ser un
indicador para disfunción del injerto, son pacientes con una supervivencia
significativamente menor. Pueden ser considerados para la realización de
trombectomías y la utilización de injertos venosos128.
- En el caso de las neoplasias malignas extrahepáticas, no se considera una
contraindicación absoluta para el trasplante. Se recomienda cumplir un periodo
de 2-5 años libre de enfermedad tras un tratamiento con intención curativa
previo al trasplante y en el caso de melanomas, neoplasias de mama o de colon
el periodo de remisión debe ser de al menos 5 años126,129.
- Los pacientes con una infección extrahepatobiliar activa pueden trasplantarse
tras haber realizado un tratamiento antibiótico adecuado. En el caso de una
peritonitis bacteriana espontánea puede ser suficiente con tratamiento
antibiótico 48 horas antes, mientras que en el caso de una neumonía el
tratamiento deberá ser más prolongado126.
Introducción
31
1.4 INMUNOBIOLOGÍA DEL TRASPLANTE HEPÁTICO
El sistema inmune es un complejo sistema capaz de reconocer y eliminar casi
prácticamente cualquier sustancia extraña a la que se enfrente. En el trasplante de
órganos, el principal objetivo de la respuesta inmune son las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC), expresadas en la superficie de las células del
donante, todo ello formando parte de la inmunidad adaptativa.
1.4.1 Bases de la respuesta alogénica
La respuesta inmunológica en el TH se produce por una serie de eventos
desencadenados por la entrada de un antígeno extraño (aloantígeno) y los diferentes
acontecimientos implicados en la eliminación de dicho antígeno. Se entiende por
respuesta alogénica a la serie de mecanismos inmunológicos que se ponen en marcha
ante la presencia de aloantígenos del injerto, que son proteínas que varían de un
individuo a otro y que, por lo tanto, se perciben como extrañas por el receptor.
La respuesta inmunitaria frente a estos aloantígenos puede ser de dos tipos.
- Inmunidad innata.
- Inmunidad adquirida.
Ambas son respuestas inmunitarias que no actúan independientemente sino
que se interrelacionan.
Introducción
32
Figura 8: Inmunidad innata y adquirida
1.4.1.1 INMUNIDAD INNATA
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa del organismo.
Actúa de forma inmediata pero no proporciona una protección duradera. Engloba
diferentes mecanismos encargados de evitar la entrada de agentes patógenos:
barreras anatómicas, procesos físico-químicos (temperatura, pH) y diferentes
componentes celulares y moleculares (células monocito-macrófagos, neutrófilos,
células NK (Natural Killer), sistema de complemento, interferón, citoquinas)130.
La inmunidad innata es una respuesta inmune no específica, no tiene capacidad
de “aprender”. Sólo si un organismo infeccioso logra superar esta primera línea de
defensa, se pondrá en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa.
No tiene un papel significativo en el trasplante de órganos ya que el injerto no
tiene antígenos predeterminados que activen este sistema.
1.4.1.2 INMUNIDAD ADQUIRIDA
La inmunidad adquirida es llevada a cabo por linfocitos T y B. Se caracteriza por
ser activada e inducida específicamente por cada antígeno y su magnitud depende de
la exposición que se haya tenido previamente al antígeno ya que crea memoria
inmunológica.
Introducción
33
- Los linfocitos T se encargan de reconocer el antígeno unido a las proteínas del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (Inmunidad celular).
- Los linfocitos B tienen inmunoglobulinas (Ig) cuyos receptores pueden
reconocer antígenos (Inmunidad humoral).
1.4.1.2.1 Complejo mayor de histocompatibilidad
El MHC o antígeno leucocitario humano (HLA) es la principal barrera antigénica
en el trasplante. Está formado por un grupo de genes altamente polimorfos situados
en el brazo corto del cromosoma 6 que codifican 2 tipos distintos de moléculas, MHC I
y MHC II. Estos genes se expresan en las membranas de las células nucleadas, siendo,
por lo tanto, los principales responsables del rechazo del aloinjerto, ya que un órgano
trasplantado entre dos individuos sin idéntico MHC será rechazado en ausencia de una
terapia inmunosupresora adecuada131,132.
- MHC clase I: Se expresa en la superficie de todas las células nucleadas
exceptuando eritrocitos, sincitiotrofoblastos y timocitos. Existen tres tipos:
HLA-A, HLA-B y HLA-C. Recogen péptidos procedentes de proteínas
sintetizadas en el citoplasma, y dicho complejo péptido/MHC I es reconocido
por los linfocitos T citotóxicos (CD8+), que al ser activados adquieren capacidad
lítica contra las células blanco.
- MHC clase II: Se expresan en células presentadoras de antígenos como
linfocitos B, macrófagos o células dendríticas. Existen 3 tipos: HLA-DP, HLA-DQ y
HLA-DR. Se unen a péptidos procedentes de proteínas residentes en el interior
de vesículas intracelulares (péptidos de gérmenes patógenos o que han sido
internalizados por células fagocíticas). El complejo péptido/MHC II es
reconocido por los linfocitos T helper (CD4+), capaces de liberar factores
solubles que a su vez activan a otras células del sistema inmunitario.
Introducción
34
Figura 9. Estructura del MHC clase I y II
Tabla 6. Diferencias entre MHC clase I y II
Introducción
35
1.4.1.2.2 Células presentadoras de antígeno
Como ya se ha comentado, la mayoría de las células nucleadas del organismo
expresan proteínas del MHC necesarias para presentar antígenos a los linfocitos T. Sin
embargo, sólo determinadas células presentan la capacidad y la maquinaria necesaria
para activar células T naïve y por lo tanto iniciar una nueva respuesta inmune
adaptativa. Dichas células son las células presentadoras de antígeno (APC): células
dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Las APC expresan moléculas del MHC II pero
también del MHC I. Cuando las APC capturan y procesan un antígeno, migran a los
ganglios linfáticos, donde se convertirán en APC maduras capaces de activar los
linfocitos T naïve.
1.4.1.2.3 Activación de linfocitos T
Una vez el complejo péptido/MHC se une, es transportado a la superficie
celular. Allí, dicho complejo será reconocido por el receptor de linfocitos T (TCR), el
cual se encuentra unido al complejo CD3. Para la activación completa del linfocito T es
preciso:
- El reconocimiento por el TCR/CD3 del complejo péptido/MHC.
- La liberación simultánea por parte de la APC de una señal coestimuladora. Si
dicha señal coestimuladora no se produjera, el linfocito T entraría en un estado
de anergia.
Una vez activados, los linfocitos T expresan cierto número de proteínas que
contribuyen a mantener o modificar la señal coestimuladora que conduce a la
expansión clonal y a la diferenciación. Una de esas proteínas es el CD40 ligando, que se
une al CD40 de la APC, que transmite una serie de señales activadoras de linfocitos T y
también activa a las APC estimulando así las proliferación de los linfocitos T133,134.
La función más importante de la señal coestimuladora es promover la síntesis
de citoquina IL-2. La IL-2, producida por las células T activadas, dirige su proliferación y
diferenciación, determinando si una célula T prolifera y se convierte en una célula
efectora armada. Una vez una célula T se diferencia en célula efectora armada, será
Introducción
36
capaz de sintetizar todas las moléculas efectoras que se requieren para sus funciones
como linfocitos Th o Tc, y el encuentro posterior con su antígeno específico producirá
un ataque inmunitario, pero en esta ocasión, sin necesidad de señales de
coestimulación135.
Los linfocitos T CD8 naïve que emergen del timo ya están predestinados a ser
linfocitos Tc, aunque requieren más actividad coestimuladora para ser células
efectoras armadas que los linfocitos T CD4 naïve.
En el caso de los linfocitos T CD4 naïve es más complejo ya que tras su
activación pueden diferenciarse en:
- Linfocitos Th1: Producen inmunidad mediada por células activando macrófagos
e induciendo a las células B a la producción de anticuerpos opsonizantes (IgG1)
produciendo citotoxicidad celular. Producen IL-2 e INF-gamma. El rechazo
agudo del injerto esta mediado principalmente por la respuesta inmune con
linfocitos Th1.
- Linfocitos Th2: Proporciona inmunidad humoral, activando a las células B para
que produzcan anticuerpos neutralizantes (IgE, IgG4). Producen IL-4, IL-5, IL-10
e IL-13, proporcionando ayuda a las células B. La IL-4 es un factor de
crecimiento para las células B y la producción de anticuerpos y pueden inhibir la
maduración de linfocitos T en Th1136.
- Linfocitos Th17: Parecen tener un papel en la respuesta inflamatoria crónica,
las reacciones alérgicas y la autoinmunidad. Parecen contribuir además al
proceso de rechazo del injerto por actuar como barrera para la inducción de
tolerancia137.
- Linfocitos Treg (reguladores): Están implicados en el mantenimiento de la
tolerancia138,139.
Introducción
37
Figura 10. Perfil de secreción de citoquinas de células Th
1.4.1.2.4 Respuesta inmune humoral
La respuesta inmunitaria humoral es una respuesta mediada por anticuerpos.
Tanto los linfocitos B y T así como las células dendríticas y otras APC son necesarias
para la formación de anticuerpos antígeno específicos.
Los linfocitos B pasan por una serie de fases:
- Activación.
- Proliferación.
- Diferenciación: Determinará si la célula se convierte en célula memoria o en
célula plasmática productora de anticuerpos140.
Necesitarán de dos señales para activarse y diferenciarse: la primera se
produce por el entrecruzamiento de los receptores de inmunoglobulina, la segunda
procede de citoquinas o de la interacción con la superficie de otras células141.
Introducción
38
Existen 3 tipos de antígenos capaces de activar las células B:
- Antígenos timo-independientes tipo 1: Son moléculas que se unen a la célula B
y estimulan su proliferación y diferenciación142. Provocan respuesta de
anticuerpos antígeno específicos. No requieren la presencia de células Th143.
- Antígenos timo-dependientes: La mayoría de los antígenos son de este tipo. La
producción de anticuerpos necesita la colaboración entre las células B y T144. En
un primer momento las células T reconocen un antígeno unido a moléculas
MHC de una célula presentadora de antígeno. Una vez activado el linfocito T se
convierte en un linfocito T helper, capaz de ayudar a las células B a producir
anticuerpos. A través del receptor de inmunoglobulina, la célula B internaliza el
antígeno, lo procesa y los asocia a moléculas de MHC tipo II, lo cual será
necesario para que los linfocitos Th sean capaces de reconocer las células B
apropiadas. Posteriormente, se producirá la interacción entre la molécula CD40
del linfocito B y CD40 ligando del linfocito T activado y la secreción de
citoquinas estimuladoras de la célula B (IL-4, IL-5 e IL-6) que dirigen la
proliferación y diferenciación de la célula B a célula plasmática secretora de
anticuerpos145.
Dentro de la respuesta inmune humoral se encuentran dos tipos de respuestas:
- Respuesta inmune humoral primaria: El huésped entra en contacto con el
antígeno por primera vez y las células B vírgenes necesitan activarse y proliferar
para generar una respuesta de anticuerpos efectiva. En los primeros 4-10 días
existe un aumento logarítmico de los anticuerpos Ig M. Posteriormente existen
cambios de isotipo por lo que la Ig G y otros isotipos van aumentando con el
tiempo146.
- Respuesta inmune humoral secundaria: Consiste en la activación de las células
memoria, tratándose de una respuesta más rápida y efectiva. Presentan en su
superficie Ig G, Ig A o Ig E, y en ocasiones Ig M, pero ausencia de Ig D. Las
células memoria son mucho más sensibles a la ayuda de los linfocitos Th, y en
muchos casos no requieren de ellos para su activación147,148.
Introducción
39
Figura 11. Respuesta inmune humoral primaria y secundaria
1.4.1.2.4.1 Estructura de los anticuerpos
Los anticuerpos son la forma secretada del receptor de los linfocitos B. Tiene
forma de Y, formados por tres segmentos de igual tamaño conectados por una bisagra
flexible. Los dos brazos de la Y terminan en regiones que varían entre las diferentes
moléculas de anticuerpo (dominio variable), implicadas en la unión del antígeno,
mientras que el tallo de la Y es mucho menos variable y es la parte que interacciona
con las moléculas y células efectoras (región constante). Todos los anticuerpos o
inmunoglobulinas están construidos a partir de dos cadenas pesadas y dos ligeras
emparejadas.
Introducción
40
Figura 12. Estructura de las inmunoglobulinas
Existen 5 clases de cadenas pesadas que determinarán la clase principal de la Ig
y por lo tanto la actividad funcional de la molécula de anticuerpo:
- Ig M.
- Ig G: se divide en varias subclases: Ig G1, G2, G3 y G4.
- Ig A: se divide en varias subclases: Ig A1 y A2.
- Ig D.
- Ig E149.
Figura 13. Tipos de inmunoglobulinas
Introducción
41
1.4.1.2.5 Sistema del complemento
El sistema del complemento funciona coordinadamente con componentes
tanto de la inmunidad innata como de la adquirida para así proveer de mecanismos
necesarios para eliminar agentes extraños y células dañadas. Está formado por una
serie de proteínas que actúan siguiendo un mecanismo de activación en cascada a
partir de una señal activadora. Los últimos componentes de esta cascada son los que
realizan las funciones efectoras150. Existen tres vías de activación del complemento:
- Vía clásica.
- Vía alternativa.
- Vía MB-lectina.
Las tres vías desembocan en un componente común que consiste en la
formación de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a, dando
lugar al complejo de ataque a membrana.
El complemento presentará diferentes funciones:
- Acción citolítica: Provoca la lisis de gran número de bacterias.
- Acción anafilotóxica: C3a y C5a activan los mastocitos y basófilos que liberan
mediadores de inflamación y otras sustancias vasoactivas.
- Acción quimiotáctica: C5a atrae leucocitos al foco inflamatorio.
- Acción facilitadora de la fagocitosis (opsonización): Los macrófagos y
polimorfonucleares (PMN) poseen receptores en sus membranas capaces de
unir C3b. De esta forma si C3b está fijado en la superficie del germen, facilitan
la fagocitosis mediante opsonización.
- Aclaramiento de inmunocomplejos: Los eritrocitos presentan receptores CR1
en su membrana y a través del factor C3b captan inmunocomplejos
antígeno/anticuerpo circulantes.
- Acción activadora de la respuesta inmune: C3b y sus derivados facilitan la
cooperación entre las células inmunes y actúan en la estimulación de linfocitos
T y B150.
Introducción
42
Figura 14. Vías de activación del complemento
1.4.1.3 MECANISMOS DE TOLERANCIA
La tolerancia es un mecanismo por el cual el sistema inmune evita reaccionar
contra los propios antígenos del organismo. Existen dos mecanismos de
alorreconocimiento:
- Alorreconocimiento directo: Los linfocitos T efectores reactivos del receptor
reconocen las moléculas MHC I del injerto y se unen a ellas, siendo una causa
importante de rechazo agudo del injerto. La células T naive alorreactivas deben
ser activadas por células presentadoras de antígeno que expresen las moléculas
del MHC alogénico y que tengan actividad coestimuladora. Los órganos
trasplantados tienen células presentadoras de antígeno del donante que
migran por la linfa a los ganglios linfáticos regionales, allí pueden activar a las
células T del huésped que migrarán al órgano trasplantado donde le atacarán
directamente151.
- Alorreconocimiento indirecto: Las células presentadoras de antígeno del
receptor captan proteínas alogénicas y se las presentan a los linfocitos T por
moléculas del MHC propio152,153.
Introducción
43
Figura 15. Alorreconocimiento directo e indirecto
1.4.1.4 RECHAZO DEL INJERTO
El rechazo es provocado por la respuesta inmunitaria a aloantígenos del injerto,
que son proteínas que varían de un individuo a otro, y por lo tanto, se perciben como
extrañas por el receptor.
1.4.1.4.1 Mecanismos de rechazo
Cuando se realizan trasplantes de órganos con células nucleadas, como es el
caso del trasplante hepático, la respuesta de las células T a las moléculas de MHC casi
siempre provocan una reacción contra el órgano trasplantado. La compatibilidad del
tipo de MHC entre el donante y el receptor aumenta el porcentaje de éxito en los
trasplantes, pero la compatibilidad perfecta solo es posible cuando el donante y el
receptor están relacionados genéticamente, e incluso en estos casos se puede
desencadenar el rechazo, ya que la tipificación del HLA es imprecisa dado el gran
polimorfismo del MHC humano y, además, existen diferencias entre antígenos de
histocompatibilidad menores. Por todo esto, a menos que el donante y el receptor
sean gemelos idénticos, todos los receptores de trasplantes necesitarán tratamiento
inmunosupresor para prevenir el rechazo154. El TH presenta unas características
Introducción
44
inmunológicas especiales que logran una mejor tolerancia a pesar de no tenerse en
cuenta la compatibilidad del HLA a la hora de elegir un receptor para el órgano. En un
hígado normal, las moléculas de MHC clase I se expresan en los sinusoides, endotelio
de grandes vasos, epitelio biliar, células dendríticas y muy débilmente en los
hepatocitos, mientras que las de clase II se expresan en el endotelio vascular, células
sinusoidales y dendríticas. Tras el trasplante las moléculas MHC clase I aumentan su
expresión en ductos biliares y hepatocitos. Durante el rechazo agudo (RA), las
moléculas de MHC clase I y II aumentan en el endotelio y epitelio biliar con lo que
aumenta la susceptibilidad del tejido hepático a la citotoxicidad directa de los linfocitos
Tc o indirecta mediante fenómenos de hipersensibilidad retardada. Sin embargo, la
escasa expresión de las moléculas de MHC clase I en el hepatocito explicarían su
resistencia al ataque inmune, ya que sólo las células que expresan clase I y clase II son
diana para dicho ataque155.
1.4.1.4.2 Tipos de rechazo
1.4.1.4.2.1 Rechazo hiperagudo
El rechazo hiperagudo ocurre en los primeros minutos/horas tras la realización
de un trasplante y es una entidad rara en el trasplante hepático (< 1%). Habitualmente
está asociado al uso de órganos procedentes de donantes ABO incompatibles o a la
presencia en el receptor de anticuerpos preformados por trasplantes previos,
transfusiones o embarazos, por lo que con la realización de una prueba cruzada
pretrasplante y la selección de donantes ABO compatibles se paliaría este problema. La
lesión hepática es producida por anticuerpos preformados que se depositan en el
sinusoide hepático y en el endotelio vascular del injerto, activando el sistema del
complemento y una cascada procoagulante que promueve la adhesión y agregación
plaquetaria, la trombosis y la obstrucción vascular del injerto156-158. Clínicamente se
manifiesta como un fallo primario del injerto (FPI) con encefalopatía grave,
coagulopatía, plaquetopenia y gran elevación de enzimas hepáticos e
hiperbilirrubinemia. El diagnóstico diferencial se realizará con problemas vasculares
agudos como trombosis portal, arterial o de venas suprahepáticas, y con un FPI. No
Introducción
45
existe tratamiento por lo que se deberá proceder a la trasplantectomía y al
retrasplante urgente159.
