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Tratamiento farmacológico de la esteatohepatitis
no alcohólica y nuevasperspectivas terapéuticas.
Prof. Manuel Romero GómezUGC IC Aparato Digestivo.
Hospital Universitario VirgenMacarena-‐RocíoInstituto de Biomedicina de Sevilla.
Universidad de Sevilla. Sevilla.
Sevilla, 28 de Mayo de 2016
ü En pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad hepática, cardiovascular o con supervivencia comprometida:oDefinido por datos histológicosoDefinido por parámetros bioquímico-‐epidemiológicos
üEn pacientes sometidos a intervención con dieta y ejercicio físico que no responden
¿Cuándo está indicado el tratamiento farmacológico en pacientes con enfermedad metabólica hepática grasa?
Criterios histológicos
Esteatosis Inflamación NASH Fibrosis
Angulo et al Gastro 2015Ballooning >> NASH >> Fibrosis
N=139 (liver Bx: 1974-‐1993) w/o advanced fibrosis >> Follow-‐up: 3168 person-‐year Death 74 (53%) >> Liver-‐related 10 (7%) malignacies 17 (12%) CV 29 (21%) other 18 (13%)
Parameter aHR p
NAS 5-‐8 vs. 0-‐4 0.87 (0.51-‐1.46) 0.59
NASH vs. no-‐NASH 1.17 (0.57-‐2.41) 0.67
Moderate SAF 1.23 (0.-‐3.04) 0.64
Severe SAF 2.65 (1.19-‐5.93) 0.02
SAF score
Mild A<2 y/o F<2
Moderate A2 y/o F2
Severe A>3 y/o F>3
Angulo et al. Gastro 2015Bedossa P et al. Hepatology 2012
Hagstrom et al. J Hepatol 2016
NASH+
FIBROSIS
Prediction of NASH resolution
N=261 patients treated with lifestyle intervention and paired liver biopsies
(140 in derivation set / 121 in temporary validation set)
AUC in derivation (0.96) and validation (0.95) sets
≤ 46.15 NPV = 92%
≥ 69.72 PPV = 91%
Vilar-Gomez, Romero-Gomez, Hepatology 2016Armstrong M et al. Hepatology 2016
NASHRES formula for calculating NASH resolution probability: EXP (0.047 + 0.972 x weight loss + 2.194 x normal levels of ALT (EOT) – 3.076 x type 2 diabetes – 2.376 x NAS ≥ 5 – 0.102 x age) / (1 + EXP (0.047 + 0.972 x weight loss + 2.194 x normal levels of ALT (EOT) – 3.076 x type 2 diabetes – 2.376 x NAS ≥ 5 – 0.102 x age)) x 100.
LEAN study Liraglutide 48w (n=45) NASHRES 39% (Lir) vs. 9% (plac)A cutoff < 46.15 accurately predicted non-‐NASH resolution (specificity: 0.94) with an overall NPV 84% & PPV 67%
Edad >> Diabetes Transaminasas
NASH + Fibrosis
Lifestyle interventions at least for 1 year
DietPhysical activityBehavioral therapy
High probability of NASH/FIB resolution
Compute NASH & FIB resolution score
≥ 69.72 ≤ 46.15
Low probability of NASH resolution
Consider drug therapy Consider long-term weight- and -noninvasive fibrosis management
Algorithm for management of patients with biopsy-‐proven NASH
Vilar-‐Gomez, Romero-‐Gomez, et al. Gastroenterology 2015; Hepatology 2016
N=293 NASH proven patients
Low-‐fat hypocaloricdiet+
walking 200 min/w+
questionnaire +
Group sessions
Unfavorable patient- and disease-related factorsType 2 diabetes, women, a NAS ≥ 5 and older people
Indicación de tratamiento farmacológico: § El tratamiento con fármacos debe restringirse a los pacientes con esteatohepatitis y fibrosis (B1).
§ Se debe indicar en pacientes que no consiguen resolución de la esteatohepatitis después de una intervención con dieta y ejercicio físico durante un año (B1).
§ Pacientes en riesgo de progresión de la enfermedad como diabéticos, pacientes con síndrome metabólico, ALT persistentemente elevada, datos de actividad inflamatoria hepática, podrían ser candidatos a tratamiento farmacológico (B1).
