UN MODELO ESTOCÁSTICO PARA LA DESCRIPCIÓN

DEL PROCESO DE ENVEJECIMIENTO CELULAR

Viswanathan Arunachalam 1 y Liliana Blanco 2

1 Departamento de Matemáticas, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia.2 Departamento de Estadística, Universidad Nacional de Colombia.

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INTRODUCCIÓN

El problema del envejecimiento ha interesado a la humanidad desdesiempre. Muchas teorías han sido desarrolladas con el fin de explicardicho proceso y muchas fortunas han sido desperdiciadas tratando dedetenerlo.

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento es un proceso que tiene las siguientescaracterísticas:

Es universal, esto es, es propio de todos los seres vivos.

Es irreversible, esto es, no puede detenerse ni revertirse.

Es hetereogéneo e individual, es decir, cada especie tiene supropio ritmo de envejecimiento aún cuando la velocidad delproceso difiere de individuo a individuo e inclusive de órgano aórgano dentro del mismo individuo.

Es deletéreo, es decir, lleva a una progresiva pérdida de lasfunciones.

Es intrínseco, esto es, no es producto de factores ambientalesmodificables.

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento es un proceso que tiene las siguientescaracterísticas:

Es universal, esto es, es propio de todos los seres vivos.

Es irreversible, esto es, no puede detenerse ni revertirse.

Es hetereogéneo e individual, es decir, cada especie tiene supropio ritmo de envejecimiento aún cuando la velocidad delproceso difiere de individuo a individuo e inclusive de órgano aórgano dentro del mismo individuo.

Es deletéreo, es decir, lleva a una progresiva pérdida de lasfunciones.

Es intrínseco, esto es, no es producto de factores ambientalesmodificables.

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento es un proceso que tiene las siguientescaracterísticas:

Es universal, esto es, es propio de todos los seres vivos.

Es irreversible, esto es, no puede detenerse ni revertirse.

Es hetereogéneo e individual, es decir, cada especie tiene supropio ritmo de envejecimiento aún cuando la velocidad delproceso difiere de individuo a individuo e inclusive de órgano aórgano dentro del mismo individuo.

Es deletéreo, es decir, lleva a una progresiva pérdida de lasfunciones.

Es intrínseco, esto es, no es producto de factores ambientalesmodificables.

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento es un proceso que tiene las siguientescaracterísticas:

Es universal, esto es, es propio de todos los seres vivos.

Es irreversible, esto es, no puede detenerse ni revertirse.

Es hetereogéneo e individual, es decir, cada especie tiene supropio ritmo de envejecimiento aún cuando la velocidad delproceso difiere de individuo a individuo e inclusive de órgano aórgano dentro del mismo individuo.

Es deletéreo, es decir, lleva a una progresiva pérdida de lasfunciones.

Es intrínseco, esto es, no es producto de factores ambientalesmodificables.

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INTRODUCCIÓN

El envejecimiento es un proceso que tiene las siguientescaracterísticas:

Es universal, esto es, es propio de todos los seres vivos.

Es irreversible, esto es, no puede detenerse ni revertirse.

Es hetereogéneo e individual, es decir, cada especie tiene supropio ritmo de envejecimiento aún cuando la velocidad delproceso difiere de individuo a individuo e inclusive de órgano aórgano dentro del mismo individuo.

Es deletéreo, es decir, lleva a una progresiva pérdida de lasfunciones.

Es intrínseco, esto es, no es producto de factores ambientalesmodificables.

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INTRODUCTION

Hay dos tipos de teorías que buscan explicar el proceso deenvejecimiento: las determinísticas y las estocásticas. La primerasafirman que el proceso de envejecimiento está predeterminado, estoes, el envejecimiento es la continuación del proceso de desarrollo delos seres vivos y corresponde a la última etapa dentro de unasecuencia de eventos codificados en el genoma. Las teoríasestocásticas, por su parte, afirman que el proceso de envejecimientoes consecuencia de una serie de alteraciones que ocurren de maneraaleatoria y que se acumulan a lo largo del tiempo.

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INTRODUCTION

Dentro de las teorías estocásticas se encuentran las siguientes:1 La teoría del error catástrofico que propone que, con el paso del

tiempo, se produce una acumulación de errores en la síntesisproteíca que finalmente conducen al daño irreparable de lascélulas.

