Tratamiento hematológico de la hemofilia: Modalidades de tratamiento profiláctico vs demanda

José Antonio Aznar Jefe de la Unidad de Hemostasia y Trombosis

Hospital Universitario La Fe Valencia España

Valencia, Octubre de 2012

VI Jornadas de Formación en Hemofilia INFOHEMO 2012

Definición Profilaxis

Genéricamente se entiende como profilaxis en hemofilia el: - Tratamiento sustitutivo prolongado con FVIII o FIX (>1 UI dL-1) - Administrado 1, 2 o 3 veces por semana - Capaz de prevenir las hemartrosis espontáneas y el desarrollo de la artropatía hemofílica.

Berntorp E. Baillieres Clin Haematol. 1996;9:259-71. Ljung R. Haemophilia. 1999;5:286-91. Berntorp E. Haemophilia. 2003;9(Suppl 1):1-4. Donadel-Claeyssens S. Haemophilia. 2006;12:124-7. Hill FG. Haemophilia. 2003;9: 223-8.

Primeros trabajos sobre profilaxis

En 1942, Johnson, en Washinton, llevó a cabo y publicó por primera vez la administración continuada de factores en pacientes hemofílicos.

Durante la década de 1960 y 1970 se publicaron en Suecia, Holanda, Canadá y USA pequeñas series, retrospectivas, no controladas, de corto período de seguimiento y con dosis no uniformes pero que ya ponían de manifiesto la eficacia de la profilaxis para prevenir las hemorragias.

Johnson JB. JAMA. 1942;118:799-802. Aledort LM et al J Intern Med. 1994;236:391-9 12. Nilsson IM. Semin Hematol. 1993;30(Suppl 2):16-9.

Primeros trabajos relevantes sobre profilaxis

En 1993, el grupo sueco (pionero en el tratamiento profiláctico) comunicó sus resultados a largo plazo, con pauta de 20-40UI/dl1/ trisemanal de FVIII y 30-40 UI/dl-1/bisemanal de FIX, iniciada en niños de 1-2 años de edad presentando sus pacientes: - Una disminución de hemartrosis - Una mejoría Rx articular comparada con los que estaban a demanda Esta pauta sueca se ha considerado como modelo internacional para el tratamiento profiláctico

Nilsson IM. Semin Hematol. 1993;30(Suppl 2):16-9.

Primeros trabajos relevantes sobre profilaxis

En 1994, Aledort publicó un trabajo que incluye el mayor número de pacientes (477) estudiados hasta la fecha en PS, con un seguimiento de 6 años. - Los pacientes que recibieron PS, durante más de 45 semanas/año, presentaron menos hemartrosis y mejores resultados ortopédicos y Rx que los del grupo del tratamiento a demanda - Sin embargo, la profilaxis no se relacionó con una mejoría de los signos clínicos y radiológicos que ya estaban presentes antes del inicio de la profilaxis.

Aledort LM et al J Intern Med. 1994;236:391-9 12.

Recomendaciones internacionales Entre 1994-96 la WHO, la WFH, el MASAC y los canadienses y Holandeses recomendaron el tratamiento profiláctico en niños con HG. En el año 2001, el MASAC volvió a recomendar la profilaxis como la modalidad de tratamiento óptimo para administrar en pacientes con HG de cualquier edad. Un estudio realizado en 2005, en 22 centros europeos de hemofilia, ha puesto de manifiesto que el 91% de los centros recomienda tratamiento continuado de larga duración en los pacientes que iniciaron la profilaxis tempranamente.

Lusher JM. Haemophilia. 1995;1:2-10. Berntorp E. Bull World Health Organ. 1995;73:691-701. Skolnick AA. JAMA. 1994;272:1153-4. Valentino LA. Haemophilia. 2004;10:147-57. Chambost H, Haemophilia. 2005;11:92-9.

