Tratamiento y retratamiento de la tuberculosis

RAFAEL VIDAL PLA

RAFAEL REY DURN

ARSENIO ESPINAR MARTN

PEDRO DE MARCH AYUELA

CARLOS MELERO MORENO

JOS MARA PINA GUTIRREZ

JESS M. SAURET VALET

Recomendaciones SEPAR

Bases bacteriolgicas del tratamientoLa quimioterapia antituberculosa presenta caractersticas especficas que obligana considerar los siguientes aspectos:

Mutacin cromosmicaEn tuberculosis, la resistencia bacteriolgica tiene su origen en una mutacincromosmica natural e irreversible, que surge espontneamente, a partir de undeterminado nmero de bacilos (10m) variable segn el frmaco. La probabili-dad de una doble mutacin frente a dos frmacos exige la suma de dos poten-cias (10m+n) y an la de tres (10m+n+p) para que pueda existir una mutacin pa-ra tres frmacos. De todas maneras, esta poblacin terica ya no puede alojar-se en el cuerpo humano, cuyas lesiones no suelen exceder de 109 o 1010 bacilos(tablas I y II).

TABLA I. FRMACOS ANTITUBERCULOSOS

Tasa de Potencia Margen Frmaco mutacin teraputica teraputico Toxicidad

De primera lneaRifampicina 1/108 100 2-3 BajaIsoniazida 1/106 100 3-4 BajaPirazinamida 1/103 5-10 1-2 BajaEtambutol 1/106 3-4 1-2 BajaEstreptomicina 1/106 30 1 Intermedia

De segunda lneaProtionamida 1/103 5 1-2 AltaCicloserina 1/103 3-4 1 AltaCapreomicina 1/103 5-10 1 IntermediaOfloxacino 1/106-8 BajaClofazimina 1/104 Baja

Tasa de mutacin: nmero de bacilos de la poblacin a partir del cual surgen natural y espontneamente mutantesresistentes al frmaco; potencia teraputica: relacin entre el nivel sanguneo del frmaco y su concentracin inhibi-toria mnima in vitro; margen teraputico: relacin entre la dosis til y la dosis txica; toxicidad: valoracin global desus efectos adversos.

TABLA II. POBLACIN BACILAR SEGN TIPO LESIONAL

Infeccin subclnica o latente < 105Masa caseosa slida 105TBC piel, ganglio, pleura y meninge 102-105TBC renal 105TBC osteoarticular 106-108Caverna 107-109

TBC: tuberculosis.

Tratamiento y retratamiento de la tuberculosis

Fenmeno de cada y elevacin (fall and rise)

La mutacin natural nicamente se inicia a partir de una poblacin de 105, por loque un solo frmaco es capaz de eliminar a poblaciones bacilares menos numero-sas, siendo el fundamento de la monoterapia en la quimioprofilaxis con isoniaci-da (H), para la que slo aparecen mutantes a partir de 105.En cambio, en un enfermo cavitario, que tiene una poblacin entre 107 y 109, enla que hay de 102 a 104 mutantes resistentes a la H, una monoterapia o su asocia-cin con otros frmacos previamente invalidados (monoterapia encubierta) slopermiten una destruccin inicial importante de los bacilos sensibles mayoritarios(con rpida conversin del esputo o espcimen), pero con seleccin de los mu-tantes resistentes, cuya ulterior multiplicacin provoca su reaparicin en el espu-to o espcimen. La repeticin de este fenmeno de mutacin-seleccin-multipli-cacin, mediante sucesivas monoterapias reales o encubiertas, da lugar a enfer-mos crnicos multirresistentes a varios frmacos, los cuales resultan invalidadospara toda la vida.

Poblaciones bacilaresNo todos los bacilos de la lesin tienen las mismas caractersticas, lo que condi-ciona distintas formas de lograr su eliminacin. Como hiptesis, y de forma es-quemtica, se considera que existen cuatro clases de poblaciones bacilares, tres delas cuales son tratables: poblacin A: bacilos en multiplicacin activa y rpida porhallarse en el medio ptimo de la pared cavitaria (pH 6,5-7,0; mxima oxigena-cin) y en situacin extracelular. Constituyen la mayor poblacin lesional con msde 108 bacilos, cantidad que permite la aparicin natural y espontnea de mutan-tes resistentes; poblacin B: bacilos en crecimiento lento debido a su situacin in-tramacrofgica en medio cido. Su nmero no excede a 105 por lo que carece demutantes; poblacin C: bacilos en crecimiento intermitente, porque aun siendo ex-tracelulares, se localizan en el cseum slido, que es un medio desfavorable. Su po-blacin tambin es inferior a 105; poblacin D: bacilos persistentes y refractarios alos frmacos, que slo pueden ser eliminados por las defensas del husped. En la poblacin A radica el riesgo de fracaso teraputico, cuando una quimiotera-pia incorrecta permite que la multiplicacin selectiva de los mutantes resistentesreemplace a la poblacin sensible. En las poblaciones B y C reside la capacidad derecidiva cuando la quimioterapia no logra eliminar todos los bacilos; la teraputi-ca convencional exiga una duracin de 18-24 meses para poder lograrlo, mientrasque la actual asociacin de frmacos ha permitido acortarla a slo 6 meses.

Resistencias y pruebas de sensibilidadResistenciasEn la prctica clnica, resistencia significa que el enfermo no responder al trata-miento como lo hace el infectado con bacilos sensibles. Bacteriolgicamente, ex-presa que en la poblacin bacilar hay una proporcin de mutantes resistentes,

Recomendaciones SEPAR

igual o superior al 1% (nivel crtico preestablecido), que le permite desarrollarsefrente a determinados frmacos en concentraciones superiores a la concentracininhibitoria mnima.