1.4.1.4.2.2 Rechazo agudo
El rechazo agudo o también llamado rechazo celular es la forma más frecuente
de rechazo en el trasplante. El mecanismo principal, como ya se ha explicado
anteriormente, es el alorreconocimiento directo, mecanismo por el cual las APC del
donante migran a los ganglios linfáticos provocando activación de las células T
efectoras que migrarán al órgano trasplantado atacándolo151. Por lo tanto, el principal
mecanismo efector es la lisis celular mediada por linfocitos Tc reactivos al MHC I del
injerto, así como la lisis mediada por macrófagos y por células NK. Aunque dependerá
del tipo de injerto, suele aparecer durante las primeras semanas postrasplante y
habitualmente es reversible con ajuste de la terapia inmunosupresora y con
tratamiento con corticosteroides. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, desde
estar asintomáticos hasta fiebre, mal estar general, alteraciones del perfil hepático e
ictericia. El diagnóstico definitivo se establece con la realización de una biopsia
hepática pudiéndose evidenciar infiltrado inflamatorio de celularidad mixta en los
espacios porta, colestasis, infiltración inflamatoria y lesión de los ductos biliares,
endotelitis de los vasos del espacio porta y venas centrolobulillares y menos
frecuentemente balonización de los hepatocitos, necrosis confluente y hemorragia
intersticial160,161. El RA se puede clasificar en:
- Grado I o leve: Existe endotelitis, infiltrado portal y lesión de menos del 50% de
los ductos biliares.
- Grado II o moderado: La afectación de los ductos biliares es mayor al 50%.
- Grado III o grave: Se asocia a todo lo anterior necrosis centrolobulillar161.
El tratamiento dependería del grado de RA. En los casos leves/moderados en
muchas ocasiones es suficiente con el ajuste de la terapia inmunosupresora con el
aumento de niveles terapéuticos en sangre o con la adición de otros fármacos
inmunosupresores más potentes. Parte de los RA moderados y los graves se tratarán
con esteroides a dosis altas (0,5-1 gr de metilprednisolona iv cada 24h durante 3 días)
Introducción
46
seguida de una pauta de descenso de 3-4 día con una dosis de mantenimiento
posterior159. En el caso de los RA corticorresistentes existirían distintas opciones: el
cambio de ciclosporina (CyA) a tacrolimus, la adición de micofenolato mofetilo (MMF)
o el uso de anticuerpos (basiliximab, timoglobulina)162-164.
1.4.1.4.2.3 Rechazo crónico
El rechazo crónico o ductopénico es una de las causas principales de fallo tardío
del injerto. Ocurre pasados meses o años de la realización del trasplante. En pacientes
trasplantados hepáticos es actualmente poco frecuente, con un mecanismo
inmunológico no aclarado, evolución impredecible, aunque frecuentemente
irreversible hacia el fracaso del injerto159,165.
Se caracteriza por una aterosclerosis concéntrica de los vasos sanguíneos del
injerto además de la presencia de ductopenia, con la desaparición de los ductos
biliares interlobulillares y septales. Las células diana del RC son, por lo tanto, el epitelio
biliar y el endotelio vascular que expresan moléculas de MHC II, mientras que los
hepatocitos que expresan escasamente MHC I y raramente MHC II no son afectados
por el RC165. La infiltración por macrófagos de los vasos y tejidos del injerto seguidos
de la inflamación crónica y la cicatrización es una característica histológica frecuente
en este tipo de rechazo, lo cual provocará finalmente un fallo irreversible del injerto, a
pesar de la terapia inmunosupresora. Aunque su incidencia ha disminuido de un 15-
20% a un 2-3% gracias a una terapia inmunosupresora más potente y a su detección
precoz, todavía se considera una causa importante de fallo del injerto166-169. Existen
varios factores predisponentes a la aparición de RC: infección por CMV, sexo femenino,
menor edad del receptor, incompatibilidad HLA, crossmatch linfocitotóxico positivo,
recurrencia de hepatitis, retrasplante por RC previo…, pero el factor inmunológico más
importante es el número y la gravedad de episodios de RA que ha sufrido el individuo,
por ello el tratamiento adecuado del rechazo agudo es imprescindible en la reducción
de la incidencia del rechazo crónico159. Clínicamente se caracteriza por un deterioro del
paciente con ictericia progresiva, adelgazamiento, prurito, con deterioro analítico de
las enzimas de colestasis y bilirrubina. Su diagnóstico definitivo será con la realización
Introducción
47
de una biopsia hepática. En fases iniciales se podría tratar con ajuste de la
inmunosupresión, aumento del tacrolimus, adición de MMF, pero cuando el RC está
establecido, se deberá valorar al paciente para retrasplante hepático.
1.4.1.5 ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUESPED
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) supondría lo contrario al
rechazo del injerto. Los linfocitos T maduros del donante reconocen los tejidos del
receptor como extraños atacándolos y causando una enfermedad inflamatoria
grave170. La EICH se asocia más frecuentemente al trasplante de médula ósea, siendo
una complicación muy poco frecuente en el TH que se presenta en el 1-2% de los
pacientes con un pronóstico muy malo171 y una mortalidad que puede alcanzar el 85-
90%172. Se caracteriza por la aparición de fiebre, diarrea, rash cutáneo y pancitopenia.
Es imprescindible para la confirmación del diagnóstico de EICH la demostración de
macroquimerismo que supone que más del 1% de las células nucleadas de la sangre
periférica del receptor son células del donante.173 Existen ciertos factores que se han
asociado a la aparición de EICH: escaso grado de compatibilidad HLA, receptores
mayores de 65 años e inmunocomprometidos y diferencia de edad entre donante y
receptor mayor de 40 años172. Aunque no hay un claro protocolo de tratamiento en la
EICH tras el TH, existen varias modalidades que han sido empleadas: aumento de
inmunosupresión basal y uso de corticoides, uso de anticuerpos monoclonales
antirreceptor de IL-2 o terapias antilinfocitos T171,172,174,175.
Introducción
48
1.5 INMUNOSUPRESIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
1.5.1 Recuerdo histórico
El éxito del TH y su adecuado funcionamiento a largo plazo se han visto
influidos, entre otros factores, por la inducción de tolerancia del hígado trasplantado a
través del empleo de fármacos inmunosupresores. Una vez la técnica quirúrgica, así
como los cuidados postoperatorios, fueron más avanzados, fue posible observar con
más detalle los fenómenos inmunológicos implicados en el rechazo del órgano
trasplantado y así diseñar drogas adecuadas para prevenir dicho rechazo.
En 1967 Starzl et al176 realizaron el primer trasplante hepático exitoso, para lo
que utilizaron como régimen inmunosupresor globulina antilinfocítica, azatioprina y
prednisolona. Posteriormente, en 1972, se descubrió la ciclosporina y en 1976 Borel et
al177 describieron sus efectos inmunosupresores convirtiéndose poco a poco en el
tratamiento estándar de inmunosupresión de mantenimiento. En 1984 se descubrió el
tacrolimus, inmunosupresor con propiedades parecidas a la ciclosporina aunque con
una potencia inmunosupresora mayor. Se introdujo a partir de 1989, primero como
alternativa para la ciclosporina para rechazos crónicos y refractarios y posteriormente
para inmunosupresión primaria178. Al final de los años 90 se introdujo el micofenolato
mofetilo, fármaco más potente que la azatioprina179, así como los anticuerpos
monoclonales quiméricos o humanizados anti IL-2 y los inhibidores de mTOR (mTORi)
como la rapamicina180.
Introducción
49
Figura 16. Lugar de acción de los agentes inmunosupresores181
1.5.2 Corticosteroides
Los corticosteroides actúan primariamente sobre la activación de las células T
inhibiendo la producción de citoquinas como la IL-2, IL-6 e interferón-gamma,
necesarios para iniciar la respuesta de los linfocitos y macrófagos frente a los
antígenos del injerto. Además, tienen un efecto citotóxico directo sobre las células en
proliferación cuando se administran en altas dosis.
La metilprednisolona se usa en la fase de inducción y postrasplante inmediato y
la prednisona en la etapa de mantenimiento en combinación con un fármaco
anticalcineurínico u otros fármacos, retirándose normalmente a los 3-5 meses del
trasplante. La metilprednisolona se puede emplear también en forma de bolos o
medios bolos (1000mg o 500mg) en 3 dosis (una diaria) para el tratamiento del
rechazo agudo. Con los nuevos fármacos inmunosupresores se han conseguido
disminuir los requerimientos de corticoides tanto en los episodios de rechazo agudo
como en las fases de mantenimiento.
Una población especial de pacientes a considerar son los individuos
trasplantados por VHC ya que se ha demostrado que no deben ser
Introducción
50
sobreinmunosuprimidos por el riesgo de recidiva temprana y agresiva de su
enfermedad, por lo que los corticosteroides se deben retirar en los primeros 3 meses y
evitar el uso de bolos182.
Sus principales efectos secundarios son: retención hídrica, hipertensión arterial,
diabetes mellitus, úlcera péptica, psicosis y labilidad emocional, cefalea, cataratas,
glaucoma, osteoporosis, dislipemia, acné, hirsutismo o infecciones oportunistas entre
otras.
1.5.3 Inhibidores de la calcineurina
1.5.3.1 CICLOSPORINA
La ciclosporina es un endecapéptido derivado del hongo Tolypocladium
inflatum. Fue descubierto en 1976 por Borel quien evidenció su ausencia de
mielotoxicidad, una de las principales complicaciones de los fármacos
inmunosupresores que se empleaban previamente177. Fue aprobado para su uso en el
trasplante de órganos en 1982. Su impacto en el TH fue evidenciado después de un
estudio retrospectivo en el que se vio una supervivencia al año y a los 5 años del 70% y
63% respectivamente, cuando previamente con la inmunosupresión convencional con
azatioprina y prednisona era del 33% y 20%, respectivamente183.
Actúa uniéndose a un receptor intracelular, la ciclofilina, que se une e inhibe la
actividad fosfatasa de la calcineurina, así produce una inhibición de la síntesis y
liberación de IL-2, así como la inhibición de la transcripción de IL-2, IL-3 e interferón γ.
Previene la generación y proliferación de células T citotóxicas.
Su metabolismo es primariamente hepático a través del sistema de citocromo
P450-3A4, por ello presenta interacción con numerosos fármacos. Su absorción
depende de la presencia de bilis en el tubo digestivo. Su pico de concentración en
sangre se da a las 3,5 horas, y su vida media es de 18 horas. Su eliminación es
principalmente biliar, solo un 6% se excreta por la orina.
Introducción
51
La monitorización de sus niveles plasmáticos se puede realizar en 2 momentos:
los niveles predosis (C0) o los que se miden a las 2 horas de su administración (C2), que
demostraron ser una determinación más eficaz.
Sus efectos adversos más frecuentes son: hipertensión arterial, nefrotoxicidad,
neurotoxicidad, dislipemia, los cuales provocan un aumento de complicaciones
cardiovasculares en estos pacientes. Otros efectos adversos son la hiperplasia gingival
o el hirsutismo entre otros182.
1.5.3.2 TACROLIMUS
El tacrolimus es un derivado de la fermentación de los productos del hongo
Streptomyces tsukubaensis, descubierto en Japón en 1984184. Se aprobó para su uso en
TH en Estados Unidos en 1994. Su acción inmunosupresora es aproximadamente 100
veces más potente que la ciclosporina.
Su mecanismo de acción se produce mediante la unión con una inmunofilina
especifica (FK binding protein) que es capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la
calcineurina intracelular inhibiendo la producción y liberación de IL-2, IL-3, IL-4, TNF,
INF. De este modo se inhibe la activación y proliferación de linfocitos T y frena el
crecimiento y diferenciación de células B.
Tiene metabolismo extenso a través del citocromo P450-3A4, aunque también
existe un metabolismo menor a través del sistema citocromo del intestino delgado. La
administración de alimentos ricos en grasas disminuye su absorción aunque ésta es
menos dependiente de la presencia de sales biliares que la ciclosporina. Su vida media
es de 31,9-48,1 horas. Sus niveles plasmáticos se medirán en valle.
Sus efectos secundarios más frecuentes son similares a la ciclosporina aunque
al tener mayor potencia resulta más efectivo y menos tóxico: nefrotoxicidad,
hipertensión arterial, neurotoxicidad, diabetes o alopecia entre otros182.
Introducción
52
1.5.4 Antimetabolitos
1.5.4.1 AZATIOPRINA
La azatioprina es un inhibidor de la síntesis de purinas cuyo metabolito activo
es la 6-mercaptopurina. Fue el principal inmunosupresor en el trasplante de órganos
junto con la prednisona hasta la introducción de agentes más potentes como la
ciclosporina y el tacrolimus. Mediante la inhibición de la síntesis de purinas la
azatioprina interfiere la síntesis de ADN y ARN y por lo tanto inhibe la replicación de
células T y B185.
Sus efectos secundarios más frecuentes son la depresión medular y la
hepatotoxicidad entre otros.
En la actualidad prácticamente no se usa en el tratamiento inmunosupresor del
TH, ya que se emplea el tacrolimus y en caso de precisarlo, combinado con otro
antimetabolito más potente como el micofenolato mofetilo. Sin embargo en
determinadas ocasiones es útil por intolerancia a otros agentes por sus efectos
adversos181.
1.5.4.2 MICOFENOLATO MOFETILO Y MICOFENOLATO SÓDICO
El micofenolato mofetilo, cuyo principio activo es el ácido micofenólico, es un
derivado del hongo Penicillium stoloniferum. Es un inhibidor reversible de la síntesis de
purinas con actividad antiproliferativa contra células T y B181. Es más potente y
selectivo que la azatioprina, siendo capaz de inhibir la proliferación linfocitaria,
disminuyendo así las respuestas inmunes humoral y celular, por lo que puede ser útil
en el manejo del rechazo crónico y rechazo agudo corticorresistente164. Su uso fue
introducido en el TH en los años 90, y dada su ausencia de neurotoxicidad y
particularmente nefrotoxicidad es especialmente útil en aquellos pacientes con
disfunción renal que precisan disminución de la dosis de los ICN para usarlo en
combinación o incluso en monoterapia186,187. Su biodisponibilidad es alta y no es
preciso monitorizar los niveles.
Introducción
53
Sus principales efectos adversos son los hematológicos (depresión medular) y
los gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea), que dado que son dosis-
dependientes, en muchos casos se pueden controlar con un ajuste de dosis182. Existe
otra presentación que es el micofenolato sódico, que presenta una cubierta entérica
diseñada para disminuir la toxicidad gastrointestinal185.
1.5.5 Anticuerpos monoclonales
1.5.5.1 ANTICUERPOS ANTIRRECEPTOR DE IL-2 (ANTI CD25)
Dentro de este grupo existen dos fármacos, el basiliximab y el daclizumab.
Dado que la expresión del receptor de IL-2 (CD25) se encuentra incrementada durante
la activación linfocitaria, la utilización de estos anticuerpos bloquea dicha interacción y
elimina a las células que expresan CD25 en su superficie. Son fármacos que se emplean
para reducir el uso de ICN por disfunción renal pretrasplante o para minimizar el uso
de esteroides188,189. Ambos fármacos tienen las mismas ventajas y no se asocian a un
aumento de enfermedades linfoproliferativas, aumento de infección por CMV o
recurrencia del VHC190.
1.5.5.2 MONOMURAB
Anticuerpo monoclonal de origen murino. Fue el primer anticuerpo monoclonal
aprobado para el uso en trasplante de órganos sólidos. Actúa sobre la molécula CD3
del linfocito T evitando que pueda reconocer el antígeno extraño, lo cual provoca una
depleción rápida de linfocitos T que favorece la aparición de infecciones oportunistas y
neoplasias, especialmente linfomas, y una liberación masiva de citoquinas que provoca
un síndrome que asocia fiebre, taquicardia, disnea, vómitos, edema pulmonar, distrés
respiratorio entre otros, que suelen desaparecer a las 4-6 horas de su administración y
se puede prevenir con la administración de premedicación con antihistamínicos y
corticoides intravenosos191,192.
Introducción
54
Se usa principalmente en el rechazo corticorresistente con una tasa de éxito del
50%. Debe limitarse su uso en pacientes VHC ya que favorece la aparición de
recidivas176.
1.5.5.3 ALENTUZUMAB
Es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52. El CD52 se expresa en la
superficie de linfocitos T, B, células NK, macrófagos, monocitos y eosinófilos, por lo
que el alentuzumab provoca una importante depleción linfocitaria que puede durar
meses, en el caso de los linfocitos B, e incluso años en el caso de los T176,193.
En el TH se usa para la minimización del uso de ICN y esteroides, sin embargo,
tiene el gran inconveniente de favorecer las infecciones oportunistas y la aparición del
síndrome linfoproliferativo194.
1.5.6 Anticuerpos policlonales
1.5.6.1 GLOBULINA ANTITIMOCITICA
Son anticuerpos policlonales de origen animal que actúan contra diferentes
receptores de las células T, alterando su activación, su función citotóxica y, por lo
tanto, disminuyendo la inmunidad celular y humoral. Existen dos preparaciones, la que
procede de suero equino y la procedente de suero de conejo181. Produce una
reducción de linfocitos del 85-90% que puede durar varios días mientras los
anticuerpos circulantes se mantengan en concentraciones altas. Se utilizan
principalmente para el tratamiento del rechazo corticorresistente y como tratamiento
de inducción en TH, especialmente en pacientes con disfunción renal, para así retrasar
la introducción de ICN195,196.
Algunos de sus efectos secundarios son: fiebre, escalofríos, anemia,
trombocitopenia, rash o anafilaxia así como infección por CMV o aparición de
síndrome linfoproliferativo. La timoglobulina procedente de conejo ha demostrado ser
Introducción
55
superior a la de origen equino, presentando menor aparición de efectos adversos y de
infección por CMV, aunque provoca una mayor leucopenia197.
Mientras en la de origen equino se realiza una prueba cutánea previa a su
administración, en la de origen de conejo se premedica directamente con corticoides
y/o antihistamínicos y paracetamol.
1.5.7 Inhibidores de mTOR
1.5.7.1 SIROLIMUS
Se trata de un macrólido, proveniente del actinomiceto Streptomyces
hygroscopicus descubierto en la Isla de Pascua entre diciembre de 1964 y febrero de
1965 por la Canadian Medical Research Expedition. Inicialmente se descubrieron sus
propiedades antifúngicas hasta que posteriormente se evidenciaron sus propiedades
inmunosupresoras en el modelo de ratón por lo que durante los años 80 se realizaron
diversos estudios en trasplante de órganos en rata y ratón. Fue aprobado por la FDA
(Food and Drug Administration) para su uso en trasplante renal en 1999182.
