El tratamiento de la diabetes mellitus seasienta en la dieta, ejercicio físico, far-macoterapia y la ineludible educación dia-betológica del paciente. El objeto de esteartículo es considerar la situación actualde la terapéutica insulínica.

Indicaciones de lainsulinoterapiaIndudablemente van a ser subsidiarios detratamiento insulínico, en principio, todoslos pacientes diabéticos tipo 1.Asimismo la administración de insulina es-taría indicada en otras circunstancias ta-les como1-3: existencia de cetosis o situa-ciones hiperglucémicas hiperosmolares nocetósicas; asociación de diabetes y emba-razo; diabéticos tipo 2, con intensa sinto-matología cardinal o no controlables condieta y antidiabéticos orales; diabéticostipo 2 en los que inciden factores poten-cialmente descompensadores de la diabe-tes (traumatismo, cirugía, endocrinopa-tías contrainsulares, infecciones, etc.);presencia de hepatopatía o nefropatía cró-nicas graves o evolucionadas, y diabetessecundaria a patología pancreática (pan-creatitis crónica, hemocromatosis, muco-viscidosis, etc.).

Característicasfarmacológicas de la insulina

Procedencia

En un principio se emplean en terapéuti-ca las insulinas de origen bovino y porci-no, en especial esta última, diferenciablede la insulina humana únicamente en elaminoácido 30 de la cadena B (alanina envez de treonina)2,3.

Posteriormente, partiendo de esta insuli-na porcina y a través de un proceso detranspeptidación en el referido aminoáci-do B30, se obtiene la denominada insuli-na humana semisintética. En la actualidad,en nuestro país las únicas insulinas em-pleadas son las insulinas humanas biosin-téticas, fabricadas por técnicas de recom-binación genética a partir de cultivos debacterias (E. coli) o levaduras2,3.A partir de los años 90 comienzan a utili-zarse los denominados análogos insulínicosde acción rápida4-6. El empleado en primerlugar, desde hace unos cuatro o cinco años,es la insulina lispro (insulina LysB28-ProB29), derivada del intercambio de losrespectivos aminoácidos lisina y prolina. Enbreve tiempo estará en el mercado la insu-lina aspart (insulina AspB28), en la que seha sustituido prolina por ácido aspártico.Estos análogos presentan idéntica poten-cia hipoglucémica que la insulina humanaregular, similar unión a receptores e in-

munogenicidad. La diferencia fundamen-tal radica en la menor capacidad de auto-asociarse estas formas monoméricas in-sulínicas para originar sucesivamentedímeros y hexámeros, con lo cual al ad-ministrarse subcutáneamente tardan me-nos en absorberse, mostrando un pico in-sulinémico más precoz (1 hora), máselevado y de menor duración (4 horas) quelos observados con la insulina regular (fig. 1). Como consecuencia de lo expre-sado, y con respecto a la insulina regular,su uso clínico ha demostrado una mayorefectividad para controlar la hipergluce-mia postprandial, así como la existenciade una menor frecuencia de hipoglucemiaspostprandiales tardías y nocturnas. En latabla 1 se reflejan ventajas y desventajasdel uso de análogos de acción rápida.En fase de investigación clínica se en-cuentran los denominados análogos insu-línicos de acción retardada5, que tienencomo objetivo la consecución de insulinasque a diferencia de las insulinas retarda-das actuales (insulina NPH [neutral prota-mine Hagerdon] e insulina ultralenta) mues-tren una mayor y más uniforme duraciónde acción, con un perfil plano continuo(ausencia de “picos”). Para conseguir re-tardar la acción se han empleado dos sis-temas diferentes.El primero de ellos consiste en la modifi-cación del punto isoeléctrico de la insuli-

1047

TRATAMIENTO INSULÍNICOL.F. Pallardo SánchezServicio de Endocrinología y Nutrición.Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Medicine 2000; 8(20): 1047-1053 Fig. 1. Farmacocinética comparativa de insulina rápida (regular) y de análogo de insulina rápida (lispro).

HexámerosDímeros

Monómeros

Membrana capilar

Comienzo absorción: 30 min

Análogo insulina rápida

Monómeros

Pico máximo: 2-3 h

Membrana capilar

Hexámeros

Comienzo absorción: < 15 min

Pico máximo: 1 h

na mediante la sustitución o adición deaminoácidos en la molécula insulínica, de forma que la insulina resultante es so-luble en solución ácida pero precipita enmicrocristales tras su administración en te-jido subcutáneo, con la consiguiente lenti-ficación de la absorción. Dentro de estetipo de nuevas insulinas, y dejando a unlado la insulina NovoSol Basal, abandona-da por problemas de reacción local en elsitio de inyección y por alteraciones de bio-disponibilidad, en el momento presenteestá próxima a comercializarse la diarginilinsulina (B31, B32 Arg.) o HOE-901, queen los estudios clínicos hasta ahora reali-zados ha mostrado resultados positivos.Un segundo método, en fase precoz de de-sarrollo, consiste en adicionar a la insuli-na determinados ácidos grasos para tratarde lentificar su absorción, como conse-cuencia de la posterior unión del citadocomplejo a la albúmina sérica o del tejidosubcutáneo. Así se ha asociado el ácidopalmítico al grupo ε-amino del B29 Lys(C16-HI. Eli Lilly) o bien se ha utilizado elácido tetradecanoico para su unión a la in-