Profilaxis y medicina basada en la evidencia

Manco-Johnson, con su estudio JOS, demostró la superioridad de la profilaxis sobre el tratamiento a demanda para: - Prevenir las hemorragias - Evitar la aparición de la artropatía hemofílica.

Manco-Johnson MJ, N Engl J Med 2007;357(6):535-544

Profilaxis: coste-efectividad Panicker publicó en 2002 un trabajo, en población pediátrica Con HG, acerca del coste efectividad del tratamiento profiláctico comparado con el tratamiento a demanda. - Pauta de profilaxis - 20-30 UI/dl-1/trisemanal para la HA - 50 UI/dl-1/bisemanal para la HB. Se produjo una reducción significativa de

Las hemorragias graves, de 15,4/año vs 1,86/año Las articulaciones diana Las visitas a urgencias y de las hospitalizaciones

El coste económico de la profilaxis se incrementa tres veces comparado con el tratamiento a la demanda

Panicker J. Haemophilia. 2002;8:489-90.

Definición modalidades de profilaxis

La profilaxis primaria (PP): Consiste en la infusión regular de concentrados del factor

carente, que se mantienen durante más de 45 semanas al año y que se inician antes de la aparición de alteraciones articulares

La profilaxis secundaria (PS): Sería similar a la anterior pero la profilaxis comienza cuando

ya existe una lesión articular.

r Santagostino E, Haemophilia 2008;14 Suppl 6:16-19 Berntorp E. Baillieres Clin Haematol 1996;9:259-271. Ljung R. Haemophilia 1999;5(4):286-291. Berntorp E, Haemophilia 2003;9 Suppl 1:1-4 Donadel-Claeyssens S. Haemophilia 2006;12(2):124-127 Manco-Johnson MJ, N Engl J Med 2007;357(6):535-544

Profilaxis primaria

Objetivos

Prevenir hemartrosis

Prevenir aparición inhibidores

Evitar hemorragias cerebrales

Diversos autores consideran que el momento óptimo para iniciar la profilaxis sería antes del primer hemartros o al año de año.

Dos razones justifican esta postura:

- Evitar el riesgo de desarrollar una articulación diana.

- Prevenir la aparición de otras hemorragias de gravedad.

Criterios inicio PP antes 1ª hemartrosis

Aledort LM. J Intern Med. 1994;236:391-9. Kreuz W. Haemophilia. 1998;4:413-7.

Liesner RJ. Br J Haematol. 1996;92:973-8. Manco-Johnson MJ. N Engl J Med. 2007;357:535-44.

Lofqvist . J Intern Med. 1997;241:395-400. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93.

Ljung R. Thromb Haemost. 1999;82:525-30. Smith PS. J Pediatr. 1996;129:424-31. Fischer K. Blood. 2002;99:2337-41.

Criterios inicio PP después 1ª hemartrosis

Otros autores, consideran que se debe empezar la profilaxis tras la primera hemartrosis y no necesariamente entre el primero y segundo años de edad. Se basan en que: • Una hemartrosis puede no generar necesariamente articulación diana • Se evitaría la implantación dispositivos de vías centrales. • Pacientes en profilaxis, también pueden experimentan hemartrosis. • Hay pacientes graves que presentan fenotipo poco sangrante.

Aledort LM. J Intern Med. 1994;236:391-9. Kreuz W. Haemophilia. 1998;4:413-7.

Liesner RJ. Br J Haematol. 1996;92:973-8. Manco-Johnson MJ. N Engl J Med. 2007;357:535-44.

Lofqvist . J Intern Med. 1997;241:395-400. Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93.

Ljung R. Thromb Haemost. 1999;82:525-30. Smith PS. J Pediatr. 1996;129:424-31. Fischer K. Blood. 2002;99:2337-41.

Otras razones para iniciar la profilaxis temprana

Hay controversia sobre momento idóneo para iniciar la P.P. (antes o después de la 1º hemartrosis pero hay consenso en que su inicio debe ser temprano. Hay otras razones que apoyan el inicio temprano de la PP, como son: - La prevención de episodios hemorrágicos graves - El efecto protector de la profilaxis sobre la aparición de inhibidores.

