unidad de hígado fundación clínica médica sur méxico, d.f....
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Dr. Nahum Méndez-Sánchez
Unidad de Hígado
Fundación Clínica Médica sur
México, D.F.
Interacciones farmacológicas de los inhibidores de proteasa
Fase I
Reacciones no sintéticas
• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis
Fase II
Reacciones sintéticas
• Conjugación
Acido glucuronico
Acetilos
Metilos
Sulfatos
Glutatión
CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Reacciones de fase I
1.- Eliminar el efecto
2.- Mantener el efecto
3.- Generar toxicidad
Reacciones de fase II
1.- Siempre eliminan el efecto
Metabolitos inactivos
Metabolitos inactivos
Metabolitos activos
Metabolitos tóxicos
Resultados de las reacciones de Fase 1 y Fase 2 enel efecto
Sistema Microsomal Oxidante
de Fármacos
todos de los fármacos
Ribosomes
Smooth endoplasmic reticulum
Rough endoplasmic reticulum
CYP3A4/5
(36%)
CYP2D6
(19%)
CYP2C8/9
CYP1A2
CYP2C19
CYP2A6
Proporciones de los fármacos de uso común
metabolizados por el CYP isoenzimas en el hígado humano.
Isoenzimas de CYP 3A están
involucrados en el metabolismo de
la mayoría de los fármacos
Las isoenzimas de CYP 3A son
las más abundantes en el hígado
La importancia de las enzimas del citocromo P450 (CYP)
Proporción de las enzimas CYP totales presentes en el hígado humano
Proporción de fármacos que son sustratos de las enzimas CYP principales
CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8
CYP 1A2
CYP 3A
CYP 2C9
CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 2E1
CYP 1A2
CYP 2A6
CYP 2B6
CYP 2C8
CYP 2C9 CYP 2C19
CYP 2D6
CYP 2E1
CYP 3A
CYP: citocromo P450
Todos los porcentajes son aproximados.
Para fines ilustrativos, las enzimas hepáticas CYP presentes en <5% están representados como 3,3%
Hacker MP, et al. Pharmacology: Principals and Practice. Academic Press 2009.
Interacciones Farmacológicas Pre-daas
• Se limitó la participación de interferón pegilado/ ribavirina
• Ribavirin - abacavir (eficacia) y ribavirina - zidovudina (toxicidad) causaron cierta preocupación en los pacientes coinfectados
• Ribavirina e interacción con abacavir en pacientes coinfectados por VIH y pacientes con VHC: ¿realidad o ficción?
• Sin embargo, los DAAS han incrementado el potencial de DDIS
• La atención se centra en CYP3A4 mediada por las interacciones
La mayor parte de los estudios de interacciones medicamentosas se realizan en Sujetos Sanos:
Cambios Fisiológicos
Parámetro Infectados por el VHC
Albúmina *1
A1-glicoproteína ácida 3
pH gástrico 4
Citocromo P450 5
Citocinas 6
*La magnitud del efecto depende del grado de afectación hepática.
También los cambios hemodináamicos con insuficiencia hepática
Nagao Y & Sata M. Virology Journal 2010; 7: 375; 2 Monga HK et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 240-7; 3 Oseki
T et al. Br J Exp Path 1988; 69: 589-95; 4 Nam YJ et al. Korean J Hepatol 2004; 10: 216-22; 5 Frye RF et al.
Clinical Pharmacol Ther 2006; 80: 235-45; 6 Huang et al. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 32-36
(vs. voluntarios saludables)
Diferencias en enzimas CYP en pacientes con insuficiencia hepática
Frye RF ei al. Clinical Pharmacol Ther 2006; 80: 235-45
Modelo de disfunción hepática y sus implicaclones en
la depuración de medlcamentos que se metabolizan
principalmente medlante la ruin CYP en el hígado.
Estudio realizado en voluntarios sanos y pacientes
con enfermedad hepática.
Johnson TN ei cl. Clinical Pharmacokin 2010; 49: 189-206
0.14
0.27
0.33
CYP3A
4
CYP2C
19
Controles
Rigidez del hígado
Alcohólicos (LS <8,0 kPa)
Alcohólicos (LS >8,0 kPa)
CYP3A4 Pearson r= -0.39; 95% Cl = 0.67 to -0.003; P value = 0.048
CYP2E1 Pearson r= -0.56; 95% Cl = 0.78 to -0.23; P value = 0.002
SLCO1B1 Pearson r= -0.45; 95% Cl = 0.71 to -0.07; P value = 0.02
Exp
resió
n d
e A
RN
m n
orm
aliza
do
a G
5P
DH
Exp
resió
n d
e A
RN
m n
orm
aliza
do
a G
5P
DH
CYP2E
1
0.14
0.19 0.004
0.10
15
10
8
6
4
2
02 2 4 6 10 10 30 50 70
10
5
5
4
3
2
1
0
0.49 0.10
Asociación de la rigidez del hígado con la expresión hepática de genes farmacocinéticamente
importantes en la enfermedad hepática alcohólica
La correlación de la rigidez hepática evaluada por la
elastografia transitoria con la expresión de ARNm de
CYP3A4 hepático (círculos negros). CYP2E1 (círculos
grises). Y SLCO1B1 (triángulos negros) entre todos
los alcohólicos evaluados. Alcohol Clin Exp Res. 2013
Interacciones Farmacológicas
• Tanto boceprevir como telaprevir son
inhibidores y sustratos de la glucoproteína-p,
y en su mayor parte son metabolizados a
nivel hepático por el sistema CYP3A, por lo
que se presentarán interacciones
medicamentosas con todos aquellos
fármacos que utilicen esas mismas vías
metabólicas
Preparación para el Tratamiento: Evaluación Interacciones Meds
• Interacciones de Drogas afectan los niveles del IP HCV o de la droga co-administrada
• Cuidado con TODOS los medicamentos co-administrados
– Revisar listas de interacciones
– Controlar lista de medicamentos del paciente
– Avisar cada cambio o inicio de medicamentos
Inhibidor bloquea la función de la
enzima CYP
P450
Droga+ Inhibidor Inhibidor AUC 1
0
1 Inductor AUC
Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection.
Telaprevir y Boceprevir también interactúan
con las proteínas de transporte
Mecanismo de la inhibición competitiva de
la actividad de la enzima CYP3A.
Estatina
Estatina Estatina
Estatina
CYP3A4
CYP3A4
Telaprevir/Boceprevir
A
B
Mecanismo de inducción de CYP3A4 y
biodisponibilidad reducida de telaprevir / boceprevir.
CYP3A4
Telaprevir/Boceprevir
CYP3A4
Telaprevir/Boceprevir
CYP3A4
Telaprevir/Boceprevir
CYP3A4
Telaprevir/Boceprevir
Telaprevir/Boceprevir
Telaprevir/Boceprevir
Fenitoína
A
B
Interacciones Medicamentosas
• Los inhibidores de la proteasa no deben
administrarse con fármacos cuya
eliminación dependa del sistema CYP3
y que tengan un rango terapéutico
estrecho, ya que podrían provocar
efectos adversos graves
BOC y TVR Potencial para muchas Interacciones Medicamentosas
BOC
– Potente inhibidor de CYP3A4/5
– Parcialmente metabolizado por CYP3A4/5
– Potencial inhibidor de y substrato para P-gp
TVR
– Substrato de CYP3A
– Inhibidor de CYP3A
– Substrato e inhibidor de P-gp (glicoproteína P)
Interacciones farmacológicas Efecto sobre la concentración del
fármaco o del inhibidor de proteasa
Antiarrítmicos
Lidocaína, digoxina
concentración
Antibacterianos Claritromicina, eritromicina
IP, intervalo QT
Anticonceptivos hormonales Etinilestradiol, noretindrona
concentración (usar método
anticonceptivo adicional
Antiepilépticos Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína
concentración, IP
Antidepresivos Escitalopram
Concentración
Trazodona
concentración
concentración
Antimicóticos Ketoconazol, itraconazol, voriconazol
concentración, IP, intervalo QT
Antimicobacterianos Rifampicina, rifabutina
IP
Interacciones farmacológicas Efecto sobre la concentración del
fármaco o del inhibidor de proteasa
Antagonistas del calcio Amlodipino, diltiazem, nifedipino, verapamilo
concentración
Corticoides Dexametasona
Fluticasona, budesonida
IP
concentración
Anticoagulantes Warfarina, dabigatrán concentración, supervisar INR
Antirretrovirales Efavirenz
Darunavir, lopinavir, ritonavir*
IP (administrar 1125mg/8h de Telaprevir)
IP concentración
Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus concentración
Agonistas beta inhalados Salmeterol* concentración intervalo QT
Metadona concentración intervalo QT
*Uso desaconsejado
Fármacos contraindicatos durante tratamiento con inhibidores de la
proteasa por posibilidad de acontecimientos adversos graves o
potencialmente mortales
Contraindicaciones de uso con
inhibidores de la proteasa
Acontecimientos graves y/o
potencialmente mortales
Amiodarona, astemizol, bepridilo,
cisaprida, pimozida, quinidina,
terfenadina, alfuzosina, sildenafilo
Arritmia cardíaca
Dihidroergotamina, ergonovina,
ergotamina, metilergonovina
Vasoespasmo/isquemia periférica
Lovastatina, simvastatina,
atorvastatina
Rabdomiólisis
Triazolam o midazolam por via oral Depresión respiratoria
Recursos web para interacciones
Telaprevir y Boceprevir incrementa la exposición
a sustratos CYP3A: Agresor
Garg V, et al. Hepatology 2011; 54: 20-27; Garg V, et al. J Clin Pharmacol 2012; Lee JE, et al. Antimicrob
Agents Chemother 2011; 55: 4589-74; Telaprevir EU SmPC; Hulskotte EGJ et al HEPDart 2011; Abs 122 and
Abs 123; Kessara C et al, CROI 2011, Abs 118; Boceprevir EU SmPC
Fármaco TVR efecto sobre el
AUC (exposición)
BOC efecto sobre el
AUC (exposición)
Ciclosporina A 4,6 veces mayor 2,7-veces mayor
Tacrolimus 70- veces mayor 17-veces mayor
Midazolam 3,4 veces mayor (i.v.)