sulina (B29 Lys tetradecanoyl-des(B30) in-sulina) o NN-304 Novo.Ha quedado aparcada la utilización deproinsulina humana o derivados proinsu-línicos (acción intermedia o prolongada),por problemas de actividad y duración deacción, y en el caso de la proinsulina porel hallazgo de una mayor frecuencia demortalidad cardiovascular7. Por último espreciso recordar la utilización ocasional deIGF-1 (insulin growth factor) o somatome-dina C, de estructura homóloga a la insuli-na, en el tratamiento de diabetes tipo 2 yen casos de insulinorresistencia extrema8.

Formulación de la insulinaLa insulina, en las correspondientes pre-paraciones farmaceúticas existentes, seencuentra asociada a agentes preservan-tes (fenol, m-cresol, methyl-parabenzoa-to), isotonizantes (glicerol, cloruro sódico),sustancias buffer (acetato, fosfato) y enocasiones a determinados agentes retar-dantes de su absorción (protamina yzinc)1,3.En la tabla 2 y figura 2 se hace referenciaal espectro de acción de las insulinas hu-manas, disponibles en la actualidad, trassu administración subcutánea.En este sentido se pueden distinguir tresgrupos1,3,9.

Acción rápida

Se mantiene en solución a pH neutro.Comprende la insulina regular y los aná-

logos de insulina de acción rápida (insu-lina lispro); que para acoplarse a las os-cilaciones glucémicas postprandiales deberán inyectarse, de manera respecti-va, 30 minutos o inmediatamente antesde la ingesta. Se pueden administrar tam-bién por vía intramuscular, intravenosa ointraperitoneal.

Acción retardada

Se retrasa la absorción insulínica, y porende se alarga su actividad, mediante laadición de una proteína básica (protami-na) o zinc a diferentes concentraciones.Son de uso exclusivo subcutáneo.Se distinguen dos tipos:

Acción intermedia. Comprende la insuli-na isofánica o NPH que consiste en la aso-ciación de insulina regular a protamina; lainsulina NPL derivada de la unión de in-sulina lispro a protamina y las insulinasmonotard y lenta (insulina zinc: 70% cris-talina, 30% amorfa).

Acción prolongada. Pertenece a este tipola insulina ultralenta (insulina zinc: 100%cristalina).

Acción bifásica

Se consigue mediante la adición de insu-lina regular a insulina NPH, habiéndose ob-tenido recientemente asociaciones de insu-lina lispro a insulina NPL (neutral protaminelispro)10. La mezcla de insulina de acción rá-

1048

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VI)

TABLA 1Ventajas y desventajas del empleo de insulina

lispro

Ventajas evidentes

Reducción del aumento postprandial de glucemia

Menos frecuencia de hipoglucemias

No necesidad de guardar intervalo entre inyección de insulina y comienzo de ingesta

Ventajas potenciales

Mejoría del control glucémico cuando se empleanen bombas de infusión continua subcutánea deinsulina (BIS)

Menor diferencia de absorción según zona deinyección

Menor variabilidad interindividual de niveles insulinémicos

Mejoría ocasional de situaciones deinsulinorresistencia y alergia insulínica

Control de “picos” glucémicos incidentales

Mejor respuesta hormonal contrainsular a lahipoglucemia

Mayor flexibilidad de comidas (niños, personasajetreadas)

Desventajas potenciales

Precisa de la administración de otras insulinasque proporcionen un ritmo insulinémico basal

Comienzo más precoz de cetoacidosis en fallosde BIS

Teratogenicidad y perfil de seguridad a largoplazo desconocidos

Coste más elevado

Modificada de Hollesman y Hoerstra, 19974.

