tuberculose:: antigo problema e novos desafios · aminoglicosídeos →rpsl e ssr fluoroquinolonas...

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TuberculoseTuberculose: :

Antigo Problema e Antigo Problema e

Novos DesafiosNovos Desafios

Prof. Rafael Silva DuarteProf. Rafael Silva DuarteDepto. Microbiologia Médica Depto. Microbiologia Médica

IMPPG / UFRJIMPPG / UFRJ

�� SinonímiasSinonímias: : Bacilo de Koch, BK, MTBBacilo de Koch, BK, MTB

�� Características geraisCaracterísticas gerais::

•• PequenosPequenos bastonetesbastonetes curvoscurvos

•• PatógenoPatógeno intracelularintracelular facultativofacultativo

•• CrescimentoCrescimento entreentre 3030--4545°°C,C, lentolento (tempo(tempo dede geraçãogeração ~~ 2020h)h)

•• ComplexoComplexo MM.. TuberculosisTuberculosis::

�� MTBMTB

�� MycobacteriumMycobacterium bovisbovis

�� MycobacteriumMycobacterium africanumafricanum

�� MycobacteriumMycobacterium microtimicroti

�� MycobacteriumMycobacterium capraecaprae

�� MycobacteriumMycobacterium pinnipediipinnipedii

Tuberculose: Antigo Problema e Novos DesafiosTuberculose: Antigo Problema e Novos Desafios

Principal agente etiológico:Principal agente etiológico:Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis (MTB)(MTB)

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LipoarabinomananoLipoarabinomanano

Ácido Ácido micólicomicólico

ArabinogalactanaArabinogalactana

PeptdídeoglicanaPeptdídeoglicana

ManofosfoinositídeoManofosfoinositídeo

Membrana Membrana citoplasmáticacitoplasmática


�� Parede Celular:Parede Celular:

•• Glicolipídeos,Glicolipídeos, ÁcÁc.. Micólicos,Micólicos, ArabinogalactanoArabinogalactano

•• LipoarabinomananosLipoarabinomananos (LAM)(LAM)

•• PeptídeoglicanoPeptídeoglicano ⇒⇒ NN--glicolilmurâmicoglicolilmurâmico

�� Características geraisCaracterísticas gerais::

•• BAARBAAR ++

•• SobrevivemSobrevivem emem expectoraçõesexpectorações

•• ResistentesResistentes aa váriosvários antibióticosantibióticos ee desinfetantesdesinfetantes

•• DoençaDoença emem seresseres humanoshumanos ee animaisanimais

ComplexoComplexo Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis

?


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�� Histórico MundialHistórico Mundial::

•• MalMal dede PottPott emem múmiasmúmias EgípciasEgípcias ee AndinasAndinas

•• RelatosRelatos nono Egito,Egito, ÍndiaÍndia ee ChinaChina aa..CC..


(Fonte: Leão & Portaels, 2007)


•• DoençaDoença desdedesde 33..400400 anosanos aa..CC:: SoloSolo →→ MamíferosMamíferos

•• Hipócrates,Hipócrates, AristótelesAristóteles (aC)(aC) →→ DoençaDoença contagiosacontagiosa XX HereditariedadeHereditariedade (GRE)(GRE)

•• GalenGalen ((131131 –– 201201 dd..CC..)) →→ AspectosAspectos sintomatológicossintomatológicos dada doençadoença == mámá nutriçãonutrição


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•• DisseminaçãoDisseminação PósPós--RenascimentoRenascimento::

África,África, América,América, ÁsiaÁsia ee OceaniaOceania

AglomeradosAglomerados urbanosurbanos ee desnutriçãodesnutrição

(Reis,(Reis, Nobres,Nobres, Índios,Índios, Negros)Negros)

•• DenominaçõesDenominações::

�� DoençaDoença dosdos escritoresescritores ee artistasartistas

�� PestePeste brancabranca

�� DemônioDemônio dodo ReiRei

�� EscrófulaEscrófula

�� MalMal dede PottPott

�� VampirismoVampirismo



•• AA partirpartir dodo séculoséculo XVIXVI →→ TemaTema literárioliterário

•• 18651865:: VilleminVillemin →→ CaráterCaráter transmissíveltransmissível dada doençadoença

•• 18821882:: RobertRobert KochKoch etet alal..