Recomendaciones
Objetivos a cumplir con el tratamiento: Resolución de la esteatohepatitis y regresión de la fibrosis definido por la normalización de las cifras de ALT teniendo en cuenta factores basales no modificables como la diabetes, la edad o el grado de daño hepático (B1). La duración del tratamiento no está definida pero en pacientes con ALT basal elevada y sin normalización de las cifras de transaminasas después de seis meses se debe interrumpir el tratamiento (C2).
Recomendaciones
Free fatty acidsObesity -‐ hyperlipidemia
Insulin resistanceType 2 Diabetes Mellitus
Oxidative stressMulti-‐organelle failure
Genes: PNPLA3, TM6SF2, GSK1, FGF21
MicrobiomeBacterial translocation alcohol production
Cytokines, myokines, adipokines
Epigenetics: miRNA122, miRNA 224, miRNA200b; lncRNA
Bile acids
Meta-‐‑analysis of histological improvement with Metformin
Steatosis Lobular Inflammation
Ballooning Fibrosis
No improvementMusso et al, Diabetologia, 2012
Franciosi et al, Plus One, 201344% risk reduction vs SU
Meta-‐‑analysis of histological improvement with TZD
Musso et al, Diabetologia, 2012
Steatosis Lobular Inflammation
Ballooning Fibrosis
The effectiveness of Vitamin E in NAFLD/NASH clinical trials
Varying quality & Conflicting results
PIVENS RCTnon-‐diabetic and non-‐cirrhotic patients with NASH
Sanyal A., N Engl J Med 2010
247 patients
83 placebo 84 Vit E (800 IU/d)
80 Pioglitazone30 mg/d
96 w follow-‐up, repeated biopsies
Reductions in hepatic steatosis in both treatments
No improvement in fibrosis scores in both treatments43%
34%19%
0
10
20
30
40
50
E Pio Placebo
P = 0.001
NAS-‐im
provem
ent %
Overview of NASH therapy
Metformin Glitazones
DPPIV inhibitors GLP1-‐RA
Farnesoid X receptor (FXR)
agonists Obeticholic Acid
PPAR α/δ agonists Elafibranor
o No long-‐term data on these interventions and clinical outcomes
o No FDA-‐ or EMA-‐approved therapy
Vitamin E
o La vitamina E a dosis de 800 IU/d mejora la histología hepática en pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica demostrada por biopsia (1B).
o La vitamina E se puede utilizar en el tratamiento de pacientes con steatohepatitis no alcohólica en periodos cortos de tiempo para mejorar la seguridad (B2).
o La vitamina E no está indicada en pacientes con diabetes, sin diagnóstico histológico, ni en pacientes con cirrosis (C1).
o La pioglitazonapuede usarse en el tratamiento de pacientes no diabéticos con esteatohepatitis demostrada por biopsia por periodos cortos de tiempo como uso compasivo (B2)
Recomendaciones
Sitagliptin vs Placebo Study Design
N=50
Sitagliptin 100 mg/dayN=25
PlaceboN=25
0 124 24
Study Weeks
Labs, MRS, MRI-‐PDFF, and MRE
MRI-‐PDFFRandomization
Vitals, anthropometric, labs
UrineStoolPlasma
UrineStoolplasma
UrineStoolPlasma
Cui et al, J Hepatol, 2016
Dual anti-obesity and anti-NASH effects of GLP-1 agonists
Van Gaal L. European Congress on Obesity (ECO) 2015. Abstract 0S2.1.
N= 52 (17 T2DM & 27 F3/F4)45 paired liver biopsies
39%
9%
0 10 20 30 40 50
Liraglutide
Placebo
NASHRES
P<0.04; O.R. 6.43 (1.2-‐34.4)
Armstrong MJ et al. Lancet 2016
Improvements in liver histology
74
64
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
NA
FLD
Act
ivit
y sc
ore
(%)
P=0.46
61
32
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hep
atoc
yte
ballo
onin
g (%
) 83
64
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ste
atos
is (
%)
4855
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Lobu
lar
infl
amm
atio
n (
%)
P=0.05
P=0.009
P=0.65
Liraglutide Placebo
RR 1.2 (95% CI 0.8-1.7) RR 1.9 (95% CI 1.0-3.8) RR 1.8 (95% CI 1.1-3.0) RR 0.9 (95% CI 0.5-1.7)
Liraglutide Placebo
Kleiner Fibrosisn (%) improvementn (%) worsening
-‐0.2 (0.8)6 (26.1%)2 (8.7%)*
0.2 (1.0)3 (13.6%)8 (36.4%)
Armstrong et al Lancet 2016
FXR EC50(agonism) x100 FXR agonism vs. cheno
Obeticholic Acid & NASHINT 747
6α-‐ethyl chenodeoxycholic acid
Mudaliar S, et al. Gastro 2013;;145:574-582.Albanis E et al. AASLD 2005
N=219 NASH (110 OCA vs. 109 PLC)
Obeticholic acid in NASH
p=0,004
p=ns
p=0,0002
35
22
45
19
13
21
FIB regression
NASH resolution
NAS > 2
0,16
-‐0,02
0,22
-‐0,22-‐0,19
0,03
-‐0,22
-‐0,08
Colesterol total HDL LDL Triglicéridos
Ácido obeticólico Placebo
p=0,0009
p=0,01
p<0,0001
p<0,88
Neuschwander-‐Tetri et al, Lancet 2015
N=283n=141 Obeticholic acid (25 mg/d)n=142 placebo 72 w.
