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Tuberculosis en medicina intensiva 2018
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FACTORES PRONÓSTICOS Y GENOTIPICOS DE PACIENTES
CON TUBERCULOSIS GRAVE EN CUIDADOS INTENSIVOS
Investigador Principal: Dr. Nicolás Nin (MD, PhD)1
Investigadores Asociados: Dr. F. Javier Hurtado1,2, Dra. María Buroni1, Dr.
Alvaro Giordano1, Dr. Gonzalo Greif (PhD)3, Dr. Carlos Robello (PhD)3,4, Dra.
Cecilia Coitinho5, Dr. Fernando Rodríguez1, Dra. Ana María Vilas1, Br. Joaquín
Hurtado3.
Colaboradores: Dra. Cristina Dávila1, Dr. Carlos Quiroga1, Dr. Jordán Tenzi1,
Dra. Mónica Fleitas1, Dr. Leonardo Sande1, Lic Enf. Silvia Esquibel1.
1) Unidad de Medicina Intensiva. Hospital Español Dr. “Juan J. Crottoggini”. ASSE. Montevideo, Uruguay. 2) Dpto. de Fisiopatología. Facultad de Medicina, UdelaR, Montevideo. Uruguay 3) Unidad de Biología Molecular. Institut Pasteur de Montevideo (IPM). Montevideo, Uruguay. 4) Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UdelaR, Montevideo, Uruguay 5) Laboratorio de Microbiología. Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP). Montevideo, Uruguay
Este Proyecto de Investigación ha sido financiado parcialmente por ANII –
Fondo Sectorial de Salud 2016 (FSS_X_2016_1_127692) y 2017
(FSS_X_2017_1_136999)
Proyecto aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital
Español (Agosto 2015 y Julio 2017).
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INDICE
1. Introducción e importancia del tema
2. Objetivos generales y específicos
3. Materiales y métodos
4. Resultados
4.1- Epidemiología de la TBC en Cuidados Intensivos
4.2- Hallazgos histológicos y microbiológicos en los
pacientes fallecidos con TBC
4.3- Genotipo de los pacientes con TBC grave
5. Discusión
6. Conclusiones, Proyecciones y Perspectivas
7. Bibliografía
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RESUMEN
Introducción. Mientras en el mundo se registra un lento descenso de la
incidencia y mortalidad por Tuberculosis (TBC), en Uruguay se ha observado
un aumento de casos en los últimos años. Un porcentaje limitado de pacientes
desarrolla graves disfunciones orgánicas que conducen a la muerte. Estos
pacientes ingresan en CTI como alternativa final de soporte vital y tratamiento,
constituyendo una población con alta mortalidad. El estudio de la TBC en
estado crítico requiere un abordaje multidisciplinario para un mejor
conocimiento de los aspectos patogénicos de la enfermedad.
Objetivos. Describir las características clínicas, microbiológicas, anatomo-
patológicas y genotípicas de pacientes con TBC en estado crítico, internados
en una Unidad de Medicina Intensiva (CTI) de un hospital público en
Montevideo, Uruguay.
Pacientes y Métodos. Se estudiaron 91 pacientes con TBC pulmonar o
extrapulmonar, ingresados en CTI del Hospital Español en el período 2010-
2017. Se realizaron necropsias focalizadas a pulmón en 26 fallecidos,
correlacionando los hallazgos clínicos, radiológicos, anatomo-patológicos y
microbiológicos de este subgrupo. Se abordó el estudio de la epidemiología
molecular, tipificando las cepas de Mycobacterium tuberculosis de estos
pacientes.
Resultados. La TBC en estado crítico afecta a una población relativamente
joven, con predominio masculino, baja prevalencia de VIH (19%), y frecuentes
factores socioeconómicos deficitarios. Se registró una alta mortalidad en CTI
(45%), que es aún mayor en los que requirieron ventilación mecánica (58.8%).
Los factores independientes asociados a mortalidad fueron el APACHE II, la
disfunción cardiovascular y la presencia de SDRA. En los pacientes fallecidos,
la co-infección bacteriana inespecífica fue frecuente, siendo los granulomas y la
neumonia cavitada las variantes clínico radiológicas más observadas. Se
estudiaron los perfiles genotípicos destacando la diferente frecuencia y
mortalidades asociadas a las cepas Haarlem, Lan 3 y Ghana en pacientes
críticos, en comparación con la población general.
Conclusiones. La TBC continúa siendo un muy importante problema de salud
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en nuestro país y en el mundo. Las causas que explican la progresión y
gravedad de la misma deben ser estudiadas con mayor profundidad. Contrastar
las formas clínico epidemiológicas de la TBC en estado crítico, con su correlato
anatomo-patológico y la identificación genómica de las cepas circulantes es sin
duda una contribución mayor, que abre un importante campo de posibilidades
para un mejor conocimiento y manejo de la enfermedad.
Palabras clave: Mycobacterium tuberculosis, Tuberculosis Pulmonar, Medicina
Intensiva, Disfunción multiorgánica, Ventilación Mecánica, Mortalidad.
Epidemiología molecular.
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SUMMARY
Introduction. While a decrease in the incidence and global mortality of
Tuberculosis (TBC) has been registered around the world, the number of cases
has increased in Uruguay over the last years. A limited number of these patients
develop severe organ failures and bad outcome. Intensive In this clinical
scenario, the Intensive Care Medicine Units (ICU) may offer vital support and
treatment for this particular high mortality population. The study of TBC in
critical condition requires a multidisciplinary approach to better understand the
pathogenesis of the disease.
Objetives. To analyze and describe the clinical epidemiology,
anatomopathology, microbiological findings, and genomic presentation of TBC
in in patients admitted to an ICU (Hospital Español, Montevideo, Uruguay).
Patients and methods. Ninety one pulmonary and extra pulmonary TBC
patients were admitted in the ICU from 2010 to 2017. A subgroup of 26
deceased patients underwent pulmonary autopsy. These findings were
correlated with clinical, radiologic, microbiological characteristics in this
population. Molecular epidemiology for the typing of Mycobacterium
tuberculosis was studied in critically ill patients and general population, and
correlated with mortality.
Results. TBC in critically ill conditions affects a relatively young subgroup of
patients with male predominance and low HIV frequency (19%). Several
comorbidities and poor socioeconomic conditions are frequently associated.
TBC patients in ICU showed a high mortality rate (45%), which was even higher
in those who need mechanical ventilation (58.8%). Factor independently
associated with mortality were APACHE II, cardiovascular dysfunction, and
ARDS. In deceased patients, nonspecific bacterial coinfections were frequent
and tuberculosis granulomas and cavitary pneumonia were the most frequent
clinical and radiologic presentations. The different genotypes of Mycobacterium
Tuberculosis were identified in critically ill patients and compared to general
population. The Haarlem, Lan 3 y Ghana genotypes showed higher mortality
rates.
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Conclusions. TBC is still a major public health problem in our country and
around the world. The pathophysiological mechanisms that lead to organ failure
and dead, deserve to be more profoundly investigated. The correlation between
clinical epidemiology with anatomopathological findings and genomic
epidemiologic studies in critically ill patients opens a major opportunity to better
understand the mechanisms and treatment of the disease.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, Pulmonary tuberculosis, Critical Care
Medicine, Multiorgan failure, Mechanical Ventilation, Mortality. Molecular
Epidemiology. Tuberculosis genotyping.
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RESUMO
Introdução. Enquanto no mundo há uma diminuição lenta na incidência e
mortalidade devido à tuberculose (TB), no Uruguai tem havido um aumento de
casos nos últimos anos. Uma porcentagem limitada de pacientes desenvolve
disfunções orgânicas graves que levam à morte. Esses pacientes entram na
UTI como alternativa final de suporte e tratamento de vida, constituindo uma
população com alta mortalidade. O estudo do TBC em estado crítico requer
uma abordagem multidisciplinar para um melhor conhecimento dos aspectos
patogênicos da doença.
Objetivos. Descrever as características clínicas, microbiológicas,
anatomopatológicas e genotípicas de pacientes com tuberculose crítica
internados em Unidade de Terapia Intensiva (CTI) de um hospital público de
Montevidéu, Uruguai.