Estructuralmente es similar al tacrolimus, ya que se une a la misma
inmunofilina (FK binding protein), pero no inhibe a la calcineurina, dicho complejo es
un inhibidor específico del complejo mammalian target of rapamycin, provocando el
bloqueo de la señal desde el receptor de IL-2 inhibiendo la proliferación de células T y
B. A pesar de unirse a la misma inmunofilina, siendo la unión del sirolimus con mayor
afinidad, el tacrolimus y el sirolimus actúan de forma sinérgica, no competitiva, para la
prevención del rechazo. Es metabolizado por el citocromo p450 3A4 requiriendo ajuste
de niveles plasmáticos. El 90% de sus metabolitos se eliminan por las heces182,198.
Su uso en TH es más limitado en comparación con el trasplante renal. La
principal ventaja frente a los fármacos ICN es que se trata de un fármaco que no
presenta nefrotoxicidad ni neurotoxicidad, por lo que su uso combinando dosis
minimizadas en el postrasplante inmediato, o en monoterapia disminuiría esta
nefrotoxidad a los meses/años del TH. Watson et al199 fueron los primeros en publicar
su experiencia en TH en 15 receptores en 1999, siguiéndole a este numerosos
Introducción
56
estudios200,201. Posteriormente se publicaron diferentes estudios en los que se
evidenciaba la mejoría de la función renal202,203 aunque según Dubay et al204 o Rogers
et al205, la mejoría no era tal, probablemente porque la conversión a sirolimus para la
prevención de nefrotoxicidad por ICN debe ser en el postrasplante inmediato, antes de
que el daño renal esté establecido.
Por otro lado, dada su actividad antiproliferativa, se le considera una buena
opción en pacientes con diagnóstico de HCC, así como en aquellos con antecedentes
neoplásicos o tumores de novo para prevenir su recidiva, aunque su beneficio no se ha
demostrado por el momento en estudios prospectivos206-208.
Algunos de sus efectos secundarios más frecuentes son: dislipemia209, citopenia
(anemia, leucopenia), aftas orales, rash cutáneo, proteinuria, artralgias, edemas y
neumonitis entre otros. En el periodo postoperatorio están descritas la aparición de
dehiscencias de herida, hernias incisionales e incluso trombosis de la arteria hepática,
recomendando la FDA por esto último en 2008 evitar su uso los primeros meses del
TH182.
Sus dosis habitualmente empleadas en el TH son de 2-6 mg cada 24h
recomendándose unos niveles plasmáticos en valle de 5-15 ng/ml.
1.5.7.2 EVEROLIMUS
Es un inmunosupresor derivado del sirolimus, presentando un mecanismo de
acción similar. Al igual que el anterior, este presenta ausencia de nefrotoxicidad así
como propiedades antiproliferativas y antioangiogénicas.
Su metabolismo se da a través del citocromo P450 3A4 y 3A5. Es más hidrófilo
por lo que tiene una buena absorción oral y alcanza el pico plasmático a las 2 horas de
su administración. La dosis empleada de inicio suele ser de 0,75mg, 2 veces al día,
siendo necesaria la monitorización de niveles valle recomendándose su
mantenimiento entre 3-8 ng/ml210,211.
Introducción
57
Presenta efectos adversos similares al sirolimus, edemas, dislipemia209,
citopenias, aftas orales, rash cutáneo, proteinuria, problemas de cicatrización212, y
dado el aumento de riesgo de trombosis de la arteria hepática, la FDA no recomienda
su uso en los primeros 30 días postrasplante.
En 2006, Levy et al213 publicó un estudio en el que demostraba la seguridad y
buena tolerancia del uso de everolimus en TH en combinación con ciclosporina.
Posteriormente el estudio PROTECT, diseñado para evaluar la función renal en
pacientes sometidos a TH, con retirada de ICN a las 4 semanas y tratamiento en
monoterapia con everolimus demostró que la conversión temprana es bien tolerada y
proporciona protección frente a la nefrotoxicidad provocada por los ICN214. Pero el
ensayo que llevo a la aprobación de everolimus por la FDA para su uso en TH fue el de
De Simone et al215 en que se analizaban 3 brazos: el control con dosis estándar de
tacrolimus, otro con everolimus y minimización de tacrolimus, y por último el tercero
con uso de everolimus en monoterapia, este último fue discontinuado dada la alta tasa
de rechazo. Se concluía que el everolimus, iniciado 30 días después del TH era un
inmunosupresor con similar eficacia y que aportaba mejoría en la función renal en
comparación con el tacrolimus.
Presenta además propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas, lo cual
podría prevenir la recidiva en pacientes con HCC, como sugieren algunos estudios216,
así como su acción protectora en el desarrollo de neoplasias de novo, sin embargo
deberán desarrollarse estudios prospectivos bien diseñados para demostrarlo214,217.
Por último, dada su actividad antifibrótica podría desarrollar algún papel en la
prevención de recidiva de VHC en el injerto hepático218,219.
1.5.7.3 LA DISFUNCIÓN RENAL Y LOS INHIBIDORES MTOR
Los pacientes trasplantados hepáticos son vulnerables al daño renal lo cual en
muchas ocasiones les lleva a sufrir insuficiencia renal crónica. Hasta la mitad de los
trasplantados presentan disfunción renal crónica moderada al año del TH, y casi el 10%
grave. Hasta un 10% de los TH evolucionan a enfermedad renal terminal a los 10 años
Introducción
58
postrasplante220,221. El problema renal en dichos pacientes puede venir antes de
realizarse el TH, ya que la disfunción hepática avanzada provoca una alteración
hemodinámica con vasoconstricción sistémica y vasodilatación renal que puede
ocasionar un deterioro en la función renal pretrasplante222. En el postrasplante, la
terapia inmunosupresora con ICN es el principal factor de riesgo, por lo que disminuir
la exposición puede ser ventajoso para preservar esta función renal. Por ello los mTORi
son una buena alternativa220,223,224.
Figura 17. Factores influyentes en el daño renal tras el TH225
Existen diferentes estudios en los que se ha analizado este efecto de los mTORi
en la función renal. En el ensayo multicéntrico H2304 se analizó la función renal en 2
grupos de pacientes a los 2 años del TH, uno con tratamiento convencional con
tacrolimus y otro con everolimus y minimización de tacrolimus evidenciándose una
mejoría significativa y clínicamente relevante de la función renal en el segundo
grupo226. Existen ciertos factores de riesgo para la progresión de la disfunción renal
como la edad, el sexo femenino, o el VHC. Esto también se ha analizado
evidenciándose beneficio de la función renal en estos grupos de riesgo tratados con
everolimus y dosis reducidas de tacrolimus227. Los mismos efectos se han observado
con el sirolimus, inmunosupresor que se lleva empleando más tiempo. En uno de los
Introducción
59
estudios retrospectivos realizados se compararon pacientes en tratamiento con
sirolimus con aquellos que no lo habían recibido, observándose una mejoría de la
función renal que se mantuvo a los 5 años de seguimiento y que fue superior en
aquellos pacientes con inicio del sirolimus al tercer mes postrasplante frente a los que
se les inició al año. En aquellos pacientes que se les inició el fármaco más tardíamente
no se evidenció ninguna mejoría en la función renal228. En otro estudio se comparó la
conversión a sirolimus previo a 90 días del TH y posterior (3, 9 y 12 meses),
observándose nuevamente mayor beneficio en la función renal cuanto más temprana
sea la conversión, mientras que el grupo control en tratamiento con ICN presentó un
empeoramiento de la función renal205.
1.5.7.4 LAS NEOPLASIAS DE NOVO Y LOS INHIBIDORES MTOR
La aparición de neoplasias de novo es más frecuente tras la realización de un TH
que en la población general. Muchas de ellas entrarían dentro del grupo de neoplasias
cutáneas con un buen pronóstico, pero a pesar de ello, la mortalidad en este grupo de
pacientes es alta, de hecho es una de las principales causas de mortalidad tardía en el
TH229. Su incidencia varía según las series del 2%-16%230.
Tabla 7. Incidencia de neoplasias de novo tras el TH230
Introducción
60
Por todo esto se debe hacer un seguimiento más estrecho a estos pacientes
para poder realizar un diagnóstico precoz. Además existen determinadas
circunstancias que se asocian con un mayor riesgo: la CEP y colitis ulcerosa se asocian
al cáncer colorrectal, el consumo de alcohol al desarrollo de neoplasias orofaríngeas
como el cáncer epidermoide de esófago o el consumo de tabaco a neoplasia de cabeza
y cuello y de pulmón231-233.
Como se ha comentado anteriormente, los fármacos mTORi poseen
propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas por lo que podrían aportar beneficio
a aquellos pacientes con antecedentes neoplásicos y mayor riesgo de aparición de
neoplasias de novo. Existe un estudio en el que se analizaron 33.249 trasplantes
renales en el que existía un grupo en tratamiento con ICN asociado o no a azatioprina y
micofenolato mofetilo, y otro en tratamiento con sirolimus o everolimus con o sin ICN.
En él se evidenció que el uso de mTORi está asociado a un menor riesgo de desarrollo
de tumores de novo234. Sin embargo no hay ningún estudio similar en el TH. En el
estudio realizado por Fisher et al214 en TH se evidenció un 4% de neoplasias en el brazo
de everolimus frente a un 8,8% en el de ICN, pero sin resultar significativo, además de
que en dichas neoplasias se incluyeron lesiones benignas así como pólipos. Existen
otros estudios, aunque de menor calidad, que sugieren este beneficio217,233,235.
1.5.7.5 EL HEPATOCARCINOMA Y LOS INHIBIDORES MTOR
El HCC es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo y su
incidencia ha aumentado en los últimos años. Solo un 30% de estos paciente son
candidatos a tratamiento quirúrgico y en muchos de ellos el TH es la única alternativa
curativa aunque no todos cumplen los criterios necesarios para ello236. La recurrencia
postrasplante es un problema importante con opciones terapéuticas limitadas y que
además presenta una menor respuesta a las terapias convencionales237. El sorafenib es
el único tratamiento sistémico que ha demostrado un aumento de la supervivencia
global en pacientes con enfermedad avanzada, pero no existe una segunda línea eficaz
para aquellos pacientes no respondedores238.
Introducción
61
Los fármacos mTORi presentan actividad para inhibir el crecimiento tumoral
incluyendo actividad antiangiogénica y antiproliferativa pero aun existe poca evidencia
con ensayos prospectivos aleatorizados sobre su acción frente al HCC.
La vía mTOR induce proliferación y promueve la supervivencia celular mediante
la regulación coordinada de apoptosis y metabolismo celular239. La activación de esta
vía en el HCC puede suponer que sean resistentes a tratamientos basados en la
inhibición de la activación de los receptores de actividad tirosin kinasa. Esta vía está
presente en el 40-50% de todos los HCC y se asocia con tumores menos diferenciados,
recurrencias tempranas y peores tasas de supervivencia. Es por ello que los fármacos
mTORi son una buena alternativa como tratamiento inmunosupresor en pacientes con
HCC238,240,241.
En diferentes estudios retrospectivos no aleatorizados en pacientes
trasplantados por HCC en tratamiento con mTORi se ha evidenciado disminución de la
recidiva208,216,242. Toso et al207 demostró una disminución del 6% (cumpliendo criterios
de Milán) y del 14% (sin cumplir criterios de Milán) comparado con estudios en los que
no se usaba sirolimus como inmunosupresor. El ensayo clínico SILVER se trata de un
estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado de pacientes trasplantados hepáticos
con HCC en el que su principal objetivo es analizar la supervivencia libre de recurrencia
y la supervivencia global en dos grupos de pacientes: unos con tratamiento
inmunosupresor libre de mTORi, y otros en los que se les inició el sirolimus a las 4-6
semanas del TH, en monoterapia o en combinación con otros inmunosupresores.
Concluye que aunque no hay mejoría a largo plazo por encima de los 5 años de
seguimiento, en los primeros 3-5 años sí que existe beneficio en la supervivencia243. La
seguridad de la asociación del everolimus con el sorafenib también ha sido analizada
para el tratamiento del HCC avanzado, ya que es una buena opción para cubrir dos vías
implicadas en la patogenia del HCC, sin embargo se ha evidenciado una importante
toxicidad con esta combinación244-246.
2. HIPÓTESIS
Hipótesis
65
Desde el inicio de la terapia inmunosupresora en el trasplante hepático se han
empleado distintos fármacos para la prevención del rechazo. Los fármacos
inmunosupresores pertenecientes al grupo de los mTORi como el everolimus y el
sirolimus son de aparición relativamente más actual, y dadas sus propiedades, están
más indicados en pacientes con disfunción renal o en aquellos con antecedente de
tumor antes del trasplante, riesgo de recidiva de éste o presentación de tumor de
novo.
Nuestra hipótesis de trabajo es que los fármacos sirolimus y everolimus
(mTORi), empleados en monoterapia como tratamiento inmunosupresor en el TH
durante su fase de mantenimiento, son fármacos con un perfil de seguridad, tasa de
rechazo y efectos adversos similares, además de favorecer la preservación de la
función renal.
3. OBJETIVOS
Objetivos
69
- Realizar un estudio comparativo entre los pacientes trasplantados hepáticos en
monoterapia inmunosupresora con everolimus o sirolimus donde se
considerará:
La evolución de la función renal desde el pretrasplante y a lo largo del
postrasplante.
Incidencia de efectos adversos.
Incidencia de rechazo agudo.
Incidencia y posterior evolución de neoplasias de novo.
Incidencia y evolución de recidivas en pacientes con carcinoma
hepatocelular pretrasplante.
Análisis de la supervivencia.
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Material y métodos
73
4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO
Se ha realizado un estudio comparativo, observacional, retrospectivo,
longitudinal y descriptivo de los resultados obtenidos en pacientes trasplantados
hepáticos inmunosuprimidos inicialmente con ICN (tacrolimus o ciclosporina) o
antimetabolitos (azatioprina o micofenolato de mofetilo) en combinación o no con
corticosteroides y posterior conversión durante la fase de mantenimiento a
inmunosupresión con mTORi (sirolimus o everolimus) en monoterapia.
4.2 LUGAR DEL ESTUDIO
Servicio de Cirugía General, Aparato Digestivo y Trasplante de Órganos
Abdominales del Hospital Universitario 12 de Octubre. Departamento de Cirugía de la
Universidad Complutense de Madrid.
4.3 PERIODO DE ESTUDIO
El periodo de estudio comprende desde febrero de 1988 a septiembre de 2016.
El primer paciente tratado con sirolimus fue en diciembre de 2000; el primero en
iniciar el tratamiento en monoterapia fue en enero de 2004. El primer paciente tratado
con everolimus fue en diciembre de 2001; el primero en iniciar el tratamiento en
monoterapia fue en enero de 2002.
4.4 POBLACIÓN DE ESTUDIO
La población de estudio constituye un total de 1835 TH realizados en 1657
pacientes entre abril de 1986 y febrero de 2016. Se seleccionaron aquellos pacientes
que durante la fase de mantenimiento postrasplante fueron tratados con
inmunosupresores mTORi (sirolimus o everolimus) en monoterapia. Se realizó el
seguimiento hasta septiembre de 2016 salvo que se produjera una de las siguientes
circunstancias:
Material y métodos
74
- Pérdida del seguimiento.
- Fallecimiento del paciente.
- Suspensión del tratamiento inmunosupresor con mTORi.
- Cambio del tratamiento inmunosupresor de monoterapia con mTORi a terapia
combinada.
En la figura 18 se puede ver el número de pacientes que iniciaron por años el
tratamiento con mTORi, sirolimus o everolimus, y en la figura 19 el inicio por años del
tratamiento en monoterapia.
Figura 18. Año de inicio del mTORi
Material y métodos
75
Figura 19. Año de inicio de monoterapia con mTORi
4.4.1 Criterios de inclusión
- Pacientes que recibieron un trasplante hepático en el Servicio de Cirugía
General, Aparato Digestivo y Trasplante de Órganos Abdominales en el Hospital
Universitario 12 de Octubre de Madrid entre abril de 1986 y febrero de 2016.
- Pacientes que durante la fase de mantenimiento fueron tratados con mTORi,
bien fuera sirolimus o everolimus, en monoterapia.
- Pacientes que han estado al menos 6 meses en tratamiento inmunosupresor
con sirolimus o everolimus en monoterapia.
4.4.2 Criterios de exclusión
- Pacientes trasplantados fuera del periodo comprendido entre abril de 1986 y
febrero de 2016.
- Pacientes con trasplantes combinados.
- Pacientes en tratamiento con sirolimus o everolimus en combinación con otros
inmunosupresores.
Material y métodos
76
- Pacientes que recibieron ambos fármacos (sirolimus y everolimus) en
monoterapia a lo largo del seguimiento.
- Pacientes que han estado menos de 6 meses en tratamiento inmunosupresor
con sirolimus o everolimus en monoterapia.
- Pacientes cuyas historias clínicas no aportaban la información necesaria como
para ser analizados en dicho estudio.
4.5 DEFINICIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Y GRUPOS DE ESTUDIO
La muestra de estudio engloba un total de 123 pacientes trasplantados entre
febrero de 1988 y septiembre de 2014, con un tratamiento inmunosupresor inicial
basado en fármacos ICN y antimetabolitos combinados o no con otros
inmunosupresores y con posterior conversión a fármacos mTORi en monoterapia, bien
con everolimus o con sirolimus. De todos ellos, 64 recibieron everolimus y 59
sirolimus. Tras la conversión a monoterapia con mTORi se les realizó un seguimiento
mínimo de 17 meses, con un seguimiento medio de 120,5 ± 73,4 meses (rango: 17-
320) siendo la fecha de cierre de seguimiento el 30 de Septiembre de 2016.
En un primer momento se analizó el total de pacientes trasplantados desde
abril de 1986 hasta febrero de 2016 seleccionando aquellos que en algún momento de
la fase de mantenimiento habían recibido tratamiento inmunosupresor con mTORi. De
ellos se seleccionaron aquellos que habían recibido tratamiento en monoterapia con
mTORi, excluyendo aquellos con menos de 6 meses de tratamiento, ya que a partir de
6 meses lo consideramos tiempo suficiente para evidenciar una repercusión clínica a
nivel de la función renal y otros parámetros así como para la aparición de efectos
adversos.
Los grupos de estudio fueron los siguientes:
- Grupo sirolimus: 59 pacientes trasplantados hepáticos en tratamiento con
sirolimus en monoterapia.
- Grupo everolimus: 64 pacientes trasplantados hepáticos en tratamiento con
everolimus en monoterapia.
Material y métodos
77
Se excluyeron un total de 121 pacientes por las causas reflejadas en el siguiente
diagrama de flujo:
Figura 20. Diagrama de flujo. Selección de la muestra y grupos de estudio
4.6 VARIABLES DE ESTUDIO
4.6.1 Variables del donante
- Edad del donante: Se considera la edad, medida en años, del día que fallece y
es considerado como potencial donante.
4.6.2 Variables del injerto
- Tipo de injerto: Determina el tipo de injerto empleado según la situación del
donante:
Injerto procedente de donante en muerte encefálica: Procedente de un
paciente con cese completo e irreversible de las funciones de los
hemisferios cerebrales y tronco del encéfalo.