Adherencia PP en la adolescencia

Sabemos que la adherencia a la profilaxis es: Muy alta hasta los 12 años (90% de los pacientes)

Desciende entre 13 y 18 años (54% de los adolescentes)

Los adolescentes valoran el presente y poco la prevención de

la futura artropatía. En Suecia, los adolescentes reducen la frecuencia

adaptándola a las actividades físicas o sociales de fin de semana

Fischer K. Haemophilia. 2008;14(Suppl 3):196-201. Petrini P. Haemophilia. 2009;15(Suppl 1):15-9. Wittmeier K. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):31-7. Richards M. Haemophilia. 2007;13:473-9

Incentivos para mantener la adherencia PP en la adolescencia

La profilaxis permite: • Practicar con normalidad una actividad física deportiva.

• Realizar actividades físicas que conducen a una mejoría de la

• Condición física (eliminación sobrepeso) • Autoestima (cuerpo normolíneo) • Adaptación social

• Normalizar la actividad escolar

Seuser A. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):47-52. Beeton K. Haemophilia. 1998;4:532-7.

Falk B. Haemophilia. 2005;11:380-6. Hilberg T. Haemophilia. 2003;9:86-93.

Conclusiones profilaxis en la adolescencia

No suspender la profilaxis antes de la edad adulta. El ejercicio físico controlado puede aumentar la autoestima e indirectamente propiciar la adherencia a la profilaxis Una solución intermedia, aunque no sea la idónea, es el tratamiento de sustitución de fin de semana. Padres, educadores y sanitarios deben colaborar para mantener la adherencia al tratamiento Experiencia en Hospital La Fe

Nuestra experiencia sobre la adherencia en la adolescencia

Experiencia en Hospital Universitario La Fe A diferencia de otros estudios internacionales hemos encontrado escasa perdida de adherencia en los pacientes hemofílicos tratados en nuestro hospital. Mejor trabajo en Diátesis hemorrágicas LIV Reunión Nacional de la SEHH XXVIII Congreso Nacional de la SETH Salamanca 2012 Estudio Adherencia a la Profilaxis en pacientes con Hemofilia A Grave M. García-Dasí, A. Marco, P. Marco y J.A. Aznar, . Unidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitario y Politécnico La Fe.

¿Interrupción de la profilaxis en adultos?

Criterios a favor de suspenderla: Los adultos son menos activos y tienen menor probabilidad de

traumatismos. Más estables sicológicamente Según experiencias animales el cartílago maduro es menos sensible

a la sangre

Criterios a favor de mantenerla : Los riesgos de las hemorragias no desaparecen en la edad adulta La gravedad de la hemofilia es la misma Los beneficios de la profilaxis se experimentan por igual en todos

los tramos de edad. Algunos pacientes no están preparados sicológicamente para

protegerse de la hemofilia.

Berntorp E. Haemophilia. 2003;9(Suppl 1):1-4. Pipe SW. Haemophilia. 2007;13(Suppl 4):1-16; MASAC NHF. 2006;170. Hooiveld M. Arthritis Rheum. 2003;48:396-403. Srisvastava A. Guidelines for the management of hemophilia. 2007.

Conclusiones sobre la continuidad de la profilaxis en el adulto

No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis

- Van Dijk propone seleccionar a candidatos para una interrupción de la profilaxis, según personalidad y/o fenotipo Otros autores señalan que el cese de la profilaxis podría individualizarse según el fenotipo del paciente.

“Desescalonamiento progresivo”

Donadel-Claeyssens S. Haemophilia 2006;12(2):124-127 MASAC NHF. 2006;170 Pipe SW. Haemophilia 2007;13 Suppl 4:1-16; quiz 13 p following 16 Hooiveld M. Arthritis Rheum 2003;48:396-403 Srisvastava A. Guidelines for the management of hemophilia. 2007

Profilaxis en pacientes de edad avanzada

Expectativa de vida del PH cercana al resto de la población

Morbilidad de riesgo hemorrágico ligada a la edad avanzada:

Neoplasias

Cardiopatías

Otras: diálisis, cirugía, artropatía

No hay experiencia, ni criterios definidos

Recomendación Mannucci: Tratar al hemofílico como cualquier otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con FVIII o IX, de mayor o menor duración.

Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62

Objetivos

Mejorar la calidad de vida

Preservar las articulaciones sanas

Retrasar la evolución de la artropatía

Profilaxis secundaria

Los trabajos de Aledort en 1994, Miners en 1998, Aznar en

2000, Fischer en 2005, Coppola en 2005, Tagliaferri en 2006,

Walsh y Valentino en 2009, evidencian los beneficios de la PS.

Por contra, en opinión de Hay, no hay todavía datos convincentes

que apoyen el cambio a PS en pacientes adultos que han sido

tratados toda su vida con TD y que tienen una artropatía

establecida.

Revisión bibliográfica PS

Miners AH et al J Intern Med. 1998;244:515-22. Aznar JA et al Haemophilia 2000; 6(3):170-76 Fischer K et alJ Thromb Haemost. 2005;3:0R205. Tagliaferri A et al Thromb Haemost. 2006;96:542-3. Coppola A et al J Thromb Haemost. 2005;3:P1428. Walsh CE, Valentino LA. Haemophilia. 2009;15:1014-21.

Los trabajos referidos anteriormente son retrospectivos por lo que se

precisa la realización de trabajos prospectivos para establecer la

eficacia de la PS

Únicamente se han publicado 2 trabajos prospectivos uno de Collins (UK)

y otro de Valentino (USA ) y los dos avalan la conveniencia de la

instauración de la PS en HA grave.

Revisión bibliográfica PS

Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9 L. Valentino. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012

PS en HAG adultos

Collins publica en 2010 un estudio: Abierto, prospectivo y multicéntrico

Compara la eficacia del TD con la PS durante 13 meses Estudia 20 hemofílicos adultos con HA grave, de edad entre 30-45 años

Los pacientes estaban en TD durante seis meses y luego eran cambiados a un TPS (20-40 UI/kg/trisemanal) durante 7 meses, con un mes de lavado previo. Se midió la frecuencia hemorrágica, la función articular, la calidad de

vida. distintos parámetros socioeconómicos y efectos adversos al tratamiento.

Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9

PS en HAG adultos (Collins)

Incidencia de hemartrosis Función articular

TD: media de 15/semestral 25 puntos de escala Gilbert

TPS: media de 0/semestral 18 puntos de escala Gilbert

No se registraron efectos adversos, ni aparición de inhibidor.

Los pacientes en TPS presentaban:

En el 75 % unos niveles de FVIII:C > 5 %, a 48 horas post infusión

En el 57 % unos niveles de FVIII:C ≥ 2 % a 72 horas post infusión.

Collins P et al J Thromb Haemost 2010;8: 83-9

PS en HAG adultos (Valentino)

Objetivo primario: comparar la eficacia de 2 regimenes de PS Objetivo secundario: comparar la eficacia de los 2 PS vs TD

Resultados:

22 pacientes en PS (33%) no presentaron episodios hemorrágicos vs 0 en TD

El nº de hemorragias era similar en ambos pautas de PS No diferencias en consumo de factor en ambos esquemas de

profilaxis Ningún paciente desarrolló inhibidores

Conclusión :

La PS reduce significativamente el incidencia hemorrágica vs TD No diferencias entre ambos regímenes de PS en seguridad y

eficacia

L. Valentino. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012

En nuestro hospital, en el año 2010, iniciamos un trabajo prospectivo similar al de Collins aunque con la diferencia de que:

• La PS la iniciamos con una frecuencia bisemanal (35 UI/Kg)

• Monitorizamos el tratamiento con FVIII mediante la medicion de los niveles valle de factor VIII (por técnica coagulativa, cromogénica y antigénica) a las 72 y 96 horas.

