trauma craneo encefálico. farmacología clínica

TRAUMA CRANEOENCEFÁLICOFARAMCOLOGÍA CLÍNICA

Carlos G. Pfizenmaier S.

Residente Medicina Crítica y Cuidado Intensivo

Universidad de la Sabana

Rotación Farmacología Clínica

CONTENIDO

1. Introducción y objetivos

Preguntas por resolver

2. Básicas del Trauma Craneoencefálico

Clasificación

Eventos Fisiopatológicos

3. Tratamiento según las guías

4. Alteraciones Farmacocinéticas Asociadas

Consideraciones bioquímicas y fisiopatológicas

Efecto farmacológico e interacciones medicamentosas

5. Actualidad en farmacología

6. Futuro en farmacología

7. Conclusiones

INTRODUCCIÓN

EPIDEMIOLOGÍA

INCIDENCIA

235-582/100,000

15-24 años

65 años

0-4 años Urgencias 78%

Hospitalización 19%

Fatales 3%

Género MasculinoEstado

SocioeconómicoEnfermedad Psiquiátrica

Abuso de sustancias

Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.

CLASIFICACIÓN

LESIÓN GLASGOW FOUR MARSHALL ROTTERDAM

Fractura Ósea 13-5 Leve Full Basadas en Hallazgos de TAC

Hematoma Epidural 9-12 moderado

Outline I Sin lesión Cisternas basales

Hematoma Subdural >8 Severo Unresponsiveness II Difusa, línea media <5mm lesión <25cc

Línea Media

Hemorragia Subaracnoidea (HSA)

III Compresión cisternas , línea media <5mm lesión <25cc

Lesión Epidural

Hemorragia Intraparenquimatosa (HIP)

IV Línea media >5mm HSA o Lesión IVent

Contusión V Intervención Qx

Hemorragia Intra Ventricular (H. Ivent)

COMPLEJA VI Lesión >25cc

Lesión axonal difusa CARECE VALOR PRONÓSTICO


FISIOPATOLOGÍA

Lesión Primaria

Ondas

Penetrante

Aceleración/Desaceleración

Impacto Directo

Fuerzas mecánicas externas

Contenido Cerebral

Inflamación y Edema

Lesión Difusa

Hematoma

Contusión

COAGULOPATÍA


Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12

A. Kumar, D.J. Loane / Brain, Behavior, and Immunity 26 (2012) 1191–1201

FISIOPATOLOGÍA

Lesión Secundaria

Isquemia

Disfunción Mitocondrial

Desbalance Electrolítico

Exotoxicidadasociada a

Neurotransmisor

Apoptosis

Inflamación

Fiebre Central

Convulsiones

Hipoxia

Hipotensión

EDEMA

Carney, N., Totten, A., OʼReilly, C., Ullman, J., Hawryluk, G et al. (2016). Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Neurosurgery, p.1.Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12


Trends in Pharmacological Sciences, December 2010, Vol. 31, No. 12

¿PREGUNTAS?

1. ¿Qué manejo farmacológico esta actualmente indicado en el trauma craneoencefálico severo?

2. Siendo una condición patológica tan compleja, ¿Qué efectos tiene la misma sobre el manejo farmacológico?

3. Basados en la fisiopatología, ¿Qué tratamientos específicos podrían o están en desarrollo?

4. ¿Actualmente qué se encuentra en desarrollo, y qué se espera para el futuro de la terapia farmacológica en el trauma craneoencefálico?

TRATAMIENTO

OBJETIVO

EVITAR EDEMA

SOSTENER FUNCIÓN

NEUROLÓGICA

ELUDIR DAÑO ESTRUCTURAL

MONITOREO PIC<22 mmHg

MONITOREO PPC70<->60 mmHg

MONITOREO O2SatVjo2 >50%

MONITOREO PAPAS >100-110mmHg

Antiepilépticos

Neuro-protección

Terapia Osmótica


TERAPIA OSMÓTICA

Principio: Generar un gradiente

osmolar para favorecer el retiro de agua del intersticio, así disminuyendo presiones

J Intensive Care Med. 2013 Jan;28(1):3-11

TERAPIA OSMÓTICA

MANITOL

>4hrs<4hrs

< VISCOCIDAD < RIGIDEZ CELULAR

EXPANSIÓN INTRAVASCULAR

VASOCONSTRICCIÓN COMPESATORIA

EXTRACCIÓN H20

DOSIS 0.25-1 g/kg

ELIMINACIÓN RENAL



TERAPIA OSMÓTICA

HIPERTÓNICA

MENOR PERMEABILIDAD

BHERHEOLOGÍA

< VISCOCIDAD < RIGIDEZ CELULAR

EXPANSIÓN INTRAVASCULAR

VASOCONSTRICCIÓN COMPESATORIA

EXTRACCIÓN H20

BOLOS CONCENTRACIÓN?

