unidad i quimica medicinal 2015

MSc. Gloria Ma. Herrera

3/12/2015 1

Química MedicinalINTRODUCCIÓN

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIADEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

3/12/2015 2

CONCEPTO DE QUIMICA MEDICINAL

• Es una rama de las cienciasfarmacéuticas, encargada del estudio delas propiedades biológicas y físico-químicas de los medicamentos,explicando la relación existente entre suestructura química y su actividadfármaco-tóxica (efecto farmacológico ytoxicológico)

3/12/2015Footer Text 3

LA QUIMICA MEDICINAL Y SU RELACION CON OTRAS CIENCIAS

QUIMICA ORGANICA

BIOTECNOLOGIAQUIMICA ANALITICA

FARMACOLOGIA/ FARMACOCINETICA

MATEMÁTICAS

TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

FISICOQUIMICA

MICROBIOLOGIA


Fases en la acción de los fármacosFarmacéutica Farmacocinética Farmacodinámica

Rutas de admon.

Oral RectalSublinguallntramuscular

intravenosa

Subcutánea Nasal TópicaPulmonar

AbsorciónCirculación

Eliminación

Biomembrána Biomembrana

Orina

metabolismo

Interacción con elreceptor

Respuestabiológica


Conceptos Básicos


Concepto de FármacoØCualquier agente químico o biológico que actúa

sobre los seres vivos.ØCompuesto químico bien definido, puro, natural o

sintético, dotado de una actividad biológica, quepuede ser aprovechable (o no) por terapéuticos.También puede actuar como tóxico.

sus efectos


ØMás restringido: fármaco es toda sustancia químicapura con actividad biológica (cualquiera sea suorigen) utilizada para el tratamiento, prevención odiagnóstico de una enfermedad, o para evitar laaparición de un proceso fisiológico no deseado.

Ø Fco (p.a) medicamento


DrogaØSinónimo de fármaco.ØMateria prima de origen natural (vegetal o

animal) dotada de actividad biológica, quepuede contener uno o varios p.a y que noha sufrido manipulación química, salvo lanecesaria para su conservación.


Medicamento (Producto Farmacéutico)

ØEs el p.a y sus asociaciones destinadas a ser que tengan

tratar,utilizadas en propiedades

personas o animales,para prevenir, diagnosticar,

aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas.ØCualquier producto aplicado con fines terapéuticos.ØMdto: fármaco + ingredientes formulados.


Forma FarmacéuticaØ“Forma o estado físico en el cual se presentan

un producto para facilitar su fraccionamiento,dosificación, administración o empleo”


Principio ActivoØ “Sustancia o mezcla de sustancias dotadas de

efecto farmacológico específico, o bien, que sinposeer actividad farmacológica, administrada al organismo la adquieren”

al ser


Prototipo, o Cabeza de serie“Ø Es un modelo natural o sintético utilizado como base,plantilla o cabeza de serie para la síntesis de otrosfármacos”


Análogo

Ø “Es el fármaco derivado del prototipo con unaestructura química similar y que tiene actividad invitro e in vivo”


ProfármacoØ “Es aquella sustancia inactiva que en el organismo

va a liberar un análogo (la forma activa), y nomanifiesta actividad in vitro”


Porción FarmacofóricaØ “Son los grupos químicos o la porción de la

estructura química del medicamento, así como suestereoisomería que le brindan la actividad. Siendopor lo tanto indispensable para que se manifiestesu acción


Especialidad Farmacéutica

Ø “Producto farmacéutico registrado que se presentaen envase uniforme y característico, condicionadopara su uso y designado con nombre genérico o demarca comercial”


PotenciaØActividad terapéutica de un producto

farmacéutico para producir un efecto dado.

ØSegún la [ ] de los p.a que constituyen laformulación, se expresa como p/p, p/v,u.d/v o en unidades referidas a un estándarinternacional.


BiodisponibilidadØViene a ser la fracción del fármaco inalterado que

llega a la circulación sistémica, luego de suadministración. Si la vía utilizada del fármaco esigual a la unidad.

ØEs el estudio de la medición de la cantidad de unfármaco que alcanza la circulación general y de lavelocidad en que ocurre. Puede ser modificadopor factores fisiológicos, patológicos o por laforma farmacéutica utilizada.


FarmacocinéticaØEstudia el movimiento o cinética de los

medicamentos en los procesos deabsorción, distribución, biotransformacióno metabolismo y excreción de los fármacosen el hombre y los animales, utilizandomodelos matemáticos que logra interpretarel proceso ocurrido en c/u de las fases.


Receptor

molécula endógena o exógena se traduce en una respuestabiológica, generalmente consecuencia de una sucesión defenómenos bioquímicos.

Ø Fracción estructural de un biopolímero (enzima, ácidonucleico, canal iónico, etc) cuya interacción con una


Clasificación de los Fármacos

TRADICIONAL

INESPECIFICOSESPECIFICOS

FARMACOLOGICO

La acciónterapéutica de los fármacos sobreórganos (SNC, glándula tiroidea, etc).

Síndromes Patológicos (anticonvulsivantes, etc)

Efectos idénticos (anestésicos locales,antihipertensores, etc).

QUIMICA MEDICINAL

Agentes que actúan sobre el SNC

Agentes Quimioterápicos

Agentes Farmacodinámicos

Agentes que actúan sobre enfermedades metabólicas y sobre funciones endocrínas

ESPECIFICOS

3/12/2015 223/12/2015 22

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

3/12/2015 23

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

• Comienza con la síntesis de nuevas estructuras.• Obtenidas tradicionalmente a partir de:

PLANTAS: glucósidos cardiacosTEJIDOS ANIMALES: heparinaCULTIVOS DE MICROORGANISMOS: penicilinaCÉLULAS HUMANAS: uroquinasaRECOMBINACIÓN GENÉTICA: insulina humana

3/12/2015 24

*Actualmente ese horizonte se ha extendido y la mayor parte de los fármacos se crean a partir de uno de estos procesos:

a) Modificación química de una molécula conocida.

b) Investigaciones aleatorias con base en la actividad de plantas, entidades químicas, moléculas orgánicas o péptidos ya descubiertas o con posibilidades terapéuticas.

c) Diseño racional de fármacos como consecuencia del conocimiento de los medicamentos biológicos y estructuras químicas.

d)Utilización de la biotecnología y clonación genética para producción de proteína y péptidos más grandes.


ENFERMEDAD

HTS

Hits

Leads

Candidatos a Fármacos

Fármaco Experimental

FARMACO

-Identificación de Dianas- Desarrollo de Ensayos Screening

GenómicaTranscriptómicaProteómica

Colección de compuestos de Síntesis o Naturales

Diseño en Sílice

- Evaluación Biológica

- Química Médica (optimización de leads)- Evaluación Biológica y Farmacología ADME / TOX

in vitro

- Estudios de seguridad preclínicos Toxicogenómica

- Ensayos clínicos

Biomarcadores

- Registro

Proteómica / Metabolómica

Farmacogenética

El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos"Las ciencias ómicas nos ofrecen nuevas posibilidades en la identificación y desarrollo de nuevos agentes farmacológicos"


INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA O FASE 0

• Proporciona datos sobre las propiedades de los nuevos medicamentos.

OBJETIVO

*Definir índice terapéutico*Estudio de toxicidad:Aguda SubagudaCrónica*Estudios sobre:CarcinogénesisMutagénesisTeratogénesis

3/12/2015 28

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA*Estudios de farmacología clínica*Cultivos celulares, tejidos u órganos aislados.*En un organismo vivo.

• Verificar si el efecto observado en los anteriores tiene lugar en un organismo viviente.

• Encontrar si la sustancia provoca efectos tóxicos, permitiendo poner en evidencia la toxicidad aguda, subaguda y crónica, efectos mutágenos, cancerígenos y teracogénicos.

3/12/2015 29

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA

• TOXICIDAD AGUDA: Determinar la dosis máxima tolerada.

*Una sola aplicación (dosis letal 50).*Dos especies animales.• TOXICIDAD SUBAGUDA• TOXICIDAD CRONICA• MUTAGENESIS• TERATOGENESIS• CARCINOGENESIS

3/12/2015 30

INVESTIGACIONES DE REPRODUCCIÓN

• TRES FASES:1. Estudios de fertilidad2. De embriotoxicidad, fetotoxicidad y poder

teratogénico.3. De peri y post natalidad.


ESTUDIOS CLÍNICOSFASE I

*Se observa si los efectos hallados en el organismo animal se manifiesta igual en el organismo hombre.*Se determinan los efectos en función de la dosis, rango de dosis segura y se estudian parámetros farmacocinéticos.

-20 a 80 individuos.-Ensayo abierto-No controlado

3/12/2015 32

FASE II

*El medicamento es probado por primera vez contra la enfermedad.

*Se estudia el efecto del fármaco sobre la enfermedad, seguridad a corto plazo, efectividad, se determinan dosis terapéuticas, variabilidad individual, seguridad de la dosis y se analiza la relación eficacia-toxicidad.

-10 a 200 ó 100 a 300 individuos.-Ensayo ciego simple.


FASE III*

Se estudia el medicamento en un número mayor de individuos.*Se determina la relación de riesgo/beneficio de la nueva molécula.Si pasa con éxito, se solicita una petición para colocarla en el mercado

- 1000 a 3000 individuos.- Ensayo doble ciego.- Tres grupos de pacientes.


FASE IV

*Una vez obtenida la aprobación para colocar el fármaco en el mercado.*Se observa la eventual aparición de efectos secundarios adversos y efectos a largo plazo no sospechados.

3/12/2015 35

La mayoría de fármacos tienen un sitio específico →enzima, receptor.

Compuestos estructuralmente semejantes → misma actividad farmacológicas:vGeneralmente: diferente potencia y efectos

colaterales.v Algunos casos: diferentes actividad.

Esas diferencias estructuralmente relacionadas son comúnmente referidas como:Ø Relación Estructura-Actividad (REA) oØ Structure - Activity Relationship (SAR).

