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258 Rev. Chilena Dermatol. 2015; 31 (3) : 258 - 264

REVISIÓN

Una puesta al día en el tratamiento de las Queratosis Actínicas.Fernando Millard S1, Hilda Rojas P2-3.1Programa de formación en especialidades médicas en Dermatología, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile; 2Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago de Chile; 3Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

ResumenLas queratosis actínicas son una de las causas más frecuentes de consultas dermatológicas. Están consideradas como lesiones pre-malignas que pueden evolucionar a carcinoma espinocelular inva-sor. Constituyen un marcador de fotodaño y actualmente se consi-deran como modelo de cancerización de campo. Existen diversos tipos de tratamientos que se clasifican en terapias dirigidas a la remoción de la lesión (crioterapia y / o quirúrgicos) y terapias diri-gidas al campo de cancerización que incluyen: inmunomodulado-res tópicos (imiquimod y diclofenaco), agentes quimioterapéuticos (5-Fluorouracilo y retinoides), Ingenol mebutato, dermoabrasión, peelings químicos, láser, terapia fotodinámica y terapias combina-das entre otras. El principal objetivo de esta revisión es realizar una actualización de las terapias dirigidas al campo de cancerización de las queratosis actínicas con sus respectivas indicaciones, ven-tajas y desventajas.

Palabras claves: Queratosis actínicas, tratamientos, canceriza-ción de campo.

Correspondencia: Fernando Millard S.Correo electrónico: [email protected]

SummaryActinic keratosis are one of the most common causes of dermatological consultation. Considered as premalignant le-sions that can progress to invasive squamous cell carcinoma. Constitute a marker of photodamage and actually considered as a model of field cancerization. There are several types of treatments classified as therapies targeting the removal of the lesion (cryotherapy and / or surgery) and targeted thera-pies of field cancerization that include topical immunomodu-lators (imiquimod and diclofenac), chemotherapeutic agents (5-fluorouracil, and retinoids), ingenol mebutate, dermabra-sion, chemical peels, laser, photodynamic therapy and com-bination therapies among others. The main objective of this review is to update therapies of field cancerization for actinic keratosis with their respective indications, advantages and disadvantages.

Key words: actinic keratosis, treatments, field cancerization.

IntroducciónLas queratosis actínicas (QA) son neoplasias cutáneas resul-tantes de la proliferación y diferenciación anormal de los que-ratinocitos epidérmicos inducidos principalmente por la ex-posición excesiva de radiación ultravioleta (UV). En Europa la prevalencia de las QA es del 34% en hombres y del 18% en mujeres mayores de 70 años. Se estima que al menos un 50% de las personas mayores de 40 años con factores de riesgo presentará al menos una QA1.

Las QA son consideradas como lesiones premalignas que pueden involucionar en dos tercios de los casos por año4 o

que evolucionan a carcinoma espinocelular (CEC) invasor. El riesgo de progresión a CEC es bajo, reportándose un riesgo del 0,1% a 0,6% al primer año y del 2,5% al cuarto año2-4. Este riesgo es mayor dependiendo del número de QA y del tiempo de evolución5.

El diagnóstico de las QA es fundamentalmente clínico con un valor predictivo positivo de un 74% a 94% que depende de la experiencia del médico y de las características clínicas de las lesiones6. La dermatoscopía es útil como apoyo al diagnóstico clínico en QA atípicas7 y ante la duda clínica se debe realizar un estudio histopatológico.

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Una puesta al día en el tratamiento de las Queratosis Actínicas.

Queratosis Actínica como modelo de cancerización de campoLa presencia de QA constituye un marcador de fotodaño cró-nico y de cancerización de campo, asociándose a un mayor riesgo de desarrollar un CEC invasivo.

El concepto de cancerización de campo implica la existen-cia de células mutadas y de lesiones subclínicas en zonas crónicamente expuestas a la radiación UV, las cuales tienen el potencial riesgo de desarrollar neoplasia8. Se ha demos-trado por análisis moleculares, alteraciones genéticas en te-jidos clínicamente e histológicamente normales adyacentes a las QA y en los márgenes quirúrgicos, confirmando que la enfermedad afecta a todas las zonas expuestas a radiación UV, independientemente de la ausencia de lesiones9.

TratamientosSe recomienda el tratamiento precoz de todas las QA para evitar cualquier posibilidad de progresión a CEC invasor con potencial riesgo de metástasis10.