2 La teoría del entrecruzamiento la cual afirma que ocurren enlacesentre las proteínas y otras macromoléculas celulares lo quedetermina el envejecimiento y el desarrollo de enfermedadesdependientes de la edad.

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INTRODUCTION

Dentro de las teorías estocásticas se encuentran las siguientes:1 La teoría del error catástrofico que propone que, con el paso del

tiempo, se produce una acumulación de errores en la síntesisproteíca que finalmente conducen al daño irreparable de lascélulas.

2 La teoría del entrecruzamiento la cual afirma que ocurren enlacesentre las proteínas y otras macromoléculas celulares lo quedetermina el envejecimiento y el desarrollo de enfermedadesdependientes de la edad.

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INTRODUCTION

1 La teoría del desgaste según la cual cada organismo estácompuesto de partes irremplazables y la acumulación del daño ensus partes vitales llevaría a la muerte de las células, tejidos,órganos y finalmente del organismo. La capacidad de reparacióndel ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de lasdiferentes especies.

2 La teoría de los radicales libres la cual establece que elenvejecimiento es el resultado de una inadecuada proteccióncontra el daño en los tejidos por los llamados radicales libres.

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INTRODUCTION

1 La teoría del desgaste según la cual cada organismo estácompuesto de partes irremplazables y la acumulación del daño ensus partes vitales llevaría a la muerte de las células, tejidos,órganos y finalmente del organismo. La capacidad de reparacióndel ADN se correlaciona positivamente con la longevidad de lasdiferentes especies.

2 La teoría de los radicales libres la cual establece que elenvejecimiento es el resultado de una inadecuada proteccióncontra el daño en los tejidos por los llamados radicales libres.

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INTRODUCTION

Para finalizar esta introducción vale la pena mencionar que el premioNobel de medicina del año 2009 le fue otorgado a Elizabeth Blackburn(australiana-bióloga), Carol Greider (estadounidense- biólogamolecular) y Jack Szostack (inglés-biólogo) por la solución queencontraron a un problema importante de la biología relacionado conla forma en qué los cromosomas están protegidos contra ladegradación.

Ellos descubrieron que la solución se encuentra en los extremos delos cromosomas: los telómeros.

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INTRODUCTION

1 Los telómeros sufren daño cada vez que la célula se divide,cuando el telómero alcanza un punto crítico de acortamiento, segenera una señal que indica el inicio de la senectud de la célula.

2 Como hemos expresado antes, los telómeros se acortan en lascélulas de edad (células "viejas") pero si la telomerasa, que esuna enzima que interviene en la formación del ADN del telómeroy que reconstruye el telómero en cada ciclo de reproducción, esalta entonces la longitud de éstos se mantiene y el proceso deenvejecimiento celular se retrasa.

3 Varios autores han realizado un amplio análisis del mecánismo deacortamiento telómerico usando procesos de ramificación yprocesos puntuales.

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INTRODUCTION

1 Los telómeros sufren daño cada vez que la célula se divide,cuando el telómero alcanza un punto crítico de acortamiento, segenera una señal que indica el inicio de la senectud de la célula.

2 Como hemos expresado antes, los telómeros se acortan en lascélulas de edad (células "viejas") pero si la telomerasa, que esuna enzima que interviene en la formación del ADN del telómeroy que reconstruye el telómero en cada ciclo de reproducción, esalta entonces la longitud de éstos se mantiene y el proceso deenvejecimiento celular se retrasa.

3 Varios autores han realizado un amplio análisis del mecánismo deacortamiento telómerico usando procesos de ramificación yprocesos puntuales.

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INTRODUCTION

1 Los telómeros sufren daño cada vez que la célula se divide,cuando el telómero alcanza un punto crítico de acortamiento, segenera una señal que indica el inicio de la senectud de la célula.

2 Como hemos expresado antes, los telómeros se acortan en lascélulas de edad (células "viejas") pero si la telomerasa, que esuna enzima que interviene en la formación del ADN del telómeroy que reconstruye el telómero en cada ciclo de reproducción, esalta entonces la longitud de éstos se mantiene y el proceso deenvejecimiento celular se retrasa.

3 Varios autores han realizado un amplio análisis del mecánismo deacortamiento telómerico usando procesos de ramificación yprocesos puntuales.