Injerto procedente de donante en asistolia tipo II: Procedente de
pacientes fallecidos en el hospital tras maniobras de reanimación
infructuosas.
Material y métodos
78
Injerto procedente de asistolia tipo III: Procedente de pacientes
fallecidos en el hospital tras retirada de ventilación mecánica en
situaciones de gran daño neurológico irreversible.
Injerto procedente de donante vivo: Procedente de una resección
hepática parcial de un donante vivo.
Injerto tipo split: Procedente de donante cadáver y realizándose su
bipartición para uso en dos receptores.
- Tiempo de isquemia fría: Define el intervalo de tiempo en minutos desde que
se inicia la perfusión del órgano y se mantiene sumergido con la solución de
preservación a 4⁰C hasta que se coloca sobre el receptor para iniciar el
implante.
- Presencia de esteatosis en el injerto: Se evalúa a partir de la biopsia realizada
en el momento de la extracción o en la biopsia de “tiempo 0” obtenida tras la
reperfusión del injerto. Se clasifica de la siguiente manera:
Ausencia.
Microesteatosis.
Macroesteatosis leve (< 30%).
Macroesteatosis moderada (30-60%).
Macroesteatosis grave (> 60%).
4.6.3 Variables del receptor
- Edad al trasplante: Edad del paciente medida en años el día de la intervención.
- Sexo: Variable dicotómica que define el sexo del paciente, hombre/mujer.
- Fecha de inclusión en lista de espera: Día en el que se incluye en lista de espera
para la realización del TH por el servicio de coordinación de trasplantes del
centro.
- Fecha del trasplante: Día en el que el paciente se somete al trasplante
hepático.
Material y métodos
79
- IMC: Índice de masa corporal para calcular el grado de obesidad del paciente
que se obtiene mediante la fórmula IMC= peso (Kg)/altura2 (m). Según el
resultado se clasificarían de la siguiente manera:
Peso normal: IMC 18-24,9 Kg/m2.
Sobrepeso: IMC 25-29,9 Kg/m2.
Obesidad: IMC ≥ 30 Kg/m2.
- MELD: Procedente del inglés Model for end-stage Liver Disease. Indicador para
medir la probabilidad de mortalidad del paciente en lista de espera. Se calcula
según la siguiente fórmula:
- MELD-Na: Indicador similar al MELD en el que se añade el parámetro sodio,
ayudando a mejorar su capacidad pronóstica. Se calcula según la siguiente
fórmula:
- Child-Pugh: Escala que sirve como indicador para decidir el momento idóneo
para la realización del TH, existiendo indicación cuando el paciente obtiene una
puntuación de 7 o más, ya que ello indicará que la supervivencia al año sin
trasplante es inferior al 20% (ver Tabla 1).
- Etiología de la cirrosis hepática: Define la causa que ocasiona la enfermedad
hepática terminal y que provoca que el paciente entre en lista de espera para
TH. Se diferencian las siguientes: enolismo, VHB, VHC, HCC, hepatitis
fulminante, CBP, CEP, criptogénica, autoinmune, síndrome de Budd-Chiari,
porfiria cutánea tarda, golpe de calor, VIH, poliquistosis hepática, atresia de vía
biliar, papilomatosis biliopancreática y tumor carcinoide, así como
combinaciones entre distintas etiologías.
- Hábito tabáquico: Adicción del receptor al tabaco previa a la realización del
trasplante.
Material y métodos
80
4.6.4 Variables del postoperatorio
4.6.4.1 RECHAZO
- Rechazo agudo: Se define como un deterioro en la función del injerto que se
pone de manifiesto en las alteraciones analíticas del perfil hepático y se
confirma mediante biopsia hepática.
- Rechazo post mTORi: Rechazo producido posteriormente al inicio de
tratamiento inmunosupresor con mTORi estando en combinación con otro
inmunosupresor.
- Rechazo post monoterapia con mTORi: Rechazo producido posteriormente al
inicio de tratamiento inmunosupresor con mTORi en monoterapia.
4.6.4.2 NEOPLASIAS DE NOVO
- Presencia de neoplasias de novo: Aparición de neoplasias malignas
postrasplante sin relación con neoplasias previas.
- Localización de la neoplasia: Determina su localización entre las que están:
otorrinolaringológica (ORL), tórax, mama, digestivo, urológica, ginecológica, piel
y melanoma, sistema nervioso central (SNC) y hematológica.
- Cirugía curativa: Variable dicotómica que determina si la cirugía se realizó con
una intención curativa o paliativa.
- Tratamiento quimioterápico (QT): Variable dicotómica en la que se determina si
el paciente recibió o no tratamiento con QT.
- Tratamiento radioterápico (RT): Variable dicotómica en la que se determina si
el paciente recibió o no tratamiento con RT.
- Recidiva tumoral: Variable que determina si existe presencia de recidiva
tumoral después de una resección con intención curativa.
4.6.4.3 HEPATOCARCINOMA
- Presencia de HCC: Existencia de HCC en el explante hepático.
- Αlfa-fetoproteina pretrasplante: Marcador tumoral empleado para el
seguimiento y sospecha de mal pronóstico del HCC. Se mide en ng/ml.
- TNM del HCC: Clasificación que se utiliza para la estadificación del HCC.
Material y métodos
81
Tabla 8. Clasificación TNM del HCC (AJCC 7ª Ed. 2010)
- Número de nódulos: Número total de nódulos en el hígado resecado al
receptor.
- Tamaño del nódulo mayor: Diámetro máximo en cm del nódulo de mayor
tamaño.
- Invasión vascular: Variable dicotómica en la que se establece si existe invasión
vascular tumoral o no.
- Grado de diferenciación: Clasificación de la diferenciación del tumor según
Edmondson y Steiner247:
Bien diferenciado.
Moderadamente diferenciado.
Pobremente diferenciado.
Indiferenciado.
- Cumplimiento de criterios de Milán: Variable dicotómica en la que se determina
el cumplimiento de los criterios de Milán previos al trasplante:
Material y métodos
82
- Cumplimiento de criterios de California: Variable dicotómica en la que se
determina el cumplimiento de los criterios expandidos de la UCSF previos al
trasplante:
Tabla 9. Criterios de Milán y criterios expandidos de la UCSF para el HCC
- Recidiva del HCC: Variable dicotómica en la que se determina la reaparición de
enfermedad hepática o a distancia.
4.6.4.4 VIRUS HEPATITIS C
- Recidiva de VHC: Variable dicotómica en la que se determina la recidiva de VHC
mediante biopsia hepática.
4.6.4.5 FUNCIÓN RENAL
- Función renal según fórmula de Cockcroft-Gault: Mediante esta fórmula se
estima el aclaramiento de creatinina, y por tanto, la tasa de filtrado glomerular.
Se calculará en 4 momentos del seguimiento: pretrasplante, previo al inicio de
mTORi, previo a la monoterapia y en la última revisión encontrándose en
monoterapia con mTORi. Se clasificará a los pacientes según su función renal
en:
>90 ml/min: Función renal normal.
60-89 ml/min: Insuficiencia renal leve.
45-59 ml/min: Insuficiencia renal leve-moderada.
30-44 ml/min: Insuficiencia renal moderada-grave.
15-29 ml/min: Insuficiencia renal grave.
Material y métodos
83
< 15 ml/min: Fallo renal.
La fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el aclaramiento de creatinina es la
siguiente:
- Función renal según fórmula MDRD-4: Mediante esta fórmula se podrá estimar
el filtrado glomerular. Se calculará en 4 momentos del seguimiento:
pretrasplante, previo al inicio de mTORi, previo a la monoterapia y en la última
revisión encontrándose en monoterapia con mTORi. Clasificará los pacientes
según su función renal en:
>90 ml/min/1,73m2: Función renal normal.
60-89 ml/min/1,73m2: Insuficiencia renal leve.
45-59 ml/min/1,73m2: Insuficiencia renal leve-moderada.
30-44 ml/min/1,73m2: Insuficiencia renal moderada-grave.
15-29 ml/min/1,73m2: Insuficiencia renal grave.
< 15 ml/min/1,73m2: Fallo renal.
La fórmula de MDRD-4 para calcular el filtrado glomerular estimado es la
siguiente:
- Proteinuria: Cantidad de proteínas en orina de 24 horas medida en gr/24h en 3
momentos del seguimiento: previo al inicio de mTORi, previo a la monoterapia
y en la última revisión encontrándose en monoterapia con mTORi.
4.6.4.6 DIABETES MELLITUS
- Diabetes mellitus: Presencia de la enfermedad en 4 momentos del
seguimiento: pretrasplante, previa al inicio de mTORi, previa a la monoterapia y
en la última revisión encontrándose en monoterapia con mTORi.
Material y métodos
84
- Tratamiento: Uso de insulina o antidiabéticos orales en 4 momentos del
seguimiento: pretrasplante, previo al inicio de mTORi, previo a la monoterapia
y en la última revisión encontrándose en monoterapia con mTORi.
4.6.4.7 DISLIPEMIA
- Hipercolesterolemia: Presencia de cifras de colesterol superiores a 200 mg/dl
en 4 momentos del seguimiento: pretrasplante, previa al inicio de mTORi,
previa a la monoterapia y en la última revisión encontrándose en monoterapia
con mTORi.
- Hipertrigliceridemia: Presencia de cifras de triglicéridos superiores a 150 mg/dl
en 4 momentos del seguimiento: pretrasplante, previa al inicio de mTORi,
previa a la monoterapia y en la última revisión encontrándose en monoterapia
con mTORi.
- Tratamiento farmacológico: Variable dicotómica que determina la necesidad o
no de tratamiento hipolipemiante en 4 momentos del seguimiento:
pretrasplante, previa al inicio de mTORi, previa a la monoterapia y en la última
revisión encontrándose en monoterapia con mTORi.
4.6.4.8 HIPERTENSIÓN ARTERIAL
- Tensión arterial: Se registrará la tensión arterial sistólica y diastólica en 4
momentos del seguimiento: pretrasplante, previa al inicio de mTORi, previa a la
monoterapia y en la última revisión encontrándose en monoterapia con mTORi.
- Antihipertensivos: Variable dicotómica que determina la necesidad o no de
tratamiento antihipertensivo en 4 momentos del seguimiento: pretrasplante,
previo al inicio de mTORi, previo a la monoterapia y en la última revisión
encontrándose en monoterapia con mTORi.
4.6.5 Variables de inmunosupresión
- Causa de cambio a mTORi: Causa que originó el inicio de tratamiento
inmunosupresor con mTORi entre las que figuran: disfunción renal, aparición
Material y métodos
85
de neoplasia de novo, antecedente de HCC o efectos adversos de otros
inmunosupresores.
- Inmunosupresión basal: Terapia inmunosupresora utilizada en el postrasplante
inmediato.
- Inmunosupresión premonoterapia: Terapia inmunosupresora utilizada previa al
inicio de monoterapia con mTORi.
- Aparición de efectos adversos: Variable dicotómica en la que se determina la
aparición de algún efecto secundario en relación con el tratamiento con mTORi.
- Tipo de efectos adversos: Tipo de efecto que se produce secundario a la
medicación con mTORi entre los que se encuentran: dislipemia, aftas orales,
acné, proteinuria, edemas o citopenias entre otros.
- Retirada de mTORi: Variable dicotómica en la que se determina la retirada o no
del mTORi.
- Causa de retirada de mTORi: Causa de la suspensión del tratamiento
inmunosupresor con mTORi.
- Dosis de inmunosupresión: Dosis en mg/24h de los mTORi en 2 momentos del
seguimiento del paciente: antes del paso a monoterapia con mTORi y en el
último seguimiento estando en tratamiento en monoterapia con mTORi.
- Niveles de inmunosupresión: Niveles valle de mTORi expresados en ng/ml en 2
momentos del seguimiento del paciente: antes del paso a monoterapia con
mTORi y en el ultimo seguimiento estando en tratamiento en monoterapia con
mTORi.
4.6.6 Variables de seguimiento
- Seguimiento total: Tiempo en meses desde la realización del trasplante hasta la
última revisión, fallecimiento del paciente o fecha de suspensión del mTORi.
- Tiempo en lista de espera: Tiempo en meses desde la inclusión del paciente en
lista de espera para TH hasta su realización.
- Tiempo de desarrollo de neoplasia de novo: Tiempo en meses desde la
realización del TH hasta el primer diagnóstico de neoplasia de novo
postrasplante.
Material y métodos
86
- Tiempo de recidiva de HCC: Tiempo en meses desde la realización del TH hasta
el diagnóstico de recidiva de HCC.
- Tiempo de recidiva de VHC: Tiempo en meses desde la realización del TH hasta
el diagnóstico de recidiva de VHC mediante biopsia hepática.
- Tiempo desde el TH al inicio del mTORi: Tiempo en meses desde la realización
del TH hasta el inicio de la inmunosupresión con mTORi en combinación con
otros inmunosupresores.
- Tiempo desde el TH hasta monoterapia con mTORi: Tiempo en meses desde la
realización del TH hasta el inicio del tratamiento con mTORi en monoterapia.
- Tiempo desde inicio hasta monoterapia con mTORi: Tiempo en meses desde el
inicio de mTORi combinado con otros inmunosupresores hasta su paso a
monoterapia.
- Tiempo en monoterapia con mTORi: Tiempo en meses de tratamiento
inmunosupresor en monoterapia con mTORi.
- Tiempo hasta la suspensión del mTORi: Tiempo en meses desde el inicio del
tratamiento inmunosupresor con mTORi hasta su suspensión.
4.6.7 Variables analíticas
4.6.7.1 BIOQUÍMICAS
Las siguientes variables bioquímicas se midieron en 4 momentos del
seguimiento:
- Pretrasplante.
- Antes del inicio del mTORi.
- Antes de la monoterapia con mTORi.
- En la última revisión estando en monoterapia con mTORi.
Material y métodos
87
Tabla 10. Parámetros bioquímicos. Rangos de normalidad laboratorio del Hospital 12 de Octubre
4.6.7.2 HEMATOLÓGICAS
Las siguientes variables hematológicas se midieron en 4 momentos del
seguimiento:
- Pretrasplante.
- Antes del inicio del mTORi.
- Antes de la monoterapia con mTORi.
- En la última revisión estando en monoterapia con mTORi.
Tabla 11. Parámetros hematológicos. Rangos de normalidad laboratorio del Hospital 12 de Octubre
Material y métodos
88
4.6.8 Variables de supervivencia
- Pacientes fallecidos: Determina los pacientes fallecidos a lo largo del
seguimiento del estudio.
- Causa de fallecimiento: Motivo que desencadena el fallecimiento del paciente.
- Supervivencia tras neoplasia de novo: Tiempo en meses desde el primer
diagnóstico de neoplasia de novo postrasplante hasta la última fecha de
seguimiento o fallecimiento.
- Supervivencia tras recidiva de HCC: Tiempo en meses desde el diagnóstico de
recidiva de HCC hasta la última fecha de seguimiento o fallecimiento.
- Supervivencia tras recidiva de VHC: Tiempo en meses desde el diagnóstico de
recidiva de VHC hasta la última fecha de seguimiento o fallecimiento.
4.7 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
4.7.1 Estadística descriptiva
Se realiza una descripción general de las variables del estudio en ambos grupos.
Los valores de las variables cuantitativas o numéricas se han expresado mediante
medidas de tendencia central (media), acompañadas de las medidas de dispersión
(desviación estándar).
Los valores de las variables cualitativas o no numéricas se han expresado como
frecuencias absolutas o porcentajes.
4.7.2 Estadística analítica
4.7.2.1 ANÁLISIS BIVARIANTE
Se estudió la normalidad de las variables cuantitativas con el test de
Kolmogorov-Smirnov para ver si presentaban distribución normal. Dado que algunas
de las variables no seguían distribución normal, se decidió el uso de test no
paramétricos.
Material y métodos
89
El análisis de asociación entre variables cualitativas se realizó mediante el test
de la chi cuadrado de Pearson (χ2) o el test exacto de Fisher en el caso de que más de
un 25% de los esperados fueran menores de 5.
El análisis de asociación entre variables cualitativas y variables cuantitativas se
realizó mediante el test de Kruskal-Wallis ya que la variable cualitativa sólo presentaba
2 categorías.
Una p ≤ 0,05 fue considerada estadísticamente significativa.
4.7.2.2 MODELOS DE REGRESIÓN
4.7.2.2.1 Análisis univariante
Utilizamos la regresión logística binaria de manera univariante para establecer
asociaciones entre la variable evento, es decir, el fallecimiento del paciente y por lo
tanto su supervivencia, y las variables independientes. Se cuantifica dicha asociación
mediante el hazard ratio, aportando su intervalo de confianza al 95%, y
considerándose estadísticamente significativo con p ≤ 0,05.
4.7.2.2.2 Análisis multivariante
Se ha realizado un análisis multivariante de regresión de COX en base a la
supervivencia del paciente, en el que se incluyeron las variables estadísticamente
significativas del análisis univariante así como aquellas que se consideraron
clínicamente relevantes. La magnitud del efecto fue medida mediante el hazard ratio,
aportando su intervalo de confianza al 95%, y considerándose estadísticamente
significativo con p ≤ 0,05.
4.7.2.3 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
Se obtuvo una curva de supervivencia global del paciente desde el momento
del trasplante hasta el fallecimiento (evento final), es decir, los datos se observaron
como completos (no censurados) si el paciente falleció por cualquier causa durante el
seguimiento.
Material y métodos
90
Se describió el tiempo hasta el evento desarrollando las curvas de
supervivencia mediante el método actuarial y se obtuvo la función de probabilidad de
supervivencia, presentándose a 1, 3 y 5 años.
Se obtuvo la supervivencia del paciente en los dos grupos de estudio,
everolimus y sirolimus, desde el momento del trasplante hasta su fallecimiento
(evento final) y se obtuvo la probabilidad de supervivencia según el método actuarial a
1, 3 y 5 años en ambos grupos. La diferencia de supervivencia entre un grupo y otro se
comparó mediante el test LogRank.
Se realizaron tablas de supervivencia estratificadas según tres características
del paciente, diagnóstico pretrasplante de HCC, VHC o presencia de tumor de novo,
comparándose dichas supervivencias en los 2 grupos de estudio, everolimus y
sirolimus. Se estimó la probabilidad de supervivencia a 1,3 y 5 años según el método
actuarial y se compararon entre los dos grupos de estudio mediante el test LogRank.
En todas las tablas de supervivencia previas, sólo se ha mencionado la
supervivencia del receptor y no del injerto ya que, al no haber ningún paciente que
haya precisado retrasplante, la supervivencia del injerto sería la misma.
Se obtuvo la supervivencia del paciente libre de recidiva de HCC en los
pacientes con diagnóstico de HCC en los grupos de estudio, sirolimus y everolimus
desde el momento del trasplante hasta la aparición de la recidiva del HCC. Se estimó la
probabilidad de supervivencia libre de recidiva a 1, 3 y 5 años mediante el método
actuarial y se compararon los dos grupos de estudio mediante el test de LogRank.