Existen diversos tipos de tratamientos. Algunos dirigidos a la remoción de la lesión y otros dirigidos al campo de cance-rización. No existen pautas absolutas para la selección del tratamiento, este dependerá del número, extensión, localiza-ción y tiempo de evolución de las QA, edad, comorbilidades, antecedentes de cáncer cutáneo y de otros factores como inmunosupresión.

A. Tratamientos dirigidos a la remoción de la lesión.

Son de primera elección en; QA únicas, QA hipertróficas, lesiones resistentes a otros tratamientos o con alto riesgo de progresión a CEC (inmunosuprimidos).

1. Crioterapia con nitrógeno líquido (NL)

Es el tratamiento destructivo más utilizado. Su objetivo es producir una necrosis selectiva por congelamiento, median-te una lesión celular directa, vascular y por mecanismos in-munológicos11. Es un técnica sencilla, ambulatoria que no requiere de anestésicos12. Tiene una respuesta completa del 39% a 98% que depende de las características clínicas, tiempo de congelación y experiencia del operador13. Su re-currencia anual varía del 1,2% al 12%. Es la terapia de elec-ción para QA únicas y una alternativa de tratamiento para el manejo de QA múltiples. Esta técnica se realiza mediante

un pulverizador portátil colocado en posición vertical a una distancia de 1 cm. El tiempo de congelación depende del diámetro de la lesión para lograr un halo perilesional de 2 mm y se debe aplicar dos ciclos. El tratamiento debe repetir-se cada 3-4 semanas en lesiones persistentes. Sus efectos adversos (EA) pueden ser dolor, formación de costras, hipo-pigmentación, cicatrices, alopecia y ocasionalmente lesio-nes de los nervios14.

2. Escisión por shaving o curetaje

Esta técnica puede ser utilizada sola o en conjunto con elec-trodesecación en QA únicas e hiperqueratósicas sin signos clínicos sospechosos de CEC invasor15. Ningún estudio con-trolado evalúa las tasas de curación de las QA obtenidas con esta técnica, pero la literatura médica indica que son efica-ces16. Los EA incluyen infecciones, cicatrices y alteraciones pigmentarias16.

3. Escisión quirúrgica

No se utiliza de forma rutinaria para el tratamiento de las QA aisladas de presentación y tamaño típico. Esta técnica se recomienda para el estudio histológico de lesiones persis-tentes, recurrentes o en lesiones infiltradas que son sospe-chosas de CEC invasor12. Está indicada ante una lesión con base inflamada, indurada, ulcerada, mayor a 2 cm de diáme-tro, lesión de rápido crecimiento y resistente al tratamiento15.

B. Tratamientos dirigidos al campo de cancerización

Tienen como objetivo principal la eliminación de las lesiones clínicamente visibles como subclínicas de una área tratada, previniendo el desarrollo de tumores invasores8. Son indica-dos en QA múltiples (más de 10), en pacientes con fotodaño severo o posterior a la escisión de un cáncer cutáneo no melanoma.

a. TÓPICOS

1. 5-Fluorouracilo

Antimetabolito que inhibe a la enzima timidilato sintetasa, re-duciendo la síntesis de ADN y provocando la muerte celular principalmente en células de rápido crecimiento17.

El 5-Fluorouracilo (5-FU) puede utilizarse en crema al 0,5%-5%. El uso de concentraciones menores se asocia a una mejor tolerancia a costa de una menor eficacia18. El 5-FU

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Fernando Millard S.. y col.

crema al 5% se recomienda en el tratamiento QA múltiples, se aplica dos veces al día durante 2 a 4 semanas, alcan-zando una tasa de curación clínica completa del 92%19. Esta técnica permite el tratamiento de grandes áreas y de lesiones clínicamente indetectables, sin embargo su princi-pal inconveniente es su intensa reacción inflamatoria local (erosiones muy dolorosas, eritema, edema y sequedad), obligando a discontinuar este tratamiento17.

2. Imiquimod

Es un inmunomodulador que estimula la respuesta inmune innata y adquirida a través de la unión a receptores Toll like 7 y 8, provocando una liberación de citoquinas inflamatorias y la activación de la inmunidad TH1, produciendo una apop-tosis de las células tumorales17.