TABLA 2Clases de insulinas humanas según especto de acción

Comienzo Pico Duración(h)

Análogos insulina rápidaInsulina Lispro (Humalog Lilly) 0-15 min 30-70 min 2-5Insulina Asport (Novo Rapid) 10-20 min 60-180 min 3-5

Insulina regularHumulina Regular Lilly 0,5-1 h 2-4 h 6-8Actrapid Novo

Insulina intermediaHumulina NPH LillyHumulina NPL Lilly 2-4 h 6-10 h 12-18 Insulatard NPH NovoHumulina Lenta Lilly

Insulina prolongadaHumulina Ultralenta Lilly 3-6 h 12-16 h 18-26 Ultratard Novo

Insulina bifásica (acción rápida + acción intermedia)NPH + Regular

Humulina Lilly (10/90-20/80-30/70-40/60-50/50)Humaplus Lilly (10/90-20/80-30/70-40/60-50/50)Mixtard Novo (10/90-20/80-30/70-40/60-50/50)

NPL + Insulina LisproHumalog Mix (25/75-50/50)

pida con insulina ultralenta no parece re-comendable por el exceso de zinc de estaúltima que puede en parte neutralizar la ac-ción de la primera.Existen en el mercado diversas prepara-ciones premezcladas con porcentajes fijosde insulina regular / insulina NPH (10/90,20/80, 30/70, 40/60 y 50/50) y de insuli-na lispro / insulina NPL (25/75, 50/50).Independientemente el paciente puedeacudir a la mezcla manual en la misma je-ringuilla de insulinas de acción rápida (in-sulina regular o insulina lispro) e inter-media (NPH).Las insulinas comerciales premezcladasson más cómodas para el paciente y mues-tran una mayor exactitud de dosificación,si bien tienen el inconveniente de que resulta difícil adaptar los porcentajes fijosde ambos tipos de insulina a las necesi-dades insulínicas cambiantes diarias delsujeto diabético, en especial del diabéticotipo 1.

Vías de administraciónde insulina

Hemos de distinguir las vías comúnmen-te empleadas o convencionales de las ex-perimentales11,12.Dentro de las vías convencionales, la másempleada es la subcutánea (tratamientohabitual), seguida de la intravenosa e in-tramuscular (descompensaciones meta-bólicas). Una alternativa ocasional es laadministración intraperitoneal (diálisis peritoneal o “bombas” implantables de in-fusión continua de insulina).

El pico máximo insulinémico alcanzadocon la insulina regular es por vía subcu-tánea: 90-120 min, intramuscular: 60 min,intravenosa: 1 min e intraperitoneal: 15min. La vida media plasmática tras admi-nistración intravenosa, intramuscular osubcutánea es respectivamente de 4-5min, 2 y 4 horas.Vías experimentales, con mayor o menorfuturo, son la intranasal, oral (liposomas),rectal, vaginal, sublingual, intrapulmonar(aerosolterapia), transcutánea (iontofore-sis), etc.Entre aquellas ensayadas en clínica tene-mos la vía intranasal y la pulmonar. Conrespecto a la primera, se abandonó su em-pleo por absorción errática, baja disponi-bilidad y efectos locales de la administra-ción de insulina (hipertrofia mucosa nasal).En cuanto a la vía inhalatoria (aerosolte-rapia) existen en la actualidad estudiosmulticéntricos programados destinados acomprobar su eficacia.

Sistemas de infusióncontinua de insulinaDentro de esta variedad de insulinotera-pia es preciso distinguir dos tipos13-15:

Sistemas de infusión continuade “asa abierta”

Se trata de un artificio mecánico para su-ministrar insulina con arreglo a un dobleenfoque: administración de un ritmo ba-sal permanente de insulina de acción rá-

pida (40%-50% dosis diaria) y adminis-tración de “bolos” preprandiales, de acuer-do con los perfiles glucémicos determina-dos por el paciente mediante autoanálisisdomiciliario.Pertenecen a este apartado las bombas deinfusión intravenosa (BIV) y subcutánea(BIS), de carácter portátil, y las bombas deinfusión intraperitoneal (BIP), de carácterimplantable.El empleo permanente de BIV puedeacompañarse de fenómenos trombóticoso sepsis. Se emplean únicamente durantecortos espacios de tiempo en el trata-miento de descompensaciones metabóli-cas (cetoacidosis, situaciones hiperosmo-lares no cetósicas), control intraparto engestantes diabéticas, etc.Las BIS (H-Tron V-100, Minimed 506) secolocan externamente a nivel abdominal,con la aguja de infusión abocada a tejidosubcutáneo. Son las más frecuentementeempleadas en el tratamiento ambulatoriodel enfermo diabético.Las BIP, las bombas implantables más uti-lizadas, se acoplan en tejido subcutáneoabdominal y el catéter se aboca a perito-neo. Obedecen a mecanismos de presiónnegativa (Minimed) o positiva (Infusaid).

