09/11/2010

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Genética – 1er Curso

Grado Medicina

TEMA TEMA 77POTENCIAL PATOGÉNICO DE LAS SECUENCIAS REPETIDASPOTENCIAL PATOGÉNICO DE LAS SECUENCIAS REPETIDAS

7.1 Mutaciones en secuencias que están repetidas en tándem.7.2 Expansión de trinucleótidos: neuropatías por expansiones de CAG y

enfermedades por expansión de otros trinucleótidos.7.3 Neuropatías por expansión de CAG.7.4 Enfermedades por expansión de otros trinucleótidos.7.5 Otras enfermedades por expansión de secuencias repetidas.7.6 Mutaciones debidas a repeticiones dispersas.7.7 Desórdenes genómicos.

Además de las mutaciones simples estudiadas, también se encuentran mutaciones en secuencias repetidas

en tándemmminisatélitesmicrosatélites

repeticiones dispersasElementos AluLINELINE

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7.17.1

Mutaciones en secuencias que están Mutaciones en secuencias que están

repetidas en tándemrepetidas en tándem

Expansión o contracción de la repetición producidohabitualmente por “desemparejamiento por deslizamiento decadenas” (slipped-strand mispairing). Este proceso suele tenerlugar durante la replicación dando lugar a repeticiones de más ode menos. Esto explica los polimorfismos de longitud de losmicrosatélites estudiados previamente vídeomicrosatélites estudiados previamente.

Si la expansión o contracción tiene lugar en una regióncodificante aparecerán deleciones/inserciones de aminoácidos ocambios en la pauta de lectura.

vídeo

GCC ATT TTT GGC CTT* gen CFTR

GCC ATT TTG GCC TT

CCA CTT GTT GAC CGA** * gen Factor IX coagulación

CCA CTT GAC CGA

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Los microsatélites del tipo trinucleótido pueden sufrirexpansiones mayores, dando lugar a un grupo de enfermedadesconocidas como:

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRINUCLEÓTIDOS

7.27.2

Expansión de trinucleótidos: neuropatías por Expansión de trinucleótidos: neuropatías por

expansiones de CAG y enfermedades por expansiones de CAG y enfermedades por

expansión de otros trinucleótidosexpansión de otros trinucleótidospp

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Fenómeno clínico conocido como “anticipación”:

La enfermedad aparece cada vez más temprana y de forma mássevera en sucesivas generaciones de una misma familia.

Se explica por la presencia de secuencias trinucleotídicasSe explica por la presencia de secuencias trinucleotídicasinestables que aumentan de tamaño en cada generación.

Clasificación

Enfermedades debidas a expansiones cortas de CAG localizadoen una región codificante (40-70 repeticiones)

E f d d d bid i d i l ó id Enfermedades debidas a expansiones mayores de trinucleótidosen regiones no codificantes (50-miles de repeticiones)

7.37.3

Neuropatías por expansión de CAGNeuropatías por expansión de CAG

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En el caso de las expansiones de CAG se da la expansión de untracto de poliglutaminas en la proteína codificada por el gen,dando lugar a enfermedades neurodegenerativas

Huntington – Smith – Kennedy – SCAs

Cada una de estas enfermedades se manifiesta cuando sesobrepasa un umbral determinado de repeticiones.

La expansión suele ser gradual. Hasta 40 repeticiones lafrecuancia de expansión es baja, pero a partir de 40 suele ser yadel 100%. Hay diferencias si la transmisión es materna o paterna.

S d i d f ió d l í f d lSe produce una ganacia de función de la proteína afectada: malplegamiento, formación de agregados que alteran la funciónneuronal, interacción con factores de transcripción ricos englutamina necesarios para la supervivencia neuronal.

Vídeo huntingtina

7.47.4

Enfermedades por expansión de otros Enfermedades por expansión de otros

trinucleótidostrinucleótidos

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Se trata de enfermedades más heterogéneas aunque tambiénafectan al sistema nervioso.

Se habla de premutación al rango entre 40-100 repeticiones,que no causa la enfermedad, pero que favorece la aparición deuna expansión explosiva llegando de golpe a varios miles deuna expansión explosiva, llegando de golpe a varios miles derepeticiones, mutación completa, que sí causa la enfermedad.Esta explosividad no se produce cuando la repetición estáinterrumpida por un triplete distinto.

Distrofia miotónica CTG 3’UTRX Frágil CGG 5’UTRX Frágil GCC 5’UTRAt i F i d i h I t óAtaxia Friedereich GAA IntrónSCA8 CTG 3’UTR

El efecto patogénico es debido generalmente a la pérdida defunción de la proteína o a la alteración en la función del ARNm.

7.57.5

Otras enfermedades por expansión de Otras enfermedades por expansión de

secuencias repetidassecuencias repetidas

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Epilepsia mioclónica progresiva, herencia AR, CCCCGCCCCGCG,minisatélite en la región promotora del gen CSTB, cistatina B,inhibidor de proteasas.

Ataxia espino-cerebelosa, SCA10, herencia AD, ATTCT, intrón 9

Distrofia miotónica tipo 2, CCTG, intrón 1, ZNF9.

7.67.6

Mutaciones debidas a repeticiones dispersasMutaciones debidas a repeticiones dispersas

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Sobrecruzamiento desigual (UEC, UnEqual Cross-over):recombinación entre secuencias homólogas pero no-alélicas(tienen homología en su secuencia pero están en localizacionesgenómicas diferentes)

Genes parálogos Repeticiones dispersas tipo SINE o LINERepeticiones dispersas tipo SINE o LINE

Ejemplos:Varones con cariotipo XXMujeres con cariotipo XY(ambos tienen disgenesia gonadal y disfunción ovárica)

La mayoría son debidos a un sobrecruzamiento desigual entre losP P h ól á d lgenes PRKX y PRKY, genes homólogos que están cerca de la

región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales X e Y,respectivamente. El fragmento telomérico del cromosoma Y conel gen SRY se mueve al cromosoma X, dando un cromosoma X conSRY y un Y sin SRY.

Recombinación desigual entre los genes PRKX y PRKY

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Intercambio desigual entre cromátides hermanas (UESCE,UnEqual Sister Chromatid Exchange).

El sobrecruzamiento tiene lugar entre cromátides hermanas,dando lugar a alteraciones en ambas cromátides de un mismocromosoma:cromosoma:

duplicación en una y deleción en otra

Vídeo UEC

7.77.7

Desórdenes genómicosDesórdenes genómicos

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Los procesos de recombinación desigual dan lugar a un grupo deenfermedades humanas que se conocen con el nombre de

“DESÓRDENES GENÓMICOS”

Según la alteración presente se agrupan en:Según la alteración presente se agrupan en:

DelecionesIctiosis ligada al Xsíndrome de Williams-Beuren, Síndromes dePrader-Willi y de Angelman, Síndrome de Di George, SíndromeCardio-velo-facial, distrofia facio-escápulo-humeralDuplicaciones/delecionesCharcot-Marie-Tooth, Neuropatía hereditaria con parálisis por

ió Sí d d S i h M ipresión, Síndrome de Smith-MagenisInversionesHemofilia A, Distrofia muscular de Emery-DreifussOtras anomalíasDuplicación invertida del cromosoma 15, Síndrome de ojo de gato

Deleciones

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Deleciones

Deleciones

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Deleciones

Duplicaciones/deleciones

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Inversiones

Vídeo inversión

Otras anomalías