Pacientes e Métodos. Noventa e um pacientes com TBC pulmonar ou
extrapulmonar foram admitidos no Hospital Espanhol durante o período de
2010-2017. Necropsias focalizadas nos pulmões foram realizadas em 26
pacientes falecidos, correlacionando os achados clínicos, radiológicos,
anatomopatológicos e microbiológicos deste subgrupo. O estudo da
epidemiologia molecular foi abordado, tipificando as cepas de Mycobacterium
tuberculosis desses pacientes.
Resultados. O TCE em estado crítico afeta uma população relativamente
jovem, com predomínio do sexo masculino, baixa prevalência de HIV (19%) e
fatores socioeconômicos com déficits freqüentes. Houve alta mortalidade no
UTI (45%), sendo ainda maior naqueles que necessitaram de ventilação
mecânica (58,8%). Os fatores independentes associados à mortalidade foram
APACHE II, disfunção cardiovascular e presença de SDRA. Nos pacientes
falecidos, a coinfecção bacteriana inespecífica foi freqüente, sendo os
granulomas e a pneumonia cavitada as variantes radiológicas clínicas mais
observadas. Os perfis genotípicos foram estudados com destaque para as
diferentes frequências e mortalidades associadas às linhagens de Haarlem,
Lan 3 e Gana em pacientes críticos, em comparação com a população geral.
Conclusões. A tuberculose continua a ser um problema de saúde muito
importante em nosso país e no mundo. As causas que explicam a progressão e
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a gravidade do mesmo devem ser estudadas em maior profundidade.
Contrastando formas clínicas epidemiológicos de TB em estado crítico com
correlação e identificação de estirpes circulantes genómicas anatómica e
patológica é, sem dúvida, uma contribuição maior, o que abre um campo
importante de possibilidades para um melhor entendimento e a gestão da
doença.
Palavras-chave: Mycobacterium Tuberculose, Tuberculose Pulmonar, Medicina
Intensiva, Disfunção Multiorgânica, Ventilação Mecânica, Mortalidade.
Epidemiologia Molecular
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1. INTRODUCCION E IMPORTANCIA DEL TEMA
De acuerdo con el último Reporte Anual de Tuberculosis (TBC) de la
Organización Mundial de la Salud (OMS-2017), se estima que 10.4 millones de
personas, en su mayoría adultos (90%), contrajeron TBC durante el año 2016.
Por otra parte, la TBC se presenta como la décima causa de muerte en el
mundo y primera causa de muerte como agente infeccioso específico. En el
mismo año, la OMS reporta que fallecieron 1.3 millones de pacientes VIH
negativos y 374.000 casos de TBC en pacientes portadores de VIH.
Finalmente, se estima que en el mundo existen alrededor de 2 billones de
personas con infección latente por Mycobacterium Tuberculosis. De ellos, al
menos un 10% desarrollarán TBC activa en algún momento de su evolución
(1).
La incidencia de la enfermedad se distribuye de manera heterogénea en el
mundo, siendo para todas las Américas de 27/100.000 habitantes en valores
promedio, mientras que, si consideramos solamente los países de América del
Sur, las tasas promedio son del orden de 58/100.000 habitantes.
Figura 1. Incidencia de TBC en países de Latinoamérica. (modificado de
Referencia 1)
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En este contexto regional, según los registros del Departamento de
Tuberculosis de la Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa y
Enfermedades Prevalentes (CHLA–EP) de Uruguay, la menor incidencia de
TBC en nuestro país fue de 17/100.00 habitantes en el año 2006. Sin embargo,
a partir de estas fechas se produjo un aumento progresivo del número de
casos, alcanzando una tasa actual de 29/100.000 habitantes (2). Estas cifras
posicionan a Uruguay en la franja media-alta de incidencia de TBC, que
comparte con otros países de Sudamérica. Figura 1.
Considerado globalmente, en el mundo se ha registrado un lento
descenso tanto de la incidencia como de la mortalidad por TBC, aunque existe
consenso de que esta mortalidad continúa siendo inaceptablemente elevada.
Por este motivo, y porque la TBC no ha dejado de ser un importante problema
de salud a nivel mundial, la OMS ha trazado objetivos para tratar de abatir
estas cifras de manera significativa para los próximos años (1) Figura 2.
Figura 2. Tendencia global en el número estimado de TBC y número de muertes por TBC (en millones), 2000-2016. (modificado de Referencia 1)
1.1 Tuberculosis en Pacientes graves en Cuidados Intensivos
Los pacientes con TBC pulmonar o extrapulmonar grave ingresan a las
Unidades de Medicina Intensiva asociando reconocidos factores de riesgo y
comorbilidades propias de las formas activas de la enfermedad. Con frecuencia
variable según la región geográfica en el mundo, existe, por ejemplo, mayor o
menor asociación a virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La asociación
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con otras infecciones inespecíficas y con infecciones nosocomiales es muy
frecuente y de mucho peso e importancia para la evolución de los pacientes.
Los cuadros clínicos pueden evolucionar finalmente con graves
complicaciones, como insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinámica y
estados de shock, u otras disfunciones orgánicas, como injuria renal aguda,
falla hepática, trastornos hematológicos o de la coagulación, etc. Además, la
TBC puede agregar complicaciones propias de la enfermedad como sangrados
del parénquima pulmonar o de la vía aérea, compromiso pleural como
derrames y neumotórax, etc., que comprometen significativamente el
pronóstico de los pacientes (3). Sólo para referirnos a un aspecto de la
multiplicidad de situaciones que pueden devenir, la aparición de insuficiencia
respiratoria que requiere ventilación mecánica (VM), se asocia a un aumento
de la mortalidad que suele superar el 50% de los casos (4-8).
En la literatura se encuentran relativamente pocas publicaciones que
describen las características y determinantes de la evolución de pacientes con
TBC en estado crítico. Así, en un estudio retrospectivo de 15 años, publicado
por Frame y col. en el año 1987, se reportó que, de 6.000 ingresos en un
hospital general, sólo 1% (61 pacientes) fueron diagnosticados como TBC
activas. De éstos, 43 casos (70%) presentaron insuficiencia respiratoria, siendo
su mortalidad de 81% (9). En otro estudio de Silva y col del año 2010 en Brasil,
que involucró 311 pacientes con TBC activa, el ingreso a medicina intensiva fue
necesario en el 16,7% de los casos. De ellos, 15,4% desarrolló insuficiencia
respiratoria y necesidad de VM (5). Cuando otros autores como Lin SM y col
analizaron los factores asociados a mortalidad de pacientes sin VIH y TBC en
estado crítico, hallaron una mortalidad de 68%. En ese mismo estudio, la
disfunción orgánica múltiple fue uno de los principales factores asociados con
la muerte (7). Por otra parte, en una serie de 53 casos reportados a lo largo de
10 años en Francia por Valade y col., se observó un porcentaje de muerte de
38%, siendo las formas miliares, la necesidad de VM y el uso vasopresores, los
factores asociados a la mortalidad (10). En 2014 Balkema y col en un estudio
observacional y prospectivo realizado en Sudáfrica, país con una elevadísima
incidencia de TBC (935/100.000) y alta carga de VIH, reportaron una mortalidad
para la TBC de 44% en CTI y de 59% a nivel hospitalario. En esta serie los
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factores asociados a mortalidad fueron el recuento de CD4≤ 200, el valor de
APACHE II, la presencia de infiltrados pulmonares difusos y la injuria renal (11).
Como ha sido señalado, la información acerca de las características de
pacientes con TBC en estado crítico continúa siendo escasa, fragmentaria y
con una gran variabilidad de formas de presentación y desenlaces. Por este
motivo, continúa siendo necesario investigar en los factores asociados a la
progresión y mala evolución de la enfermedad.
1.2 Importancia de las autopsias clínicas en fallecidos de TBC.
Una de las herramientas propuestas por este estudio para mejorar la
calidad de la atención en Medicina Intensiva (CTI) es la autopsia clínica (12).