•• RevoluçãoRevolução FrancesaFrancesa ee RevoluçãoRevolução IndustrialIndustrial

•• 19211921:: VacinaçãoVacinação comcom BCGBCG

•• GrandesGrandes guerrasguerras

•• SanatóriosSanatórios ee terapiasterapias iniciaisiniciais

Condições precárias

Desenvolvimento econômico

↓ Mortalidade


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Tuberculose: Antigo Problema e Novos DesafiosTuberculose: Antigo Problema e Novos Desafios(Fonte: Leão & Portaels, 2007)

Sanatório Pineta del Carso, Itália

“The Lady of the Camellias” (1952)

“La bohème” (1896)

�� Histórico no BrasilHistórico no Brasil::

•• AusênciaAusência emem índiosíndios brasileirosbrasileiros prépré--colonizaçãocolonização

•• PaísPaís colonialcolonial →→ ConfinamentoConfinamento ee exploraçãoexploração

•• SécSéc.. XIXXIX →→ TBTB comocomo principalprincipal causacausa dede mortemorte nono RJRJ

•• ApósApós descobertadescoberta dede KochKoch →→ PolíticasPolíticas públicaspúblicas::

��IsolamentoIsolamento dede doentesdoentes emem sanatóriossanatórios

��VacinaçãoVacinação comcom BCGBCG


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-- AnosAnos 7070:: ProgramasProgramas dede saúdesaúde antianti--TBTB desativadosdesativados nosnos EUAEUA ee EuropaEuropa

-- InícioInício dada décadadécada dede 8080:: NNoo dede casoscasos continuaramcontinuaram aa ↓↓↓↓↓↓↓↓ nestasnestas regiõesregiões

-- 19841984 -- 20052005:: ExplosãoExplosão dede novosnovos casoscasos

-- OMS,OMS, 20062006 -- 11//33 dada populaçãopopulação mundialmundial infectadainfectada

-- FatoresFatores importantesimportantes:: -- ImigraçãoImigração // GlobalizaçãoGlobalização

-- QuestõesQuestões sóciosócio--econômicaseconômicas

-- AIDSAIDS

-- PessoasPessoas dada áreaárea dede saúdesaúde infectadasinfectadas

-- SurgimentoSurgimento dede cepascepas resistentesresistentes (MDR)(MDR) (≥(≥ 33 drogas)drogas)


�� Transmissão de pessoaTransmissão de pessoa--pessoa através de aerossóispessoa através de aerossóis

�� Inalação do BK Inalação do BK →→ IInfecção tuberculosa nfecção tuberculosa

→→ Risco de desenvolver a doença (5Risco de desenvolver a doença (5--10%)10%)

�� Tuberculose pulmonarTuberculose pulmonar

�� Tuberculose extraTuberculose extra--pulmonarpulmonar


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�� Fatores predisponentes para a doençaFatores predisponentes para a doença

•• InfecçãoInfecção porpor HIVHIV

•• UsoUso dede drogasdrogas

•• InfecçãoInfecção recenterecente ouou latentelatente

•• DiabetesDiabetes mellitusmellitus

•• SilicoseSilicose

•• TerapiasTerapias imunossupressorasimunossupressoras

•• DoençasDoenças hematológicashematológicas ouou reticuloendoteliaisreticuloendoteliais

•• BaixoBaixo pesopeso


�� DiagnósticoDiagnóstico::

•• SintomatologiaSintomatologia (Febre,(Febre, tosse,tosse, sudorese,sudorese, fadiga)fadiga)

•• ExamesExames laboratoriaislaboratoriais::