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INTRODUCTION

Ahora bien, la sobrevivencia de una célula sometida a daños porradiación, al final del período de radiación o al final del período defijación, ha sido objetivo de numerosas investigaciones. Se dice que lacélula ha sobrevivido, si todas las lesiones potenciales han sidoreparadas y la célula no ha sufrido ninguna lesión letal. Una de lasteorías propuestas para explicar el envejecimiento indica que laacumulación de daño en el ADN de las células es el mecánismobásico subyacente en el proceso de envejecimiento. Las lesiones delADN se van acumulando pasivamente a través del tiempo y puedeninterferir con la transcripción y replicación de la información genéticallevando, eventualmente, a la muerte celular o a un perjuicio funcionalde ésta.

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INTRODUCTION

Muchas células poseen la propiedad de poder reparar los dañosproducidos por radiación. Dicha reparación se lleva a cabo a través deuno o más procesos de reparación. Aún cuando muchos de losprocesos de reparación abordan la situación usando procesos denacimiento y muerte, el hecho de que los sistemas de reparaciónalteran o remueven las lesiones letales potenciales y acumulan eldaño genético no ha sido tenido en cuenta. Este último tipo demodelos conocidos como modelos de saturación están basados en lacinética enzimática clásica de Michaelis-Merton.

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INTRODUCTION

En este trabajo se considerará el daño en el ADN en términos de lainactividad de los genes pues las actividades metabólicas yregulatorias de una célula están determinadas por el correctoalmacenamiento de la información genética en el ADN y enconsecuencia, la preservación de la integridad de los genomas es devital importancia para la vida de la célula y el mantenimiento de susfunciones. Se asumirá que la capacidad reproductiva de las célulasestá condicionada a la integridad de un conjunto de genes llamadosgenes reproductivos dominantes.

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INTRODUCTION

Estos genes están en riesgo de sufrir daños aún bajo condicionesfísicas normales. Aún cuando las células poseen sistemas dereparación propios, en ciertos casos ellas no pueden remover todaslas lesiones y van acumulando, a través del tiempo, una serie dedaños en sus genes. Cuando la acumulación del daño alcanza ciertonivel de umbral, el cual va más allá de la capacidad de reparación dela célula, ésta muere. Tales modelos se conocen como modelos deumbral.

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OBJETIVO

El objetivo de este trabajo es construir y analizar un modelo de umbralestocástico para describir la acumulación de daño genético en unacélula con capacidad de reparación. El estado en que se encuentrauna célula se describe en términos del número de daños genéticosque ella ha sufrido en los genes proliferativos. La célula puede hacertransiciones hacia adelante o hacia atrás según acumule un dañogenético o haga una reparación, respectivamente. El nivel de umbralde n daños genéticos y la muerte celular debida a otras causas,actuan como barreras absorbentes. La probabilidad de encontrar lacélula con un número determinado de daños genéticos y el númeroesperado de reparaciones se obtienen explícitamente. Finalmente, seilustra el modelo para el caso especial n = 2.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

Suponemos que el número total de cromosomas en una célula es N yque ellos están propensos a sufrir daños. El daño en un cromosomaocurre aleatoriamente en el tiempo y el espacio. Algunos de esosdaños son reparables en tanto que otros no lo son. Los daños noreparados se van acumulando. Los estados en que puede encontrarseuna célula se describen en términos del número de daños noreparables que ella ha sufrido. La tasa neta de acumulación del dañodepende tanto de la tasa de formación del daño como de la tasa dereparación. Cuando el número de daños genéticos de la célula superaun cierto nivel, digamos n , la célula pierde su capacidad de dividirse yfinalmente muere.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

MODELO PROPUESTO

El modelo propuesto es el siguiente:

Inicialmente hay N moléculas de ADN sin daños.

El daño de cualquier conjunto de tamaño n de dichas moléculasconlleva a la muerte de la célula, es decir, si hay n moléculasdañadas, la célula muere.

Si la célula tiene i daños genéticos, entonces un daño adicionalocurre con una intensidad λi, mientras que la muerte celular, quelleva a la célula a alcanzar el estado L ocurre con una intensidadµi, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1.

Los estados L y n son estados absorbentes.

El tiempo de reparación de un molécula es una variable aleatoriacon f.d.p g(·).

Cada vez que la célula sufre un daño y entra al siguiente estado,el proceso de reparación se reinicia.