La misma ofrece información relevante para aprender y avanzar en el
conocimiento médico, así como, ser una fuente para la formación continua. Sin
duda es una herramienta muy eficaz para la confirmación del diagnóstico
clínico, que contribuye a una mejor docencia médica, conocimiento de las
patologías y valoración de la calidad en el diagnóstico y terapéutica clínica. Las
discrepancias existentes entre el diagnóstico pre-mortem y el post-mortem
pueden variar en un rango que oscila entre el 6%-40%. A pesar del evidente
valor científico que nos aporta dicho estudio, la frecuencia de autopsias
realizadas en general en los hospitales, y sobre todo en hospitales
universitarios, ha ido disminuyendo por diferentes razones: valores éticos y
religiosos, falta de interés por parte del personal médico, la negativa de
consentimiento por la familia, excesiva confianza en el uso de nuevas técnicas
diagnósticas y terapéuticas, represalias legales que pudieran devenir de la
constatación de una mala praxis del personal médico y el costo y la duda sobre
la validez del proceso (13, 14).
El análisis comparativo basado en la autopsia clínica se ha demostrado
de gran utilidad para el control de calidad de los diagnósticos clínicos y
creemos que debería ser utilizado con mayor frecuencia en los hospitales con
objeto de conocer la calidad de la medicina asistencial desarrollada en los
mismos y concretamente en los servicios de medicina intensiva, para mejorar la
sensibilidad y especificidad de los diagnósticos clínicos. Uno de los principales
aportes de la autopsia clínica hoy día, se desarrolla en el área del terreno
microbiológico, ya que los errores nosológicos son cada vez menos frecuentes,
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a medida que las tecnologías diagnósticas se universalizan y son cada vez más
precisas.
Aunque varios estudios han examinado la correlación de la autopsia con los
diagnósticos clínicos, hay pocos trabajos que examinen esta relación en
pacientes críticos. Más aún, hasta donde sabemos, no existen trabajos
dedicados exclusivamente al análisis de paciente fallecidos de TBC en
Unidades de Cuidados Intensivos. Por tanto, analizar las necropsias de
pacientes fallecidos por TBC es de suma importancia, no sólo para confirmar o
despejar dudas diagnósticas, sino también para establecer asociaciones
lesionales y descubrir o confirmar coinfecciones que pueden servir de patrón de
referencia para futuros casos con igual patología (15).
1.3 Genotipo de la Tuberculosis en Pacientes críticos.
Otro aspecto sumamente relevante es poder caracterizar las cepas
circulantes de Mycobacterium tuberculosis en pacientes críticos, cotejando esta
información con la observada en la población general. De esta manera se
podrán establecer asociaciones entre genotipo y respuesta del hospedero
frente a la infección.
El genotipado permite estudiar la estructura de Mycobacterium
Tuberculosis Complex (MTBC) que comprende distintos linajes filogenéticos
caracterizados por diferencias en la distribución geográfica, inmunogenicidad,
virulencia y resistencia a drogas. Los datos del genotipado aportan información
capital acerca de identificación de cepas emergentes, vigilancia epidemiológica,
discriminación entre recaída y reinfección, desarrollo de nuevos diagnósticos,
entre otros datos, y en última instancia contribuirán a un mejor control de la
enfermedad.
El genotipado o tipificación molecular constituye una herramienta
excelente para estudios epidemiológicos de incidencia, de presencia de
deferentes cepas y su variabilidad, así como también para determinar cuántos
tipos de cepas son las causantes de los nuevos casos de TBC, en qué lugares
lo hacen y qué características tienen.
Si bien el laboratorio de microbiología de la CHLA-EP, en conjunto con la
Unidad de Biología Molecular del Instituto Pasteur de Montevideo ya han
realizado tipificaciones mediante la técnica de MIRU-VNTR (ver Materiales y
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Métodos), las mismas se ha realizado sobre un número pequeño de aislados y
en algunos casos particulares (16). Asimismo, para aumentar la capacidad de
análisis de genotipado, en el presente proyecto se puso a punto la técnica de
Spoligotyping, que previamente no estaba disponible en nuestro país.
Un ejemplo evidente de la necesidad de este tipo de estudios se puede
observar en los análisis epidemiológicos que se llevan a cabo en algunos
países y que permiten diseñar políticas específicas contra la tuberculosis. Es
importante poder distinguir si, en un área determinada, la afectación de la
población por la tuberculosis se debe a una infección reciente o a la
reactivación de una tuberculosis latente. Si en efecto, los casos por infección
reciente son significativos, deben intensificarse las medidas de búsqueda de
casos y su tratamiento. Si por el contrario, la causa principal es una infección
latente, deberán aplicarse medidas para prevenir la reactivación (17).
El genotipado permite también la comparación de familias de M.
tuberculosis en las grandes bases de datos internacionales existentes, y de
este modo detectar y controlar brotes amplios que podrían no identificarse
adecuadamente en estudios de ámbito local. Es importante que se conozcan
qué cepas son las que predominan en nuestra comunidad, así como determinar
por qué se transmiten y qué colectivos precisan de un mayor cuidado. Todo ello
exige la realización permanente de este tipo de estudios en nuestro país.
En el presente trabajo se realizó la tipificación molecular de todas las
cepas aisladas de pacientes diagnosticados de TBC en la Unidad de Medicina
Intensiva del Hospital Español desde el 2010 a 2017. Asimismo, se realizó la
tipificación de un número similar de cepas de TBC aisladas en la población
general, seleccionadas al azar, para poder realizar análisis comparativos entre
ambas poblaciones.
2. OBJETIVOS GENERALES
El objetivo general de este trabajo es estudiar las características clínicas,
microbiológicas, anatomo-patológicas y genotípicas de pacientes con
Tuberculosis grave, internados en una Unidad de Medicina Intensiva de un
hospital público de Uruguay, país con una tasa media-alta de TBC.
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OBJETIVOS ESPECIFICOS
1. Analizar las características clínico epidemiológicas de pacientes con
TBC en estado crítico en una Unidad de Medicina Intensiva y los principales
determinantes de mortalidad.
2. Estudiar la correlación clínico-radiológica, anatomo-patológica y
microbiológica de pacientes fallecidos por TBC grave en la Unidad de
Tratamiento Intensivo.
3. Caracterización genotípica de las Mycobacterium Tuberculosis
estudiando la prevalencia de cepas responsables de la enfermedad en los
pacientes críticos y su relación con cepas circulantes en la población general.
3. PACIENTES Y METODOS
Se realizó un estudio descriptivo de cohorte, retro y prospectivo, de
pacientes ingresados en el CTI del Hospital Español-ASSE, Montevideo,
Uruguay. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del
Hospital Español-ASSE. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años
que estuvieron internados en esta Unidad con diagnóstico de TBC pulmonar
y/o extrapulmonar en el período comprendido entre el 01/01/2010 al
31/12/2017. El estudio se realizó a nivel multidisciplinario y multicéntrico,
incluyendo las siguientes Instituciones: Unidad de Cuidados Intensivos del
Hospital Español, Laboratorio de Microbiología de la CHLA-EP, Laboratorio de
Anatomía Patológica, Laboratorio de Microbiología CDP-laboratorio de Análisis
Clínicos del Hospital Español, y Unidad de Biología Molecular del Instituto
Pasteur de Montevideo.
Diagnóstico de Tuberculosis
El diagnóstico de TBC pulmonar se realizó ante la existencia de un
cuadro clínico-radiológico compatible o de alta sospecha de TBC, y/o uno de
los siguientes hallazgos de laboratorio: a) cultivo positivo para Mycobacterium
tuberculosis, b) baciloscopías positivas para bacilos ácido-alcohol resistentes
(BAAR), c) determinación molecular por Gene-XPERT positivo para TBC en
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secreciones o lavado bronquio alveolar, d) en las formas extrapulmonares:
cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis en tejidos y/o lesiones
histopatológicas compatibles en biopsias de tejidos o en la necropsia pulmonar.