Resistencia primaria. Es la observada en enfermos que nunca han recibido frma-cos antituberculosos; es consecuencia de una transmisin desde un enfermo conresistencia adquirida o de una mutacin anmala natural.

Resistencia secundaria o adquirida. Es la provocada por tratamientos incorrectosque eliminan la poblacin sensible y permiten la seleccin-multiplicacin de losmutantes preexistentes. Invalida los frmacos afectados de forma irreversible.

Resistencia inicial. Comprende la resistencia primaria ms la adquirida como con-secuencia de tratamientos previos no conocidos, ignorados o falseados.

Pruebas de sensibilidadSe acepta que existe una buena correlacin entre los resultados clinicobacteriol-gicos y la informacin que proporcionan las pruebas de sensibilidad in vitro, lo que no presupone que tengan un valor absoluto. Un frmaco mal utilizado (mo-noterapia superior a 15 das), no debe, en principio, considerarse eficaz aunqueresulte sensible en el examen realizado. El desarrollo de la resistencia adquiridaes ms rpido en pirazinamida (Z), rifampicina (R) y estreptomicina (S), y menosen la H.En ltima instancia, resulta ms decisiva la correcta anamnesis de los frmacos to-mados anteriormente que el resultado de las pruebas de sensibilidad, que en mu-chas ocasiones slo sern una ayuda secundaria.

Frmacos antituberculososSe clasifican en dos grupos en funcin de su eficacia, potencia, efecto txico y to-lerabilidad. El primero incluye los llamados de primera lnea, que son los utiliza-dos para el tratamiento inicial de la tuberculosis. El segundo lo forman los de se-gunda lnea o de reserva, usados para las formas de tuberculosis resistentes a losanteriores o como alternativa en aisladas situaciones clnicas.Los frmacos de primera lnea son: R, H, Z, E (etambutol) y S.El grupo de los de segunda lnea lo forman la protionamida (Pt), cicloserina (Cs),capreomicina (Cm), clofazimina (Cf), fluorquinolonas y algunos macrlidos y ri-famicinas (tablas I, III y IV).

Esquemas teraputicos recomendadosEl esquema ideal no existe. El tratamiento ms idneo debera reunir los si-guientes requisitos: Alto poder bactericida. Alto poder esterilizante.

Tratamiento y retratamiento de la tuberculosis

Bajo nmero de recidivas. Bajo coste. Buena aceptacin y tolerancia.

Los lmites de eficacia para cualquier rgimen teraputico, en pases con ci-fras con menos del 5% de resistencia primaria, deben ser superiores al 97%en un seguimiento de 5 aos; el que rene casi todos los requisitos favorablespara ser adoptado como bsico es el de 6 meses de duracin: 2 meses con R,H y Z, seguidos de 4 meses con R y H (2RHZ/4RH). Aunque provoca un dis-creto incremento de los efectos secundarios comparativamente con el de 9meses (2RHE/7RH), se obtienen similares resultados en eficacia, toxicidad yaceptacin para ambos, su coste global es inferior y es ms cmodo para el pa-ciente.Durante la fase de induccin (dos primeros meses), este esquema es capaz de ne-gativizar ms del 80% de los cultivos.

Pautas actuales recomendadasEl esquema de 6 meses debe utilizarse de rutina (tabla V), de preferencia con lasformas farmacuticas que incluyen R+H o R+H+Z, porque as se facilita el trata-miento y se evita la monoterapia. La preparacin con tres frmacos requiere unajuste en las dosis de Z en los enfermos de ms de 60 kg de peso.

TABLA III. DOSIFICACIN DE LOS FRMACOS DE PRIMERA LNEA (ADULTOS Y NIOS)

FrmacoRitmo de administracin

Diaria Bisemanal

Rifampicina 10 mg/kg* 10 mg/kg(mximo: 900 mg) (mximo: 900 mg)

Isoniazida 5-10 mg/kg 15 mg/kg(mximo: 450 mg) (mximo: 900 mg)

Pirazinamida 30 mg/kg 60 mg/kg(mximo: 2.500 mg) (mximo: 3.500 mg)

Etambutol 25 mg/kg** 50 mg/kg

Estreptomicina 15 mg/kg*** 20-25 mg/kg***(mximo: 1.000 mg) (mximo: 1.000 mg)

*En pacientes con menos de 40 kg de peso ideal, mximo 450 mg; en los de ms de 80 kg de peso ideal, mximo900 mg.**25 mg/kg los dos primeros meses, y en adelante 15 mg/kg.***Pacientes con menos de 50 kg de peso o edad superior a 50 aos: mximo 750 mg.En las meningitis tuberculosas y los tuberculomas cerebrales, las dosis sern: 10 mg/kg/da de isoniazida, 15 mg/kg/dade rifampicina y 35 mg/kg/da de pirazinamida.

Recomendaciones SEPAR

Las pautas alternativas, igualmente eficaces pero con mayor incomodidad para elenfermo, son: 2RHZE/4RH, 2RHZS/4RH y 2RHE/7RH.Las dosis de los medicamentos estn recogidas en la tabla III.

Tuberculosis pulmonar inicialLa pauta aconsejable desde una perspectiva de salud pblica en un pas desarro-llado y con fcil acceso a los frmacos, como es el caso de Espaa, es la descritade 6 meses. Dada la cada vez ms frecuente presencia de poblacin inmigrante,procedente de pases con a