•Simultáneamente a la determinación del FVIII:C, hemos realizado el test de generación de trombina (TGT) en plasma pobre y rico en plaquetas.

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe

• La función músculo-esquelética la evaluamos con los scores de

Gilbert, de Pettersson y Denver.

• Hemos incorporado un protocolo individualizado de fisioterapia

• Diagnóstico por imagen: • Rx , ecografía y RNM • Densitometría para detectar la presencia o no de osteopenia y osteoporosis en nuestros pacientes en previsión de requerimiento de futuras artroplastias

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe

Desde un punto de calidad de vida compararemos la puntuación

del cuestionario Haemophilia-Qol para adultos, realizado al

inicio, cuando el paciente está tratado a demanda, y al 1º año de

seguimiento de tratamiento con PS.

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe

Protocolo PS en HAG adultos Hospital La Fe

Objetivo primario: Reducir la incidencia de hemartrosis

Mejorar la calidad de vida

Mejorar la eficiencia del Tto (Ratio = hemartros/consumo FVIII)

Objetivos secundarios:

Mejorar la condición física del paciente Retrasar la evolución de la artropatía y de posibles

artroplastias

Preservar la integridad de las articulaciones sanas

Reducir absentismo laboral

Eficiencia profilaxis: Monitorización niveles valle FVIII

Inclusión en

PS 22/11/2010

Rango óptimo

Nivel Valle =

1,5-2 UI/ml

Peso

paciente

= 86 Kg

Pauta inicial:

3.000/ bisemanal

Fecha visitas Pauta previa Nivel valle FVIII:C TGT Hemartros Pauta actual

07/03/2011 3.000/ bisemanal 96 horas 3,5

Pendiente

evaluación 0 2.500/2.750

07/06/2011 2.500/ 2.750 72 horas 2,7 “ 0 2.250/2.750

14/09/2011 2.250/2.7500 96 horas 2,8 “ 0 2.250/2.2500

09/12/2011 2.250/2.500 72 horas 1,87

“ 0 2.250/2.500

10/03/2012 2.250/2.500 96 horas 1,85 “ 0 2.250/2.500

Reducción consumo FVIII con monitorización FVIII:C = 65.000 UI/año ¿Reducción consumo FVIII con monitorización TGT ?

Al cabo de 1 año de seguimiento tras el cambio del Tratamiento:

• Se ha reducido de forma importante el nº de episodios hemorrágicos

con hemofilia A grave con un coste económico ligeramente superior el

cual se puede reducir algo mas porque todavía no hemos terminado de

ajustar en todos los pacientes la pauta final de la PS entre los niveles

valle de 1,5-2 %

•De nuestros datos se deduce que el coste económico de la PS en

nuestros pacientes es inferior a los descritos en la literatura

•Hemos constatado una reducción de absentismo laboral y /o escolar

Conclusiones

Se ha evidenciado una CV global baja durante el TD y una significativa mejora de la misma cuando los pacientes han pasado a PS (p= 0,005)

Aunque todavía es pronto para evaluar la situación global del sistema músculo-esquelético (la cual la realizaremos tras un periodo de seguimiento de la PS > de 5 años) tras el año de seguimiento en PS Se ha evidenciado una importante reducción del dolor

No se observa aparente progresión clínica de la artropatía

hemofílica. Incluso, se ha constatado una ligera mejora del ROM de codos y del trofismo de gemelos

Las articulaciones sanas se mantienen indemnes

Conclusiones

Opinión personal profilaxis

Profilaxis primaria en HG: ¿De por vida? Sí, de por vida Niño Adolescente ¿Adulto? Sí, También en el adulto

Profilaxis secundaria en HG: ¿de por vida o pasajera?

A todos HG con fenotipo sangrante

Profilaxis paciente edad avanzada Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o

hemorrágica como a cualquier otro paciente sin hemofilia

Unidad de Hemostasia y Trombosis Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia