TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

El tratamiento inmunosupresor es necesario mientras dure la función del injerto y su objetivo es prevenir o controlar la respuesta inmune del receptor contra el órgano trasplantado para incrementar la supervivencia del injerto y del paciente y mejorar la calidad de vida. No se dispone todavía en la actualidad del inmunosupresor ideal pero en los últimos años se ha incrementado el arsenal terapéutico con fármacos más potentes y específicos y con un mejor perfil de seguridad.

Los diversos fármacos o agentes inmunosupresores se pueden clasificar por su mecanismo de acción, estructura química, perfil de seguridad, etc y se agrupan a grandes rasgos en cinco grupos:

Corticoesteroides. Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina y tacrólimus. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos: Micofenolato Mofetil (MMF), micofenolato sódico con cubierta

entérica (EC-MFA), azatioprina. Inhibidores del m-TOR o de la señal de proliferación: sirólimus o everólimus. Anticuerpos antilinfocitarios policlonales (ATG) o monoclonales anti CD3 (OKT3), o anti receptor de IL-2

(Basiliximab, Daclizumab).

El tratamiento debe ser individualizado existiendo múltiples combinaciones adaptables a las características clínicas y serológicas de cada paciente y a cada momento del curso evolutivo del TR. Dependiendo del grado de histocompatibilidad entre donador y receptor será la combinación de drogas que se emplee, sin embargo, generalmente se usa la combinación de inhibidores de la síntesis de calcineurina, de la síntesis de nucleótidos y esteroides (azatioprina, esteroides y ciclosporina), siendo hoy más frecuente la utilización del tacrólimus (70%) que la de ciclosporina. Hay que distinguir dos apartados:

Inmunosupresión primaria. Tiene como objetivo prevenir el rechazo agudo y crónico. Durante las primeras semanas postrasplante se denomina terapia de inducción por ser más intensa y potente. El tratamiento de inducción será habitualmente potente e intenso para prevenir el RA en la fase de máxima respuesta inmunológica que se produce en las primeras semanas del TR. En la mayoría de los protocolos habituales se utiliza una combinación de tres fármacos (terapia triple). Está indicada la inducción con un anticuerpo poli o monoclonal (terapia cuádruple) para pacientes con elevado riesgo inmunológico (retrasplantes, hipersensibilizados, jóvenes con alta respuesta inmunológica, etc.) o en aquellos pacientes en los que es conveniente evitar los anticalcineurínicos en la fase de inducción (donantes añosos, donantes a corazón parado, tiempo de isquemia fría prolongada, etc.) utilizando pautas de MMF e inhibidores del m-TOR.

Terapia de mantenimiento. La que se administra de forma crónica. A la terapia de inducción le sigue la de mantenimiento que tiene como objetivo conseguir a largo plazo una buena función del injerto con la máxima supervivencia y calidad de vida del receptor. En esta fase los principales problemas que se afrontan serán el rechazo agudo, la nefropatía crónica del injerto, la morbi-mortalidad cardiovascular y el desarrollo de infecciones y de tumores. El tratamiento será lo menos agresivo posible y se procurará que tenga un buen perfil de seguridad para que no facilite las patologías antes mencionadas. Es conveniente intentar suprimir y/o disminuir progresivamente los inmunosupresores que condicionan de manera decisiva el futuro del TR. Los pacientes que pueden necesitar menos inmunosupresores pueden ser los receptores con bajo riesgo inmunológico como los de donante vivo, los efectuados con buena compatibilidad HLA donante receptor, los receptores de un primer trasplante renal, los que no han presentado episodios de RA o sólo un episodio de aparición precoz e histológicamente ligeromoderado y de tipo celular, los receptores de más de 60 años, etc.

El objetivo final en la fase de tratamiento de mantenimiento debería ser la monoterapia o la terapia doble con dosis bajas de ambos fármacos, buscando tanto la sinergia inmunosupresora como el mejor perfil de seguridad. Es fundamental por otro lado facilitar la adhesión al tratamiento, informando al paciente del riesgo de dejar la inmunosupresión o de no tomar las dosis adecuadas o en el momento adecuado.

CORTICOESTEROIDES

Los glucocorticoides son coadyuvantes útiles en el tratamiento inmunosupresor. De todos los fármacos empleados, la prednisona tiene los efectos más fáciles de valorar y en dosis altas suele corregir eficazmente el rechazo.