3.1 Estudio clínico-epidemiológico.
Se registraron datos demográficos, presencia de comorbilidades,
resultados de baciloscopías y cultivo de secreciones traqueales para BAAR,
investigación de resistencia a la Isoniacida y Rifampicina, estudios
microbiológicos para gérmenes inespecíficos y necesidad de ventilación
mecánica (VM) invasiva y no invasiva. Se registraron las características
radiológicas, presencia de complicaciones como hemoptisis, neumotórax,
atelectasisas, etc. Al ingreso de los pacientes también se registraron
parámetros fisiológicos y paraclínicos, presencia de disfunciones orgánicas y
Score APACHE II. Los desenlaces documentados fueron, días de VM, estadía y
mortalidad en CTI.
3.2 Estudios de autopsias pulmonares focalizadas a pulmón.
En los casos pacientes fallecidos, luego de obtener consentimiento
informado por parte de familiares, se procedió a la realización de autopsia
parcial, focalizada en pulmón. Se analizaron las mismas características clínicas
en los pacientes no fallecidos.
Para la realización de la autopsia pulmonar se procedió de la siguiente
manera:
• Se explicó a familiares la importancia de la autopsia, con los mayores
recaudos de manejo ético de la situación, y un particular cuidado y rigurosidad
de los procedimientos a realizar sobre el fallecido.
• Se aseguró reserva, confidencialidad y manejo apropiado de los tiempos del
procedimiento.
• Los resultados de la autopsia pulmonar parcial, tanto en los aspectos
anatomo-patológicos como microbiológicos, son comunicados a la familia una
vez que han sido recibidos.
• Una vez de fallecido el paciente y previo a retirar la sonda oro-traqueal, se
realizó una toma de aspirado traqueal que se envió a bacteriología con vistas a
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comparar los resultados de este cultivo con la última muestra tomada en vida y
con los cultivos del tejido pulmonar
• La autopsia se realizó en estrictas medidas de asepsia por toracotomía
antero-lateral del/los hemitórax afectado/s, de acuerdo a técnica quirúrgica
habitual.
• El tiempo entre la muerte y la toma de las muestras fue siempre inferior a
las 2 horas de forma de evitar la colonización post-mortem por migración
bacteriana.
• En caso de existir, se tomaron muestras de líquido pleural para análisis
bioquímico, bacteriológico, investigación de Tuberculosis y otros exámenes
que se estimaron pertinentes
• Se obtuvieron fragmentos pulmonares de los sectores más comprometidos,
enviándose una muestra de tejidos para: anatomía patológica, bacteriología,
estudios micológicos y muestras para baciloscopías y cultivo enviadas al
Laboratorio de la Comisión Honoraria de Lucha Anti-tuberculosa
• Finalizado el procedimiento, se realizó el cierre de la toracotomía por
técnica habitual.
• Se analizaron los hallazgos macroscópicos y microscópicos de la autopsia,
junto al juicio diagnóstico y la evaluación de las complicaciones y otros
hallazgos no relacionados con la enfermedad base, que causó la muerte.
• Análisis Microbiológico. Se realizó tinción Gram, cultivo en caldos
enriquecidos, análisis micológico, baciloscopía directa y Cultivo para
Mycobacterium Tuberculosis.
• Análisis Anatomo-patológico. Se realizó estudio macroscópico tomando
fragmentos representativos para inclusión en parafina. Se obtuvieron cortes a
5 micras que se tiñen con Hematoxilina y Eosina (HE).
3.3 Estudio Genotípico de Mycobacterium tuberculosis.
Identificación de las muestras bacteriológicas en el laboratorio de
microbiología de la CHLAT-EP.
La CHLA-EP posee un banco de ADN de todas las cepas que pueden
ser aisladas en el país. Se realizó la tipificación de cepas por las técnicas de
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MIRU-VNTR (Mycobacterial Interspersed Repetitive Units - Variable Number of
Tandem Repeats) y Spoligotyping (Spacer Oligonucleotide typing Clustered
regularly interspaced short palindromic repeats. CRISPRs) a partir de ADN de
aislados de la Población General (n=80) y los aislados de pacientes de CTI del
Hospital Español entre los años 2010-2017 (n=61).
Brevemente, el spoligotyping detecta la presencia o ausencia de regiones
espaciadores en un locus cromósomico presente únicamente en el MTBC, la
región DR (repetidos directos). La región DR consiste en 36 bases que se
repiten entre regiones de ADN no repetidas, estas regiones intermedias tienen
entre 35 y 41 bases. El método determina la presencia o ausencia de 43
regiones intermedias de secuencia conocida. En el caso del MIRU-VNTR se
amplifica una región denominada Mycobacterial interspersed repetitive unit-
Variable Number Tándem Repeat (MIRU-VNTR). El genotipado por este
método puede realizarse utilizando 12, 15 o 24 marcadores (MIRU’s) lo cual
incrementa su poder de discriminación. El método consiste en la amplificación
mediante cebadores específicos de un número determinado de MIRU
diferentes, los cuales varían en cantidad de repetidos (VNTR) dependiendo de
la cepa. La técnica puede ser automatizada de forma de procesar gran
cantidad de cepas en simultáneo. El análisis de los resultados (tanto los datos
de Spoligotyping como de MIRU-VNTR) se realizan en la base de datos
(http://www.miru-vntrplus.org/MIRU/index.faces) (17).
Definiciones operativas.
Se definió síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) según la
definición de Berlín (18) La definición de injuria renal aguda se realizó según
criterios KDIGO (19). Se consignó disfunción hemodinámica si presentaba un
escore SOFA cardiovascular mayor de 2.
Análisis estadístico.
Los datos se expresaron como media (desviación estándar), mediana
(rango intercuartílico), frecuencias absolutas y relativas, según correspondiera.
Se utilizaron las pruebas de ANOVA o Kruskal - Wallis para comparar las
variables continuas y pruebas de chi- cuadrado para las variables categóricas.
En la primera parte se realizó un análisis multivariante mediante regresión
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logística binaria para determinar la asociación de cada disfunción orgánica y
comorbilidades con mortalidad, ajustando para la presencia de las otras
variables indicativas de disfunción orgánica, según un modelo estimativo. Las
variables se fueron eliminando (estrategia hacia atrás) del modelo máximo si no
modificaban significativamente el Chi cuadrado. El criterio para dejar o eliminar
cada variable era un valor de p<0.05 o de p<0.10 respectivamente. Se
consideró significativa una p<0.05. Se utilizó el paquete estadístico IBM SPSS
17.0 software (IBM Inc, Nueva York).
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4. RESULTADOS
4.1-Resultados Clínicos y Epidemiológicos de la TBC en
Cuidados Intensivos
En el período señalado egresaron un total de 5.760 pacientes del CTI
polivalente, de los cuales 91 presentaron TBC activa, representando el 1,6 %
del total de los egresos. La edad promedio de los casos con TBC fue de 41 ±
15 años, siendo más numerosos los pacientes de género masculino (67%). La
media de APACHE II al ingreso fue de 19 ± 10. El 70% de estos pacientes
presentó insuficiencia respiratoria grave, que determinó la necesidad de
ventilación mecánica. Las comorbilidades más frecuentes fueron desnutrición
(73%), tabaquismo (70%) y abuso de drogas (42%). La coinfección con VIH se
asoció en el 19% de los casos. Fueron frecuentes la coexistencia de
situaciones socio económicas deficitarias como situación de calle (21%),
hacinamiento y/o privación de libertad (21%) (Tabla 1).
El 70% de los pacientes fue positivo para BAAR en secreciones
traqueales. La presencia de resistencia a fármacos antituberculosos fue de
2,2% (Rifampicina 2 casos), aunque no se encontró multidroga-resistencia
(MDR, XDR). La localización pulmonar de la enfermedad fue la más frecuente
(82%). Entre las complicaciones pulmonares o de la vía aérea se destaca que
la hemoptisis, que estuvo presente en 14 casos, neumotórax en 2 casos,
atelectasia en 3 oportunidades y 1 aspergiloma en cavidad preexistente.
Las otras localizaciones diagnosticadas, en su mayoría de manera
simultánea con las formas pulmonares fueron: pericárdica en 3 casos, que se
manifestaron como derrame pericárdico y/o taponamiento cardíaco;
meningoencefalitis tuberculosa en 1 caso; tuberculosis intestinal en 2
oportunidades y 1 localización en músculo esquelético.