�� RaioRaio –– XX

�� BaciloscopiaBaciloscopia

�� CulturaCultura dodo escarroescarro

�� PPDPPD


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(MS, 2002)(MS, 2002) ESQUEMAS DE TRATAMENTOESQUEMAS DE TRATAMENTO

Casos novos de todas as formas Casos novos de todas as formas (exceto meningite)(exceto meningite)

Esquema IEsquema I2 meses: RMP / INH / PZA2 meses: RMP / INH / PZA4 meses: RMP / INH4 meses: RMP / INH

Casos de recidivas ou retorno após Casos de recidivas ou retorno após abandono do esquema Iabandono do esquema I

Esquema IEsquema IReforçadoReforçado

2 meses: RMP / INH / PZA 2 meses: RMP / INH / PZA / EMB/ EMB4 meses: RMP / INH / EMB4 meses: RMP / INH / EMB

Meningite tuberculosaMeningite tuberculosa Esquema IIEsquema II2 meses: RMP / INH / PZA2 meses: RMP / INH / PZA7 meses: RMP / INH7 meses: RMP / INH

Falência dos esquemas I ou IRFalência dos esquemas I ou IR Esquema IIIEsquema III3 meses: SM / EMB / ETH 3 meses: SM / EMB / ETH / PZA/ PZA9 meses: ETH / EMB9 meses: ETH / EMB


MDR: 2 meses (Amicacina, Ofloxacina, Terizidona, EMB, Clofazimina)

10 meses (Ofloxacina, Terizidona, EMB, Clofazimina)

8 meses (Terizidona, EMB, Clofazimina)

• Taxa de Incidência .................................. 60/100.000 hab/ano

• Mortalidade .............................................. 7,8/100.000 hab/ano

• 16º. Lugar no ranking dos países com maior incidência

• Concentra 50% dos casos nas Américas

Índices de TB no Brasil (WHO, 2006)Índices de TB no Brasil (WHO, 2006)

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• Prevalência de HIV em pacientes adultos com TB............ 17%

• Casos novos de multiresistência ...................................... 0,9%

• Casos de TBMR previamente tratados ............................ 5,4%

Incidência de TBIncidência de TB--HIV no Brasil (WHO, 2006)HIV no Brasil (WHO, 2006)

Índices de TB no Brasil (WHO, 2006)Índices de TB no Brasil (WHO, 2006)

Tuberculose Tuberculose Coeficiente de Incidência por UF no Brasil, 2001 (MS, 2004)Coeficiente de Incidência por UF no Brasil, 2001 (MS, 2004)

Coeficiente

80 a 87

48 a 80

49 a48

18 a 40

0 a 0

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Taxa de Incidência de TB na região Sudeste (SINAN, 2001)Taxa de Incidência de TB na região Sudeste (SINAN, 2001)

Tuberculose no Estado do Rio de Janeiro (PCT/SESTuberculose no Estado do Rio de Janeiro (PCT/SES--RJ, 2005)RJ, 2005)

�� Dados EpidemiológicosDados Epidemiológicos�� Dados e assistência precáriosDados e assistência precários

�� Altas taxas de abandonoAltas taxas de abandono

�� Município do Rio de JaneiroMunicípio do Rio de Janeiro (TI de120/100.000 hab )(TI de120/100.000 hab )

�� Região Metropolitana é responsável por ~86% dos casos Região Metropolitana é responsável por ~86% dos casos

�� Trinta e dois municípios prioritários (MS)Trinta e dois municípios prioritários (MS)

�� Taxa de mortalidade de 5,7/100.000 habTaxa de mortalidade de 5,7/100.000 hab

Número de Casos Novos e Taxa de Incidência de Número de Casos Novos e Taxa de Incidência de Tuberculose por 100.000 hab no ERJ (1995Tuberculose por 100.000 hab no ERJ (1995--2003)2003)

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MTB MTB -- Resistência a AntimicrobianosResistência a Antimicrobianos

• Taxa de Incidência de TBMR...... 400/100.000 hab/ano (0,4%)