Se recomienda en el tratamiento de QA múltiples no hiper-tróficas localizadas en cuero cabelludo y cara. Su efectivi-dad varía entre el 45%-84% con una tasa de recurrencia del 10% al año20. El imiquimod al 5% en crema se aplica dos a tres veces por semana durante 4 semanas, pudiéndose repetir el ciclo según la respuesta clínica. El imiquimod al 3,75% se utiliza una vez por noche durante dos semanas, seguido de dos semanas de descanso y luego dos semanas de tratamiento. Su ventaja es que puede utilizarse por perío-dos más cortos y abarcar áreas más extensas (200 cm2 vs 25 cm2) con respecto al imiquimod al 5%21. Sin embargo la tasa de efectividad completa a las 8 semanas de tratamiento es de un 35% en comparación al 45% del imiquimod al 5%. La aplicación de imiquimod al 5% tres veces por semana por 4 semanas aumenta su eficacia a un 85%19. Es mejor tolerado que 5-FU y los efectos adversos (EA) son irritación, eritema y menos frecuentes síntomas sistémicos tipo “flu like” y linfoadenopatías.

3.Diclofenaco

Es un anti inflamatorio no esteroideo, potente inhibidor de las enzimas ciclooxigenasa (COX 1-2) que participan en el metabolismo del ácido araquidónico, inhibiendo la for-mación de metabolitos potencialmente tumerogénicos17. El tratamiento de las QA con diclofenaco gel al 3% con ácido hialurónico presenta una respuesta completa en el 50% de los casos22. Un estudio concluyó que el diclofenaco al 3% tiene una reducción >75% del número de QA del 91% a los 3 meses de tratamiento23.

Es una alternativa para el tratamiento de QA múltiples con menor eficacia, sin embargo, mejor tolerada con respecto al

5-FU e imiquimod24. Se aplica dos veces al día durante 60 a 90 días25. Los EA son prurito, parestesias, eritema, edema y dermatitis de contacto17.

4.Retinoides

Existen controversias sobre el uso de los retinoides tópicos en el tratamiento de campo de las QA. Estudios han de-mostrado que el uso de retinoides tópicos presentan una moderada eficacia o incluso es ineficaz en la reducción del número de QA26. Es necesario estudios adicionales para de-terminar el rol de los retinoides tópicos en el manejo de las QA.

Con respecto a los retinoides orales, se ha descrito una re-ducción de hasta un 85% de las QA25. Se recomienda como una alternativa en pacientes con múltiples QA y elevado riesgo de progresión a CEC (inmunosuprimidos)25. La Aci-tretina a bajas dosis (20 mg/día) es segura, bien tolerada y parcialmente eficaz en la quimioprofilaxis del cáncer de piel en pacientes inmunosuprimidos27.

5. Ingenol Mebutato

Es un derivado de la savia de la planta Euphorbia peplus. En el año 2012 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de las QA17, se encuentra disponible en Estados Unidos y Europa en fórmula gel al 0,015% y al 0,05%.

Presenta un mecanismo de acción dual, produciendo una necrosis celular de la epidermis por ruptura de la membrana plasmática e induciendo una respuesta inflamatoria media-da por neutrófilos17. El ingenol mebutato gel al 0,015% está indicado en QA de cara o cuero cabelludo por 3 días, en cambio el gel al 0,05% se utiliza en QA del tronco o extre-midades por 2 días12. Presenta una eficacia moderada con una respuesta completa a las 8 semanas de un 42% y 34% para el gel al 0,015% y al 0,05% respectivamente28. Es bien tolerado y ocasionalmente presenta reacciones adversas leves que no afectan la calidad de vida del paciente29. Otra ventaja es su corta duración con respecto a los otros tra-tamientos. Los EA incluyen reacciones locales como dolor, prurito, eritema, descamación, despigmentación, formación de costras, vesículas y úlceras28.

6. Interferón alfa-2b

Es un inmunomodulador y antiproliferativo. Se ha utilizado para el manejo de QA en forma intralesional obteniéndose una respuesta de hasta el 92%. Se recomienda la adminis-

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tración intralesional de interferón alfa-2b 50.000 UI, tres veces por semana durante tres semanas en QA25. Sin embargo dado su alto costo y escasa evidencia, no es utilizado en forma rutinaria.

b. PROCEDIMIENTOS

1. Dermoabrasión

Es una técnica poco utilizada, muy dolorosa y que re-quiere de anestesia general30. Es una alternativa en el tratamiento de QA múltiples localizadas en áreas grandes como cuero cabelludo o frente. La tasa libre de QA es del 83% a los 2 años y 64% a los 5 años de tratamiento20.