Sistemas de infusión continuade insulina de “asa cerrada”o páncreas artificial

Dispositivos basados en un “sensor” deglucosa que informa de las variaciones ins-tantáneas glucémicas a un “programador”,que liberará al organismo la cantidad deinsulina exacta que se precisa en cada mo-mento. Hasta el presente el páncreas ar-tificial viene siendo empleado únicamen-te a nivel de trabajos experimentales. Suaplicación clínica, independientemente dela miniaturización del sistema, necesariapara su implantación subcutánea, precisade la consecución de un “sensor” de glu-cosa adecuado que no se inactive por loscorrespondientes mecanismos defensivostisulares del organismo.

Farmacocinética de la insulinaEn la práctica clínica diaria, en la gran ma-yoría de los casos, la insulina se adminis-tra por vía subcutánea mediante jeringui-llas clásicas, “plumas” de infusión con

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TRATAMIENTO INSULÍNICO

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 28 3026 Horas

Análogo Regular Intermedia Prolongada

Insulina plasma

Fig. 2. Perfil de actividad de los diversos tipos de insulina: análogos, regular, intermedia (NPH) y prolongada (ultralenta).

cartuchos recargables, jeringuillas o “plu-mas” precargadas desechables o BIS. Otrosmétodos alternativos, a título anecdótico,han sido el uso de cánulas implantables(button infusers) o de inyectores tipo jet.Una vez inyectada la insulina en tejido sub-cutáneo, la absorción va a verse influidapor diferentes factores tales como: aso-ciación o disociación molecular, unión aagentes retardantes, variaciones localesdel flujo sanguíneo, inactivación enzimá-tica in situ (proteasas), etc.3,9,16 (tabla 3).La insulina, una vez absorbida y hurtadoel trayecto portal fisiológico, pasa a la circulación sistémica para ulteriormentedifundirse por el espacio extravascular has-ta ponerse en contacto con los receptoresinsulínicos de las células diana. En oca-siones, y ante la eventual presencia de an-ticuerpos antiinsulina (uso de insulinas deorigen animal o fenomenos inmunológi-cos), podemos observar la existencia decomplejos antígeno/anticuerpo que pue-den explicar la aparición de cuadros de in-sulinorresistencia o hipoglucemia (libera-ción brusca de insulina de los citadoscomplejos). La insulina se metabolizará a

nivel hepático (60%-80%), renal (10%-20%) y de los tejidos periféricos (múscu-lo y adipocito) (10%-20%)16.La insulinoterapia no suele acomodarseexactamente al comportamiento de la in-sulina endógena y esto es por diferentescausas17: dificultad de conseguir un ade-cuado nivel insulinémico basal; dificultadde adecuar la insulinemia postprandial alas oscilaciones glucémicas; carácter nopulsátil de la administración insulínica;riesgo de hiperinsulinización, por ausen-cia de paso por “vía portal”, y variacionesinter e intraindividuales de absorción in-sulínica.Algunos de estos aspectos van poco a pocoobviándose. El acoplamiento glucémico/in-sulinémico postprandial ha podido ser re-suelto con el empleo de análogos insulí-nicos de acción rápida (insulina lispro,insulina aspart)4-6; y con respecto a la con-secución de un ritmo insulinémico basalconstante, similar al producido por la se-creción pancreática, está en fase de pró-xima comercialización un análogo insulí-nico de acción retardada (HOE-901) que adiferencia de las insulinas retardadas ac-tuales se trata de insulinas sin pico de ac-ción definido (peakless)5.

Tratamiento insulínico conuna o varias inyeccionessubcutáneas diarias

Pautas de insulinoterapia

Régimen de una inyección

En situaciones excepcionales, en sujetoscon diabetes tipo 2 y discreta hipergluce-mia, se puede acudir al empleo de un solopinchazo de insulina de acción intermedia(NPH o lenta) o prolongada (ultralenta) endesayuno o cena. La inyección antes de lacena parece ser más eficaz, al frenar la li-beración hepática de glucosa3.

Régimen de dos inyecciones

En diabetes tipo 1 con cierto grado de re-serva insulínica endógena (período de re-misión o “luna de miel”), en diabetes porpancreatectomía parcial y en un gran por-centaje de diabetes tipo 2, pueden ser úti-les estas pautas2,3,9. Se suelen emplear dospinchazos de insulina de acción interme-dia (NPH), sola o asociada a insulina de

acción rápida (regular o análogo insulíni-co) -en porcentaje aproximado de 70/30,en desayuno y cena. Si la cena se hacetardíamente se anticipará el pinchazo dela cena a la merienda. En situaciones dediabetes estable (diabetes tipo 2) puedeacudirse al uso de mezclas fijas de insuli-na, preparadas en jeriguillas precargadas:insulina regular + insulina NPH o insuli-na lispro + insulina NPL.