(Public Health Watch, 2006)(Public Health Watch, 2006)

• Sucesso da terapia combinada adotada na década de 80

Mecanismos de resistência

• Mutações pontuais em genes codificadores dos sítios-alvo

� Isoniazida → katG, inhA, acpM e KasA

� Rifampicina → rpoB

� Pirazinamida → pncA

� Etambutol → embB

� Aminoglicosídeos → rpsL e ssr

� Fluoroquinolonas → gyrA e gyrB


Complexo Complexo Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis

Epidemiologia MolecularEpidemiologia Molecular

• IS6110-RFLP

• Spoligotyping

• MIRU-VNTR

1001009090808070706060

S. porcinus S. porcinus S. porcinus S. porcinus S. porcinus S. porcinus S. iniae S. iniae S. iniae S. iniae S. iniae S. iniae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. agalactiae S. pyogenes S. pyogenes

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�� Vacinação: BCG (Bacilo de Calmette e Guérin) Vacinação: BCG (Bacilo de Calmette e Guérin)

�� Eficácia Eficácia –– 0 a 80%0 a 80%

�� Novas vacinas:Novas vacinas:

•• Prevenção da infecção primáriaPrevenção da infecção primária

•• Prevenção da reativaçãoPrevenção da reativação

•• Agente imunoterapêuticoAgente imunoterapêutico


Novos Desafios Novos Desafios

�� Amostras multiresistentesAmostras multiresistentes

�� Limitação de esquemas terapêuticosLimitação de esquemas terapêuticos

�� Busca por novas drogasBusca por novas drogas

�� Caracterização das amostras de MTBCaracterização das amostras de MTB

�� XDRXDR--TB TB

•• KwaZuluKwaZulu--Natal,Natal, ÁfricaÁfrica dodo SulSul ((20052005)) →→ 5353 casoscasos dede TBTB // HIVHIV comcom

resistênciaresistência dede espectroespectro extendidoextendido (INH,(INH, RMP,RMP, ee 33//66 classesclasses dede ATBATB 22ªª.. linha)linha)

55% Resistência primária55% Resistência primária

•• CDC (2007) CDC (2007) →→ XDRXDR--TB em pelo TB em pelo

menos 48 paísesmenos 48 países


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MDR e XDR MDR e XDR -- TB TB

Prevalência de MDR-TB entre novos casos de TB (1994-2002), e países com ≥ 1 caso de XRD-TB

�� Abandono de Tratamento:Abandono de Tratamento:

�� DOTs = Tratamento supervisionadoDOTs = Tratamento supervisionado

�� Problemas inerentes ao RJProblemas inerentes ao RJ

�� Campanhas públicasCampanhas públicas


Novos Desafios Novos Desafios

�� Profissionais de Saúde:Profissionais de Saúde:

�� Estímulo ao uso de EPIEstímulo ao uso de EPI

�� Cursos educacionaisCursos educacionais

�� Diagnóstico:Diagnóstico:

�� Aperfeiçoamento dos métodos tradicionaisAperfeiçoamento dos métodos tradicionais

�� Desenvolvimento de novas metodologiasDesenvolvimento de novas metodologias

�� Uso de métodos molecularesUso de métodos moleculares

�� Diagnóstico da infecção latenteDiagnóstico da infecção latente

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Infecções por Micobactérias Infecções por Micobactérias

em Videolaparoscopia e em Videolaparoscopia e

Cirurgia EstéticaCirurgia Estética

�� Definição de caso suspeitoDefinição de caso suspeito::

•• PacientesPacientes submetidossubmetidos aa videocirurgiavideocirurgia,, implantesimplantes dede próteseprótese dede siliconesilicone

ee lipoaspiraçãolipoaspiração,, nono estadoestado dodo RioRio dede Janeiro,Janeiro, aa partirpartir dede 0101//1212//20052005 comcom

umauma dasdas manifestaçõesmanifestações abaixoabaixo ee semsem respostaresposta aa antibioticoterapiaantibioticoterapia parapara

germesgermes comunscomuns::