APLICACIÓN VÍA CENTRAL



TERAPIA OSMÓTICA


NEUROPROTECCIÓN


SEDACIÓN

DIMINUCIÓN DE PIC POR CAÍDA EN LA DEMANDA METABÓLICA

MEJORÍA EN SINCRONÍA VENTILACIÓN MECÁNICA

PROPOFOL

SUPRESIÓN APORTE OXÍGENO Y GLUCOSA

INCREMENTA EFECTO BAJO HIPOTERMIA

DOSIS <4mg/kg/hr

Crit Care. 2009;13(2):R61

NEUROPROTECCIÓN

Pentobarbital

Control de PIC, sin mejoría de mortalidad a 30 días

Estudios comparativos con thiopental muestra inferioridad, pero los resultados son limitados por la calidad del estudio.

Otros agentes

Uso de otros opiáceos como morfina y fentanyl, o incluso benzodiacepinas no han mostrado un beneficio en caso de trauma severo en contexto de control de PIC

REFRACTARIEDADDOSIS 5-20mg/kg CARGA; 1-4mg/kg/hr

Crit Care Med. 2011 Dec;39(12):2743-51

Crit Care. 2008;12(4):R112

NEUROPROTECCIÓN


MEDICAMENTO PRESENTACIÓN DOSIS, t ½ Y

UNIÓN A

PROTEÍNAS

MECANISMO DE

ACCIÓN

GESTIÓN DE

RIESGO

PROPOFOL SOLUCIÓN INY.

0.5; 1 Y 2%

- <4mg/kg/hr

< 48hrs

- 1.8 hrs

- 98%

POTENCIADOR GABA;

HIPERPOLARIZACIÓN DE

MEMBRANA Y

BLOQUEADOR DE Rcp’s DE

SODIO

Sd. INFUSIÓN DE

PROPOFOL

• Hipercalemia,

hepatomegalia, lipemia,

acidosis metabólica, falla

miocárdica,

rabdomiólisis, falla renal

DEPRESIÓN CARDIO-

RESPIRATORIA

MIDAZOLAM AMPOLLA 5mg/ml 0.03 – 0.3mg/kg (INICIAL)

0.03 – 0.2mg/kg/hr

(MANTENIMIENTO)

- 1.9+/- 0.6 hrs

- 96-98%

POTENCIADOR GABA POR

UNION CON rcp GABA (A)

DEPRESIÓN VENTILATORIA

EN PACIENTES DE RIESGO

TOLERANCIA Y

DEPENDENCIA

KETAMINA 1; 50; 100 mg/ml - 1.5-4.5 mg/kg (INICIAL)

- 0.1- 0.5mg/min

(MANTENIMIENTO)

- 3hrs

- 27%

ACCIÓN PARADÓJICA rcp’s

NMDA

- Bloqueo mesocortical

- Potencia Mesolímbica

DEPRESION

CARDIOVASCULAR,

AUMENTO DE PIC,

MOVIMIENTOS

ANORMALES,

PSICOESTIMULANTE.

DEXMEDETOMEDINA 80mcg/ 20ml

200mcg/ 50ml

400mcg/ 100ml

(4mcg/ml)

0.2-1.4mg/kg/hr

- 2-4hrs

- 94%

ALPHA 2 AGONISTA

SELECTIVO DEL LOCUS

CEROULEUS

HIPOTENSIÓN/

HIPERTENSIÓN

TRANSITORIA,

BRADICARDIA,

FUNCIONES ADICIONALES

KETAMINA

1. Como inmunomodulador Bloqueo rcp´s NMDA pulmonares asociados a broncoconstricción y

SDRA

Reducción de niveles de óxido nítrico con modulación de NO sintasa

Supresión de función de macrófagos, reacciones oxidativas y producción de citoquinas por acción sobre potencial de membrana mitocondrial.

Revierte broncoconstricción inducida por histamina, y complementa la respuesta broncodilatadora inducida por adrenalina

Indian Journal of Critical Care Medicine May-June 2013 Vol 17 Issue 3

KETAMINA

2. Efecto sobre Catecolaminas

Aumento de catecolaminas en unión sináptica por bloqueo de recaptación de Noradrenalina.