Régimen de tres o cuatro inyecciones

Se emplea en pacientes con diabetes tipo1 y escasa o nula reserva pancreática in-sulínica, especialmente en el contexto dela denominada “insulinoterapia intensiva”a la que luego haremos referencia2,3,9,18.En la tabla 4 se especifican las pautas másrecomendadas de dosis múltiples de in-sulina (DMI). Estas pautas tratan de aso-ciar a una insulinización basal (uso de in-sulina NPH o ultralenta) una insulinizaciónpostprandial (insulina regular o analógos).La elección de la pauta vendrá condicio-nada por el horario y características de laingesta, por la actividad laboral y por la posible realización de ejercicio físico.La pauta más práctica, en nuestra expe-riencia, es la pauta 4. En ella las corres-pondientes dosis de insulina NPH se ajus-tan con los niveles glucémicos antes delas comidas, y las de análogo (insulina lis-pro) con los niveles glucémicos postpran-diales.En algunos casos en que no transcurre mu-cho tiempo entre desayuno y comida o co-mida y cena pueden ser pautas aceptablesla 1 y 2. La 2 se emplea preferentementecuando la cena está más retrasada, ya queen estas circunstancias la acción de la in-sulina rápida de la comida no suele a ve-ces durar hasta entonces.En las pautas 5 y 6, se trata de conseguiruna insulinización basal con la insulina ul-tralenta, añadiéndose las correspondien-tes dosis de insulina lispro antes de las co-midas para controlar la hiperglucemiapostprandial. Estas pautas, pese a su co-rrecto planteamiento teórico, no han dadoel resultado esperado, debido entre otrosaspectos a que la insulina ultralenta mues-tra una duración variable y un perfil nouniforme con la presencia de un evidente“pico” insulinémico.En situaciones de hiperglucemia antes deldesayuno, y tendencia a la hipoglucemianocturna (3.00 AM), se podrá acudir en laspautas 1 a 4 a desdoblar la inyección de

1050

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VI)

TABLA 3Factores condicionantes de la absorción

subcutánea de insulina

Origen insulina

Humana > bovina o porcina

Espectro acción

Insulina regular

Insulinas retardadas (protamina, zinc)

Análogos insulínicos (acción rápida o retardada)

Características físicas insulina

Soluble > cristalizada

Volumen (-)

Concentración (-)

Dosis (-)

Características inyección

Lugar ( abdomen > brazo > muslo)

Profundidad (+)

Inyección tipo jet (+)

Factores locales

Temperatura: calor (+), frío (-)

Masaje o ejercicio zona inyección (+)

Lipodistrofia u obesidad (-)

Degradación subcutanéa insulina (-)

Factores sistémicos

Hipoglucemia (-), cetoacidosis (+), tabaco (-)

Variaciones inter e intraindividuales

la cena, trasladando la administración de lainsulina intermedia (NPH) a las 24 horas.

Determinación de dosisde insulina

La dosis media de insulina a emplear esde 0,5-1 U/kg/día, variando las necesida-des de acuerdo con diferentes situaciones.Así se verán aumentadas en la segundamitad del embarazo, en la pubertad y antela presencia de otras circunstancias quepropendan a la insulinorresistencia (cirro-sis hepática, corticoterapia, obesidad, etc.).Por el contrario las necesidades disminui-rán en el período de remisión de la dia-betes juvenil (honey moon), en el postpar-to inmediato y ante la presencia deinsuficiencia renal o hipofunción adrenalo tiroidea.Para el ajuste estricto de la dosis de insu-lina a emplear en cada momento es im-prescindible la práctica del correspon-diente autocontrol glucémico domiciliariopor el propio paciente con la ayuda de ti-ras reactivas.

Uso de bombas de infusióncontinua de insulina

Las más empleadas son las BIS13,14. Conellas no se consigue generalmente un con-trol metabólico superior que utilizandoDMI, si bien suele alcanzarse en ocasio-nes más fácilmente. En especial parecenser apropiadas para obtener perfiles glu-cémicos nocturnos adecuados, debido aluso de “ritmos” de infusión insulínica su-plementarios que ayudan a corregir la hi-perglucemia de antes del desayuno, si-tuación relativamente común en elcomportamiento metabólico de la diabe-tes tipo 1.

En la tabla 5 se resumen las indicaciones,ventajas y desventajas del empleo de lasBIS.Con respecto a las BIP, de carácter im-plantable, su empleo rutinario es escasohasta el presente, dada la necesidad de un soporte asistencial entrenado a tal efecto15.