Se obtuvo la supervivencia del paciente libre de recidiva de VHC en los
pacientes con diagnóstico de VHC en los grupos de estudio, sirolimus y everolimus
desde el momento del trasplante hasta la aparición de la recidiva del VHC. Se estimó la
probabilidad de supervivencia libre de recidiva a 1, 3 y 5 años mediante el método
actuarial y se compararon los dos grupos de estudio mediante el test de LogRank.
Material y métodos
91
4.7.3 Programa informático
Para la realización de las pruebas estadísticas del estudio se utilizó el programa
estadístico SPSS v. 17.0 para Windows y RStudio v. 3.2.
5. RESULTADOS
Resultados
95
5.1 Variables del donante
En el análisis comparativo de las variables del donante entre ambos grupos no
se obtienen diferencias estadísticamente significativas.
Tabla 12: Variables del donante
Resultados
96
5.2 Variables del receptor
En cuanto a las características de los receptores tampoco hemos hallado
diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de estudio.
Tabla 13: Variables del receptor
La puntuación MELD, MELD-Na y Child-Pugh también fue similar entre ambos
grupos de estudio.
Resultados
97
Tabla 14: Función hepática pretrasplante
En la Tabla 15 se expone la etiología única o combinada de la enfermedad
hepática por la/s que se indicó el trasplante siendo la mayoría de causa etílica, viral
(VHC o VHB) o HCC.
Resultados
98
Tabla 15: Indicación de trasplante
Resultados
99
5.3 Variables del postoperatorio
Se ha realizado una descripción global de las variables del postoperatorio así
como un análisis comparativo entre ambos grupos, everolimus y sirolimus.
5.3.1 Rechazo agudo
Se han analizado los episodios de rechazo que se han presentado a lo largo de
todo el seguimiento (rechazo global), tras el inicio del tratamiento inmunosupresor con
mTORi y tras el inicio de la monoterapia. Como se puede observar no ha habido
diferencias significativas al comparar las tasas de rechazo en ambos grupos de estudio
en los periodos referidos.
Tabla 16: Rechazo postrasplante
Tras el inicio del tratamiento con mTORi y antes de encontrarse en
monoterapia, se produjeron 7 episodios de rechazo, 4 en el grupo everolimus, todos
ellos grado I y que se trataron ajustando la dosis de inmunosupresión, y 3 en el grupo
sirolimus, dos de ellos grado I y II que se manejaron con ajuste de dosis de
inmunosupresión, y el tercero grado III que se trató con 3 bolos de 1 gramo de
metilprednisolona.
Resultados
100
Tras el inicio del tratamiento con mTORi en monoterapia, sólo hubo 2 episodios
de rechazo que se produjeron en el grupo everolimus, ambos de grado I que se
trataron con ajuste de la dosis del tratamiento inmunosupresor.
5.3.2 Neoplasia de novo
Se ha registrado la aparición de neoplasias de novo así como si han recibido
tratamiento quirúrgico curativo, radioterápico o quimioterápico y la aparición de
recidiva tumoral. El número de tumores fue similar en ambos grupos, no habiendo
diferencias estadísticamente significativas al comparar entre ambos grupos el tiempo
desde el TH hasta el diagnóstico, la cirugía curativa, la quimioterapia, la radioterapia y
la recidiva tumoral.
Tabla 17: Neoplasia de novo, tratamiento y recidiva
Resultados
101
En la Tabla 18 y Figura 21 se puede observar la gran dispersión en cuanto a la
localización de los tumores de novo, destacando un mayor número de tumores
hematológicos en el grupo de monoterapia con everolimus.
Tabla 18: Tipo de neoplasia de novo
Figura 21: Nº casos según el tipo de neoplasia de novo
Resultados
102
5.3.3 Hepatocarcinoma
Se ha analizado la presencia de HCC pretrasplante, el número de nódulos, la
invasión vascular, la diferenciación, la estadificación, el cumplimiento de los criterios
de Milán y California así como la presencia de recidiva y el tiempo medio de aparición
desde el trasplante.
En relación al análisis comparativo entre los grupos de las características del
HCC no hubo diferencias significativas en cuanto al número de pacientes con HCC,
nivel de AFP pretrasplante, estadificación TNM, número de nódulos, invasión vascular,
grado de diferenciación, tasa de recidiva del HCC y tiempo desde el TH hasta la
recidiva.
Tabla 19: Descripción de HCC y recidiva
Resultados
103
Se observó un mayor número de enfermos que sobrepasaban criterios de Milán
y de California en el grupo en monoterapia con sirolimus.
5.3.4 Virus hepatitis C
Se ha analizado el diagnóstico de VHC así como la presencia de recidiva en el
injerto y el tiempo medio desde el trasplante al diagnóstico de la recidiva mediante
biopsia hepática.
Tabla 20: Presencia de VHC y recidiva
La recidiva de la hepatopatía por VHC fue más frecuente y precoz en el grupo
de everolimus, aunque la diferencia sólo resultó significativa en cuanto al tiempo de
aparición desde el TH a la recidiva.
5.3.5 Función renal
Se ha analizado de forma global la función renal según el aclaramiento de
creatinina y el grado de insuficiencia renal por la fórmula de Cockcroft-Gault y MDRD-4
en 4 momentos diferenciados: pretrasplante, pre-mTORi, premonoterapia y en la
última revisión, y se ha realizado un análisis comparativo entre el grupo everolimus y
sirolimus.
Resultados
104
La función renal pretrasplante medida por la fórmula de Cockcroft-Gault y
MDRD-4 fue similar en ambos grupos.
Tabla 21: Función renal pretrasplante
La función renal pre-mTORi medida por la fórmula de Cockcroft-Gault y MDRD-
4 fue también similar en ambos grupos.
Tabla 22: Función renal pre-mTORi
Resultados
105
Al igual que en las dos fases previas, en la fase premonoterapia la función renal
fue similar en ambos grupos.
Tabla 23: Función renal premonoterapia
Al final del periodo de monoterapia con mTORi la función renal también fue
similar en ambos grupos, empeorando levemente con respecto al periodo pre-
monoterapia.
Tabla 24: Función renal en última revisión
Resultados
106
Figura 22: Evolución de función renal (Cockcroft-Gault)
Figura 23: Evolución de función renal (MDRD-4)
Resultados
107
5.3.6 Perfil lipídico
Se ha analizado de forma global la presencia de hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia así como el uso de fármacos hipolipemiantes en 4 momentos
diferenciados: pretrasplante, pre-mTORi, premonoterapia y en la última revisión y se
ha realizado un análisis comparativo entre el grupo everolimus y sirolimus.
La incidencia de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia fue similar en ambos
grupos antes del trasplante.
Tabla 25: Dislipemia y tratamiento pretrasplante
En el periodo pre-mTORi la incidencia de hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia fue también similar en ambos grupos, así como el porcentaje de
pacientes tratados farmacológicamente por esta dislipemia.
Tabla 26: Dislipemia y tratamiento pre-mTORi
Resultados
108
En la fase premonoterapia la incidencia de estas dislipemias aumentó, pero no
hubo diferencias significativas entre los grupos.
Tabla 27: Dislipemia y tratamiento premonoterapia
En la última revisión, después de la instauración de la monoterapia, la tasa de
hipercolesterolemia disminuyó y la de hipertrigliceridemia aumentó, a la vez que
también ascendió el número de pacientes tratados por estas dislipemias.
Tabla 28: Dislipemia y tratamiento en última revisión
Resultados
109
Figura 24: Evolución del uso de hipolipemiantes
5.3.7 Diabetes mellitus
Se ha analizado de forma global la presencia de diabetes mellitus así como la
necesidad de tratamiento en 4 momentos diferenciados: pretrasplante, pre-mTORi,
premonoterapia y en la última revisión y se ha realizado un análisis comparativo entre
el grupo everolimus y sirolimus.
La incidencia de diabetes mellitus y el número de pacientes tratados con
antidiabéticos orales o insulina antes del trasplante fue similar en ambos grupos de
estudio.
Resultados
110
Tabla 29: Diabetes mellitus y tratamiento pretrasplante
En la fase pre-mTORi, la incidencia de diabetes y la necesidad de tratamiento
con insulina o antidiabéticos orales aumentó, aunque no hubo diferencias entre los
grupos.
Tabla 30: Diabetes mellitus y tratamiento pre-mTORi
En la fase premonoterapia con mTORi la incidencia de diabetes y la necesidad
de tratamiento disminuyó.
Tabla 31: Diabetes mellitus y tratamiento premonoterapia
Resultados
111
Al final de la fase de monoterapia la incidencia de diabetes aumentó con
respecto a la fase previa, aunque tampoco hubo diferencias entre los grupos.
Tabla 32: Diabetes mellitus y tratamiento en última revisión
Figura 25: Evolución del diagnóstico de diabetes mellitus
Resultados
112
5.3.8 Hipertensión arterial
Se han analizado de forma global las cifras tensionales y el uso de
antihipertensivos en 4 momentos diferenciados: pretrasplante, pre-mTORi,
premonoterapia y en la última revisión y se ha realizado un análisis comparativo entre
el grupo everolimus y sirolimus.
El uso de hipotensores en la fase pretrasplante fue más frecuente en el grupo
de everolimus, aunque las diferencias no fueron significativas
Tabla 33: Uso de antihipertensivos pretrasplante
En la fase pre-mTORi la cifra media de tensión arterial diastólica fue
significativamente menor en el grupo everolimus mientras que la toma de
hipotensores fue significativamente mayor en este grupo.
Tabla 34: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos pre-mTORi
Resultados
113
Algo similar sucedió en la fase premonoterapia, donde la cifra de tensión
arterial diastólica fue significativamente menor en el grupo everolimus.
Tabla 35: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos premonoterapia
En la fase de monoterapia (última revisión) las cifras tensionales se igualaron en
ambos grupos, aunque hubo un mayor número de enfermos del grupo everolimus que
estaba en tratamiento con hipotensores.
Tabla 36: Cifras tensionales y uso de antihipertensivos en última revisión
Resultados
114
Figura 26: Evolución del uso de antihipertensivos
Resultados
115
5.4 Variables de inmunosupresión
Se ha realizado una descripción global de las variables relacionadas con el
tratamiento inmunosupresor así como un análisis comparativo entre ambos grupos,
everolimus y sirolimus.
5.4.1 Pauta inmunosupresora
Se han analizado de forma global las pautas inmunosupresoras empleadas en
los pacientes en el momento basal, es decir, cuando se procedió al alta postrasplante
del paciente y previo al cambio a monoterapia con mTORi.
En el análisis comparativo de las pautas inmunosupresoras basales entre el
grupo de everolimus y sirolimus no hubo diferencias significativas.
Tabla 37: Inmunosupresión basal
Resultados
116
Tabla 38: Inmunosupresión premonoterapia con mTORi
5.4.2 Causas de cambio a mTORi y tiempos de modificación de la pauta
inmunosupresora
Se han analizado de forma global las causas de cambio de otras terapia
inmunosupresoras a mTORi y posteriormente se ha realizado un análisis comparativo
entre el grupo everolimus y sirolimus. Además se ha comparado en ambos grupos el
tiempo en meses desde el trasplante hasta el inicio del mTORi, hasta su paso a
monoterapia, y el tiempo total en monoterapia hasta la última revisión o su
suspensión.
Resultados
117
Tabla 39: Causa de cambio a mTORi
Los diferentes periodos de tiempo, desde el TH hasta el inicio de mTORi, desde
el inicio de mTORi hasta la monoterapia y desde el TH hasta la monoterapia con
mTORi, han sido similares en ambos grupos. El tiempo en monoterapia con mTORi ha
sido mayor con sirolimus aunque sin alcanzar la diferencia estadísticamente
significativa.
Tabla 40: Tiempos entre modificación de pautas inmunosupresoras
Resultados
118
5.4.3 Dosis y niveles de mTORi
Se han analizado las dosis y niveles valle medios de los fármacos everolimus y
sirolimus en dos momentos diferenciados: previo al inicio del tratamiento
inmunosupresor con mTORi en monoterapia, y en la última revisión estando ya en
monoterapia.
No se ha realizado el análisis comparativo por ser diferentes las dosis y niveles
de estos inmunosupresores según la casa comercial.
Tabla 41: Dosis y niveles valle de mTORi premonoterapia
Tabla 42: Dosis y niveles valle de mTORi en última revisión (monoterapia)
5.4.4 Efectos adversos de mTORi
Se ha analizado la presencia de efectos adversos por mTORi y el tipo de efecto
adverso, así como su suspensión y la causa de dicha suspensión. De la misma manera
se ha analizado el tiempo medio entre el inicio del mTORi y su suspensión.
La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos, aunque la
retirada del fármaco por este motivo fue más frecuente, aunque sin significación
Resultados
119
estadística, en el grupo everolimus. Las causas más frecuentes de retirada fueron la
presencia de efectos adversos y la programación de una intervención quirúrgica.
En total se produjeron 15 suspensiones en el grupo everolimus (23,4%), siendo
4 de ellas por efectos adversos: un paciente por edemas resistentes al tratamiento
médico, otro por trombopenia, otro por alteración persistente del perfil hepático sin
demostrarse rechazo y el último por neumonitis. En el grupo sirolimus se produjeron 6
suspensiones del tratamiento (10,2%) de las cuales 2 fueron por efectos adversos, una
por proteinuria y la otra por alteraciones dermatológicas resistentes al tratamiento
médico.
El tiempo desde el inicio hasta la suspensión del mTORi fue similar en ambos
grupos.
Tabla 43: Presencia de efectos adversos y retirada de mTORi
Resultados
120
Tabla 44: Tipo de efecto adverso
Figura 27: Tipo de efectos adversos
Resultados
121
5.5 Variables analíticas
5.5.1 Variables bioquímicas
Se han analizado de forma global los siguientes parámetros bioquímicos:
glucosa, GOT, GPT, GGT, FA, bilirrubina, colesterol, triglicéridos, creatinina y
proteinuria, en 4 momentos diferenciados, pretrasplante, pre-mTORi, premonoterapia
y en la última revisión, y se ha realizado un análisis comparativo entre el grupo
everolimus y sirolimus.
En el análisis comparativo de los diferentes parámetros bioquímicos en
distintos periodos (pretrasplante, pre-mTORi, premonoterapia y monoterapia) solo
hemos hallado diferencia estadísticamente significativa en cuanto a una cifra de
glucemia mayor en el grupo sirolimus en la fase de monoterapia.
Tabla 45: Parámetros bioquímicos pretrasplante
Resultados
122
Tabla 46: Parámetros bioquímicos pre-mTORi
Tabla 47: Parámetros bioquímicos premonoterapia
Resultados
123
Tabla 48: Parámetros bioquímicos en última revisión
Figura 28: Evolución de la proteinuria
Resultados
124
5.5.2 Variables hematológicas
Se han analizado de forma global los siguientes parámetros hematológicos,
hemoglobina, leucocitos y plaquetas, en 4 momentos diferenciados: pretrasplante,
pre-mTORi, premonoterapia y en la última revisión.
Al comparar los parámetros hematológicos en los diferentes periodos no se han
observado diferencias estadísticamente significativas.
Tabla 49: Parámetros hematológicos pretrasplante
Tabla 50: Parámetros hematológicos pre-mTORi
Tabla 51: Parámetros hematológicos premonoterapia
Resultados
125
Tabla 52: Parámetros hematológicos en última revisión
Resultados
126
5.6 Variables de supervivencia
5.6.1 Mortalidad del estudio y causas
En el momento del cierre del estudio (septiembre de 2016), y tras un
seguimiento medio global de 120,5 ± 73,4 meses, el 28,5% de los pacientes
trasplantados había fallecido. A continuación se realiza un análisis comparativo de la
mortalidad y la causa de fallecimiento entre los 2 grupos, sirolimus y everolimus.
Tabla 53: Mortalidad y causa de fallecimiento
5.6.2 Análisis de supervivencia muestra global
Se ha realizado un análisis de la supervivencia global según el método actuarial
de los receptores a 1, 3 y 5 años, resultando 100%, 94,2% y 90% respectivamente.
Resultados
127
Figura 29: Curva supervivencia global de los receptores
A continuación, se realiza un análisis por separado de ambos grupos de estudio.
El seguimiento medio fue de 113,3 ± 69,1 meses en el grupo everolimus y 128,2 ± 77,7
meses en el grupo sirolimus, presentándose un 20,3% de fallecimientos en el grupo
everolimus y 37,3% en el grupo sirolimus, rozando la significación estadística (p =
0,059). Se realizó un análisis de la supervivencia en ambos grupos según el método
actuarial, estableciéndose la probabilidad de supervivencia a 1, 3 y 5 años resultando
100%, 96,8% y 93,4% en el grupo everolimus y 100%, 91,5% y 86,2% en el grupo
sirolimus respectivamente. Se compararon ambas supervivencias según el test de
LogRank sin obtenerse diferencias estadísticamente significativas (p = 0,214).
Resultados
128
Figura 30: Análisis comparativo de la supervivencia por grupos
5.6.3 Análisis de supervivencia en pacientes con diagnóstico de neoplasia de
novo
Se ha analizado la supervivencia en el subgrupo de pacientes con neoplasia de
novo según el método actuarial, estableciéndose la probabilidad de supervivencia a 1,
3 y 5 años, que fue de 100%, 83,6% y 83,6%, respectivamente, en el grupo everolimus
y 96,2%, 65,4% y 57,1%, respectivamente, en el grupo sirolimus, comparándose ambas
mediante el test de LogRank sin resultar estadísticamente significativas.
Resultados
129
Figura 31: Curva de supervivencia tras el diagnóstico de neoplasia de novo
5.6.4 Análisis de supervivencia en pacientes con diagnóstico de
hepatocarcinoma
Se ha analizado la supervivencia en el subgrupo de pacientes con diagnóstico
de HCC según el método actuarial, estableciéndose la probabilidad de supervivencia a
1, 3 y 5 años resultando de 100%, 97% y 90,2%, respectivamente, en el grupo
everolimus y 100%, 89,1% y 77,5%, respectivamente, en el grupo sirolimus,
comparándose ambas mediante el test de LogRank sin resultar estadísticamente
significativas.
Resultados
130
Figura 32: Curva de supervivencia por fármaco en pacientes con HCC
Se ha analizado la supervivencia libre de recidiva de HCC en ambos grupos
según el método actuarial a 1, 3 y 5 años siendo de 100%, 93,8% y 90,4%,
respectivamente, en el grupo everolimus y 85,7%, 85,7% y 71,3%, respectivamente, en
el grupo sirolimus. La comparación de las supervivencias mediante el método de
LogRank resultó no significativa.
Resultados
131
Figura 33: Curva de supervivencia libre de recidiva de HCC por fármaco
5.6.5 Análisis de supervivencia en subgrupo de pacientes con diagnóstico de
virus de la hepatitis C
Se ha analizado la supervivencia en el subgrupo de pacientes con diagnóstico
de VHC según el método actuarial a 1,3 y 5 años siendo en el grupo everolimus del
100% en los diferentes periodos y del 100%, 94,4% y 88,5%, respectivamente, en el
grupo sirolimus.