2. Peelings Químicos

Corresponde a la aplicación de un exfoliante químico que tiene por finalidad provocar una lesión controlada de la epi-dermis y dermis. Los peelings más utilizados en el trata-miento de las QA son el ácido tricloroacético (TCA) al 35% (medio) o al 50% (profundo), ácido glicólico al 70% con o sin solución de Jessner30. La combinación de TCA al 35% más solución de Jessner tiene una respuesta completa del 75% y una menor morbilidad con respecto al 5-FU25,28,31. Su recurrencia es del 25%-35% al año de tratamiento. Los EA son dolor, prurito, eritema, descamación, alteraciones pigmentarias y cicatrices. Podría ser una alternativa para el tratamiento de QA faciales múltiples, sin embargo, no existe suficiente evidencia para recomendar su uso.

3. Láser

La evidencia actual del uso de los láseres en el tratamien-to de las QA se limita a estudios de series, estudios des-criptivos y experiencia personal de expertos22.

El laser CO2 y Erbio:YAG son los más utilizados en QA múltiples de cara, cuero cabelludo o en queilitis actínica que no responden a terapia tópica, los parámetros depen-derán de las características de las QA y del paciente25. Un estudio con laser Erbio:YAG evidenció una regresión histológica del daño actínico y una disminución del 93% del número de QA a los tres meses de tratamiento32.

Los EA se clasifican en tempranos (desepitelización, in-fecciones, acné, dermatitis de contacto) y tardíos (trastor-nos pigmentarios, eritema prolongado y cicatrices).

4. Terapia Fotodinámica

Consiste en la fotooxidación celular inducida por un foto-sensibilizante (ácido 5-aminolevulínico (ALA) y metilami-nolevulinato (MAL)), el cual se fija selectivamente en los tejidos dañados y que al ser expuestas a una fuente lumi-nosa de determinada longitud de onda y en dosis suficien-te, dichas células se destruyen24.

Se recomienda como una opción de terapia en QA múlti-ples no hipertróficas, ni pigmentadas localizadas en cara y cuero cabelludo12. Se ha descrito una reducción del 75% de las QA en cara y cuello en el 88% de los pacientes a los tres meses del tratamiento con MAL. La eficacia con dos ciclos de terapia fotodinámica (TFD) varían del 69% a 91%25. Esta depende de los tratamientos previos (e.g. curetaje), tiempo de incubación, tipo de luz y agente foto-sensibilizante utilizado. La TFD presenta mejores resulta-dos cosméticos que 5-FU y la crioterapia33. Se aplica ALA al 20% o MAL al 16% en gel sobre las QA con un periodo de incubación de 4 o 3 horas respectivamente. Al aplicar ALA debe exponerse a una fuente de luz azul durante 16 minutos y 40 segundos, en cambio en caso de usar MAL se expone a luz roja por aproximadamente 8 minutos. Se puede repetir otro ciclo a los tres meses si no existe una respuesta adecuada.

Es un proceso laborioso que requiere de una adecuada preparación y tiempo del paciente. Los EA más frecuentes son el dolor intenso durante la exposición a la luz y en menor grado cambios pigmentarios.

En los últimos años se han comparado la eficacia y seguri-dad de la TFD convencional con respecto a la TFD con luz día. Un reciente estudio clínico, randomizado y multicén-trico en donde se incluyeron a 100 pacientes con QA en cara y cuero cabelludo y se les aplicó TFD convencional en una mitad de la zona afectada y TFD con luz solar en la otra mitad, demostró que ambas terapias presentaron tasas similares en la reducción completa de las QA a las 12 semanas (92,8% versus 89,2% respectivamente). Sin embargo, se constató una mejor tolerancia a la TFD con luz día34. No obstante, este mismo trabajo concluye que sus resultados no pueden ser extrapolados a todos los países y a todas las estaciones del año en los cuales se puede realizar esta terapia. La TFD de luz día y MAL al 16% consiste en la aplicación y absorción de éste por 30 minutos. Posteriormente se debe exponer la zona afecta-da a luz día por 2 horas35-36.