Clases de insulinoterapiaDesde un punto de vista global y esque-mático, la insulinoterapia puede dividirseen convencional e intensiva.La insulinoterapia convencional compren-de el uso de uno o dos pinchazos de in-sulina (en ocasiones más), autoanálisis glu-cémico esporádico y escasa modificaciónde la pauta de insulina por el paciente enrelación con los cambios glucémicos, va-riaciones dietéticas o práctica de ejerciciofísico.La insulinoterapia intensiva, como tal con-cepto, no consiste simplemente en el usode DMI o BIS, sino que abarca todas las si-guientes características2,13: régimen dietéti-co y ejercicio físico programados e indivi-dualizados; insulinoterapia con DMI (3-4pinchazos / día) o BIS; establecimiento de“objetivos” glucémicos a alcanzar; auto-control glucémico frecuente y reglado (4-7determinaciones/día); aporte dietético y do-sis de insulina según los cambios glucémi-cos experimentados; educación diabetoló-gica y motivación expresa del paciente, ycontacto frecuente del paciente con el equi-po asistencial (médico / enfermera).La insulinoterapia intensiva está indicadaen las siguientes situaciones:1. Diabetes tipo 1 de reciente comienzoo sin complicaciones crónicas manifies-tas (microangiopatía, macroangiopatía o neuropatía), con adecuada motivacióny formación diabetológica; ya que el es-tricto control metabólico de la diabe-

tes evita o detiene el desarrollo de las ci-tadas complicaciones19. Puede también ocasionalmente ser utilizada en diabetestipo 2.2. Diabéticas gestantes, dado que el rigu-roso control glucémico preconcepcional ygestacional se acompaña de un descensode la morbimortalidad materno-fetal.3 Diabéticos sometidos a trasplante renal,con objeto de prevenir el desarrollo de le-siones diabéticas en el riñón trasplantado.Los objetivos glucémicos a conseguir conla insulinoterapia intensiva se reflejan en la tabla 6.

Complicaciones de la insulinoterapiaLa insulinoterapia, en general, puede con-dicionar la aparición de una serie de ma-nifestaciones que podemos clasificar se-gún su origen en inmunológicas y noinmunológicas1-3,20.

1051

TRATAMIENTO INSULÍNICO

TABLA 4Pautas de dosis múltiples de insulina

Desayuno Comida Cena

Pauta 1 Regular Regular Regular + NPH*

Pauta 2 Regular Regular + NPH Regular + NPH*

Pauta 3 Análogo + NPH Análogo Análogo + NPH*

Pauta 4 Análogo + NPH Análogo + NPH Análogo + NPH*

Pauta 5 Análogo Análogo Análogo + ultralenta

Pauta 6 Análogo + ultralenta Análogo Análogo + ultralenta

*Puede desdoblarse el pinchazo y trasladarse la insulina NPH al acostarse (24 horas).NPH: neutral protamine Hagerdon.

TABLA 5Ventajas, desventajas e indicaciones del uso

de bombas de infusión subcutánea de insulina

Ventajas

Suministro de un ritmo insulínico basal uniforme

Mayor adecuación de dosis insulínicaspreprandiales

Posibilidad de uso de ritmos insulínicossuplementarios

Posibilidad de liberalizar horarios de comidas

Motivación del paciente en relación con el controlde la diabetes

Desventajas

Problemas locales (infecciones, nódulos,lipohipertrofias)

Avería sistema infusor (rotura u obstrucción)

Mayor frecuencia de cetoacidosis

Otros problemas (agregación insulina?,amiloidosis?)

Carestía de su empleo

Complejo de “prótesis” por parte del paciente

Indicaciones

Optimización del control metabólico, no obtenidocon dosis múltiples de insulina

Control del fenómeno del alba (dawnphenomenon)

Embarazo

Hipoglucemias reiteradas, a veces inadvertidas

Pacientes motivados con estilo de vida errático

Disponibilidad económica

Existencia de un equipo experto sanitario deapoyo (médico /enfermera)

Inmunológicas

Hasta hace una década con el uso de in-sulinas no purificadas o de origen animal(porcina o bovina) podían presentarse de-terminadas manifestaciones secundarias,que con el uso de las actuales insulinashumanas biosintéticas son prácticamenteexcepcionales. Pertenecen a este grupo laalergia insulínica por reacción de hiper-sensibilidad inmediata (anticuerpos tipoIgE) que se caracterizan por molestias lo-cales (enrojecimiento, edema y prurito),urticaria generalizada, angioedema, etc.También pueden surgir, muy raramente,manifestaciones cutáneas locales de hi-persensibilidad retardada, compatibles conun fenómeno de Arthus.Es excepcional con el uso de insulinas hu-manas biosintéticas el desarrollo de lipo-distrofias atróficas, caracterizadas por lapérdida de tejido subcutáneo en la zonade inyección de la insulina y que obede-ce a una génesis inmunoalérgica.La presencia de raros cuadros de insuli-norresistencia (anticuerpos tipo IgG) pa-rece haber quedado limitada al uso de insulinas no purificadas o de origen ani-mal.