Los esteroides producen un bloqueo en la expresión de los genes de IL-1 e IL-6. La liberación de IL-2 por parte de las células T activadas por el antígeno también se bloquea y la proliferación celular no se produce. La IL-2 es la señal mitogénica para el crecimiento de las células T.

Por lo general se administran entre 200 y 500 mg de prednisona inmediatamente antes del trasplante (algunos autores mencionan hasta 1g). Posteriormente hay una reducción para mantener 30 mg/día el primer mes, 10 mg al tercero y 5 al sexto, hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 0.25 mg/kg/día. La mayoría de los pacientes cuya función renal permanece estable seis meses o un año después del trasplante no necesitan grandes dosis de prednisona;

Efectos adversos; mayor susceptibilidad a infecciones, acné, Cushing, aumento de peso, psicosis, hiperlipidemia, HTA, arterioesclerosis coronaria, osteoporosis, DM, retraso en la cicatrización y cuando se usa en conjunto con otros inmunosupresores aumento en el riesgo de neoplasias. El manejo de estas complicaciones consiste en la disminución rápida de la dosis.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS

AZATIOPRINA

La azatioprina se transforma en el hígado en 6-Mercaptopurina (6-MP) para ejercer su efecto inmuno y mielosupresor. Se incorpora al DNA e inhibe la síntesis normal de las purinas y altera la síntesis del RNA. Su acción inmunosupresora la genera al evitar la proliferación de los linfocitos después del estímulo antigénico. Puesto que la división y proliferación celulares forman parte de la respuesta inmunitaria al estímulo antigénico, la supresión que induce este fármaco quizá es mediada por la inhibición de la mitosis de las células linfoides inmunocompetentes al interferir con la síntesis de DNA. También es posible lograr la inmunodepresión bloqueando la síntesis de RNA (posiblementeRNAmensajero) e inhibiendo la transformación de los antígenos antes del estímulo linfocítico. En la actualidad su lugar es ocupado por sustancias más eficaces.

Las dosis habituales de azatioprina van de 1 a 3 mg/kg/día. Es importante señalar que si se usa alopurinol en pacientes que reciben azatioprina debe reducirse la dosis, debido a la inhibición de la enzima xantino-oxidasa que disminuye la degradación de la 6-MP a 6-ácido tioúrico. Si la dosis no se rebaja se elevan los niveles de 6-MP con el peligro potencial de producir una supresión fatal de la médula ósea.

La azatioprina se metaboliza rápidamente en el hígado, por lo que no es necesario reducir la dosis en concordancia con las variaciones de la función renal, ni siquiera cuando la insuficiencia renal provoca retención de los metabolitos de la azatioprina.

Efectos adversos: Los dos efectos más importantes son el aumento a la susceptibilidad de infecciones y las neoplasias tardías. Con menor frecuencia se presenta, alopecia, estomatitis, hepatitis y trombocitopenia.

MICOFENOLATO MOFETIL

Es un éster del ácido micofenólico cuyo mecanismo de acción es bloquear la síntesis de novo de las purinas, y en consecuencia evita la síntesis de DNA. Debido a que los linfocitos dependen de la síntesis de novo de purinas y no de la vía alterna su efecto inmunosupresor es potente.

Tiene algunos efectos adversos en el aparato digestivo, pero la supresión medular es mínima. Pero es más potente para prevenir o corregir el rechazo y no produce leucopenia, debido a esto en varios centros se usa en lugar de la azatiporina.

Los pacientes con hiperuricemia pueden recibir alopurinol sin necesidad de ajustar la dosis de micofenolato. La dosis habitual es de 1 a 3g/día divididos en varias dosis.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

CICLOSPORINA

La ciclosporina es un metabolito fúngico que ha venido a revolucionar los trasplantes de órganos. Su mecanismo de acción lo ejerce al bloquear la liberación de IL-2 del linfocito T activado por la inhibición producida a nivel del RNAm, esto afecta la proliferación de células T cooperadoras, células T citotóxicas activadas por el antígeno y células asesinas naturales activadas vía linfocinas. La ciclosporina favorece además la formación de las células T supresoras lo cual coadyuva aún más a su acción inmunosupresora.