Resultados
132
Figura 34: Curva de supervivencia por fármaco en pacientes con VHC
Se ha analizado la supervivencia libre de recidiva de VHC en ambos grupos
según el método actuarial, estableciéndose la probabilidad de supervivencia a 1, 3 y 5
años, resultando de 44,8%, 15,2% y 15,2% en el grupo everolimus y 76,5%, 58,8% y
40,3% en el grupo sirolimus. La comparación entre los grupos mediante el método
LogRank resultó estadísticamente significativa (p = 0,01).
Resultados
133
Figura 35: Curva de supervivencia libre de recidiva de VHC por fármaco
Resultados
134
5.7 Análisis univariante
Con el objetivo de determinar la influencia de las variables estudiadas en la
supervivencia del paciente, se ha realizado en primer lugar un análisis univariante, con
aquellas variables que resultaron significativas en el análisis bivariante o las que hemos
considerado clínicamente relevantes. Para ello se ha empleado el test de regresión de
Cox en función de la supervivencia del paciente y se han analizado las variables que
tienen significación real sobre la misma. Aquellas variables con un error estándar
elevado fueron descartadas y no se tuvieron en cuenta en el análisis.
5.7.1 Variables del donante
En la tabla 57 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables del donante en el que ninguna de ellas tuvo significación estadística
para la supervivencia del paciente.
Tabla 54: Análisis univariante de las variables del donante
5.7.2 Variables del receptor
En la tabla 58 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables del receptor en el que tanto la edad al trasplante como el hábito
tabáquico pretrasplante resultaron ser factores de riesgo para la supervivencia del
paciente.
Resultados
135
Tabla 55: Análisis univariante de las variables del receptor
5.7.3 Variables de fármaco y rechazo
En la tabla 59 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables de fármaco y rechazo en el que ninguna de ellas tuvo significación para
la supervivencia del paciente.
Tabla 56: Análisis univariante de las variables de fármaco y rechazo
Resultados
136
5.7.4 Variables de neoplasia de novo
En la tabla 60 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables de neoplasia de novo. La realización de cirugía curativa supuso un factor
protector para el paciente mientras que el hecho de recibir radioterapia supuso un
factor de riesgo para su supervivencia.
Tabla 57: Análisis univariante de las variables de neoplasia de novo
5.7.5 Variables de hepatocarcinoma
En la tabla 61 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables de HCC en el que tanto la presencia de HCC como su recidiva supusieron
un factor de riesgo para la supervivencia del paciente mientras que el mayor tiempo en
desarrollar la recidiva supuso un factor protector.
Resultados
137
Tabla 58: Análisis univariante de las variables de HCC
5.7.6 Variables de virus de la hepatitis C
En la tabla 62 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables del VHC en el que ninguna de ellas tuvo significación para la
supervivencia del receptor.
Tabla 59: Análisis univariante de las variables de VHC
Resultados
138
5.7.7 Variables de función renal
En la tabla 63 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables de función renal en el que ninguna de ellas tuvo significación para la
supervivencia del receptor.
Tabla 60: Análisis univariante de las variables de función renal
5.7.8 Variables de efectos adversos
En la tabla 64 se pueden ver los resultados del estudio univariante con respecto
a las variables de efectos adversos en el que ninguna de ellas tuvo significación para la
supervivencia del receptor.
Resultados
139
Tabla 61: Análisis univariante de las variables de efectos adversos
5.8 Análisis multivariante
Finalmente se ha realizado un estudio multivariante mediante un modelo de
regresión de Cox analizando aquellas variables que tuvieron significación estadística en
el estudio univariante, con el objetivo de ver cuáles de ellas fueron variables
independientes con un verdadero impacto sobre la supervivencia del paciente.
Tabla 62: Análisis multivariante
Resultados
140
Tanto el tabaco como la presencia de HCC y la recidiva del HCC postrasplante
resultaron ser factores de riesgo para la supervivencia del paciente.
El hábito tabáquico pretrasplante y el HCC se asociaron con un riesgo de
fallecimiento 3 veces mayor que el resto de pacientes.
6. DISCUSIÓN
Discusión
143
La terapia inmunosupresora es imprescindible para la prevención del rechazo
tras la realización de un TH. Los fármacos ICN han sido considerados los
inmunosupresores de primera línea dada la amplia experiencia en su uso así como la
baja tasa de rechazos asociada a éstos. Sin embargo, presentan una tasa no
desdeñable de efectos adversos tales como HTA, diabetes mellitus, disfunción renal y
asociación a desarrollo de tumores182,248. Los fármacos inmunosupresores han
evolucionado de manera importante a lo largo de los años, y poco a poco se han ido
desarrollando fármacos que previenen el rechazo y presentan una menor tasa de
efectos adversos. Los mTORi se encuentran dentro de estos fármacos, siendo sus
principales ventajas la ausencia de nefrotoxicidad y la menor incidencia de tumores de
novo, o recurrencia de tumores previos así como recidiva de HCC. El sirolimus fue el
primero utilizado, aprobándose su uso para trasplante renal en el año 1999.
Posteriormente se comenzó a utilizar en TH, especialmente en aquellos pacientes con
intolerancia a los ICN y/o aparición de neoplasias, a pesar de la ausencia de aprobación
por parte de la FDA. Posteriormente se comenzó con el uso de everolimus, siendo
aprobado en 2012 para su uso en trasplante renal y después en TH asociado a
tacrolimus en dosis reducida, y siempre pasadas las primeras 4 semanas postrasplante
para prevenir los problemas de cicatrización asociados a dicho fármaco215.
En un primer momento sería importante resaltar que desde la salida al
mercado de los fármacos mTORi y de su posterior aprobación por la FDA, se han
publicado numerosos estudios, revisiones, ensayos clínicos, primero en trasplante
renal y posteriormente en trasplante hepático, sobre la incidencia de rechazo, efectos
adversos, preservación de la función renal y su papel en el desarrollo de neoplasias de
novo o en la recidiva del HCC, así como estudios comparativos con otros
inmunosupresores como ICN o micofenolato de mofetilo214,215,217,219,226,233,249-253. Sin
embargo, hasta ahora no se ha publicado ningún estudio comparativo entre sirolimus y
everolimus.
El presente estudio es el primero que se realiza comparando el uso de sirolimus
y everolimus en monoterapia en el TH, analizándose la tasa de rechazo, efectos
adversos, repercusión en la función renal y perfil lipídico, así como la presencia de
neoplasias de novo y evolución del HCC.
Discusión
144
Datos epidemiológicos
La edad media de los receptores de este estudio fue de 53,2 años (54,1 años en
el grupo everolimus y 52,3 años en el grupo sirolimus), sin evidenciarse diferencias
entre los dos grupos. Si la comparamos con la edad media del RETH, vemos que,
dependiendo de los años, entre el 55,2% y el 57,7% de los receptores de TH tenían
entre 40 y 59 años, por lo que la edad media sería muy similar254.
La distribución entre sexos resultó predominante en varones frente a mujeres
(79,7% y 20,3%, respectivamente), sin evidenciarse diferencias entre el grupo
everolimus y sirolimus. Vemos igualmente la predominancia de varones en el RETH,
representando el 75% de los receptores de TH en 2015254.
Si analizamos el IMC de nuestra muestra global de estudio, la media fue de 27,3
Kg/m2, cifras por otro lado similares en los grupos everolimus y sirolimus. Si analizamos
nuestra muestra global por estratos vemos que predominan los pacientes con
sobrepeso (41,46%) seguido de los pacientes con normopeso (35,77%). Hasta un
22,76% de los pacientes trasplantados en nuestro estudio presentó obesidad (IMC ≥ 30
kg/m2), patología que está aumentando en todo el mundo. Si observamos el registro
americano vemos cómo los receptores con un IMC > 30 kg/m2 han aumentado de un
29% a un 35,4% entre 2002 y 2012255. La mortalidad a 5 años es mucho mayor en
pacientes con IMC > 40 Kg/m2 principalmente por complicaciones cardiovasculares125.
Los pacientes trasplantados hepáticos, al recibir tratamiento inmunosupresor
de por vida para prevenir el rechazo, están más predispuestos al desarrollo de
neoplasias. Mayor es el riesgo en aquellos pacientes con hábito tabáquico activo
previo al trasplante y además está descrita una sinergia entre al tabaco y la ingesta
enólica que incrementa mucho más este riesgo. Se relaciona principalmente con
cáncer de pulmón y de orofaringe, así como con un incremento importante del riesgo
cardiovascular256,257. En nuestro estudio se registró hábito tabáquico activo previo al
trasplante en el 32,5% de los pacientes (26,6% en el grupo everolimus y 39% en el
grupo sirolimus) sin evidenciarse diferencias significativas entre ambos grupos. En la
literatura, la prevalencia de hábito tabáquico en la población general se sitúa entre el
20-30% mientras que en los pacientes con TH podría ascender hasta el 40%256,258.
El tiempo en lista de espera para TH fue algo superior en el grupo everolimus
(8,3 meses, frente a 6,6 meses en el grupo sirolimus), sin resultar estadísticamente
Discusión
145
significativo. Si lo comparamos con las listas de espera en nuestro país vemos que van
aumentando de año en año, finalizándose, en 2015 con un total de 791 pacientes en
lista de espera para recibir un TH. Si nos remontamos a 2 décadas antes, esta cifra se
reduce a menos de un tercio, 216 pacientes. La evolución de nuestro programa de
trasplantes con una demanda cada vez mayor unida al descenso del número de
donantes idóneos ha hecho que se produzca este aumento. En cuanto al tiempo medio
en lista de espera, en el año 2015 fue de 148,7 días254, bastante inferior al registrado
en nuestro estudio, probablemente debido a la gran afluencia de pacientes para TH a
nuestro centro en comparación con otros.
La situación funcional pretrasplante de los pacientes de nuestro estudio fue
analizada mediante la escala de MELD, MELD-Na y el Child-Pugh. La puntuación media
del MELD en la muestra global fue de 14,3, similar en ambos grupos y sin evidenciarse
diferencias significativas. Lo mismo ocurre con el valor medio del MELD-Na en la
muestra global que fue de 16,5. Si observamos la puntuación Child-Pugh, podemos ver
en la muestra global una predominancia del estadio C (42,27%), hecho que se repite en
el grupo sirolimus (50,84%), mientras que en el grupo everolimus predomina el estadio
B (39,06%). Sin embargo, a pesar de estas diferencias entre ambos grupos, no existió
significación estadística. En 1998 se adoptó la puntuación de Child-Pugh para asignar
los órganos a los pacientes en lista de espera, pero posteriormente en 2002 se adoptó
la puntuación MELD, ya que el anterior no se correlacionaba correctamente con el
pronóstico postrasplante del paciente. Si comparamos nuestra puntuación de MELD
con la obtenida en otros centros, por ejemplo en Italia y Reino Unido entre 2007 y
2009, los resultados fueron 16 y 15, respectivamente, ligeramente superiores pero
muy similares a las nuestras259. Si analizamos los datos de Estados Unidos, la mediana
de puntuación MELD previa al trasplante en 2012 se situó en 22, aunque con grandes
diferencias entre áreas255.
En cuanto a la etiología de la cirrosis que ocasionó el TH, la principal causa fue
la cirrosis enólica, en el 47,2% de la muestra (47% en el grupo everolimus y 47,5% en el
grupo sirolimus), seguida de la cirrosis por VHC, 38,2% en la muestra (45,4% en el
grupo everolimus y 30,5% en el grupo sirolimus). Estos resultados se obtienen
agrupando la etiología principal y la secundaria. Si revisamos los resultados según el
RETH de 2015, el 60,6% de los pacientes que se trasplantaron ese año fue por cirrosis
Discusión
146
no biliar, es decir, cirrosis enólica, VHC y otros virus hepatotropos. Si revisamos la serie
histórica desde 1984 hasta 2015 y agrupamos la causa principal y secundaria, el 39%
de los pacientes se trasplantaron por cirrosis enólica y el 34,6% por cirrosis por VHC,
por lo que a pesar de que nuestro porcentaje de cirrosis enólica es superior, los datos
son muy superponibles estableciéndose ésta como la principal indicación para
trasplante hepático254. Si lo comparamos con los datos de otros países, en Reino Unido
la principal etiología fue nuevamente la cirrosis enólica con un 28,1% seguida del VHC
con un 22,3%, mientras que en Italia la principal fue el VHC en el 47,5%, seguida del
VHB en el 19,9% y la cirrosis enólica en el 16,5%259. En los registros de 2013 de Estados
Unidos, la principal causa de trasplante fue la cirrosis por VHC seguida de los tumores
hepáticos y, a pesar de que en 2015 esto se mantuvo, disminuyó en un 8% los
pacientes trasplantados por cirrosis VHC y aumentaron un 17% los trasplantados por
cirrosis enólica255,260.
Por lo tanto, y con estos datos, podemos decir que nuestro estudio presenta
una muestra poblacional homogénea y los dos grupos a comparar no presentan
diferencias entre sí
Datos del donante
La edad media global del donante fue de 47,8 años (49,4 en el grupo
everolimus y 46 en el grupo sirolimus), sin encontrarse diferencias significativas entre
ambos grupos. En el RETH de 2015 la media se situó en 61,3 años254, bastante superior
a la nuestra. Esto se debe a que los pacientes de nuestra muestra fueron trasplantados
entre 1988 y 2014 y a que la edad media de los donantes ha ido aumentando
progresivamente con los años.
El tipo de injerto más utilizado fue el de donante en muerte encefálica, siendo
el 82,1% en la muestra global (76,6% en el grupo everolimus y 88,1% en el grupo
sirolimus). El 12,5% en el grupo everolimus y 6,8% en el grupo sirolimus fueron
asistolias tipo II, 1,6% en el grupo everolimus de asistolia tipo III, 1,6% y 1,7%,
respectivamente, fueron con donante vivo y 7,8% y 3,4%, respectivamente, fueron
procedentes de bipartición hepática, sin encontrarse diferencias significativas. Según el
RETH los donantes en 2015 fueron el 89,67% por muerte encefálica, el 0,94% por
asistolia tipo II, el 4,81% asistolia tipo III, el 2,58% con donante vivo y el 1,54% por
Discusión
147
bipartición hepática254. Esta diferencia de porcentajes con el donante no convencional,
especialmente con los donantes en asistolia, se debe a que este centro es uno de los
que presenta mayor experiencia en el uso de este tipo de donantes.
El tiempo de isquemia fría medio fue de 431 minutos en la muestra (436,2
minutos en el grupo everolimus y 420,8 minutos en el grupo sirolimus), inferior a 8
horas como se recomienda en la literatura para prevenir fenómenos isquémicos261,262.
La esteatosis es un factor muy importante a tener en cuenta a la hora de
valorar un injerto hepático. En 2015 el 26% de los hígados que se generaron para
trasplante se desecharon, debido en el 90% de los casos a un hígado patológico, más
frecuentemente por esteatosis254. En caso de injertos de edad avanzada o con
sospecha de anomalía macroscópica nosotros realizamos una biopsia hepática previa
al TH. En los grupos de everolimus y sirolimus, el 51,56% y 49,15%, respectivamente,
no presentaron esteatosis del injerto, el 3,12% y 6,77%, respectivamente, presentaron
microesteatosis y el 15,62% y el 20,33% macroesteatosis leve. Solo un paciente del
grupo sirolimus presentó macroesteatosis moderada y ningún paciente de los dos
grupos presentó macroesteatosis grave. Tenemos constancia de estos datos en
aquellos injertos que se biopsiaron previamente a su implantación, o en aquellos en
los que se realizó biopsia de tiempo 0 o post-reperfusión. No se encontraron
diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
Pauta inmunosupresora y rechazo
Dado que se trata de un estudio retrospectivo, existen múltiples pautas
inmunosupresoras previas al inicio de los fármacos mTORi y antes del tratamiento en
monoterapia en las que se empleó ICN y/o MMF asociado o no a prednisona, a los que
más tarde se le agregó el mTORi con posterior paso a monoterapia. No se evidenciaron
diferencias significativas entre un grupo y otro.
La principal causa de cambio a mTORi en nuestro estudio fue la aparición de
neoplasias de novo (40,6% en el grupo everolimus y 44,1% en el grupo sirolimus)
seguida del HCC pretrasplante, especialmente aquellos con factores de mal pronóstico
(34,4% en el grupo everolimus y 27,1% en el grupo sirolimus), seguida de la
insuficiencia renal o de la aparición de efectos adversos por otros inmunosupresores,
sin evidenciarse diferencias entre un grupo y otro. En el estudio de Álamo et al263 y
Discusión
148
Martínez et al264 se repite igualmente el HCC y las neoplasias de novo como las
principales causas de cambio a mTORi.
No se evidenciaron diferencias entre los grupos en cuanto a los tiempos medios
entre trasplante, inicio de mTORi y paso a monoterapia con mTORi.
Se ha analizado la presencia de episodios de rechazo en el grupo everolimus y
sirolimus con el fin de demostrar si existía una incidencia diferente en un grupo u otro.
Se analizaron los episodios de rechazo en dos momentos diferenciados, tras el inicio
del mTORi (estando en combinación con otro inmunosupresor) y en monoterapia.
Antes de la monoterapia las dosis medias de everolimus fueron de 1,4 mg/24 horas,
manejándose unos niveles valle medios de 5,7 ng/ml. Se produjeron 4 episodios de
rechazo agudo (6,2%) en el grupo everolimus en ese momento, todos ellos grado I, y se
trataron mediante ajuste de las dosis de inmunosupresores. En la última revisión,
estando en monoterapia con everolimus, las dosis medias fueron de 1,3 mg/24 horas,
siendo sus niveles valle medios de 4,9 ng/ml. Se produjeron 2 episodios de rechazo
(3,1%) tras el inicio de everolimus en monoterapia, de nuevo de grado I y que sólo
requirieron ajuste de la dosis del fármaco. En el grupo sirolimus antes de la
monoterapia se manejaban dosis medias de 2 mg/24 horas, con unos niveles valle
medios de 8,9 ng/ml. Se produjeron 3 episodios de rechazo (5,1%) tras el inicio del
fármaco (estando en combinación con otro inmunosupresor), dos de ellos grado I y II
que sólo requirieron ajuste de la dosis de inmunosupresor, y el tercero grado III, que
requirió tratamiento con 3 bolos de 1 gramo de metilprednisolona. En la última
revisión encontrándose el paciente ya en monoterapia con sirolimus, las dosis medias
empleadas fueron de 1,5 mg/24h, manejándose unos niveles valle medios de 6 ng/ml.
