unidad 6 linfocitos t
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Fundamentos de Inmunologa
6.-ACTIVACION DE LINFOCITOS.
FUNCIONES EFECTORAS DE
ANTICUERPOS Y LINFOCITOS T
Dr. Enrique Ortega Soto
Departamento de Inmunologa, IIBiomedicas
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Los linfocitos B y T naive salen de los rganos linfoides primarios
a la periferia, concentrndose en los rganos linfoides secundarios
en donde la probabilidad de encontrar a su antgeno aumenta. Losantgenos son concentrados en stos rganos linfoides,
principalmente a travs de la participacin de las clulas
dendrticas, aunque puede haber otros mecanismos.
La activacin de los linfocitos para proliferar y diferenciarse aclulas efectoras requiere dosseales simultneas:
La primera seal es dada por el reconocimiento del antgeno a
travs de su receptor antignico TCR o BCR. Esta seal asegura o
determina la especificidad de la respuesta.
La segunda seal en realidad son varios estmulos que la clula
recibe y que son dados por citocinas y/o por molculas en la
membrana de otra clula, que interaccionan y activan otros
receptores no clonales del linfocito. Estas seales determinan
cualitativamente la respuesta.
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La activacin de linfocitos T naive resulta en la produccin de linfocitos T
efectores y de clulas T de memoria.
La activacin de linfocitos T efectores resulta en la expresin de sus
capacidades efectoras: secrecin de citocinas, o citotoxicidad. En ambos
casos es necesario el reconocimiento del complejo peptido-molcula MHCasi como segundas seales, aunque estas difieren en ambos casos.
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La activacion de linfocitos T requiere de coestimulacin: la clula presentadora
expresa moleculas coestimuladoras que se unen a coreceptores. Los mejor
caracterizados son B7-1 y B7-2 (CD80, CD86) que se unen a CD28. en
ausencia de coestimulacin no hay activacin del linfocito T, el cual puede mas
bien entrar en un estado de anergia o ir a apoptosis.
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La expresin de las molculas de coestimulacin por la APC
depende de factores del microambiente y de seales que brinda el
mismo linfocito T (CD40L). Hay un intercambio de seales entre el
Linfocito T y la APC
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Familias B7 y CD28 de coestimuladores y coreceptores que regulan la
activacin del linfocito T.
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Entre el linfocito T y la clula
presentadora de antgeno se
establecen mltiplesinteracciones entre molculas
de membrana,
establecindose la interaccin
conocida como sinapsis
inmunolgica.
La activacin del linfocito T es
modulada por otras seales
(coestimulacin).
En la sinapsis, ambas clulas
se estimulan mutuamente
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El receptor de antgeno de linfocitos T es un complejo formado por dos
cadenas que reconocen al complejo MHC-peptido asociadas al complejo CD3,
formado por 6 cadenas invariantes, cuyo papel es generar seales
intracelulares
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1. Reconocimiento del
complejo peptido-molcula
del MHC
2. Activacin de cinasas de
tirosina y otras enzimas
3. Eventos Bioqumicos
intracelulares
4. Activacin de factores
de transcripcin
Fases de la activacin de linfocitos T
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Fases tardas de sealizacin durante la activacin de linfocitos T, vas
de NF-kB, NFAT y MAPcinasas
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La activacin de linfocitos T naive y linfocitos T efectores tiene diferentes
requerimientos de coestimulacin
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Linfocitos cooperadores Th1 y Th2
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La interleucina 12 es la principal citocina que favorece la diferenciacin de
linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL-12 es producida por la clula
dendrtica presentadora de antgeno, bajo seales recibidas por
componentes microbianos e interfern gamma producido por clulas NK y
por linfocitos T, as como por la estimulacin a travs de CD40.
La interleucina 4 es la principal citocina que favorece el fenotipo Th2. La IL-
4 es producida por el mismo linfocito T. En ausencia de IL-12 (en ausencia
de inflamacin aguda), esta IL-4 induce el fenotipo Th2 el cual es reforzado
por un mecanismo de auto-retroalimentacin
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Los linfocitos Th1 secretan interfern
gamma, factor de necrosis tumoral
alfa (TNF), IL-2 y linfotoxina.
Se estimula la produccin por
linfocitos B de anticuerpos IgG
fijadores de complemento, la
activacin de neutrofilos y de
monocitos/macrfagos
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Los linfocitos Th2
producen IL-4, IL-10 e
IL-5 y favorecen un tipo
de mecanismos
efectores distintos a los
inducidos por la
respuesta Th1.
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Aunque los linfocitos Th1 y Th2 son los fenotipos que son los
paradigmaticos de los linfocitos T CD4+, hay al menos otras tres
subpoblaciones fenotipicamente distintas que llevan a cabo
importantes funciones:
1) Linfocitos Treguladores (Treg) cuya funcin es fundamental para
mantener la tolerancia a nivel perifrico, y para mantener la
homeostasis del sistema inmune, pues contribuyen a apagar las
respuestas inmunes Las Tregs pueden ser naturales (que emergen
del timo con ese fenotipo regulador, o inducibles, que son linfocitos Tnaive que al ser activados por una dendrtica bajo circunstancias
especiales, se diferencian hacia el fenotipo regulador .
2) Linfocitos Th17, que son altos productores de IL-17 y tienen un
papel importante en la inflamacin
3) Linfocitos T foliculares, que ayudan a la activacin y cambio deisotipo de linfocitos B
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El fenotipo del linfocito TCD4 efector esta asociado a la activacin de factores
de transcripcin especficos caractersticos de cada tipo.
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El tipo de citocinas secretadas por el linfocito T cooperador
folicular, determina el cambio de isotipo y por lo tanto la claseo subclase de las inmunoglobulinas secretadas por la clula
plasmtica
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La activacin de los
linfocitos B naive lleva
a la proliferacin de la
clona y la
diferenciacion hacia
clulas plasmticassecretoras de
anticuerpos y clulas
de memoria (UNIDAD
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Agregacin de BCR
por antgeno
Activacin de
cinasas de tirosina y
otras enzimas
Eventos bioquimicos
Intracelulares
Activacin de
factores de
transcripcin
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El tipo de citocinas producidas
por el linfocito T cooperador
determina el subtipo de
anticuerpos producidos por la
clona de linfocitos B (switch de
isotipo)
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Las funciones efectoras de los anticuerpos (algunas dependen del isotipo)
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Despes de una respuesta primaria, permanecen linfocitos B
de memoria, asi como clulas plasmticas, cuyos tiempos de
vida media son largos (aos?), proveyendo clulas especficas
capaces de responde rpidamente a un nuevo estmulo por el
mismo antgeno.
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