Debido a que es una droga hidrofóbica su administración es por vía oral o endovenosa, la dosis inicial cuando se utiliza con esteroides o sola es de 3-6 mg/kg/día (otros mencionan 8-10 mg), la dosis se ajusta con base en sus niveles séricos y a los niveles de creatinina.

La cimetidina. Eritromicina, diltiazem y verapamil incrementan los niveles de ciclosporina. Al comparar ciclosporina con azatioprina, la primera no tiene el efecto mielosupresor de la azatioprina, sin embargo, no es una panacea y uno de sus efectos secundarios más importantes es la nefrotoxicidad, que se ha logrado disminuir con la medición periódica de sus niveles plasmáticos para regular la dosis.

Otros efectos: HTA, aumento de susceptibilidad a infecciones, neoplasias, hepatotoxicidad, ginecomastia, temblor, convulsiones, parestesias, hiperplasia gingival, hipertricosis, calambres, diarrea, náusea y vómito.

TACRÓLIMUS (FK 506)

Es un macrólido obtenido a partir de hongos que posee el mismo mecanismo de acción que la ciclosporina y un perfil de efectos adversos similares; sin embargo no ocasiona hirsutismo ni hiperplasia gingival. Este fármaco se une a una inmunofilina en el citoplasma de la célula y a ala calcineurina que juega un papel clave en la señal generada por la célula T, después del reconocimiento antigénico, para activar una serie de proteínas puente del DNA, que activan la producción de IL-2, inhibe la activación y proliferación de células T así como la producción de citosinas como las IL 2,3,4, y 5 y el IFN-y y el TNF. Las dosis son de 0,2 mg/kg/d (oral) y 0,04 mg/kg/d (iv).

La diabetes mellitus de nueva aparición es más frecuente con el tacrolimús. Este fármaco fue utilizado inicialmente en el trasplante de hígado y puede reemplazar a la ciclosporina o bien servir como tratamiento alternativo en pacientes cuyo rechazo no responde adecuadamente a la ciclosporina.

INHIBIDORES DE LA m- TOR

SIRÓLIMUS

(Llamado antiguamente rapamicina) es otro macrólido fúngico con mecanismo de acción diferente; esto es, inhibe las vías del factor de Crecimiento en las células T impidiendo la respuesta a la IL-2 y otras citocinas. Se puede combinar con ciclosporina, tacrolimús o MMF para evitar a los inhibidores de la calcineurina. Su combinación exclusiva con tacrolimús es promisoria como esquema sin corticoesteroides, especialmente en pacientes que se beneficiarían con el trasplante de islotes pancreáticos en quienes los esteroides tienen un efecto adverso sobre la supervivencia de los islotes.

Las dosis son de 2-5 mg/d.

ANTICUERPOS CONTRA LINFOCITOS

Cuando el suero de animales que se han hecho inmunes a los linfocitos del hospedador se inyecta en el receptor, se suprime la inmunidad celular contra el injerto. La acción sobre la inmunidad celular es mayor que sobre la humoral.

La que más se utiliza es una fracción globulínica del suero, la globulina antilinfocítica (ALG). Para su aplicación en seres humanos se han inyectado linfocitos periféricos humanos, timocitos o linfocitos procedentes de bazos o de fístulas del conducto torácico en caballos, conejos o cabras para producir suero antilinfocito, a partir del cual se separa la fracción globulínica. La sustancia más utilizada es el concentrado globulínico antitimocito de conejo (timoglobulina). Losanticuerpos monoclonales contra subgrupos precisos de linfocitos constituyen una forma más exacta y estandarizada de tratamiento. OKT3 se dirige contra las moléculas CD3 que forman parte del complejo antígeno-receptor de linfocitos T y por ello lo expresan las células T maduras.

ALG Y ATG

Las globulinas antilinfocíticas y antitimocíticas se preparan en animales a los que se les inmuniza con linfocitos o timocitos, su mecanismo de acción es producir un recubrimiento en la superficie de los linfocitos con lo que se genera secuestro de los mismos en hígado o bazo. La dosis es de 1,25-5 mg/kg/d.

Efectos colaterales: aumento de susceptibilidad a infecciones, recciones alérgicas, a las proteínas extrañas (fiebre escalofríos, flebitis, trombocitopenia, leucopenia, enf del suero y anafilaxia).

ANTICUERPO MONOCLONAL (OKT3)

Es un ac monoclonal que bloquea la molécula CD3 de la célula T y produce una poderosa inmunosupresión , pocos minutos después de su administración desaparecen las células T circulantes para reaparecer a los 4 o 5 días, células T sin el complejo CD3.

Se ha utilizado en los pacientes con esquema de inmunosupresión a base de ciclosporina y con rechazo resistente, o en pacientes con necrosis tubular aguda para evitar la administración de ciclosporina y evitar su nefrotoxicidad.

Cuando se administra OKT3 es necesario disminuir la dosis de los otros inmunosupresores, prácticamente todos los pacientes desarrollan en la primera administración del OKT3 fiebre, escalofríos, diarrea, y ocasionalmente broncoespasmo, en las aplicaciones subsecuentes son raras. Es importante hacer notar que en los pacientes con sobrecarga de liquidos la posibilidad de edema agudo de pulmón e incluso paro cardiaco es muy elevada, por lo que, antes de su administración es necesario ultrafiltrar al paciente em ñas horas previas a la administración del fármaco. La dosis es de 2,5-5 mg/día.

TERAPIA NO INMUNOSUPRESORA

Junto al tratamiento inmunosupresor tras el trasplante renal, otros aspectos a tener muy en cuenta en el seguimiento a largo plazo del trasplante renal son:

Factores de riesgo cardiovascular:

– Estilo de vida. Es clave insistir y animar al paciente a llevar un estilo de vida saludable mediante la realización de ejercicios aeróbicos de forma regular, la pérdida de peso y la supresión del hábito tabáquico.

– Proteinuria. Se realizará monitorización frecuente y rutinaria de la función renal y de la proteinuria con creatinina, filtrado glomerular, proteinuria en orina de 24 horas o cociente albúmina-creatinina en orina de una micción, etc. y se valorará el uso de IECAs o ARAII en paciente con hipertensión arterial y proteinuria para minimizar su cuantía (efecto antiproteinúrico).

– Hiperlipidemia. Se efectuará un tratamiento agresivo de la hiperlipedemia. Es un importante factor de riesgo cardiovascular, muy frecuente en la insuficiencia renal (50-70%). Se pueden seguir los objetivos y recomendaciones de la American Heart Association (AHA) en la prevención primaria o secundaria de la enfermedad coronaria. Los hipolipemiantes más utilizados son las estatinas, los fibratos y la ezetimiba.

– Hipertensión arterial. Está presente en el 60-80% de los pacientes y aumenta el riesgo de pérdida del injerto. Se valorará en cada caso las ventajas y las desventajas del uso de IECAS, ARA II, diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas y vasodilatadores atendiendo a la edad, comorbilidad asociada, grado de función renal del injerto, etc. Se pueden asociar diversos tipos de hipotensores.

– Diabetes de novo. La incidencia varía entre el 4 y el 50% según la forma de definición y la inmunosupresión usada. Debido a que se asocia a una mayor morbi-mortalidad se precisa realizar controles glucémicos rutinarios y curva de tolerancia oral de glucosa en caso de duda para detectarla precozmente e iniciar un adecuado control con medidas higiénico-dietéticas y con antidiabéticos orales o insulina si fuera preciso. También se valorará la posibilidad de realizar cambios en el tratamiento inmunosupresor.

– Insuficiencia renal crónica: Ante una disfunción del injerto se procurará efectuar biopsia tras descartar con ecografía las causas vasculares y urológicas. Son muy útiles las biopsias de protocolo para efectuar un diagnóstico precoz de RA, recurrencia de la nefropatía, nefrotoxicidad por anticalcineurínicos, infección por polioma virus tipo BK, linfoma del injerto, NCI, etc. En cualquier caso la disfunción ligera o moderada del injerto debe ser considerada como una forma de enfermedad renal crónica, pues un alto porcentaje de trasplantados renales pueden progresar a la IRCT y a la necesidad de diálisis y de un retrasplante.

Cáncer.

Se efectuará vigilancia periódica para detección precoz de cualquier tipo de cáncer, especialmente los de piel tipo carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales, linfomas, los relacionados con diversos virus, etc Se insistirá en la necesidad de evitar la exposición solar y utilizar cremas protectoras, de efectuar revisiones periódicas con el dermatólogo, con el ginecólogo (mamografía, citología, ecografía ginecológica), con el urólogo (PSA, ecografía vesico-prostática), etc.

Infecciones.

Se utilizarán antibióticos para profilaxis rutinaria antes del trasplante renal y posteriormente durante 3-6 meses con trimetropin-sulfametoxazol para prevención de las infecciones bacterianas. Se realizará profilaxis de la infección por CMV y virus de Epstein-Barr, vacunación anual contra virus influenza tipo A y B, etc. Ante una infección ya establecida, es clave efectuar un diagnóstico y tratamiento precoz. Problemas óseos. Los corticoesteroides inducen osteopenia y pérdida de masa ósea preferentemente a nivel vertebral. Ello facilita las fracturas que pueden presentar entre un 7-11% de los pacientes. El tratamiento con calcio, suplementos de vitamina D y en ocasiones, bifosfonatos, pueden ser eficaces en la prevención de las fracturas. También pueden producir necrosis avascular, preferentemente a nivel de la cabeza femoral siendo el diagnóstico precoz con la RMN muy importante.

Alteraciones electrolíticas.

En el postrasplante también pueden aparecer hipofosfatemia, hipercalcemia e hipomagnesemia, que pueden requerir tratamiento.

TÉCNICA QUIRÚRGICA

La técnica del trasplante renal ha sufrido cambios a lo largo del tiempo. La colocación del injerto es habitualmente en la cavidad peritoneal y de forma extraperitoneal; con esto se evita llevar a cabo la nefrectomía de los riñones nativos, una duda que frecuentemente tienen los pacientes que recibirán un riñón. Actualmente se reconocen dos tiempos quirúrgicos: el primero llamado vascular y el segundo denominado urológico.

El tiempo vascular consiste en la anastomosis vascular, habitualmente término-lateral de los vasos del donador con la arteria y vena iliaca común o iliaca externa en el caso de los adultos o con la aorta y cava en los niños. Las anastomosis término-terminal técnicamente son difí-ciles de realizar y tienen una alta probabilidad de sufrir trombosis, por lo que actualmente son pocos los centros que la llevan a cabo.

El tiempo urológico consiste en la anastomosis del uretero con la pared de la vejiga del receptor mediante una técnica de antirreflujo o directamente al uréter del receptor; esta última de mayor dificultad técnica ya que requiere la nefrectomía ipsilateral.

Técnica Quirúrgica para trasplante renal (Receptor)

1. El receptor se prepara a se colocan los campos para una incisión iliaca derecha.2. Se realiza una incisión en el cuadrante inferior derecho del abdomen, hasta peritoneo.3. Se coloca un separador autoestático en la herida (Farabeu)4. Se usan pinzas vasculares y tijeras de disección delicadas para movilizar la arteria hipogástrica hasta nivel de la bifurcación aórtica.5. La arteria ilíaca interna se secciona después de clampearla con clamps vasculares curvos o angulados. El cabo proximal de la arteria permanece clampeado.6. Se trae el riñón al campo quirúrgico y se recortan sus vasos según necesidad para adaptarlo a la estructuras del receptor.7. Luego el riñón se devuelve a la solución fría hasta que el cirujano esté listo para implantarlo.8. Se clampea la vena iliaca interna y se realiza una pequeña incisión entre los dos clamps.9. Se usa una solución de heparina para inyectar la vena.10. Se amplía la incisión según necesidad para adaptarla a la vena renal del riñón donante, que será anastomosada con técnica terminolateral (suturas vasculares 5-0 o 6-0).11. Se anastomosa la arteria renal donante al cabo proximal de la arteria iliaca.12. Se retiran los clamps de la arteria iliaca y se controla la anastomosis.13. Para el implante ureteral el cirujano incide la pared anterior de la vejiga.14. Se introduce el uréter a través de la pared vesical y se anastomosan los bordes al epitelio de la vejiga con puntos reabsorbibles delicados.15. Se introduce un tutor (stent) en el uréter a través de la anastomosis que se avanza hasta la pelvis renal y se exterioriza por la uretra.16. Se cierra la herida de la vejiga con dos planos reabsorbibles 4-0 o 5-0 para el epitelio y 2-0 para el músculo vesical.17. La vejiga se irriga en busca de filtraciones.18. Se coloca uno o más drenajes aspirativos y se cierra la herida por planos.

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