Con referencia a las características radiológicas, los patrones
radiológicos fueron heterogéneos a veces superpuestos. Las imágenes de
consolidación (25%), cavitaciones (21%) y los infiltrados de 2 o más cuadrantes
(21%) fueron los patrones radiológicos más frecuentes. Además, se observaron
formas de presentación miliar (14%), compromiso pleural (7%) y en
oportunidades la presencia de imágenes en árbol brotado (13%).
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
21
Tabla 1
Principales características de los pacientes y desenlaces
n= 91
Edad, media (DS) 41 (15)
Hombres, n (%) 61 (67)
APACHE, media (DS) 19 (10)
Ventilación mecánica, n (%) 62 (70)
Localización pulmonar 75 (82)
Comorbilidades
Tabaquismo, n (%) 62 (70)
Consumo de drogas, n (%) 38 (42)
HIV, n (%) 17 (19)
Desnutrición, n (%) 66 (73)
Condiciones Socio-económicas
Situación de calle, n (%) 19 (21)
Hacinamiento/privación de libertad, n (%) 19 (21)
Desenlaces
Ventilación Mecánica, días (mediana, RIQ) 4 (0-12)
Estancia en UCI, días (mediana, RIQ) 8 (5-19)
Mortalidad en UCI, n (%) 41 (45)
Desenlaces.
La estadía en la CTI tuvo una mediana de 8 (RIQ 5-19) días, la duración
de la ventilación mecánica fue de 4 (RIQ 0-12) días. La mortalidad intra CTI fue
del 45%, mientras que la mortalidad de los pacientes que requirieron VM fue de
58.8%.
Variables asociadas a mortalidad intra CTI.
Como se muestra en la tabla 2, en el análisis univariante, las variables
asociadas a la mortalidad en CTI fueron el APACHE II al ingreso, la necesidad
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
22
de VM, la PaCO2 elevada acompañada de descenso del pH arterial, el nivel de
presión positiva de fin de espiración (PEEP) y la presencia de disfunción renal,
cardiovascular y SDRA.
Tabla 2
Factores asociados a Mortalidad en UCI. Análisis univariante.
Vivos Fallecidos P
Score APACHE II 14 (7) 25 (9) 0,0001
Edad, años (Media, DS) 39 (14) 43 (15) 0,2
Sexo Masculino, n (%) 29 (48) 32 (52) 0,04
Comorbilidades
HIV 8 (66,7) 4 (33,3) 0,484
Abuso de drogas 15 (60) 10 (40) 0,758
EPOC 5 (41,7) 7 (58,3) 0,224
Desnutrición 30 (57,7) 22 (42,3) 0,966
Ventilación Mecánica 21(41,2) 30 (58,8) 0,001
Gasometría (día 1)
pH 7,37 (0,1) 7,24 (0,1) 0,001
PaO2/FIO2 220 (103) 190 (108) 0,2
PaCO2 44 (11) 56 (17) 0,001
PEEP 7,2 (1,9) 8,6 (2,6) 0,02
Disfunciones Orgánicas
SDRA, n (%) (n/s)
46 (75) 19 (31)
2 (8) 23 (92)
0,001
Injuria Renal Aguda, n (%) (n/s)
42 (69) 19 (31)
5 (28) 13 (72)
0,001
SOFA Hepático ≥ 2, n (%) (n/s)
44 (56) 2 (40)
34 (44) 3 (60)
0,4
SOFA Cardiovascular ≥ 2 (n/s) 42 (82) 9 (18)
5 (15) 29 (85)
0,0001
SOFA Plaquetas ≥ 2 (n/s)
46 (59) 2 (40)
34 (44) 3 (60)
0,1
SDRA = Síndrome de distrés respiratorio agudo; (n/s): no tener disfunción/tener disfunción.
En el análisis multivariante el APACHE II al ingreso (OR 1.1 IC95% 1.0-
1.2, p = 0.03), el SDRA (OR 7.4 IC95% 1.2-45.9, p=0.03), y la disfunción
cardiovascular (SOFA CV) (OR 6.9 IC95% 1.6-28.2, p=0.01) fueron los factores
independientes que se asociaron a mortalidad en CTI (Tabla 3).
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
23
Tabla 3
Factores asociados a Mortalidad en UCI. Análisis multivariante.
Variable OR IC 95% p
SDRA 7,4 1,2-45,9 0,03 SOFA CV 6,9 1,6-28,2 0,01 APACHE II 1,1 1,0-1,2 0,03
SDRA = Síndrome de distrés respiratorio agudo; SOFA CV = Score SOFA cardiovascular.
4.2-Resultados de estudios de autopsias pulmonares
focalizadas a pulmón.
Demográfico, condición social previa y comorbilidades
En el subgrupo de pacientes que fallecieron por la enfermedad o sus
complicaciones se pudo acceder, en muchos casos, a la realización de la
autopsia pulmonar. Se describen las características generales de este
subgrupo particularmente grave de TBC. Se incluyeron 26 pacientes fallecidos,
que presentaron una edad media de 41 ± 13 años, con predominio de género
masculino con 80% de los casos. La estadía promedio antes del deceso fue de
8 días (rango 0 a 52 días), con 7 días de mediana de ventilación mecánica. La
media de APACHE II fue de 25 ± 7. (Tabla 4) Los pacientes presentaron un
gran porcentaje de comorbilidades, la más frecuente fueron el tabaquismo con
un 69%, seguida de las adicciones con un 38%. El 19 % de los pacientes
presentaban HIV positivo. La totalidad de estos pacientes estaban apoyados
con ventilación mecánica invasiva.
A nivel social, se encontraba en situación de calle al momento del
ingreso el 30%, el 7% vivían en condiciones de hacinamiento y/o privados de
libertad. La desnutrición al ingreso fue un hallazgo frecuente, afectando al 61%
para esta población (Tabla 4).
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
24
Tabla 4
Principales características de los pacientes fallecidos que se estudiaron
con autopsia focalizada a pulmón
n= 26
Edad, media (DS) 41 (13)
Hombres, n (%) 21 (80)
APACHE, media (DS) 25 (7)
Ventilación mecánica, n (%) 26 (100)
Localización pulmonar 26 (100)
Comorbilidades
Tabaquismo, n (%) 18 (69)
Consumo de drogas, n (%) 10 (38)
HIV, n (%) 5 (19)
Desnutrición, n (%) 16 (61)
Condiciones Socio-económicas
Situación de calle, n (%) 8 (30)
Hacinamiento/privación de libertad, n (%) 2 (7)
Estancia/Día de VM
Ventilación Mecánica, días (mediana, RIQ) 7 (2-16)
Estancia en UCI, días (mediana, RIQ) 8 (2-19)
Localización, motivo de ingreso y patrón radiológico de pacientes
fallecidos que se estudiaron con autopsia focalizada a pulmón.
El principal motivo de ingreso fue la insuficiencia respiratoria (80%). La
localización más frecuente de la TBC fue la pulmonar. Los pacientes bacilíferos
al ingreso fueron el 84%, y en el 92 % de los pacientes el bacilo pudo ser
cultivado en fragmentos de parénquima pulmonar autopsiado.
De los hallazgos radiológicos, la presentación más frecuente fue el infiltrado de
2-4 cuadrantes (46%) y las cavitaciones pulmonares (34%) (Tabla 5).
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
25
La principal causa de muerte fue el shock circulatorio refractario, lo que se
observó en 92% de los pacientes.
Tabla 5
Método diagnóstico, patrón radiológico, disfunciones orgánicas y
causa de muerte
n= 26
Método diagnóstico n (%)
Baciloscopía/ Gene Xpert 22 (84)
Cultivo de pulmón 24 (92)
Resistencia a la Rifampicina 0 (0)
Patrón radiológico al ingreso
Cavitaciones 9 (34)
Infiltrado de 2-4 cuadrantes 12 (46)
Siembra miliar 4 (15)
Árbol brotado 3 (12)
Disfunciones al ingreso a CTI
Renal 9 (34)
ARDS 9 (34)
Shock circulatorio 16 (61)
Causa de muerte
Shock circulatorio 24 (92)
Injuria encefálica 2 (8)
Localización
Pulmonar 26 (100)
Extra Pulmonar 2 (8)
Ambas 2 (8)
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
26
FIGURA 3. Diferentes patrones observados en la radiografía de tórax al ingreso
a la Unidad de Medicina Intensiva.