Relación Estructura - actividad

3/12/2015 36

Un estudio de REA de un compuesto prototipo:☺Determinar las partes de la estructura del prototipo

responsable por su actividad biológica →farmacóforo☺Determinar partes de la estructura del prototipo

responsable por sus efectos colaterales.

Estas informaciones también son utilizadas para el desarrollo de nuevos fármacos en :☺actividad aumentada,☺actividad diferente,☺menos efectos colaterales indeseados,☺mayor facilidad de administración al paciente.

3/12/2015 37

Determinación de REA:1. Pequeñas alteraciones en la estructura del

prototipo2. Evaluación del efecto sobre la actividad

biológica.

Algunas alteraciones estructurales específicas utilizadas en un estudio de REA:a. Dimensión y conformación del esqueleto de

carbonob. naturaleza del grupo de sustituciónc. Estereoquímica del prototipo.

3/12/2015 38

Tamaño y forma

Hay diferentes Maneras de modificar el tamaño y la forma:1. Alternando el número de grupos metilenos (CH2-)

a las cadenas o los anillos;2. Aumentando o disminuyendo el grado de

insaturaciones;3. Introduciendo o removiendo un sistema de anillos.

3/12/2015 39

1. Alterando el número de grupos metileno en una cadena:

Ø Aumento del número de grupos metileno en una cadena o anillo → se aumenta el tamaño y la naturaleza lipídica (lipofilicidad) del compuesto. Pudiéndose provocar dos cosas:

a. Aumento de la actividad biológica →aumento de la liposolubilidad (mejor penetración a través de las membranas).

b. Diminución de la actividad → se da una reducción de la solubilidad en agua, escasa distribución en medio acuoso y el almacenamiento del fármaco en las membranas biológicas.

3/12/2015 40

Alterando el grado de insaturación:

La Remoción de enlaces dobles →aumenta el grado de flexibilidad de la molécula: Planteándose dos situaciones

1. Es mas fácil el enganche del análogo en los sitios activos en los receptores → conformación mas adecuada. Ó

2. Hay una perdida de la actividad


Introducción de dobles enlaces

Aumenta la rigidez de la estructura propiciando que:

a. Isomeros E y Z pueden tener actividades bien diferentes

b. Mayor sensibilidad a la oxidación metabólicaOH

O

O

OHCH3

OH

CH3

OH

O

CH3

OHCH3

O

OH

Cortisol Prednisona(Potencia 30 veces mayor)


S

N

R

N

CH3NHCH 2CH2CH2Derivado Fenotiaziníco (Antipsicótico)

Protriptilina(Antidepresivo)


3. Introducción o Remoción de Anillos

Introduciendo un anillo Esto provoca cambios en la composición y el aumento en el tamaño global del análogo, pudiendo conducir a:

a. Difícil predecir el resultado en la potencia y el tipo de actividad

b. Aumento del tamaño: Útil en el llenado de unas aberturas hidrofóbicas en su sitio de destino. (fortalece la unión con el fármaco diana)

c. Puede conducir a agonistas o antagonistas más activos o a la perdida de la capacidad de unión al sitio de destino


Introducción de anillos pequeños:

Ῠ Reducen la posibilidad de producir un análogo que sea demasiado grande para el sitio de acción.

Ῠ La estabilidad puede variar con la introducción de anillos

NH2NH2

Tranilcipromina(Más estable)

1-Amino-2-fenileteno


Introducción de anillos aromáticos: produce

Ῠ Rigidez en la estructura

Ῠ Aumento en el tamaño del análogo

Ῠ Sistemas aromáticos heterocíclicos: La introducción de grupos funcionales extras, puede afectar la actividad y la potencia de la molécula


Introducción de anillos (Sistemas Mayores): Seproducen análogos resistentes al ataque enzimáticopor impedimento estérico

N

SN

HO

OCOOH

CH3

CH3

Bencilpenicilina(Sensible a la β−Lactamasa)

N

SN

HO

O

CH3

CH3

COOH

Difenicilina(Resistente a la β−Lactamasa)

3/12/2015 47

Introducción de Nuevos sustituyentes:

Introducción de Grupos metilos

ØAumento de la lipofiliaØRestricciones estéricas

3/12/2015 48

Introducción de halógenos:

Ῠ Aumento de la lipofilia (por lo que hay tendencia a acumularse en los tejidos adiposos)

Ῠ Las uniones C-F es más fuerte que las uniones C-H

Ῠ C-Cl, C-Br y C-I son mas débiles que C-H, pero si son compuestos más reactivos

Ῠ Cl y CF3 tienen tamaños semejantes

Ῠ También debe de estar en dependencia de la posición de substitución

3/12/2015 49

Introducción de grupos Ácidos Carboxilicos

Produce un aumento de la lipofilia.

Estos grupos se encuentran ionizados a pH fisiológico

Se obtienen análogos con actividades diferentes

3/12/2015 50

Grupos Tios, sulfatos u otros conteniendo azufre:

Estos grupos son prontamente metabolizados por reacciones de oxidación, es por eso que son poco usados para estudios de REA, pero si para estudios toxicocinéticosAdemás mejora la quelación con metales

3/12/2015 51

unidad i quimica medicinal 2015

Documents