Acción de catecolaminas en receptores b2

3. Efecto sobre Músculo liso

Efecto anticolinérgico en células musculares lisas por inhibiendo acción vagal.

Disminución de calcio con bloqueo de canales L


KETAMINA


4. Efecto Vagal

Efecto espasmolítico en células estimuladas por tachyquininas

Tachyquininas son asociados a espasmo, inducidas por fibras vagalesaferentes tipo C

Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol 25, No 4 (August), 2011: pp 687-704

MIDAZOLAM

Bloquea la expresión de CD80, CD 86 y expresión de complejo de histocompatibilidad tipo 2

Reducción en proliferación celular T-CD3, menor producción de interferón gamma por células T-CD4

Déficit en respuesta inmunológica T-Helper 1.

Se explica por acción sobre receptores periféricos de benzodiacepinas.

Anesthesiology 2011; 114:355– 62

OPIOIDES

In Vitro Concentraciones bajas de remifentanil (0,001-1mM)/ Dosis 50ng/ml (Fentanil

30ng/ml)

Afecto proliferación de células B no dosis dependiente

Menor IL-4, T-citotóxicos y NatKiller

Aumento TNF

Humanos Disminuye linfoproliferación y citoquinas (IL-beta, IL6, IL 10, TNF alfa)

Dosis dependiente – Mayor dosis suprime NatKiller, CD3 y CD4

Fentanil genera un efecto más prolongado (>7días)

Remifentanil genera un efecto más potente

MORFINA E HIDROMORFONA

Ann Pharmacother. 2014 January ; 48(1): 77–85.

BMJ volume 321 12 August 2000

BENZODIACEPINAS

In Vitro Disminución IL6, IL8 e IFN-γ

Inhibición de función linfocitaria

Humanos Mayor información con el midazolam

Disminución en quimiotaxis y fagocitosis dosis dependiente

Infusión continua (0.02-0.06mg/kg/hr) con disminución de IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-8


PROPOFOL

In Vitro Compromiso en quimiotaxis, fagocitosis y producción de radicales libres dosis

dependiente

Mayor inhibición (40-50%) de acción neutrofílica comparado a midazolam

Inhibición COX suprimiendo PGE2 con aumento de IFN-γ por celulas NatKiller

Humanos Niveles reducidos de IL 8 y aumento IFN-γ

Inhibición de quimiotaxis inducida por N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine(fMLF)

Contenido lipídico y EDTA


I. Vasileiou et al. / European Journal of Pharmacology 605 (2009) 1–8

DEXMEDETOMEDINA

Animales Disminución de TNF-α y caspasa esplénica 3 en sepsis inducida

A 10x su dosis habitual, se observaron menores cantidades de TNF-α, IL6, PGE2 y proteína inflamatoria de macrófagos 2 reduciendo SDRA asociada a ventilación mecánica

Humanos TNF-α e IL6 más disminuido en comparación de propofil en postoperatorios y

pacientes ventilados

Nseir et al. Critical Care 2010, 14:R30

MEDICAMENTO PRESENTACIÓN DOSIS, t ½ Y

UNIÓN A

PROTEÍNAS

MECANISMO DE

ACCIÓN

GESTIÓN DE

RIESGO

TIOPENTAL SOLUCIÓN INY.

25mg/ml (sln 2-2.5%)

- 3-5mg/kg (INDUCCIÓN)

- 12.1 hrs

- 84%

GABA (A) AGONISTA E

INIHIBIDOR AMPA

DEPERESION

RESPIRATORIA SEVERA,

DEPENDENCIA,LEVES

EFECTOS

CARDIOVASCULARES A

DOSIS STANDARD

PENTOBARBITAL SOLUCION INY.

2.5g/50ml

5 – 20mg/kg CARGA

1-4mg/kg/hr INFUSION

- 22hrs

- 20-45%

GABA (A) AGONISTA E

INIHIBIDOR AMPA

DEPERESION

RESPIRATORIA SEVERA,

DEPENDENCIA,LEVES

EFECTOS

CARDIOVASCULARES A

DOSIS STANDARD

Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 12

ANTIEPILÉPTICOS

Incidencia de 30% de crisis convulsivas en paciente con TCE severo

15-25% de pacientes presentan crisis no convulsivas

Indicación del uso de fenitoina o acido valproico en curso de 7 días, siendo levetiracetam otra alternativa.