No se produjo ningún episodio de rechazo tras el inicio de la monoterapia con
sirolimus. Si comparamos un grupo con otro, vemos que en el grupo everolimus, en un
primer momento se produce un episodio más de rechazo que en el grupo sirolimus,
pero todos ellos de menor grado, y en un segundo momento, estando ya en
monoterapia, se producen 2 episodios de rechazo en el grupo everolimus y ninguno en
el grupo sirolimus, pero todos ellos de grado leve. Las diferencias fueron mínimas
entre un grupo y otro, no resultando estadísticamente significativas. En el ensayo
clínico randomizado de De Simone et al215, se compararon 3 grupos, uno con
everolimus y dosis reducida de tacrolimus, otro con everolimus en monoterapia y otro
Discusión
149
de control con tacrolimus. En el brazo de everolimus con dosis minimizada de
tacrolimus hubo rechazo en el 4,1% de los pacientes, similar al de nuestra serie pero
teniendo en cuenta que no se encontraban en monoterapia. El brazo al que se le
administró everolimus en monoterapia se tuvo que suspender ya que un 19,9% de sus
pacientes presentaron un episodio de rechazo. Esta diferencia con respecto a nuestros
resultados pudo ser debida a que el cambio a monoterapia fue más precoz, ya que en
dicho estudio el paso a monoterapia se comenzó al 4º mes postrasplante, y en nuestro
caso, el tiempo medio entre el trasplante y el inicio de la monoterapia en el grupo
everolimus fue de 72,3 meses. En otro estudio de Fischer et al214, se inicia la
inmunosupresión postrasplante mediante inducción con basiliximab el día 1 y 4, y a las
4 semanas se aleatorizan los pacientes en dos brazos, uno con ICN y otro con
monoterapia con everolimus. La tasa de rechazo en ambos grupos fue similar, 15,3% y
17,7%, respectivamente, cifras igualmente superiores a nuestro estudio dado,
probablemente, a que los eventos se produjeron en los primeros 11 meses
postrasplante, que es el periodo de seguimiento que tuvo el estudio, periodo en el que
la tasa de rechazo es muy superior al periodo analizado en nuestro estudio tras el
inicio del mTORi (58,1 meses de tiempo medio desde el trasplante al inicio del mTORi).
En el estudio retrospectivo y multicéntrico con una muestra de 240 pacientes de Saliba
et al265, al año del inicio del tratamiento con everolimus el 49% de los pacientes se
encontraban en monoterapia. Solo un 1,6% de los pacientes presentaron rechazo
agudo, y se produjo cuando aun no se encontraban en monoterapia. En el estudio no
se describen episodios de rechazo agudo estando en monoterapia con everolimus. En
otros se pueden ver cifras de rechazo del 3,4% pero sin diferenciarse pacientes en
monoterapia o en terapia combinada266. En cuanto al grupo sirolimus, en la literatura
existen múltiples estudios en monoterapia o terapia combinada. En el estudio de
Uhlmann et al267, se inició sirolimus en monoterapia en un tiempo medio de 51,7
meses (en el nuestro 76,9 meses) y al igual que en nuestro estudio, no presentaron
episodios de rechazo agudo estando en monoterapia. En estudios en los que se inició
el tratamiento con monoterapia más precozmente, la tasa de rechazo aumentó hasta
el 16%268. Otros estudios en los que el sirolimus se encuentra en terapia combinada
con otros inmunosupresores, la tasa de rechazo fue del 4,3%, similar a la nuestra269.
Discusión
150
Neoplasias de novo
Una de las principales causas de morbimortalidad a largo plazo en el TH son las
neoplasias de novo, siendo las responsables del 30% de las muertes a los 10 años del
trasplante. La incidencia de neoplasias en pacientes TH se encuentra entre el 3,1% y el
15,5%270-273. En nuestra serie, el 40,6% de los pacientes del grupo everolimus y el
45,8% del grupo sirolimus presentaban un tumor de novo, evidentemente estos datos
no se pueden comparar con los anteriormente reflejados de la población general de
trasplantados hepáticos, ya que nuestra muestra es de pacientes a los que en un alto
porcentaje (42,3%) se les inició el mTORi por aparición de procesos neoplásicos.
La distribución por frecuencias según el tipo de neoplasia fue diferente en un
grupo y otro. Mientras en el grupo everolimus las más frecuentes fueron los síndromes
linfoproliferativos (34,6%), seguidas de las neoplasias ORL (19,2%) y del cáncer de piel
(19,2%), en el grupo sirolimus en primer lugar se colocaron las neoplasias ORL (25,9%),
seguidas del cáncer de piel (18,5%); sin embargo, estas diferencias no resultaron
significativas. En la literatura se describen los síndromes linfoproliferativos en primer
lugar, seguido del cáncer de piel, sarcoma de Kaposi y tumores de cabeza y
cuello274,275. Las neoplasias de pulmón y cabeza y cuello son también muy frecuentes
(hasta 15,7% y 16,7%, respectivamente231,274), especialmente en pacientes fumadores,
y dado que el hábito tabáquico y enólico suelen ir unidos muy habitualmente, dichas
neoplasias se ven frecuentemente en pacientes trasplantados por cirrosis enólica. En
nuestra serie fueron 7,7% y 19,2%, respectivamente en el grupo everolimus y 7,4% y
25,9% en el grupo sirolimus. El alcohol también se asocia a un aumento de la
incidencia de neoplasias de esófago en pacientes trasplantados274.
El tiempo medio desde el trasplante hasta la aparición del tumor de novo fue
bastante similar en ambos grupos (89,1 meses en el grupo everolimus y 89,6 meses en
el grupo sirolimus). En la literatura ese tiempo varía de 24 a 78,2 meses según las
series233,276-286 con lo que, según en qué series, se aproximaría bastante a nuestro
estudio.
En cuanto al tratamiento, hasta un 57,7% de los pacientes del grupo everolimus
y 74,1% del grupo sirolimus recibieron tratamiento quirúrgico con intención curativa,
sin ser este dato estadísticamente significativo. El 50% de los pacientes del grupo
everolimus y el 40,7% del grupo sirolimus recibieron tratamiento quimioterápico y el
Discusión
151
19,2% en el grupo everolimus y 25,9% en el grupo sirolimus recibieron tratamiento
radioterápico, asociados o no al tratamiento quirúrgico, y sin resultar estas diferencias
significativas entre ambos grupos. En el estudio de Thimonier et al284 hasta el 50% de
sus pacientes recibieron tratamiento quirúrgico, el 34% recibió quimioterapia y el 27%
radioterapia, frecuencias similares a las de nuestra serie.
Se sabe que la mortalidad en pacientes trasplantados con diagnóstico posterior
de neoplasias de novo es superior a la de la población general, con cifras de mortalidad
de hasta el 58,4% y supervivencias medias tras el diagnóstico de 54 meses273,275. En
nuestro estudio el 45,7% del total de fallecimientos fue debido a progresión tumoral. Si
tenemos en cuenta la supervivencia tras el diagnóstico de la neoplasia de novo a 1, 3 y
5 años, en nuestro estudio fue de 100%, 83,6% y 83,6% en el grupo everolimus, y
96,2%, 65,4% y 57,1% en el grupo sirolimus. Es verdad que se puede ver una diferencia
entre las supervivencias de ambos grupos, pero no resultaron significativas. Puede ser
que esta diferencia se deba a que en el grupo sirolimus existen más pacientes
trasplantados en tiempos anteriores, en el que los fármacos mTORi todavía no se
empleaban en España, con lo que el inicio del fármaco fue más tardío que en el grupo
everolimus tras el diagnóstico de neoplasia de novo, y esto ha podido marcar la
diferencia de supervivencia entre un grupo y otro. Si analizamos la supervivencia
evidenciada en la literatura, según Baccarani et al275, dicha supervivencia a 1, 3, 5 y 10
años, sin diferenciar el tipo de neoplasia de novo, fue de 70%, 56%, 48% y 39% sin el
uso de mTORi, con lo que si lo comparamos con nuestro grupo con menor
supervivencia (grupo sirolimus), podemos ver que el nuestro es superior. Otras series
describen supervivencias de 62% y 47%, a 1 y 5 años, respectivamente229. Si
analizamos artículos en los que comparan la supervivencia en pacientes con tumores
de novo tratados con ICN o con mTORi, podemos ver supervivencias mayores en estos
últimos, 77,4% y 35,2% a 1 y 5 años en grupo everolimus frente a 47,2% y 19,4% a 1 y 5
años en el grupo con ICN según Thimonier et al284, o según el estudio de Gómez-
Camarero et al287 supervivencias a 6, 12 y 24 meses de 100%, 90% y 72% en el grupo
everolimus frente a 50%, 29% y 14% en grupos sin tratamiento con mTORi. En nuestro
estudio no hemos comparado nuestras supervivencias con las de aquellos pacientes
trasplantados con diagnóstico de tumores de novo sin tratamiento con mTORi, pero
Discusión
152
comparando con las de la literatura, podemos ver resultados similares, con una mejor
supervivencia en pacientes tratados con mTORi.
Hepatocarcinoma
El 51,6% de los pacientes del grupo everolimus y el 47,5% del grupo sirolimus
presentaban HCC en el momento del trasplante. No existieron diferencias entre ambos
grupos en cuanto al TNM del HCC, número de nódulos, diferenciación o existencia de
invasión vascular. Sin embargo, el tamaño medio del nódulo de mayor tamaño fue
superior en el grupo sirolimus frente al grupo everolimus (3,3 cm vs. 2,5 cm)
resultando significativa la diferencia (p = 0,002) y existió mayor porcentaje de
pacientes en el grupo everolimus que cumplieron los criterios de Milán y, por lo tanto,
los de California frente al grupo sirolimus, resultando todo ello igualmente
significativo. Todo esto, y no el hecho de haber usado un fármaco u otro, está en
probable relación con el porcentaje de recidiva del HCC en el injerto, que fue superior
en el grupo sirolimus frente a everolimus (35,7% vs. 18,2%), aunque probablemente
debido al tamaño muestral no resultó estadísticamente significativo. El análisis de la
supervivencia de estos pacientes en el grupo everolimus a 1, 3 y 5 años fue de 100%,
97% y 90,2% mientras que en el grupo sirolimus fue algo inferior, 100%, 89,1% y
77,5%, todo probablemente relacionado con las variables previamente comentadas,
aunque no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas. Igualmente en el
análisis de supervivencia libre de recidiva de HCC, se evidenciaron mejores
supervivencias en el grupo everolimus que en el grupo sirolimus (100%, 93,8% y 90,4%
vs. 85,7%, 85,7% y 71,3%, respectivamente) aunque nuevamente sin resultar
estadísticamente significativas las diferencias (p = 0,155).
En la literatura cada vez existen más estudios en los que se trata de ver el
beneficio de los fármacos mTORi en los pacientes con HCC en comparación con otras
pautas inmunosupresoras. En el estudio de Chinnakotla et al252, en 227 trasplantados
por HCC, 121 paciente recibieron sirolimus asociado a ciclosporina y 106 tacrolimus
con micofenolato de mofetilo. El 11% de los pacientes presentaron recidiva del HCC en
los primeros 5 años, con una menor tasa de recidiva en el grupo sirolimus (p = 0,0001),
siendo la supervivencia a 5 años superior en el grupo con sirolimus (80% vs. 59%).
Nuestras supervivencias a 5 años fueron similares a las del grupo con sirolimus de este
Discusión
153
estudio, aunque presentamos una tasa de recidiva superior probablemente porque
teníamos mayor porcentaje de pacientes que no cumplían los criterios de Milán.
Existen otros estudios similares, aunque con menor número de pacientes, en los que
igualmente se encuentran datos de supervivencia libre de recurrencia superior en
pacientes tratados con sirolimus y con datos parecidos a los de nuestro estudio206,235.
En cuanto a la supervivencia global también existen varios estudios que muestran ese
beneficio del tratamiento con mTORi. En el estudio de Toso et al253 se observó una
supervivencia a 3 y 5 años en el grupo con sirolimus de 85,6% y 83,1% frente al 79,2% y
68,7% del grupo sin sirolimus, cifras similares a las de nuestro estudio. Existen tres
estudios aleatorizados, con inicio de mTORi en los primeros meses postrasplante en los
que se compara con los ICN. Dos de ellos describen menor recidiva del HCC al año
postrasplante en el grupo con everolimus aunque con datos no significativos215,288. En
el tercero se describe una incidencia acumulada de recurrencia de HCC a los 3 años del
3,7% en el grupo tratado con everolimus frente al 11,9% del grupo con tacrolimus289.
Según los primeros resultados del ensayo clínico aleatorizado multicéntrico fase 3
(SILVER) en el que han participado 45 centros de trasplante, aleatorizándose 525
pacientes en 2 grupos, uno tratado con ICN y otro con sirolimus a partir de las 4-6
semanas postrasplante, concluyen que no existe mejoría en los pacientes tratados con
sirolimus en cuanto a los datos de supervivencia global y libre de recidiva a largo plazo
más allá de los 5 años postrasplante, pero si en los primeros tres años, especialmente
en aquellos pacientes dentro de Milán (p = 0,0499)243.
VHC
Según la literatura, los fármacos mTORi pueden ser beneficiosos en la recidiva
del VHC y en la progresión de la fibrosis hepática. En varios estudios describen que los
pacientes tratados con sirolimus en comparación con aquellos que estaban recibiendo
otros inmunosupresores, a pesar de no encontrarse diferencias significativas en cuanto
a supervivencia, incidencia de recurrencia de VHC y fibrosis en el momento de la
recurrencia, sí se evidenció una menor fibrosis en el seguimiento tras la recurrencia del
VHC219,290, y en algunos menor carga viral con respecto a grupos de pacientes que no
se les administraba sirolimus291. También se evidenció menor grado de fibrosis
asociada al tratamiento con everolimus además de menor grado de recurrencia frente
Discusión
154
al uso de otros inmunosupresores, aunque en estos últimos sin resultar hallazgos
estadísticamente significativos288. En nuestro estudio un 45,2% de los pacientes del
grupo everolimus y un 30,5% del grupo sirolimus presentaban VHC, asociado o no a
otras etiologías de cirrosis hepática o HCC. Al cierre del seguimiento, el 86,21% de los
pacientes del grupo everolimus habían presentado recidiva del VHC en el injerto y
66,7% en el grupo sirolimus, sin existir diferencias estadísticamente significativas entre
ellos, aunque hubo diferencias en el tiempo desde el trasplante hasta la recidiva del
VHC, siendo de 12,5 meses en el grupo everolimus y de 25,7 meses en el grupo
sirolimus (p = 0,048) y, por lo tanto, en la supervivencia libre de recidiva, se han
obtenido datos más positivos a 1, 3 y 5 años en el grupo sirolimus que en el grupo
everolimus (76,5%, 58,8%, 40,3% vs. 44,8%, 15,2% y 15,2%) resultando una diferencia
estadísticamente significativa (p = 0,01). Dado que para el diagnóstico de recidiva de
VHC en el injerto es necesario realizar una biopsia hepática, es posible que en el grupo
sirolimus se realizaran dichas biopsias de forma más tardía y por ello el tiempo desde
el TH hasta la recidiva sea mayor, ya que no hemos encontrado otra causa que
justifique esta diferencia entre ambos grupos. En cuanto a la supervivencia a 1, 3 y 5
años fue del 100% en los 3 periodos en el grupo everolimus, y de 100%, 94,4% y 88,5%
en el grupo sirolimus, sin evidenciarse diferencias significativas entre ambos.
Nuestro estudio tiene una limitación con respecto al análisis del VHC, dado que
se trata de un estudio retrospectivo y que el objetivo inicial no era el análisis del VHC.
En la mayoría de los casos el mTORi se inició cuando el paciente ya había desarrollado
la recidiva del VHC, con lo que el efecto del mTORi sería demasiado tardío y no
podríamos demostrar sus propiedades beneficiosas sobre la fibrosis y la recidiva del
VHC, además que no se realizaron biopsias seriadas con idea de ver la evolución de la
fibrosis producida por la recidiva del VHC. En la actualidad, el uso de los nuevos
antivirales para el tratamiento del VHC ha cambiado radicalmente su pronóstico.
Función renal
En nuestro estudio se ha analizado la función renal de los pacientes según la
fórmula de Cockcroft-Gault y MDRD-4 para el cálculo del aclaramiento de creatinina,
todo ello en 4 momentos diferenciados de la evolución: antes del trasplante, antes del
inicio del mTORi, antes de la monoterapia y en la última revisión estando en
Discusión
155
tratamiento con everolimus o sirolimus en monoterapia. En ningunos de los 4
momentos se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la
función renal entre un grupo y otro, y lo que hemos querido valorar principalmente es
la evolución de esa función renal una vez introducido el mTORi. Existen múltiples
estudios en la literatura en los que se demuestran los beneficios de los mTORi en la
función renal. Uno de los principales en cuanto al everolimus se trata de un estudio
multicéntrico aleatorizado, en el que se analizan 719 TH asignados en 3 grupos:
everolimus con minimización de tacrolimus, everolimus en monoterapia y tacrolimus.
La aleatorización se realizó a los 30 días del trasplante. El brazo de everolimus en
monoterapia se discontinuó por alta tasa de rechazo. El principal objetivo del estudio
era valorar la función renal en los distintos grupos, y a lo largo del seguimiento se ha
podido ver cómo existía menor empeoramiento de la función renal en el grupo tratado
con everolimus a nivel de todas las subpoblaciones analizadas, exceptuando aquellos
pacientes con un filtrado glomerular de 30-55 ml/min/1,73m2 en los que existían
mejores datos en el grupo tacrolimus215,227,292. El otro es un estudio multicéntrico
aleatorizado en el que los pacientes inician el tratamiento inmunosupresor con ICN
asociado a basiliximab en el día 1 y 4 postrasplante, y posteriormente se aleatorizan en
2 grupos, uno continuará con el ICN y el otro con everolimus en monoterapia siendo su
principal objetivo valorar la función renal. En el mes 59 del seguimiento, el filtrado
glomerular tanto con la fórmula de Cockcroft-Gault como con MDRD-4 fue mejor en el
grupo everolimus que en el grupo con ICN, siendo estadísticamente significativo (p =
0,0301 y p = 0,0214)214,293,294. En cuanto al sirolimus existen también diferentes
estudios que analizan sus beneficios en la función renal. En uno de ellos se observa esa
mejoría en aquellos a los que se les introduce sirolimus más precozmente, en los
primeros 90 días, frente a los de introducción más tardía en comparación con ICN205.
En otro estudio se evidencia mayor mejoría de la función renal en aquellos pacientes
que inician sirolimus en los 3 primeros meses frente a los que lo inician al año, sin
encontrarse ningún tipo de mejoría en aquellos pacientes que lo inician pasados los 2
años del trasplante228. En nuestro estudio el tiempo medio desde el trasplante al inicio
del mTORi fue de 58,1 meses en el grupo everolimus y 67,4 meses en el grupo
sirolimus, es decir, se introdujo de forma muy tardía lo cual puede indicar que en el
caso de presentarse daño renal, éste está ya establecido. Y efectivamente, si vemos la
Discusión
156
evolución del filtrado glomerular en ambos grupos, tanto con la fórmula de Cockcroft-
Gault como la de MDRD-4, se observa una mejoría, como describe, la literatura
asociada a los mTORi, aunque muy leve, probablemente por ese inicio tardío de la
medicación, pero sí que observamos ante un empeoramiento inicial una posterior
estabilización de la función renal con el mTORi, sin evidenciarse diferencias entre
ambos fármacos. Igualmente ocurre en el estudio multicéntrico español EVEROLIVER.