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Modelo Propuesto

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

i: estado de la célula, indica el número de moléculas de ADNdañadas, i = 0, 1, 2, . . . , n

L : estado letal de la célula ( muerte celular)

λi: tasa a la cual ocurren los daños genéticos cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

µi: tasa a la cual ocurre la muerte celular cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

g(·), G(·): f.d.p y función de distribución, respectivamente, deltiempo de reparación de una molécula de ADN dañada.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

i: estado de la célula, indica el número de moléculas de ADNdañadas, i = 0, 1, 2, . . . , n

L : estado letal de la célula ( muerte celular)

λi: tasa a la cual ocurren los daños genéticos cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

µi: tasa a la cual ocurre la muerte celular cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

g(·), G(·): f.d.p y función de distribución, respectivamente, deltiempo de reparación de una molécula de ADN dañada.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

i: estado de la célula, indica el número de moléculas de ADNdañadas, i = 0, 1, 2, . . . , n

L : estado letal de la célula ( muerte celular)

λi: tasa a la cual ocurren los daños genéticos cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

µi: tasa a la cual ocurre la muerte celular cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

g(·), G(·): f.d.p y función de distribución, respectivamente, deltiempo de reparación de una molécula de ADN dañada.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

i: estado de la célula, indica el número de moléculas de ADNdañadas, i = 0, 1, 2, . . . , n

L : estado letal de la célula ( muerte celular)

λi: tasa a la cual ocurren los daños genéticos cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

µi: tasa a la cual ocurre la muerte celular cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

g(·), G(·): f.d.p y función de distribución, respectivamente, deltiempo de reparación de una molécula de ADN dañada.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

i: estado de la célula, indica el número de moléculas de ADNdañadas, i = 0, 1, 2, . . . , n

L : estado letal de la célula ( muerte celular)

λi: tasa a la cual ocurren los daños genéticos cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

µi: tasa a la cual ocurre la muerte celular cuando la célula seencuentra en el estado i, i = 0, 1, 2, . . . , n − 1

g(·), G(·): f.d.p y función de distribución, respectivamente, deltiempo de reparación de una molécula de ADN dañada.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

Zk(t):=

{

1 si hay k moléculas de ADN dañadas en el tiempo t0 en otro caso

con 0 ≤ k ≤ n.

Pik(t):=Pr{Zk(t) = 1 |la célula estaba en el estado i en el tiempot = 0}

Ri(t) :=Número esperado de reparaciones en (0, t) dado que lacélula estaba en el estado i en t = 0.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

Zk(t):=

{

1 si hay k moléculas de ADN dañadas en el tiempo t0 en otro caso

con 0 ≤ k ≤ n.

Pik(t):=Pr{Zk(t) = 1 |la célula estaba en el estado i en el tiempot = 0}

Ri(t) :=Número esperado de reparaciones en (0, t) dado que lacélula estaba en el estado i en t = 0.

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Modelo Propuesto

NOTACIÓN

Zk(t):=

{

1 si hay k moléculas de ADN dañadas en el tiempo t0 en otro caso

con 0 ≤ k ≤ n.

Pik(t):=Pr{Zk(t) = 1 |la célula estaba en el estado i en el tiempot = 0}

Ri(t) :=Número esperado de reparaciones en (0, t) dado que lacélula estaba en el estado i en t = 0.

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Análisis de sobrevivencia de la célula

ANÁLISIS DE SOBREVIVENCIA DE LA CÉLULA

En cada instante del tiempo la célula puede estar en uno de losestados 0, 1, 2, . . . , n y L. Interesa calcular la probabilidad de quela célula se encuentre en el estado k, en el tiempo t, dado que seencontraba en el estado 0 en el tiempo t = 0. Para hacer estecálculo, se condiciona con respecto al instante en el cual ocurrióla primera reparación obteniendo las siguientes ecuaciones parai = 1, 2, . . . , n − 1 y k = 0, 1, 2, . . . , n

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Análisis de sobrevivencia de la célula

ANÁLISIS DE SOBREVIVENCIA DE LA CÉLULA

P0k(t) = δ0ke−(λ0+µ0)t +

∫ t

0λ0e−(λ0+µ0)uP1k(t − u)du (1)

Pik(t) = δkiG(t)e−(λi+µi)t +

∫ t

0g(u)e−(λi+µi)uPi−1k(t − u)du

+

∫ t

0G(u)λie

−(λi+µi)uPi+1k(t − u)du (2)