No inmunológicas

La aparición de hipoglucemia es la com-plicación más frecuente de la insulinote-rapia, viéndose principalmente condicio-nada por las siguientes causas: ingestainadecuada en cantidad y horario, altera-ciones de la farmacocinética insulínica (au-mento de la absorción, presencia de anti-cuerpos antiinsulina), ejercicio físico noreglado, disminución de las necesidadesinsulínicas, consumo de alcohol u otrasdrogas (salicilatos, bloqueadores beta),etc.La administración reiterada de insulina enuna misma zona puede dar origen a la pre-sencia de una lipodistrofia hipertrófica,consistente en una proliferación local detejido adiposo subsiguiente a la acción li-pogénica de la insulina. Independiente-

mente del problema estético generado, laabsorción de insulina inyectada a ese ni-vel puede verse disminuida (fig. 3).La instauración inicial del tratamiento in-sulínico (o bien en diabéticos descom-pensados), debido a la acción antinatriu-rética de la insulina, puede seguirse deldesarrollo transitorio de edemas palpebra-les o de extremidades inferiores así comode alteraciones de la refracción ocular, almodificarse la osmolaridad del cristalino.Manifestación infrecuente, secundaria a laadministración de insulina -especialmen-te en sujetos tratados con BIS- y debida ala implantación permanente del catéter,son las infecciones cutáneas debidas a gér-menes gram positivos o a micobacteriasatípicas (M. chelonei).

Complicaciones de lainsulinoterapia intensivaSe han descrito diversas complicaciones13,siendo la más llamativa la frecuencia dehipoglucemias, especialmente en el perío-do nocturno, que suele ser tres veces su-perior a la referida con la terapia insulí-nica convencional19. En ocasiones se tratade “hipoglucemias inadvertidas” o inca-pacidad de percibir por el diabético los sig-nos premonitorios o de “alerta” de las mis-mas. Al mayor riesgo de hipoglucemia enestas situaciones de insulinoterapia inten-siva contribuyen el propio estricto controlmetabólico, las hipoglucemias reiteradas

previas, la edad, la duración de la diabe-tes, la presencia de neuropatía autonómi-ca y el consumo de alcohol21.Parece confirmado un significativo incre-mento de peso en los pacientes sometidosa esta eventualidad terapéutica.En fase precoz del tratamiento, y en rela-ción con una rápida normalización de losniveles de glucemia (“normoglucemia dela reentrada”), se ha descrito un empeo-ramiento pasajero de la retinopatía diabéti-ca (presencia de exudados algodonosos)que ulteriormente mejoraría o se estabili-zaría.La calidad de vida, pese al mayor esfuerzoy tiempo dedicado al control metabólicopor los sujetos sometidos a este tipo deterapia, parece ser igual o superior a la delos pacientes diabéticos sometidos a tera-pia convencional.

Consideraciones de lainsulinoterapia en ladiabetes tipo 2

Diferentes aspectos del tratamiento insu-línico, antes enumerados, son comunes ala diabetes tipo 1 y tipo 2.El planteamiento más admitido es que lainsulina debe emplearse en la terapia deldiabético tipo 2 cuando el control meta-bólico resulta ineficaz con el uso de dietay antidiabéticos orales, al haber claudica-do la célula beta frente a la insulinorre-sistencia periférica. En los últimos años al-gunos autores han defendido el empleoinicial de la insulina en el tratamiento deeste tipo de diabetes, basándose en unamejoría de la secreción y sensibilidad in-sulínica (corrección de la “glucotoxicidad”),disminución de la liberación hepática deglucosa y normalización del perfil lipídi-co. Según se deduce del reciente estudioUKPDS22 no existe diferencia significativaen el control metabólico a largo plazo enlos diabéticos tipo 2 tratados con bigua-nidas, sulfanilureas o insulina.Los esquemas terapéuticos a establecer enla diabetes tipo 2 suelen ser múltiples23:1. Una dosis de insulina de acción inter-media o prolongada antes del desayuno oal acostarse.2. Posibilidad de asociar insulina a sulfa-nilureas. La pauta más empleada consisteen la adminitración de insulina NPH en lacena y de sulfonilureas antes de las prin-cipales comidas.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VI)

TABLA 6Objetivos glucémicos de la insulinoterapia

intensiva

Glucemia basal: 70-105 mg/dl

Glucemia postprandial (1 h): 100-160 mg/dl

Glucemia postprandial (2 h): 80-120 mg/dl

Glucemia nocturna (3:00 AM.): 70-100 mg/dl

Fig. 3. Lipodistrofia hipertrófica.

