una oncología de precisión . en la practica clinica · •la medicina de precisión debería ser...
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Una Oncología de Precisión . En la practica clinica
Carlos CampsJefe Servicio Oncología Medica Hospital General Valencia
CatedráticoDpto Medicina, Universidad de Valencia
Director Laboratorio Oncología Molecular
Director Científico Fundación Excelencia Calidad Oncología (ECO)
Vocal Comisión Nacional Especialidad Oncología Médica
Vice-Presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP)
Presidente Asociación Investigación Cáncer (ASEICA)
2018
Medicina de Precisión como estrategia
• No es la primera vez que se deben tomar decisiones estratégicas basadas en desafíos científicos y tecnológicos
• Pisar la Luna o la Lucha contra el cáncer fueron dos de las destacadas en el siglo XX
• La Medicina de Precisión tras el Proyecto Genoma Humano marcarán el S. XXI
• Un elemento común: la Política y la Economía suman con la Ciencia como Vectores convergentes
Cambios en el Paradigma oncológicoDesde
Enfermedad del Órgano
a
Sistemica- Molecular
Desde
El máximo posible
a
el mínimo necesario
Desde
Medicina = todos
a
Medicina de Precisión
Dimensiones de un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países- benchmarking
Conclusiones
El cáncer, un reto sanitario• Incidencia y prevalencia creciente
• Cronicidad, envejecimiento
• Complejidad
– Diagnóstica y Terapéutica
– Evaluación de resultados (RWD)
• Complejidad del sistema
• Un enfermo cada vez más informado y exigente
• Incidencia : 247.771 casos Mortalidad: 102.762 casos
• Prevalencia: 581.688 casos
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
Conclusiones
paciente 1 paciente 2
muerto vivoporque?
• Farmacogenómica– Aumento de la eficacia de los
medicamentos
– Disminución de la toxicidad
– Disminución de la exposición a drogas ineficaces
– Desarrollo de terapia dirigida
• Orientación decisiones según factores de riesgo individuales– Mejor asesoramiento y toma de decisiones
– Costos mas bajos
– Mejora de la satisfacción del paciente
– Mayor tolerancia a la terapia
Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares
Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares
Cómo los analizamos?
2000-2015 GEN 1 GEN 2 GEN 3
$$ $$ $$
2015 -> GEN 1 GEN 2
GEN 3
$$$
GEN 4
Nanostring
NGS
K. M. Kerr et al, Annals of Oncology 2014
Revolución Tecnológica – NGS paneles moleculares múltiples
• Importancia de la tecnología
– Secuenciación Genomica en tejido y Biopsia líquida
– Secuenciación Profunda (múltiple)
– BIG DATA
• Importancia del paciente
– Calidad de Vida en la Era de Medicina Precision
Nuevas dianas disponibles en Oncología (2018)
FÁRMACO (13) DIANAS (33) TUMOR (12) BIOMARCADOR (9)
Imatinib KIT, BCR-ABL, PDGFR GIST C-Kit, PDGFR
Trastuzumab HER-2 Mama HER 2
Pertuzumab HER-2 Mama HER-2
Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2
Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR
Erlotinib EGFR TKI NSCLC EGFR
Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras
Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras
Temsirolimus mTOR RCC No
Everolimus mTOR RCC, Mama, NETs Pancreáticos No
Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No
Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf
Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK
Olaparib BRCA Ovario / Prostata BRCA
Osimertinib T790M Pulmon T790M
20.013 patients with advanced lung cancer in 25 unique trials. Immunotherapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.69 (95%CI, 0.63-0.75) and PFS HR of 0.82 (95%CI, 0.76-0.89).Targeted therapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.98 (95%CI, 0.80-1.19) and PFS HR of 0.48 (95%CI, 0.42-0.56).
JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1029
Somos capaces de encontrar la aguja en el pajar?
Biomarcadores
EGFR
RET
NTRK
ALK
BRAF
ROS1
↑ Posibilidad de monitorizar la carga tumoral (marcador subrogado).
↑ ↓ Detección temprana de enfermedad Enfermedad mínima residual.