�� InfecçãoInfecção dede pelepele e/oue/ou subcutâneosubcutâneo

�� PresençaPresença dede abscessoabscesso friofrio // piogênicopiogênico

�� Nódulos,Nódulos, fistulizações,fistulizações, ulceraçõesulcerações nana portaporta dede entradaentrada

�� Histórico no BrasilHistórico no Brasil: :

•• 20052005 // 20062006 // 20072007::

EpidemiaEpidemia dede infecçõesinfecções porpor MCRsMCRs nono estadoestado dodo RioRio dede JaneiroJaneiro

Micobactérias de Crescimento RápidoMicobactérias de Crescimento Rápido

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�� Definição de Caso ConfirmadoDefinição de Caso Confirmado

TodoTodo casocaso suspeitosuspeito queque apresenteapresente umum dosdos seguintesseguintes

resultadosresultados laboratoriaislaboratoriais::

-- IsolamentoIsolamento dede MicobacteriaMicobacteria NãoNão TuberculosaTuberculosa (MNTB)(MNTB)

emem culturacultura

-- BaciloscopiaBaciloscopia positivapositiva (BAAR(BAAR +)+)

-- ExameExame histopatológicohistopatológico comcom reaçãoreação inflamatóriainflamatória dodo

tipotipo granulomatosa,granulomatosa, comcom ouou semsem necrosenecrose caseosacaseosa

Epidemia de infecções por MCRs no estado do Rio de Epidemia de infecções por MCRs no estado do Rio de JaneiroJaneiro




�� Hipóteses:Hipóteses:

•• Tratamento? Tratamento?

•• Processamento? Processamento?

•• Glutaraldeído x Ácido Peracético?Glutaraldeído x Ácido Peracético?

•• M. abscessusM. abscessus? Outras espécies?? Outras espécies?

•• Resistência a antimicrobianos?Resistência a antimicrobianos?

•• Resistência a sanitizantes?Resistência a sanitizantes?

•• Biofilme?Biofilme?

•• Fonte dos microrganismos?Fonte dos microrganismos?

�� GlutaraldeídoGlutaraldeído

�� HH22O do RJO do RJ

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Lab. Micobactérias / IMPPGLab. Micobactérias / IMPPG

UFRJUFRJ

Identificação Fenotípica

Identificação Genotípica

Genotipagem

PFGE, ERIC, MLEE

Susceptibilidade a antimicrobianos

Susceptibilidade a saneantes

Análise de H2O, Glutaraldeído e instrumentos médicos



- Leila de Souza Fonseca, Ph.D. (IMPPG)

- Sylvia Cardoso Leão, Ph.D. (UNIFESP)

- Jorge L. M. Sampaio, Ph.D. (Laboratório Fleury)

- Lúcia Martins Teixeira, Ph.D. (IMPPG)

- Neide Hiromi Miyazaki, Ph.D. (INCQS / FIOCRUZ)

- Adriana Hamond Regua Mangia, Ph.D. (ENSP / FIOCRUZ)

- Elizabeth de Andrade Marques, Ph.D. (FCM / UERJ)

- Beatriz Meurer Moreira, Ph.D. (IMPPG)

- Maria C. S. Lourenço, M. Sc. (IPEC / FIOCRUZ)

- Rosa Maria C. Ferreira, M. Sc. (IPEC / FIOCRUZ)

- Efigênia de Lourdes Amorim, B. Sc. (LSF)

- Marlei Gomes da Silva, B. Sc. (IMPPG)

- Ingrid Lourenço de Lima Rocha, B. Sc. (LSF)

- Bruna Peres Sabagh (INCQS / FIOCRUZ)

- Karen Machado Gomes (UFF / IMPPG)

- Tatiana de Campos Rodrigues (IMPPG)

tuberculose:: antigo problema e novos desafios · aminoglicosídeos →rpsl e ssr fluoroquinolonas...

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