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c. COMBINACIONES TERAPÉUTICAS

Existen diferentes modalidades terapéuticas que se utilizan en forma concomitante o secuencial. La combinación de terapias dirigidas a la remoción de la lesión con terapias de campo presentan una mayor eficacia, tolerancia y mejor resultado estético22. Las combinaciones más estudiadas son crioterapia antes o después de 5-FU tópico, crioterapia an-tes o después de imiquimod tópico y TFD antes o después de imiquimod tópico.

El tratamiento de las QA con 5-FU diario por una semana seguido de crioterapia presenta una respuesta completa a los seis meses de un 30% en comparación al 8% de las QA tratadas con placebo tópico seguido de crioterapia37. La combinación de imiquimod al 3,75% más crioterapia pre-senta una respuesta completa del 60% a las 20 semanas del tratamiento en comparación al 30% de las QA tratadas solo con crioterapia22. La TFD con ALA al 20% seguido de imiquimod al 5% (iniciado un mes más tarde) aplicado dos veces a la semana por 16 semanas presenta una reducción de las lesiones a los seis meses del 90% versus un 75% con respecto la TFD sola38.

Las terapias tópicas pueden combinarse entre sí, espe-cialmente en casos de QA recalcitrantes. El uso diario de 5-FU en la mañana e imiquimod 5% en la noche por una semana al mes durante un máximo de 3 meses alcanza una respuesta completa del 90%. Sin embargo, un 17% de los deben suspender el tratamiento por los EA39.

d. FÁRMACOS DE INVESTIGACIÓN

1. Resiquimod

Es un inmunomodulador, agonista de los receptores Toll like 7 y 8 con una potencia de 10 a 100 veces mayor que el imi-quimod. Un estudio con resiquimod en cuatro concentracio-nes (0,01%, 0,03%, 0,06% o 0,1%), aplicado una vez al día por tres veces a la semana durante cuatro semanas observó tasas de eliminación completa al año de un 40%, 74%, 56% y 70% respectivamente. Las concentraciones más bajas fueron mejor toleradas y los EA descritos son irritación local y síntomas sistémicos tipo “flu like”18.

2. Ácido Betulínico

Es un compuesto natural extraído de la corteza del árbol

abedul. Presenta propiedades antivirales, antimicrobianos, antiinflamatorias y antitumorales. Promueve la diferencia-ción de queratinocitos e induce efectos citotóxicos y apoptó-ticos en las células tumorales. El tratamiento en base a gel, aplicado dos veces al día por un máximo de tres meses ha demostrado ser bien tolerado y eficaz, con una respuesta total a los tres meses del 64% en QA faciales y del cuero cabelludo20.

3. Piroxicam

Es un anti inflamatorio no esteroideo que bloquea a COX 1-2. Un estudio que utilizó piroxicam gel al 1%, aplicado dos veces al día por doce semanas, presentó una respuesta completa del 50% en QA faciales19. Los EA fueron leves y similares al diclofenaco.

4. Fotoliasas

Son enzimas que reconocen y reparan directamente el DNA dañado por la radiación UV. Existe escasa evidencia de su uso en el manejo de las QA. Un estudio de serie de casos con Eryfotona® (fotoliasa más fotoprotector +100) aplicado dos veces al día por tres meses en QA múltiples de cara y cuero cabelludo, observó una mejoría clínica relevante en estos pacientes40. Sin embargo se requieren de estudios controlados para recomendar su uso en la práctica clínica.

ConclusionesLas QA son la evidencia clínica más temprana de mutacio-nes genéticas en áreas fotoexpuestas (modelo de canceri-zación) y de fotodaño, presentando un riesgo potencial de progresión a CEC invasivo y de recurrencias. El tratamien-to de las QA debe enfocarse tanto en las lesiones clínicas como las subclínicas. Actualmente no existe un claro con-senso del tratamiento de las QA, disponemos de terapias dirigidas a la remoción de la lesión y de campo. La criote-rapia con nitrógeno líquido es el tratamiento de elección en la QA únicas e hipertróficas. El 5-FU se recomienda en QA múltiples, sin embargo es mal tolerado por los pacientes. La TFD se recomienda en QA múltiples no hipertróficas de cara y cuello con buenos resultados cosméticos pero con alto costo. Se han descrito que los tratamientos combinados presentan una mayor eficacia y son mejor tolerados.

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