↑ Detección de estado mutacional
↑ Permiten obtener una mejor representación-De todo el tumor (heterogeneidad tumoral)
-De toda la enfermedad (tumor + metástasis)
↑ Monitorización tto. Detección temprana de resistencias
Lovly et al. My Cancer Genome 2016
BIOPSIA LIQUIDA: Para qué ?
Blood sample
Serum/
Plasma
Buffy coat
PBMC Endothelial cells Stem cells CTCs
Nucleic acids Proteins Lipids
Exosomes
Metabolites
Platelets
Inmunoterapia ayuda al Sistema
immune a a activarse y reconocer
a la célula tumoral como
cancerosa
N Engl J Med 2017; 377:2500-
Mejor selección de los pacientes con Inmunoterapias:Correlación entre Carga Mutacional Tumoral y Respuesta Objectiva con
Inmunoterapia en 27 Tipos de Tumores
ONCOLOGÍA DE PRECISIÓN
Un nuevo modelo en eltratamiento del cáncer,donde las decisionesterapéuticas son guiadaspor los atributosmoleculares de cadapaciente.
Desde un punto de vista económico
• Es una oportunidad de desarrollar un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario, científico y económico.
• La incorporación de nuestro país nos brindaría la oportunidad de ser independientes tecnológicamente, y exportar conocimiento y tecnología en un sector industrial nuevo.
• La medicina de precisión es una competición internacional y España no debería quedarse fuera
TransportationMolecular diagnosis
HospitalisationAnticancer drugs*
54%
35%
6%5%
Diagnóstico Molecular solo representa el 6% de las nuevas terapias oncológicas
Pagès, A., et al. (2016) Genet Med doi:10.1038/gim.2016.174.
Una Consulta de cualquier dia
Doctor dígame……1. Qué pronóstico tengo?2. Qué tratamiento me recomienda?3. Qué Supervivencia tendré?4. Qué Calidad de Vida?5. Seré un largo Superviviente?
1. No lo se2. No lo se3. No lo se4. No lo se5. No lo se
60 años, No fumador, PS 0 Adenocarcinoma pulmonar. T3 N1 M1b( adrenal)Estadio IV
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
Conclusiones
La Realidad
• La medicina de precisión debería ser realidad en la práctica clínica diaria de la Oncología
• Su implantación es una obligación ética y política en la medida en que supone un mejora indiscutible en el tratamiento de los pacientes.
• Favorece la sostenibilidad del sistema, al seleccionar a los pacientes evitando tratamientos costosos e innecesarios
• Minimiza las complicaciones derivadas de tratamientos con baja o nula posibilidad de respuesta.
Nuestras Expectativas La Realidad
PROBLEMAS
– Organizativos
– Inversión Económica
– Descoordinación agentes
– Investigación del cáncer
Impact of cost-per-QALY reimbursement criteria on access to cancer drugs. Report by the IMS Institute for Healthcare Informatics.
FINDINGS 18
The ratio of incidence to mortality is one metric indicating a health system’s ef ectiveness at
managing cancers. Larger numbers suggest better survival in any given cancer; comparisons
across countries illustrate relative success in diagnosing and treating patients. While rates vary
widely among cancers, within a cancer, countries with a lower ratio of incidence to mortality are
likely of ering less ef ective care. Figure 16 provide insights into the relative ef ectiveness of the
countries in this study.
Figure 15: Cancer drug spend vs. clinical outcome measured as ratio of incidence
to mortality
Note: Cancer drug spend, incidence, and mortality rates are per 1 year while prevalence is 5 yearsSource: Incidence and mortality rates from GLOBOCAN 2012; Costs from Ramon Luengo-Fernandez, Jose Leal, Alastair Gray, Richard Sullivan.
Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis, Figure 1. www.thelancet.com/oncology. Published online October 14, 2013.
Non-CPQCPQ
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 2,200
Inci
den
ce/m
ort
alit
y ra
tio (a
ll ca
nce
rs)
Cancer drug spend/5-year prevalence
U.S.
Australia
Canada
Spain
Italy
Germany
France
Sweden
UK
El caso de Valencia o Madrid o…..En España muchas dificultades
organizativas
Determinaciones Moleculares en Asistencia : Quién paga?