P0L(t) =

∫ t

0µ0e−(λ0+µ0)udu +

∫ t

0λ0e−(λ0+µ0)uP1L(t − u)du (3)

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Análisis de sobrevivencia de la célula

ANÁLISIS DE SOBREVIVENCIA DE LA CÉLULA

PiL(t) =

∫ t

0µie

−(λi+µi)udu +

∫ t

0g(u)e−(λi+µi)uPi−1L(t − u)du

+

∫ t

0G(u)λie

−(λi+µi)uPi+1L(t − u)du (4)

Pnk(t) = δnk (5)

PLk(t) = δLk (6)

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Análisis de sobrevivencia de la célula

ANÁLISIS DE SOBREVIVENCIA DE LA CÉLULA

Tomando tranformadas de Laplace, las ecuaciones anteriores puedenser reescritas como sigue:

P∗

0k(s) =δ0k

s + λ0 + µ0+

λ0

s + λ0 + µ0P∗

1k(s) (7)

P∗

ik(s) = δikGi∗

(s + λi + µi) + g∗i (s + λi + µi)P∗

i−1k(s)

+ λiGi∗

(s + λi + µi)P∗

i+1k(s) (8)

P∗

0L(s) =µ0

s(s + λ0 + µ0)+

λ0

s + λ0 + µ0P1L∗(s) (9)

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Análisis de sobrevivencia de la célula

ANÁLISIS DE SOBREVIVENCIA DE LA CÉLULA

P∗

iL(s) = µiGi∗

(s + λi + µi) + g∗i (s + λi + µi)P∗

i−1L(s)

+ λiGi∗

(s + λi + µi)P∗

i+1L(s) (10)

P∗

nk(s) =δnk

s(11)

P∗

Lk(s) =δLk

s(12)

Las ecuaciones anteriores pueden, en algunos casos, ser resueltasexplicítamente como mostraremos posteriormente en unejemplo.Obsérvese que la probabilidad de que célula esté viva y sinningún daño genético está dada por P00(t),mientras que laprobabilidad de que la célula esté viva en el tiempo t está dada por∑n−1

i=0 P0i(t). A continuación deduciremos el número esperado dereparaciones que tienen lugar en un intervalo arbitrario de tiempo.

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Número esperado de reparaciones

NÚMERO ESPERADO DE REPARACIONES

Sea Ri(t) el número esperado de reparaciones que ocurren cuando separte del estado i,con i = 0, 1, 2, . . . , n − 1. Usando la técnica deregeneración puntual, se obtiene:

R0(t) =

∫ t

0λ0e−(λ0+µ0)uR1(t − u)du (13)

Ri(t) =

∫ t

0g(u)e−(λi+µi)u[1 + Ri−1(t − u)]du

+

∫ t

0G(u)λie

−(λi+µi)uRi+1(t − u)du (14)

Las ecuaciones (13) y (14) pueden ser resueltas,usando la técnica dela transformada de Laplace, para algunas escogencias específicas deg(t) y n.

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Caso especial

UN CASO ESPECIAL

En esta sección centramos nuestra atención en el caso n = 2.

Suponemos que λi = λ y µi = µ y escogemos como función dedensidad de reparación a:

g(t) = α2te−αt, α > 0, t > 0

Tal escogencia está motivada en el hecho que el proceso dereparación del ADN es un proceso que tiene lugar paso a paso y así laanterior densidad, la cual es Erlagiana de orden 2, puede servisualizada como un modelo que describe dos étapas cada una condistribución exponencial.

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Caso especial

UN CASO ESPECIAL- PROBABILIDAD ESTACIONARIAS

Para radiación continua y prolongada, las probabilidades de que lacélula se encuentre bien sea en el estado letal o en un estadoabsorbente a causa de la acumulación de daño genético, están dadaspor:

P02 = limt→∞P02(t) = lims→0sP∗

03(s)

=λ2(λ + µ + 2α)

(λ + µ)(λ + µ + α)2 − λα2 (15)

P0L =µ[λ(λ + µ + 2α) + (λ + µ + α)2

(λ + µ)(λ + µ + α)2 − λα2 (16)

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Caso especial

UN CASO ESPECIAL- PROBABILIDAD ESTACIONARIAS

Obsérvese que P02 + P0L = 1 por lo tanto, a la larga, con probabilidad1 la célula alcanza un estado absorbente.