9 veces más
6.3-veces mayor (oral)
Atorvastatina 7.9-veces mayor 2.3-veces mayor
Sildenafil ? ?
Manejable
Más dificil de manejar
Cl Cl
Cl
Dosis reducida Dosis reducida
Dosis reducida
Interacción con Metadona (metabolizadas por el
CYP3A4, CYP2B6): una complicación adicional:
• Durante la co-administración de telaprevir vs metadona sola:
– Cmin total de R-metadona se redujo en un 31%
– Fracción libre de R-metadona aumentó un 26%
– No hay cambio en la concentración de R-metadona no
conjugada (efectivo)
van Heeswijk R, et al. J Hepatol 2011; 54 (Suppl. 1): S491
Desplazamiento de la unión proteica
Telaprevir y Boceprevir disminución de la exposición de
otros fármacos metabolizados por el CYP: Perpetrator
Mecanismo: No se ha determinado con claridad,
excepto por la INDUCIÓN de CYP2C19?
Puede ser necesario un aumento en la dosis cuando
se combina con telaprevir
El ajuste de dosis no se prevé con boceprevir.
van Heeswijk R, et al. IWCPHT 2010. Abstract 12; Telaprevir EU SmPC; Hulskotte EGJ et al HEP Dart 2011;
Abs 121; Boceprevir EU SmPC.
Co-medicación Efecto TVR Efecto BOC
AUC AUC
Escitalopram (ISRS)
Metabolizados por
CYP2C19 y CYP3A4
35% 21%
Telaprevir y Boceprevir disminuyen de la exposición a
los antiretrovirales de proteasa del VIH Perpetrator
Cambio % en el
AUC de IP
potenciado por
BOC
Cambio % en el
AUC de IP
potenciado por
TVR
Atazanavir / r 35% 17%
Lopinavir / r 34%
Darunavir / r 44% 32 %
Mecanismo?
CYP3A4 es inhibida por el ritonavir, la inducción de
la otra vía. Desplazamiento de eliminación de
proteínas de unión e incremento de la depuración.
Hulskotte E et al; CROI 2012 Abs 771LB
Interacciones medicamentosas con TMC435 (Simeprevir)
Drug Effect of TMC435 Effect of Drug on
TMC435
Metadona (CYP3A4 &
CYP2B6) Sin efecto SE
Escitalopram (CYP2C19) Sin efecto SE
Efavirenz (CYP2B6) SE 70%
Rilpivirina (CYP3A4) 12% Sin efecto
Raltegravir (UGTs) Sin efecto 11%
Simmen K et al Int Liver Congress Hong Kong 2008; Abs 507.
Beumont-Mauviel M et al AASLD 2011; Abs 1353 & 1354
SE = Sin evaluar Menor efecto inhibitorio general sobre la enzima CYP
Interacción con buprenorfina – metabolizados por el CYP3A4 y UGT
• BOC mayor exposición a buprenorfina en un 19%
(y la exposición a naloxona en un 33%) - interacción
no considerada clínicamente significativa
• TVR menor exposición a buprenorfina en un 20% -
No hay síntomas de abstinencia en sujetos de
experimentación
Luo X, et al; HEP DART 2011; Abs 132;
Bufferton J et al; 2012 70 Int Workshop on Clin Pharm of Hep Ther. Cambridge USA Abs 0-9
Qué pasa con productos herbales y
drogas no reguladas?
•Aparte del St. John's Wart (CI),
no hay datos.
Sin embargo, no todos los fármacos
CYP3A4 se comportan de la misma
manera – Hay que tener en cuenta si hay
otras vías metabólicas y otros
mecanismos de interacción
Gracias!