1DENTIFY
EGFR y ALK
(>20.000 muestras)– H 12 de Octubre (Madrid)
– H General de Valencia
– H Virgen del Rocío (Sevilla)
– Complejo Hospital Santiago
– Pangaea Biotech (Barcelona)
– Clinica Univ Navarra
– H Valle de Hebron (Barcelona)
– H Germans i Pujol (Badalona)
– H Joan XXIII ( Tarragona)
PRECISA- RAS
(KRAS y NRAS)
(>24.000 muestras)– Hospital del Mar (Barcelona)
– Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
– Hospital Universitario de Canarias (Tenerife)
– Fundación Jiménez Díaz, (Madrid)
– Hospital Vall de Hebron
– Hospital General de Valencia
– Hospital Carlos Haya (Málaga)
BIOMARKER POINT EGFR, ALK y BRAF– H 12 de Octubre (Madrid)
– Hospital Valle de Hebron
– Hospital Virgen de la Macarena (BRAF)
BOEHRINGERNOVARTIS
Plataformas en España
1DENTIFY 21.12.2017
Base de Datos del GECP ( 3000 enfermos año 2017)
Cáncer de Pulmón 70% casos se realizaron estudios moleculares en Tejido y solo 30% en sangre ( biopsia líquida)
Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Tejido -Cáncer de Pulmón
Datos a Noviembre 2017
Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Sangre-Biopsia Líquida -Cáncer de Pulmón
Plataforma mutaciones RAS en cáncer colorrectal metastásico 2013-2017
20.000 enfermos100 hospitales
Casos clínicos de éxitoNGS : Tejido y Sangre
(Biopsia Líquida)
Experiencia del HGUVCentro con Alta Tecnologia y Recursos Humanos
Aplicación Medicina PrecisiónMolecular Oncology
Molecular laboratories
in Spain: Only 10% of
Hospitals
Molecular Oncology Laboratory OncólogosCoordinadores InvestPsicólogosTrabajadores SocialesEnfermería
Caso clínico – CÁNCER DE PULMÓN
Estudio genómico en paciente que deja de responder a un tratamiento dirigido
• Hombre de 70 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV. Múltiples metástasis.
• Progresión tras detección de mutación de EGFR en biopsia y tratamiento con Afatinib.
Resultados
Tratamiento dirigido: 2ª línea con Crizotinib (inhibidor de MET).
Respuesta clínica inmediata y reducción radiológica significativa
en CT y PET.
Tratamiento y
Evolución
Alteración Implicación terapéutica
Amplificación gen METSensibilidad a inhibidores de
MET
Conclusión
Pretratamiento 6 meses después
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS PERMITEN DETECTAR OPCIONES DE
TRATAMIENTO DIRIGIDAS DESPUÉS DE CADA FALLO
TERAPÉUTICO, OPTIMIZANDO LAS OPCIONES DE LOS PACIENTES
Caso clínico – CÁNCER COLORRECTAL
Estudio genómico en sangre (biopsia líquida) sin muestra del tumor sólido disponible
Resultados
Tratamiento y
Evolución
Conclusión
• Hombre de 60 años de edad tratado con FOLFOX, quimioembolización, FOLFIRI/Panitumumab y Regorafenib (4ª o 5ª línea de
tratamiento) sin conseguir respuesta
• Se solicita estudio en biopsia líquida por la imposibilidad de realizar una nueva biopsia
Alteración Implicación terapéutica
Amplificación gen ERBB2
(HER2)Sensibilidad a tratamiento anti-Her2
Tratamiento dirigido: combinación de Lapatinib +
Trastuzumab para inhibir Her2.
El paciente evoluciona favorablemente tal y como evidencian
las pruebas de imagen y recupera su estado funcional.
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN
DETECTAR MUTACIONES EN EL TUMOR CUANDO NO HAY BIOPSIA SÓLIDA
DISPONIBLE Y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO MÁS DIRIGIDAS
CASE 1: EGFR mut +
Beaming Del.747_750A
qPCR Del.747_750A
0
2
4
6
8
10
1-4
-15
1-6
-15
1-8
-15
1-1
0-1
5
1-1
2-1
5
1-2
-16
1-4
-16
1-6
-16
1-8
-16
1-1
0-1
6
1-1
2-1
6
1-2
-17
1-4
-17
1-6
-17
1-8
-17
Beaming Del.747_750A Beaming T790M qPCR Del.747_750A qPCR T790M
Mu
tan
tF
ractio
n%
mu
tan
ta
llele
3rd generation EGFR-TKI1st generation EGFR-TKI
20 wk
CASE 2: ALK + (EML4-ALK
traslocation)
3 resistance mutation
detected to Crizotinib &
Brigatinib
TKI(2nd generation, Brigatinib)
PD
TKI (1st generation, Crizotinib)
ALK+ platelets
La lesión de mandíbula
aumenta de tamaño
Guardant
360
Lorlatinib
Jantus & Camps Lab
2017
NHC: 86308365 años
ADC IVB T4bN0M1b, Met. Hepáticas
RAS WT
Endoscopia
Biopsia Líquida MUTADO KRAS 12
Beads Mutadas: 832FM: 1,199%
XELOX (neoadyuvancia ) tto según resultado en tumorCIRUGIA
Pend.
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN
DETECTAR MUTACIONES y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO
Baselga ha subrayado el poder de la biopsia líquida de dar a conocer el ADN
tumoral: "En estos momentos podemos empezar a detectar la presencia de
cáncer en la sangre, y se puede cambiar por completo la forma con la que
enfocar el cáncer".
El País
The Guardian, June 2017
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
Conclusiones
Estados Unidos. febrero 2015 The Precision Medicine Initiative
Oncología: – Estudio de la genómica del cáncer para implantar
estrategias de prevención y tratamiento más precisas. Gestionada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI/NIH).
Medicina de precisión
(Precision Medicine Initiative, USA, 2015)Secuenciación de un millón de genomas
215 millones dólares (presupuesto 2016)
Francis Collins (NIH)
J. Craig Venter (Human Longevity Inc.)
Un fenómeno generalizado• Cada vez más gobiernos de diferentes países apuestan por la medicina de
precisión
– La aplicación de la información genética en la práctica médica habitual se ha convertido en un obligación para muchos países aprobándose presupuestos multimillonarios para llevarlo a cabo.
• EEUU va a invertir a mil millones
• El Gobierno chino ha aprobado un plan de 5 años -> Presupuesto de 9.2 billones de dólares entre 2016 y 2020.
• UK: 100.000 Genomes Project donde el NHS quiere traer los beneficios de la genética a la población inglesa. Comenzado en 2012.
• El Gobierno Francés, ha invertido 670 millones de euros para mejorar el diagnóstico y la prevención de las enfermedades en el país. Los esfuerzos se centrarán inicialmente en el cáncer, la diabetes y las enfermedades raras.
Sistemas de Coordinación en Oncología de Precisión
Un camino a Seguir
• Redes Público-Privadas– Netherlands (Center for Translational Molecular Medicine and Biomarker
Development Center),
– United Kingdom (Precision Medicine Catapult and Stratified Medicine Scotland)
– United States (the Critical Path Initiative, the Biomarkers Consortium y Precision Medicine Initiative)
– Europa, múltiples proyectos bajo Horizonte 2020. • EATRIS-ERIC acceso a infraestructuras de investigación biomarcadores y terapias
• BBMRI-ERIC acceso a muestras biológicas y datos asociados
• ELIXIR datos biologicos, analiticos y administrativos.
• Objetivos– Situar a Francia entre los principales países
en Medicina de Precisión, con capacidad de exportación de know-how.
– Prepararse para la integración de la Medicina Genómica en las patologías comunes.
– Industria nacional de Medicina Genómica que genere innovación
Varios países de nuestro entorno, están implantando estrategias e iniciativas de Medicina de Precisión o Medicina Genómica a nivel nacional. Cuentan con el compromiso del Gobierno, presupuesto y un marco de financiación adecuado en su incorporación en sistemas de salud.
Reino Unido . Estrategias• Reino Unido.