3. Dos dosis de insulina de acción inter-media (desayuno/merienda o desayuno/cena), mezclada en ocasiones con insuli-na de acción rápida. Es la pauta más fre-cuente.4. En circunstancias en que se busque unmás estricto control metabólico del dia-bético, puede acudirse al uso de pautascon tres o cuatro inyecciones de insulina,similares a las empleadas en la diabetestipo 1.5. Es de reseñar, por último, el uso por al-gunos grupos de diabetólogos de BIS yBIP24 en pacientes con diabetes tipo 2; sibien estas clases de administración no en-tran dentro del tratamiento habitual.

BIBLIOGRAFÍA

1. Davidson JK, Galloway JA, Chance RE. Insulin therapy.En: Davidson JK, ed. Clinical Diabetes Mellitus (2ª ed.).New York: Thieme,1991; 266-322.2. Rosenzweig JL. Principles of insulin therapy. En: KahnCR, Weir GC, eds. Joslin´s Diabetes Mellitus (13ª ed.). Phi-ladelphia: Lea & Febiger, 1994; 460-488.3. Home PD. Insulin therapy. En: Alberti KGMM, ZimmetP, DeFronzo RA, eds. International Textbook of DiabetesMellitus (2ª ed.) (vol. I). Chichester: John Wiley & Sons,1997; 899-928.

4. Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin lispro. N Engl J Med1997; 337: 176-183.5. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, KoivistoVA. Insulin analogues and their potential in the manage-ment of diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 1.151-1.167.6. Simpson KL, Spencer CM. Insulin aspart. Drugs 1999;57: 759-765.7. Galloway JA. Treatment of NIDDM with insulin agonistsor substitutes. Diabetes Care 1990; 13: 1.209-1.239.8. Kolacynski JW, Caro JF. Insulin-like growth factor-1 the-rapy in diabetes: physiologic basis, clinical benefits andrisks. Ann Intern Med 1994; 120: 47-55.9. Nolte MS. Insulin therapy in insulin-dependent (type I)diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21: 281-312.10. Heise T, Weyer C, Serwas A, Heinrichs S, Osinga J, Ro-ach P, et al. Time-action profiles of novel premixed prepa-rations of insulin lispro and NPL insulin. Diabetes Care1998; 21: 800-803.11. Pickup JC. Alternative routes and experimental insulindelivery systems. En: Pickup JC, Williams G, eds. Textbookof Diabetes (2ª ed.) (vol. 1). Oxford: Blackwell Science,1997;34.19-34.26.12. Sakr FM. A new approach for insulin delivery via thepulmonary route: Design and pharmacokinetics in non-dia-betic rabbits. Int J Pharm 1992; 86: 1-7.13. Hirsch IB. Implementation of intensive diabetes the-rapy for IDDM. Diabetes Reviews 1995; 3: 288-307.14. Pickup JC. Continuous subcutaneous insulin infusion.En: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes (2ª ed.) (vol 1). Oxford: Blackwell Science, 1997; 34.1-34.12.15. Saudek CD. Implantable insulin pumps. En: AlbertiKGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, eds. International Text-

book of Diabetes Mellitus (2ª ed.) (vol. 1). Chichester: JohnWiley & Sons, 1997; 937-943.16. Linde B. The pharmacokinetics of insulin. En: PickupJC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes (2ª ed.)(vol.1).Oxford: Blackwell Science, 1997; 32.1-32.14.17. Galloway JA, Chance RE. Improving insulin therapy:achievements and challenges. Horm Metab Res 1994; 26:591-598.18. Caro JF. Insulin-dependent diabetes mellitus in adults.En: Bardin CW, ed. Current Therapy in Endocrinology andMetabolism (3ª ed.). St. Louis: Mosby, 1994; 384-394.19. The Diabetes Control and Complications Trial Rese-arch Goup. The effect of intensive treatment of diabetesand development and progression of long-term complica-tions in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med1993; 329: 977-986.20. Fineberg SE, Anderson Jr JH. Complications of insulintherapy. En: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, eds.International Textbook of Diabetes Mellitus (2ª ed)(vol.1).Chichester: John Wiley & Sons, 1997; 955-963.21. Tamborlane MW, Amiel SA. Hypoglycemia in the trea-ted diabetic patient. En: Frier E, Fisher M, eds. Hypoglycae-mia and diabetes. London: Edward Arnold, 1993; 313-327.22. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Inten-sive blood glucose control with sulfonylureas or insulincompared with conventional treatment and risk for compli-cations in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lan-cet 1998; 352: 837-853.23. Edelman SV, Henry RR. Insulin therapy for normalizingglycosylated hemoglobin in type II diabetes: implications,benefits and risks. Diabetes Reviews 1995; 3: 308-334.24. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Hen-derson WG, Henry RR, Kelley DE, et al. Implantable insulinpump vs. multiple-dose insulin for non-insulin-dependentdiabetes mellitus. JAMA 1996; 276: 1.322-1.327.

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TRATAMIENTO INSULÍNICO