J Neurosurg. 1999;91(5):750

N Engl J Med. 1990;323(8):497


FARMACOCINÉTICA

GENEALIDADESBARRERA

HEMATOENCEFÁLICA

RESPUESTA DE FASE AGUDA

HIPOTERMIA TERAPÉUTICA

FARMACOCINÉTICA

TERAPIA HÍPEROSMOLAR

TRAUMA

HIPOTERMIA

SUPLENCIA PROTÉICA

CITOQUINAS

UNION A PROTEINAS

CLEARANCE

- PROPANOLOL

- REMIFENTANIL

- ROCURONIO

- PROPOFOL

- NITROGLICERINA

- PENTOBARBITAL

Clin Pharmacokinet 1998 Sep; 35 (3)

AGENTES ESPECÍFICOS

FENITOINA

CAMBIOS SIGNIFICATIVOS EN LA CONCETRACIÓN PLASMÁTICA

DISMINUCIÓN EN VELOCIDAD MÁXIMA INICIAL


AGENTES ESPECÍFICOS

PENTOBARBITAL

DISMINUCIÓN EN Vd y (t ½)

• 15.6 VS 22 hrs – 44 VS 63 L

AUMENTO DEL CLEARANCE

0.78 +/- 0.21 VS 1.3 +/- 0.45 ml/kg/min


Bayliff CD, Schwartz ML, Hardy BG. Pharmacokinetics of high-dose pentobarbital in severe head trauma. Clin Pharmacol Ther 1985; 38 (4): 457-61Heinemeyer G, Roots I, Dennhardt R. Monitoring of pentobarbital plasma levels in critical care patients suffering from increased intracranial pressure. Ther Drug Monit 1986; 8 (2): 145-50

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS


ACTUALIDAD

ACTUALIDAD

ANTAGONISTAS DE GLUTAMATO

• MGLUR 1;5

• RILUZOLE

• ESTUDIOS PRE CLINICOS

• ALTERACIONES DE LA MEMORIA

MODULADORES CATIÓNICOS

• NIMODIPINO, ZICONOTIDE

• EFICACIA EXPERIMENTAL

• HIPOTENSIÓN

ANTIINFLAMATORIOS

• PROSTACICLINA

• INHIBICIÓN DE MMUERTE CELULAR

• NIMESULIDE Y CELECOXIB

• BRADIKININA B2 (BRADYCOR)

Current opinion in pharmacology 2003, 3:27-32

ACTUALIDAD

ENDOCANABINOIDES

• GLUTAMATO, CITOQUINAS, ROS’

• VASODILATADOR

• ANANDAMIDE, DEXANABINOL Y 2-AG

BLOQUEADORES DE ROS’

• POBRES RESULTADOS EN ENSAYOS

• NINTRONA, MELATONINA

• INHIBIDOR NO-sintasa

INMUNOSUPRESORES

• FK506 Y CICLOSPORINA A

• BLOQUEO FOSFATASA CALCINEURINA Y MPTP


ACTUALIDAD

INHIBIDORESDE APOPTOSIS

• CASPASAS

• z- DEVD-fmk

• REDUCCIÓN DE TAMAÑO EN CONTUSIONES

• MINOCICLINA

• REDUCCIÓN LESIÓN TISULAR

NEUROTRÓPICOS

• MEJORÍA EN DÉFICIT COGNITIVO

• FACTOR DE CRECIMIENTO GLIAL Y NEURONAL

• MEDIANTE UNIÓN CON rcp –TIROSIN QUINASA

NEUROGÉNESIS

• CÉLULAS DEL HIPOCAMPO Y GIRO DENTADO

• RILOZOLE -FACTOR NEUROTRÓPICO DE PROLOFERACIÓN


FUTURO

JOURNAL OF NEUROTRAUMA 31:135–158 (January 15, 2014)

1292 ptes. 38% severo

2012: No Hubo Mejoría

JOURNAL OF NEUROTRAUMA 31:135–158 (January 15, 2014)

CONCLUSIONES

Los mecanismos patológicos del TCE severo afectan de manera significativa la farmacocinética

La orientación terapéutica esta inclinada hacia la neuroprotección

La monitoria es indispensable para un manejo efectivo

Aún falta mucho por reconocer y estudiar, con medidas sobre protección neurológica en desarrollo

GRACIAS

trauma craneo encefálico. farmacología clínica

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