– Proyecto 100.000 Genomas The 100.000 GenomesProject • El Proyecto 100.000 genomas, fue anunciado en diciembre de 2012
por el Primer Ministro de Reino Unido, David Cameron. Objetivo secuenciar 100.000 genomas de pacientes del Servicio Nacional de Salud (National Health Service, NHS) e integrar la información generada con datos clínicos, para desarrollar terapias personalizadas para el cáncer y enfermedades raras.
• Inglaterra. – Estrategia de Medicina Personalizada Personalised
Medicine Strategy• El objetivo general de esta Estrategia es conseguir la integración de
la Medicina Genómica y Personalizada en el día a día de la asistencia sanitaria. Con este objetivo, en julio de 2015 se estableció una Junta de la Estrategia de Medicina Personalizada, con representación de la mayoría de las Direcciones del NHS.
Centros de Medicina Genómica del NHS
Genomic Medicine Centre, GMC), que engloban a la existente red de servicios de genética del NHS, incluyendo a más de 200 expertos, así como los laboratorios existentes.
Cada GMC cubre una población entre 3 y 5 millones
2014 Estonia infraestructura de ámbito nacional,
Plataforma X-Road. Desde 2010, los datos de hospitales,
atención primaria y prescripción médica son accesibles a
través de esta plataforma.
Que les une a todas ellas1. Implicación Gubernamental. Presupuestos
2. Red de colaboraciones público-privada
3. Información resultados en salud, que permita evaluar en condiciones reales, y la formación. Big Data
4. Armonización de políticas, introducción de estándares de calidad y generalización de buenas prácticas .
5. Red de plataformas de secuenciación o centros de Medicina Genómica, como elemento central. Implicados en la estandarización y generación de información de calidad, y formación y asesoramiento.
6. Integración de información clínica con datos de diferentes fuentes (ciencias ómicas, tecnologías de imagen, hábitos de vida y del entorno social) e historias clínicas interoperativas electrónicas.
7. Centros Nacionales de Computación : almacenamiento, gestión y explotación del volumen de datos.
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
Conclusiones
¿Porqué una Estrategia de Medicina de Precisión (MP)?
• Mejorar los resultados clínicos en los pacientes, mejora en calidad y cantidad de vida.
• Adaptarnos a los avances científicos, para su implantación, acelerando y facilitando el acceso y adaptándonos a las necesidades.
• Contribuir a la equidad de acceso a una asistencia de precisión, de la máxima calidad.
• Racionalización del gasto sanitario y Sostenibilidad SNS.
• Posicionar a España en la vanguardia de estrategias de MP.
– Entrar antes como actor o después como cliente va a tener un coste muy importante económico y de dependencia tecnológica
Propuesta de Recomendaciones generales
• Estrategia Estatal consensuada, con Presupuesto específico.
• Estrategia en el Consejo Interterritorial, apoyo del MSSSI. Involucrar al MINECO, al MECD y al ISCIII.
• Impulsar el papel del ISCIII en el desarrollo de acciones de fomento de la investigación, innovación y formación en MP
• Apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en la ejecución de la Estrategia.
• Identificar y analizar iniciativas de éxito instauradas en otros países
• Crear un Observatorio de Seguimiento
• Sistema Sanitario / Hospitales
– Impulsar el uso de la medicina personalizada , introducción de nuevas metodologías
– SNS y un Presupuesto finalista
– Establecimiento de unidades especializadas en hospitales de referencia
– Imprescindible Trabajo en Red ( 1.5-2 millones de habitantes)
– Proponer estándares y repositorios de almacenamiento informatizado datos vida real (RWD)
• Compañías farmacéuticas
– Cambiar estrategias de descubrimiento de fármacos (no blockbusters, sino dirigidos a mecanismos). No más “me too”
– Consorcios Farma-Público
– Cambios Metodológicos ECs
• Universidad
– Proporcionar formación en medicina genómica y en bioinformática
Medicina Personalizada – Posicionamiento Actores
El Reto Final:Tener resultados en clínica
El Modelo tradicional esta EXHAUSTO y no nos sirve
• Equipos Expertos Multidisciplinares. Datos vida Real
• Muestras Biológicas. Tecnología – Bioinformática
• Programas de Calidad.
• Nuevos actores (biólogos, bioinformáticos,
biotecnólogos…….) en los Servicios Clínicos