En los pacientes en los que se introdujo el tratamiento con everolimus entre el primer
año y el quinto postrasplante se observó mejoría del filtrado glomerular a 3 y 6 meses
pero no a 1 año; sin embargo, en aquellos a los que se les introdujo el everolimus
pasados 5 años del trasplante no se evidenció ninguna mejoría de la función renal266.
En cuanto a los valores de la proteinuria, observamos un ascenso hasta
presentar valores medios en la última revisión de 0,9 gr/24 horas, 0,9 gr/24 horas en el
grupo everolimus y 1 gr/24 horas en el grupo sirolimus. Dado que se trata de un
estudio retrospectivo, inicialmente no se solicitaba a los pacientes la proteinuria de
manera protocolizada durante el seguimiento, aunque sí antes del inicio del mTORi.
Esto provoca cifras medias de proteinuria falsamente elevadas, ya que a los pacientes
a los que se les ha solicitado probablemente sean aquellos con mayor deterioro de la
función renal y sin embargo a aquellos pacientes con función renal normal no se les
realizó, y probablemente serían los que presentarían cifras normales de proteinuria.
De hecho, sólo el 9,4% de los pacientes del grupo everolimus y el 8,5% de los pacientes
del grupo sirolimus presentaron proteinuria como efecto adverso. En la literatura se
pueden ver entre un 2,9% y un 29% de pacientes en tratamiento con everolimus con
proteinuria214,215,265,295 y puede llegar hasta el 27% en aquellos con sirolimus296.
Efectos adversos
Uno de los principales objetivos de este estudio es ver el perfil de seguridad de
los mTORi en cuanto a presencia de efectos adversos y las suspensiones de
tratamiento que ello podría ocasionar. En nuestro estudio no hubo diferencias entre el
porcentaje de efectos adversos que se produjo entre everolimus y sirolimus (78,1% y
83,1%, respectivamente) ni tampoco entre los pacientes que hubo que retirarles la
medicación, aunque fue algo más elevado en el grupo everolimus (23,4% vs. 10,2%).
De estas retiradas, 4 pacientes en el grupo everolimus y 2 en el grupo sirolimus fueron
Discusión
157
por efectos adversos. El tiempo medio desde el inicio del mTORi hasta su suspensión
fue de 45,7 meses en el grupo everolimus y 35,2 meses en el grupo sirolimus. En la
literatura se pueden ver diferentes datos de efectos adversos y suspensión del
tratamiento. En un artículo en el que se comparan los efectos adversos de sirolimus y
everolimus, el tratamiento fue suspendido en el 31,4% de los pacientes con everolimus
y en el 22,8% de los que tomaban sirolimus. De estas suspensiones, el 66,7% en el
grupo everolimus y el 76,7% del grupo sirolimus fue por efectos adversos, mientras
que en nuestro estudio la causa principal fue la realización de una intervención
quirúrgica (58,3% en el grupo everolimus y 66,7% en el grupo sirolimus) siendo el
tiempo medio desde su inicio hasta su suspensión de 5,5 meses en el grupo everolimus
y 7,4 meses en el grupo sirolimus, muy inferiores a los de nuestro estudio. No se ha
descrito el porcentaje total de efectos adversos, y no se han encontrado diferencias
estadísticamente significativas entre un fármaco y otro297. En el estudio de Simone et
al215,227 hasta un 94,7% de los pacientes con everolimus experimentaron algún tipo de
efecto adverso, suspendiéndose el tratamiento por ello en el 25,7% de los pacientes,
siendo la proteinuria como efecto adverso la causa más frecuente de suspensión. En el
estudio PROTECT, durante el primer año de seguimiento, el 29,7% de los pacientes
presentaron efectos adversos que obligaron a suspender el tratamiento
definitivamente y el 27,7% de los pacientes sólo precisó ajuste de dosis o suspensión
temporal214. En los siguientes 4 años de seguimiento, el 63,4% de los pacientes con
everolimus presentaron algún efecto adverso, siendo suspendido el tratamiento en el
17,1% de los pacientes293, cifras inferiores a las de nuestro estudio que se asemeja más
al de Simone et al215. En el estudio español EVEROLIVER, el everolimus fue suspendido
en el 30,2% de los pacientes, siendo la causa más frecuente los efectos adversos en el
11,4% de ellos266. En cuanto a sirolimus, según algunos metaanálisis, la cifra de
suspensión del tratamiento oscila entre el 33% y 55% según diferentes series204,205,298.
En el estudio de Panaro et al299 el 62,9% de los pacientes con sirolimus presentó algún
efecto adverso, y de estos, en el 34,42% hubo que suspender el tratamiento, cifras
muy similares de suspensión a las de nuestro estudio. Finalmente, en el estudio SMART
realizado en trasplante renal, el 54% de los pacientes presentaron efectos adversos en
el primer año de seguimiento y el 39,4% en los dos años siguientes con un porcentaje
total de suspensión del sirolimus durante todo el seguimiento del 59,4%269,300.
Discusión
158
La dislipemia fue el efecto adverso más frecuente en nuestro estudio, tanto en
el grupo everolimus como sirolimus (51,6% vs 61%). En el caso del sirolimus, existen
múltiples estudios que describen su asociación a este efecto adverso205,235,301-303. En
uno de ellos prospectivo aleatorizado en el que compara sirolimus con ICN describen
dislipemia en el 41% de los pacientes con sirolimus con 28% de hipercolesterolemia301.
En el estudio SMART con sirolimus en trasplante renal, el 20,3% de los pacientes
presentaron dislipemia en el primer año de seguimiento300. En el estudio de Bilbao et
al266 se describe un 27,8% de los pacientes con hipercolesterolemia y un 23,3% con
hipertrigliceridemia al año del inicio del everolimus. En el estudio PROTECT con
everolimus, el 31,7% de los pacientes presentaron hipercolesterolemia durante el
primer año y un 9,8% más hasta cumplir los 5 años de seguimiento293, cifras más
similares a las obtenidas en nuestro estudio. Hemos analizado las cifras de colesterol y
triglicéridos en 4 momentos diferenciados: antes del trasplante, antes de iniciar
mTORi, antes de la monoterapia con mTORi y en la última revisión estando en
monoterapia. No se evidenciaron diferencias entre el grupo everolimus y sirolimus, y
en cuanto a la evolución de la dislipemia serían cifras poco valorables ya que muchos
de los pacientes ya se encontraban en tratamiento con hipolipemiantes, lo cual
alteraría los resultados. Lo que sí podemos ver es la evolución de los pacientes con
tratamiento hipolipemiante que va en ascenso a lo largo del seguimiento y en la última
revisión sería del 39% en el grupo sirolimus y 32,8% en el grupo everolimus.
Se analizaron los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus así como su
tratamiento en 4 momentos del seguimiento: antes del trasplante, antes del inicio del
mTORi, antes de la monoterapia y en el último seguimiento estando en monoterapia.
Los pacientes diagnosticados de diabetes inicialmente van en ascenso para luego
disminuir, probablemente en relación con la retirada del tratamiento corticoideo, y
posteriormente tras el inicio del tratamiento con mTORi, especialmente en
monoterapia, el número asciende nuevamente. En la última revisión el 23,4% de los
pacientes con everolimus y el 30,5% de los pacientes de sirolimus tenían diagnóstico
de diabetes mellitus. No se evidenciaron diferencias significativas entre ambos grupos.
En la literatura no está claro si existe efecto de los mTORi en el desarrollo de diabetes.
En alguno se observó mayor incidencia en comparación con ICN (32% vs. 10%)304, pero
en la gran mayoría no se demostró mayor incidencia en pacientes tratados con
Discusión
159
mTORi214,215,252,305. Esto nos haría pensar que probablemente existieron otros factores
que pudieran estar relacionados con el diagnóstico de nuevos casos de diabetes
mellitus tras el inicio de los fármacos mTORi en nuestro estudio.
En cuanto a la hipertensión arterial (HTA), analizamos las cifras medias de
tensión arterial sistólica y diastólica en tres momentos del postrasplante: antes de
iniciar mTORi, antes de la monoterapia y en la última revisión estando ya en
monoterapia, manteniéndose similares las cifras medias. Es verdad que hay que tener
en cuenta que dado que algunos pacientes estaban en tratamiento a lo largo del
seguimiento con antihipertensivos, esto provocaría cifras de tensión interferidas por la
medicación. En el periodo pre-mTORi se vio significación estadística en cuanto a las
cifras de tensión diastólica y de tratamiento antihipertensivo, pero dado que fue antes
de introducir el mTORi no tendría gran relevancia para nuestro estudio. Si vemos la
evolución del uso de antihipertensivos a lo largo del seguimiento, parece que va en
aumento incluso tras el inicio de los mTORi. Al final del seguimiento un 50% de los
pacientes del grupo everolimus y un 40,7% del grupo sirolimus estaban en tratamiento
antihipertensivo. Según la literatura, en algún estudio se ha observado mejoría en las
cifras tensionales, siendo posible reducir la medicación antihipertensiva en algunos
pacientes267, pero en la gran mayoría no se han evidenciado diferencias al introducir
los mTORi frente a otros inmunosupresores214,215,295,305.
En nuestro estudio, el 20,3% de los pacientes del grupo everolimus y el 30,5%
de los pacientes del grupo sirolimus presentaron edemas como efecto adverso sin
evidenciarse diferencias significativas entre un grupo y otro. Según la literatura, un 5%-
33% de los pacientes en tratamiento con sirolimus204,235,296,301,303,305 y un 7-31,7% de
los pacientes en tratamiento con everolimus215,265,266,288,293,295,306 presentaron edemas,
con lo que observamos datos similares a nuestro estudio donde no se han evidenciado
diferencias entre ambos mTORi.
El 20,3% de los pacientes en el grupo everolimus y el 16,9% de los pacientes en
el grupo sirolimus presentaron aftas orales como efecto adverso sin observarse
diferencias entre los dos grupos. En la literatura un 9,5-42% de los pacientes con
sirolimus y un 7,4-26,4% de los pacientes con everolimus266,295,306,307 presentaron aftas
orales y mucositis, y en aquellos donde se comparó con ICN y MMF, fue mucho más
frecuente en pacientes usando mTORi205,301,307.
Discusión
160
Las citopenias, incluyendo anemia, leucopenia y trombopenia, son otro de los
efectos adversos producidos por los mTORi. En nuestro estudio se produjo en el 17,2%
de pacientes del grupo everolimus y en el 16,9% del grupo sirolimus sin evidenciarse
diferencias entre un grupo y otro. Se analizaron los valores medios de hemoglobina,
leucocitos y plaquetas en 4 momentos: antes del trasplante, antes de iniciar mTORi,
antes de la monoterapia y en la última revisión encontrándose ya en monoterapia. No
se observaron diferencias entre el grupo everolimus y sirolimus ni oscilaciones de los
valores medios a lo largo de la evolución. En la literatura, de los pacientes en
tratamiento con sirolimus, hasta un 23,8% presentaron anemia202,296,308,309, 25,7%
leucopenia202,296,308,309 y 23% trombopenia202,296,303,308-310. En cuanto al everolimus,
entre 8,8%-22% presentaron anemia215,266,293, 2%-11,8% leucopenia215,266,311 y 4%-20%
trombopenia213,266,311.
En nuestro estudio hasta un 6,2% de los pacientes del grupo everolimus y un
6,8% del grupo sirolimus presentaron acné, y en cuanto a alteraciones cutáneas tipo
rash o eccema el 1,6% en el grupo everolimus y el 3,4% en el grupo sirolimus, sin existir
diferencias entre los dos grupos. En la literatura se describe un 7-69% de pacientes en
tratamiento con sirolimus202,205,235,296,301,303,305 y un 6,9-19% con everolimus265,295,307
que presentaron alteraciones cutáneas o acné.
Como ya se ha comentado en el apartado de función renal, el 9,4% de los
pacientes del grupo everolimus y el 8,5% de los pacientes del grupo sirolimus
presentan proteinuria como efecto adverso sin evidenciarse diferencias entre ambos
grupos. En la literatura la proteinuria se refiere entre un 2,9% y un 29% de pacientes
en tratamiento con everolimus214,215,265,295 y puede llegar hasta el 27% en aquellos con
sirolimus296.
Tan solo dos pacientes del grupo everolimus presentaron neumonitis como
efecto adverso (3,1%). Es poco frecuente y en la literatura se ha publicado más con el
uso de sirolimus y everolimus en trasplante renal que en TH, probablemente porque
llevan más tiempo utilizando estos fármacos. Se ha descrito entre un 4,3% y un 10% de
pacientes con sirolimus o everolimus que han presentado dicho efecto
adverso263,296,312-316.
Sobre a la evolución analítica de nuestro estudio, en cuanto a los parámetros
bioquímicos analizados antes del trasplante, antes del inicio de mTORi, antes del inicio
Discusión
161
de la monoterapia y en la última revisión estando ya en monoterapia, no se han
encontrado diferencias significativas entre los grupos de estudio.
Supervivencia
El análisis de la supervivencia se realiza en un primer momento de forma global
y comparando el grupo everolimus y sirolimus y posteriormente de forma estratificada
según el diagnóstico de VHC, HCC o tumor de novo, comparando igualmente el grupo
sirolimus con el grupo everolimus. Resaltar que dado que no hubo ningún retrasplante,
se habla solo de supervivencia del receptor y no del injerto por ser la misma. Al cierre
del estudio con un seguimiento medio de 120,5 meses, la supervivencia global según el
método actuarial a 1, 3 y 5 años fue de 100%, 94,2% y 90%, y si la comparamos entre
un grupo de estudio y otro fue de 100%, 96,8% y 93,4% en el grupo everolimus y 100%,
91,5% y 86,2% en el grupo sirolimus, sin obtenerse diferencias significativas entre
ambos grupos. Según el RETH, la supervivencia a 1, 3 y 5 años en los pacientes
trasplantados desde el año 1984 al 2015 fue de 85,8%, 75,3% y 73%254,
respectivamente, bastante inferior a la nuestra, pero hay que tener en cuenta que es
una muestra histórica de 30 años en la que la supervivencia en los años 80-90 era
inferior a la que tenemos actualmente mientras que en la nuestra, a pesar de
presentar pacientes trasplantados desde el año 1988, éstos sobrevivieron hasta la
introducción de los fármacos mTORi, con lo que la selección de pacientes
probablemente ocasione esa mejor supervivencia con respecto a la serie del RETH.
Además, el tiempo medio desde el trasplante al inicio del mTORi fue de 60,2 meses
con lo que nuevamente la selección de los pacientes justificaría estas supervivencias.
La principal causa de fallecimiento fue la progresión neoplásica, seguido de la recidiva
del HCC, e igualmente, dado nuestro tipo de pacientes, no sería comparable con el
RETH en el que una de las principales causas de fallecimiento fueron las infecciones,
siendo los tumores de novo responsables entre el 4,5% y el 11,1% de los fallecimientos
según las patologías. Si lo comparamos con la literatura, en el estudio de Saliba et al265
sobre everolimus describen una supervivencia a los 2 años del 95% siendo en este caso
la principal causa de fallecimiento la recidiva del HCC. En el estudio de Chinnakotla et
al252 se evidencian supervivencias a 1, 3 y 5 años del 94%, 85% y 80%, aunque es
verdad que este estudio se centra en pacientes con diagnóstico pretrasplante de HCC.
Discusión
162
Las supervivencias estratificadas según el diagnóstico de HCC, VHC y tumor de
novo, ya han sido comentadas.
Por último comentar que, a pesar de que se trata del primer estudio en el que
se compara el uso de sirolimus y everolimus en monoterapia en TH, hay que tener en
cuenta que se trata de un estudio retrospectivo, lo cual ha ocasionado limitaciones en
determinados aspectos:
- El tamaño muestral es el del total de pacientes trasplantados hepáticos que han
recibido sirolimus o everolimus en monoterapia en nuestro centro y que han
cumplido los criterios de inclusión, con lo que no era posible incrementarlo
para aumentar la potencia del estudio.
- Dado que el comienzo del uso de los mTORi (sirolimus o everolimus) en TH en
este centro fue de los más pioneros, las pautas de inmunosupresión previas al
su inicio son muy heterogéneas y los pacientes no han seguido un protocolo de
inmunosupresión diseñado para la realización de este estudio.
- Los tiempos entre el diagnóstico del tumor de novo o la realización del
trasplante en los pacientes con HCC y la introducción del everolimus o sirolimus
son muy variados entre unos pacientes y otros lo cual dificulta el análisis del
beneficio de los mTORi en la supervivencia de dichos pacientes. Lo mismo
ocurre al analizar sus beneficios en la función renal.
- En la mayoría de los pacientes trasplantados por VHC, el mTORi se inició
cuando ya habían desarrollado recidiva del VHC, con lo que el efecto del mTORi
sería demasiado tardío y no podríamos demostrar sus propiedades beneficiosas
sobre la fibrosis y la recidiva del VHC.
- En cuanto a la proteinuria, inicialmente no se solicitaba a los pacientes de
manera protocolizada durante el seguimiento, aunque sí antes del inicio del
mTORi, lo cual ocasiona que no hayamos podido realizar un seguimiento de las
cifras de proteinuria en todos los pacientes del estudio.
7. CONCLUSIONES
Conclusiones
165
De lo anteriormente expuesto se infieren las siguientes conclusiones:
1. La incidencia de rechazo es similar cuando se utiliza sirolimus o everolimus en
monoterapia.
2. La utilización de sirolimus o everolimus en pacientes con neoplasias de novo
tiende a mejorar la supervivencia de éstos al comparar con otros
inmunosupresores.
3. El sirolimus se asocia a una peor supervivencia en pacientes con HCC,
probablemente en relación con las características más desfavorables de estos
pacientes. Sin embargo, tanto el everolimus como el sirolimus tienden a aportar
un efecto beneficioso en la supervivencia de pacientes con HCC frente a otros
inmunosupresores.
4. No se evidencian diferencias entre sirolimus y everolimus en cuanto a la evolución
del VHC.
5. Se observa una leve mejoría de la función renal con posterior estabilización tras el
inicio del tratamiento con sirolimus o everolimus, que probablemente sería más
evidente si la introducción del mTORi fuera más precoz.
6. Tanto el sirolimus como el everolimus presentan similar tasa de efectos adversos
con un buen perfil de seguridad, siendo el más frecuente la dislipemia.
7. No podemos demostrar la influencia de los mTORi en el desarrollo de HTA y
diabetes mellitus dada la posible interacción de otros fármacos que pueden
también estar implicados en su desarrollo.
8. La supervivencia del paciente es similar utilizando everolimus o sirolimus.
8. BIBLIOGRAFÍA
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