El número esperado de reparaciones cuando t → ∞ está dado por:

R0 = limt→∞R0(t)

=λα2

(λ + µ)(λ + µ + α)2 − λα2 (17)

y

R1 =α2(λ + µ)

(λ + µ)(λ + µ + α)2 − λα2 (18)

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Conclusiones

CONCLUSIONES

La modelación de las poblaciones celulares es de granimportancia en muchas áreas de la biología.El objetivo de este trabajo es introducir los modelos de umbral, losque por mucho tiempo han sido ignorados. Estos modelospermiten describir la acumulación de daño genético en las células.La capacidad de reparación de la célula puede variar de unperíodo a otro y el correspondiente nivel de umbral puede variaraleatoriamente.Esto es incorporado en nuestro modelo como sigue: Si la célulaestá en el estado i, entonces ella puede sobrevivir a un dañogenético adicional con probabilidad πi, de esta manera la célulase mueve al estado (i + 1) en (t, t + ∆) con probabilidad λiπi∆mientras que ella pasa al estado L con probabilidad λiπi∆,dondeπi + πi = 1. A la larga, la célula no puede hacer infinitas

excursiones en los estados dañados y debe morir bien sea poracumulación de daño genético o por otra causa.

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Conclusiones

CONCLUSIONES

La modelación de las poblaciones celulares es de granimportancia en muchas áreas de la biología.El objetivo de este trabajo es introducir los modelos de umbral, losque por mucho tiempo han sido ignorados. Estos modelospermiten describir la acumulación de daño genético en las células.La capacidad de reparación de la célula puede variar de unperíodo a otro y el correspondiente nivel de umbral puede variaraleatoriamente.Esto es incorporado en nuestro modelo como sigue: Si la célulaestá en el estado i, entonces ella puede sobrevivir a un dañogenético adicional con probabilidad πi, de esta manera la célulase mueve al estado (i + 1) en (t, t + ∆) con probabilidad λiπi∆mientras que ella pasa al estado L con probabilidad λiπi∆,dondeπi + πi = 1. A la larga, la célula no puede hacer infinitas

excursiones en los estados dañados y debe morir bien sea poracumulación de daño genético o por otra causa.

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Conclusiones

CONCLUSIONES

La modelación de las poblaciones celulares es de granimportancia en muchas áreas de la biología.El objetivo de este trabajo es introducir los modelos de umbral, losque por mucho tiempo han sido ignorados. Estos modelospermiten describir la acumulación de daño genético en las células.La capacidad de reparación de la célula puede variar de unperíodo a otro y el correspondiente nivel de umbral puede variaraleatoriamente.Esto es incorporado en nuestro modelo como sigue: Si la célulaestá en el estado i, entonces ella puede sobrevivir a un dañogenético adicional con probabilidad πi, de esta manera la célulase mueve al estado (i + 1) en (t, t + ∆) con probabilidad λiπi∆mientras que ella pasa al estado L con probabilidad λiπi∆,dondeπi + πi = 1. A la larga, la célula no puede hacer infinitas

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Conclusiones

CONCLUSIONES

La modelación de las poblaciones celulares es de granimportancia en muchas áreas de la biología.El objetivo de este trabajo es introducir los modelos de umbral, losque por mucho tiempo han sido ignorados. Estos modelospermiten describir la acumulación de daño genético en las células.La capacidad de reparación de la célula puede variar de unperíodo a otro y el correspondiente nivel de umbral puede variaraleatoriamente.Esto es incorporado en nuestro modelo como sigue: Si la célulaestá en el estado i, entonces ella puede sobrevivir a un dañogenético adicional con probabilidad πi, de esta manera la célulase mueve al estado (i + 1) en (t, t + ∆) con probabilidad λiπi∆mientras que ella pasa al estado L con probabilidad λiπi∆,dondeπi + πi = 1. A la larga, la célula no puede hacer infinitas

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Conclusiones

CONCLUSIONES

Estudios recientes confirman que la desaceleración en el procesode reparación y la acumulación de daño del ADN es la principalcausa del envejecimiento, por lo tanto nuestro modelo puedeservir para interpretar mecanismos de envejecimiento basados enla acumulación de daño genético en células con capacidad dereparación.

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bibliografía

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