FIGURA 4. Ejemplos de diferentes patrones tomográficos observados.
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
27
Anatomía Patológica
En la evaluación anatomo patológica, los patrones macroscópicos más
frecuentes fueron los granulomas, cavitaciones o cavernas y la presencia de
caseum (Figura 5). En cuanto a la microscopía, los hallazgos más frecuentes
fueron los granulomas en el 77% y la necrosis caseosa en el 77% de los
pacientes. La consolidación neumómica aguda se observó en la mitad de los
pacientes (Tabla 6 y Figura 6).
Tabla 6
Hallazgos histopatológicos
n (%) n= 26
Granulomas 20 (77)
Necrosis caseosa 20 (77)
Daño alveolar difuso 8 (30)
Edema intersticial 4 (15)
Condensación neumónica aguda 13 (50)
Células multinucleadas 17 (65)
Enfisema 4 (15)
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
28
Figura 5. Presentaciones macroscópicas en la necropsia pulmonar.
Figura 6. Patrones anatomo-patológicos en los estudios microscópicos
Neumonia intersticialNeumonia aguda
Granulomas Celulas gigantes
Membranas hialinas
Confluencia de numerosas macrófagos epitelioides
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
29
Hallazgos microbiológicos.
En el 92% de los casos, los fragmentos de pulmón obtenidos en
autopsia fueron positivos para M. tuberculosis. La sobreinfección bacteriana fue
muy frecuente, observándose en el 65% de los casos y la neumonía aguda se
confirmó por estudio anatomo-patológico en el mismo porcentaje (65%). En
cuanto a los cultivos de bacterias no BK en el pulmón, los gérmenes
encontrados más frecuentes fueron Pseudomona aeruginosa 35%, Candida
albicans 47% y el Acinetobacter baumani 5%. Figura 7.
Figura 7. Cultivo de gérmenes inespecíficos (no TBC) en parénquima pulmonar
(número absoluto de casos). La columna co-infección representa la totalidad de
casos que asociaron otras infecciones pulmonares a la TBC.
4.3-Resultados del estudio Genotípico de Mycobacterium
Tuberculosis en población general y en pacientes de CTI.
4-3-1 Tipificación de pacientes en población general y en CTI
Se realizó la tipificación molecular mediante MIRU-VNTR y Spoligotyping
de 61 aislados de Mycobacterium tuberculosis provenientes de pacientes del
CTI del Hospital Español y 80 aislados seleccionados al azar del banco de ADN
de la CHLA-EP para determinar que cepas circulaban en la población general
Co-infección Candida Ps Aureginosa SAMS/Staph Acinetobacter0
2
4
6
8
10
12
14
16
18 17
8
6
21
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
30
en los mismos años del estudio. En la Tabla 7 se muestran los datos de los
principales genotipos encontrados en ambas poblaciones.
Tabla 7
Genotipos en población de CTI (HE) y Población General (2010-2017)
Genotipo HE CTL % HE % CTL
EAI 0 1 0 1.25
Ghana 1 0 1.64 0
Haarlem 30 33 49.18 41.25
Lam10 7 14 11.48 17.50
Lam9 6 9 9.84 11.25
Lam3 17 21 27.87 26.25
S 0 1 0 1.25
X 0 1 0 1.25
Total 61 80 100 100
Un análisis estadístico de los datos (Chi cuadrado realizado con método
de Spoligotyping: p=0.01) indica que ambas poblaciones se comportan de
manera diferente, observándose una mayor proporción de genotipos Haarlem
en la población de cepas aisladas en el HE cuando se lo compara con el
Control de la población general. En la Figura 8 se muestran la distribución de
los genotipos encontrados en las diferentes poblaciones de estudio (Control y
HE), clasificados según el año de aislamiento.
La edad de los Grupos Control vs HE no fue significativamente diferente
(38 vs 39 años, p =0.8) y tampoco se encontraron diferencias de género entre
ambos grupos. (Control 70% masculinos vs HE 66% masculinos; p=0.2.)
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
31
Figura 8. Gráfico de barras mostrando los diferentes genotipos encontrados en
la población Control y HE, según el año de aislamiento.
4.3.2 Asociación entre mortalidad de pacientes en CTI y genotipo.
Se analizó el genotipo de los pacientes graves en cuidados intensivo. El
mayor porcentaje de los pacientes presentaron un genotipo tipo Haarlem en el
50%, el segundo genotipo más frecuente fue el Lam 3 con un (28%), y solo 1
paciente presentó el fenotipo Ghana (Figura 9).
Se estudiaron los porcentajes de mortalidad mediante análisis
univariante de genotipos a través del test de chi cuadrado, que resultó
significativo con una p=0.04. Los genotipos que se asociaron a mayor
mortalidad fueron el Lan 3 (100%), el Ghana (100%), mientras que las cepas
Haarlem presentaron una mortalidad del 70% (Figura 9). Hemos de destacar
que algunos de estos grupos, como el Ghana y el Lam 3, tenían un número
reducido de casos, lo que limita la interpretación de estos resultados.
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
32
Figura 9. Gráfico de barras mostrando los diferentes genotipos incluyendo
número de casos para cada uno de ellos y el correspondiente porcentaje de
mortalidad.
5. DISCUSION
Una de las fortalezas de esta investigación deriva del abordaje
multidisciplinario utilizado para el estudio de la TBC en esta población de
pacientes críticos. Se trató, además, de pacientes en estadios muy avanzados
de la enfermedad, que tienen en común la necesidad de medidas de soporte
vital proporcionadas en una Unidad de Medicina Intensiva
Así, en este estudio analizamos de manera concomitante, tres aspectos
muy relevantes de la TBC de los pacientes críticos. En primer término, se
analizaron las características epidemiológicas de los pacientes y los factores
asociados a la mortalidad. En segundo lugar, se hizo un exhaustivo análisis de
un subgrupo de pacientes fallecidos, tanto desde el punto de vista clínico, como
histomorfológico y microbiológico. Finalmente, se desarrollaron técnicas para
estudiar las características genotípicas de Mycobacterium tuberculosis, a partir
de muestras de ADN en un importante subgrupo de pacientes críticos de
nuestra serie. Estos resultados se compararon, además, con un grupo control
de pacientes con TBC aislados en la población general.
Haarlem Lan 3 Lan 9 Ghana Lan 100
20
40
60
80
100
120
70
100
52
100
28
n=30 n=6
n=17
n=1
n=30
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
33
En cuanto a las características de nuestra población a semejanza de lo
observado en otras series, en el análisis clínico y observacional, se destaca la
alta mortalidad de los pacientes ingresados a Cuidados Intensivos, que
presentaban formas pulmonares de la misma, en la amplia mayoría de los
casos. Las cifras reportadas por otros estudios demuestran una gran
variabilidad, a veces relacionada con una alta incidencia de TBC en la región.
En términos generales, la mortalidad reportada en distintos estudios oscila
entre 26 a 81% (3-8, 20-24). Existe coincidencia en que la mortalidad es mayor
cuando la TBC se acompaña de insuficiencia respiratoria y necesidad de
ventilación mecánica (25-27). Al igual que otras publicaciones (3-6),
registramos una población relativamente joven, con un promedio de 41 años y
con una ligera prevalencia de género masculino. De acuerdo con la edad,
podría de tratarse de primo infecciones con un fenotipo muy severo desde el
inicio o recaídas de procesos infecciosos previos (3). Hay alto porcentaje de
casos con condiciones socioeconómicas y/o culturales deficitarias que explican
en parte la falta de acceso a recursos sanitarios, o falta de cumplimiento de
tratamientos previos para el caso de las recidivas.
Clásicamente se ha descrito que existe un conjunto de factores de riesgo
para el desarrollo de la enfermedad y que al mismo tiempo empeoran el
pronóstico. Ello incluye la concomitancia de diabetes, estados de desnutrición,
tabaquismo e inmuno-compromiso asociado o no a diagnóstico de VIH. El
consumo o abuso de drogas con frecuencia se asocia a problemas socio-
económicos, como padecen aquellos que viven en situación de calle, de
hacinamiento, o en poblaciones privadas de libertad, en quienes la incidencia
de TBC alcanza sus mayores cifras (3). Sin embargo, si bien las
comorbilidades y condicionantes socioeconómicas han sido frecuentes en
nuestra serie, ellos no fueron determinantes mayores de mortalidad. De la
misma forma, en países con baja incidencia de TBC, el 25% de los pacientes
ingresados a CTI también vivían en situaciones de precariedad o de calle (5-6).
A diferencia de algunas regiones del mundo nuestra población de TBC en
estado crítico presentó un porcentaje relativamente bajo de asociación con VIH.
En otras regiones como África y el Sudeste Asiático, un alto porcentaje de
casos de TBC grave se desarrolla en pacientes VIH positivos (20, 23-24). En
nuestra serie sólo 19% de los pacientes TBC presentaron VIH y esta asociación
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
34
no fue determinante de mayor mortalidad, hallazgo por otra parte, ya observado
por otros autores (5-6).
En el análisis univariante, los pacientes fallecidos presentaron mayor
gravedad cuando se los evaluó por el escore de APACHE II. En varios estudios
se ha señalado una discordancia entre la mortalidad predicha por APACHE II al
ingreso y la mortalidad real observada en la evolución. Así, en un estudio
coreano se mostró que los pacientes tenían un APACHE II promedio de 16,
cuya mortalidad predicha era de 20-30%, en tanto que la mortalidad real fue de
59% (4). De la misma forma, en el estudio de Silva et al. se observó un
APACHE II de 21.5, con una mortalidad estimada de 30 a 40%, pero resultando
en desenlace fatal real casi tres veces superior al predicto (5). En concordancia
con lo señalado, el APACHE II calculado en nuestra población al ingreso 19 ±
10, no fue un buen predictor global de mortalidad dado que la mortalidad real
fue muy superior a la predicha. Sin embargo, en el análisis multivariado, el
escore APACHE II fue factor independiente asociado a mal pronóstico vital.
En el análisis univariado, el diagnóstico de SDRA fue significativamente más
frecuente entre los fallecidos. Aunque con una gran heterogeneidad de formas
de presentación, los patrones radiológicos más característicos de los pacientes
tuberculosos fueron el SDRA con infiltrados difusos bilaterales, la presencia de
lesiones cavitadas y en menor proporción, las formas condensantes o
neumónicas y la distribución difusa micronodular de tipo miliar. Estas
presentaciones radiológicas, sumadas a hipoxemia severa, cumplieron en
muchos casos con la definición de SDRA de Berlín. En un estudio de Lee et al
se describe por primera vez una población de pacientes con TBC y SDRA (27).
A diferencia de la nuestra, en esa serie el patrón radiológico más característico
fue la forma miliar, que alcanzó una elevada mortalidad cercana al 61% (27).
Bhurayanontachai et al. observaron, entre otras variables, que la existencia de
imágenes radiológicas de consolidación era una de las variables asociadas a
mayor mortalidad de su serie de casos (25). Si bien el grado de daño pulmonar
y por tanto, sus manifestaciones radiológicas pueden ser muy variadas, se ha
señalado que la mayor destrucción pulmonar se asocia a peor evolución.
Observamos que el grupo de pacientes fallecidos cursó con mayor
insuficiencia y acidosis respiratoria, mayor necesidad de ventilación mecánica y
niveles de PEEP más altos para mantener la oxigenación arterial. Ello permite
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
35
sospechar también que el grado de progresión lesional a nivel pulmonar era
más avanzada.
Entre las disfunciones orgánicas también se registró un importante
número de casos con Injuria Renal Aguda. Esto ha sido reconocido también en
otras series (4-6). La Injuria Renal puede llegar a requerir técnicas de
reemplazo renal, aunque esto no constituyó, a diferencia de lo ocurrido con el
SDRA y del shock, un factor asociado a la mortalidad en el análisis
multivariado. Contrariamente, Balkema et al, estudiando una población de alta
prevalencia de VIH, encontraron que el recuento de CD4, el APACHE II y el
fracaso renal agudo fueron las variables que se asociaron de manera
independiente con la mortalidad (11).
La disfunción hemodinámica, identificada en nuestro caso por un SOFA
≥ 2, estuvo presente en el 85% de los pacientes fallecidos y se constituye en
determinante de la muerte. Esto resulta similar a lo reportado por otros
investigadores (4-6, 11). Como en otros procesos infecciosos, la TBC puede
desembocar en septicemia y shock séptico con hipoperfusión e hipoxia tisular,
mecanismos últimos de la disfunción orgánica y la muerte.
La resistencia a antibióticos y las formas multirresistentes a drogas
complican el manejo terapéutico, pueden explicar la progresión lesional y se
asocian con peor pronóstico. (28, 29) Nuestra serie refleja una baja resistencia
a antibióticos y no se observaron casos de multiresistencia por lo cual, la alta
mortalidad no podría ser atribuida a estos factores. Sin embargo, la elevada
mortalidad de nuestra serie debe poner en la pista de otros numerosos factores
que podrían ser determinantes de la mala evolución de estos pacientes. El
retraso del diagnóstico, el acceso tardío a recursos asistenciales de
poblaciones marginadas o de bajos recursos económicos, condiciones
especiales de hacinamiento de grupos familiares o personas privadas de
libertad, el deterioro del estado nutricional por temas socioeconómicos y el
derrumbe inmunológico en asociación con condiciones como el VIH, que
pueden observarse en algunos grupos de pacientes. Todos estos factores
están presentes en nuestra población, aunque ninguno de ellos tuvo suficiente
peso como factor independiente de mal pronóstico.
Un capítulo especial, ya señalado por otros autores y que merece ser
estudiado con mayor profundidad es la mala biodisponibilidad de las drogas
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
36
antituberculosas TBC en el paciente crítico. Es muy probable que la
administración de dosis fija combinada (DFC) por vía enteral, no asegure
niveles terapéuticos por diversos motivos: trastornos disabsortivos
gastrointestinales, gastroparesia o ileo prolongado, alteraciones de la
microbiota intestinal, etc. Además, en los estados de inestabilidad
hemodinámica o shock séptico, es claro que la hipoperfusión esplácnica
contraindica la vía enteral como base del tratamiento. Finalmente, el paciente
crítico tiene cambios de la volemia, aumento del volumen de distribución,
disturbios de la permeabilidad vascular y alteraciones de la función hepática y
renal que participan, en diferente medida, determinando la biodisponibilidad de
las drogas antituberculosas. Si bien no hemos tenido acceso a dosificación de
estos fármacos en nuestra serie, es posible plantear que sus niveles
terapéuticos difícilmente podrían estar en rangos adecuados (30-31).
Existen muy pocos estudios en donde se analizan autopsias con
biopsias pulmonares en pacientes fallecidos con TBC grave en Cuidados
Intensivos, por lo que nuestros hallazgos son de mucho interés para la
comunidad científica y estos aportes pueden generar líneas futuras de
investigación en el tratamiento de pacientes con esta entidad. Nuestra serie de
autopsias focalizadas a pulmón en fallecidos por TBC grave se constituye
entonces en la más numerosa considerando pacientes graves ingresados en
Cuidados Intensivos.
En el análisis del subgrupo de fallecidos hemos observado que la
población involucrada era mayormente de género masculino, fumadores,
adictos a consumo de drogas, con un bajo porcentaje de HIV, y un alto
porcentaje de una situación socio-económica deficiente como es la situación de
calle que se asocia también a estados de desnutrición. Mucho de los pacientes
presentaron diagnóstico tardío, tratamiento insuficiente o abandono del mismo.
El presente estudio destaca la magnitud de la tuberculosis pulmonar grave y las
disfunciones orgánicas que acompañan a estos casos y conducen a la muerte.
Por otra parte, los errores diagnósticos tanto nosológicos como los
errores microbiológicos son hallazgos relevantes. Existe un alto porcentaje de
co-infecciones bacterianas, muchas de las cuales persisten en el paciente
grave y se demuestran en los cultivos del tejido pulmonar al momento de
fallecer. Una profundización de los estudios de autopsias, podrían tener
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
37
especial relevancia para generar más información que deriven en
intervenciones directas en políticas de salud pública. Las autopsias realizadas
poco después de la muerte son una oportunidad única para comprender la
patogenia de Mycobacterium tuberculosis, la patogénesis de las muertes
tempranas y la efectividad del tratamiento (32-34).
En nuestra serie encontramos dos casos de TBC pulmonar (2/26; 7.6%) que no
fueron diagnosticados en vida y cuya confirmación fue a través de la autopsia.
Se trató en estos dos casos de un error nosológico con una confirmación post-
mortem. En una serie extensa de autopsias, Pavic et al se encontraron casi un
2% de TBC no diagnosticada antes de la muerte (33). En otra serie española
de 90 casos de TBC en autopsias, la TBC sólo se había diagnosticado
clínicamente en el 46% previo a la muerte y tenían una radiología normal en el
30% de los casos (34). Este error nosológico frecuente puede explicarse
porque las presentaciones radiológicas son diversas y en algunos pacientes,
muy difícil de diferenciar de una neumonía comunitaria lobar o de un SDRA
como hemos ejemplificado en la figura 3 y como también se reportó en el
trabajo español (34).
Los patrones histo-morfológicos son bastante similares en todos los
casos. Ozsoy et al. en un estudio sobre patrones de tuberculosis en casos de
autopsia observaron que el tipo de lesión más frecuente en el pulmón fue la
variedad fibrocaseosa, similar a los hallazgos de nuestra serie (35). Otro
elemento de nuestra casuística a destacar y que no siempre ha sido
jerarquizado en estudios previos, fue la elevada coexistencia con otras
infecciones y la sobre-infección bacteriana o micótica, generando un gran
porcentaje de errores de tratamiento microbiológico (figura 7).
En nuestra serie la mayoría de las muertes se produjeron por shock y en
proporción baja por insuficiencia respiratoria. Por lo tanto, evidenciamos una
población joven con comorbilidades altas, con patrones radiológicos
heterogéneos y un elevado porcentaje de sobre-infección bacteriana y micótica
que nos debe hacer cambiar o pensar precozmente otros abordajes
terapéuticos cuando los casos no responden a los planes antibióticos
habituales.
En cuanto al perfil genético, si bien no es posible realizar análisis
estadísticos más profundos debido al pequeño número de muestras por año, se
Tuberculosis en medicina intensiva 2018
38
observa en los últimos años un aumento del porcentaje de los genotipos
Haarlem entre las poblaciones de cepas aisladas en el Hospital Español.
Durante el mismo período de tiempo, esta cepa se encontró circulando en
menor porcentaje en los aislados de la población general. El análisis demuestra
la necesidad de continuar estos estudios y ampliar el número de muestras
analizadas. Es de destacar que, en nuestro medio, ésta es la primera vez que
se tipificación de las cepas de TBC en pacientes críticos y en la población
general. Para obtener datos con mayor confianza estadística será necesario
realizar la tipificación de un número mayor de aislados e idealmente hacerlo
para todos los aislados anualmente. Esta información es sin duda de enorme
relevancia clínica pero también epidemiológica y contribuirá al desarrollo de
políticas de salud más eficientes para el control de la TBC en nuestro país.
Son poco los datos que se encuentran en la bibliografía respecto a las
características del genotipo Haarlem. Sin embargo, se sabe que esta cepa
tiene distribución mundial y se la ha reportado como responsable de brotes
MDR en Argentina y Colombia (36). Al centrar el foco de análisis en los
pacientes internados en CTI, se encontró asociación entre el genotipo de las
cepas y la mortalidad habiendo 3 genotipos con mayor mortalidad cuando se
los compara con las demás cepas. Este hallazgo tiene que ser corroborado en
un mayor grupo de estudio para poder ser contrastado y corregido por
comorbilidades y otros factores que determinan gravedad. De la misma
manera, se podrá determinar si la mayor mortalidad de los pacientes
portadores de estas cepas está asociada al fenotipo del germen, a la
susceptibilidad del hospedero, o ambos factores. Existen algunos estudios
recientes que se enfocan en posibles mecanismos, junto al genotipo de la
Mycobacterium tuberculosis y su asociación con los desenlaces (37). Una
continuación de este trabajo, ya prevista en el proyecto original, investigará los
aspectos relacionados con la respuesta del paciente, analizando
particularmente la presencia de ARN pequeños en suero, que puedan
eventualmente utilizarse como marcadores de valor diagnóstico y pronóstico de
la enfermedad.
Por último, el mayor interés de nuestro equipo de trabajo es el de
profundizar la investigación caracterizando mejor los casos aislados de TBC,
con sus expresiones fenotípicas, buscando nuevas asociaciones hospedero-
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39
patógeno que, en última instancia resulten en un mejor manejo clínico de estos
pacientes.
Limitaciones del estudio. Este estudio presenta información recogida en un
solo centro y si bien la cantidad de casos es igual o superior a otras series
reportadas, una casuística mayor podría contribuir a un mejor discernimiento de
los determinantes de gravedad y mortalidad. Los resultados presentados en
este trabajo no pueden ser extrapolados a la realidad de otros países y
regiones del mundo donde la carga de TBC y otros factores, por ejemplo, la
incidencia de VIH, la organización y el acceso al sistema sanitario, etc., pueden
ser muy diferentes.
Los errores microbiológicos observados en esta serie de casos, tienen
una relevancia limitada para otras unidades de Medicina Intensiva ya que
reflejan en parte la particular ecología microbiana de nuestro centro asistencial.
El estudio genotípico con tipificación de cepas circulantes de Mycobacterium
tuberculosis tanto en la población de pacientes críticos como en la población
general, aunque original en sí mismo, deberá extenderse a un número mayor
de casos para poder confirmar los hallazgos comentados.
6. CONCLUSIONES, PROYECCIONES Y PERSPECTIVAS
La TBC en estado crítico afecta a una población relativamente joven, con
un predominio de género masculino, con baja prevalencia de asociación con
VIH y con frecuentes factores socioeconómicos deficitarios. Estos pacientes
tienen una alta mortalidad en UCI, la cual resulta aún mayor en aquellos que
requirieron ventilación mecánica. En el análisis multivariado, los factores
independientes asociados a mortalidad fueron el APACHE II al ingreso, la
disfunción cardiovascular y la presencia de SDRA. En los pacientes fallecidos,
la co-infección bacteriana fue muy frecuente y las formas anatomo patológicas
más frecuentes fueron los granulomas y la neumonía cavitada. A nivel del perfil
genético evidenciamos que varios genotipos encontrados, se asocian con
mayor mortalidad, hallazgo de alta relevancia que habrá que profundizar y
validar.
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40
Dado que nuestra serie involucra exclusivamente pacientes críticos, se
entiende que dichos casos llegan a CTI por diferentes motivos: no fueron
diagnosticados a tiempo, no accedieron a las prestaciones del sistema
sanitario, presentaron formas muy virulentas de la enfermedad o sufrían de
comorbilidades o situaciones de inmunodebilidad frente a la infección
tuberculosa. Es necesario identificar los factores determinantes de la gravedad
y mala evolución, con intervenciones más precoces que eviten llegar a la
condición de pacientes críticos. Vemos entonces que la TBC continúa siendo
un muy importante problema de salud por lo cual, la investigación de las
causas que explican la gravedad y progresión de la enfermedad deben seguir
siendo estudiadas. Correlacionar las formas clínicas más graves con su
correlato anatomopatológico y microbiológico, junto con la identificación
genómica de las cepas circulantes, es sin duda una contribución mayor para un
mejor conocimiento y manejo de la enfermedad.
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