Effect of OCA on IR
Neuschwander-‐‑Tetri, Lancet 2014
Mudaliar, Gastro 2013
OCA Increases Insulin Sensitivity in Patients with Type 2 Diabetes and NAFLD
Low Dose Insulin Clamp High Dose Insulin Clamp
Placebo 25 mg 50 mg
-40
-20
0
20
40
60
80
N=17 N=15 N=12
p = 0.019 p = 0.060% Change in GDR
Placebo 25 mg 50 mg-40
-20
0
20
40
60
N=17 N=15 N=12
p = 0.036 p = 0.076% Change in GDR
Mudaliar Gastroenterology 2013;145:574-‐582.
Both doses vs placebo: p=0.048 Both doses vs placebo: p=0.022
Absence of safety concern,Absence of PPAR deleterious effect |
GFT505: agonist dual PPARα/δ–no PPARγ
Anti-‐inflammatory properties |
Favorable effects on plasma lipids | Improvement of markers of liver dysfunction |
Improvement of glucose homeostasis & insulin sensitivity|
GFT-‐505
Cariou et al, Diabetes Care.2013;; Ratziu et al. Gastro 2016
19%
19%
12%
9%
0% 5% 10% 15% 20%
NASH
NASH>4PLB
120mg
NASH resolution (120 mg/d): 1.94 (1.08-‐3.48); p=0.027 N=234
Patients with NASH resolution after receiving elafibranor 120 mg had reduced liver fibrosis stages compared to those without NASH resolution (mean reduction of 0.65+0.61 in responders for the primary outcome vs an increase of 0.10+0.98 in non-‐responders; P<.001).
GOLDEN study -‐‑ elafibranorResolution defined by a score of B0 and lobular inflammation score of 0/1 AND no worsening in fibrosis (progression by one stage)
Ratziu et al Gastro 2016
Ratziu et al Gastro 2016
GOLDEN study -‐‑ IR
Pregunta: ¿Existe fundamentos para desarrollar fármacos agonistas del receptor X Farnesoide (FXR), dual PPAR y GLP-‐1?
Los mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de estatohepatitis no alcohólica y fibrosis son variados y la identificación de dianas moleculares precisas ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que en Fase II de desarrollo demuestran superioridad frente a placebo (A1).
Se ha de culminar el desarrollo de estos fármacos (ensayos clínicos en Fase III) para alcanzar recomendaciones basadas en la evidencia ya que en el momento actual se han de considerar fármacos no recomendables (A1).
Recomendaciones
Early experimental therapies for NASH
Mechanism Drug
FXR agonist LJN452
CYP7A1 inhibitor FGF-‐19Multi-‐target FGF-‐21
Reduction in lipogenesis ACC inhibitors ND-‐630
Inhibition of liver inflammation (tissue infiltration by lymphocytes monocytes)
VAP1 inhibitors
LPS neutralization VLX 103 / Imm I 24-‐E
Inhibition of TG synthesis DGAT2-‐ASO
Weight loss, hepatic fat oxidation, MetAP2 ZGN-‐201
Peripheral CB1R blockade RYI-‐018CCR2/CCR5 Cenicriviroc
Indicación de tratamiento farmacológico: El tratamiento con fármacos debe restringirse a los pacientes con esteatohepatitis y fibrosis (B1).Se debe indicar en pacientes que no consiguen resolución de la esteatohepatitis después de una intervención con dieta y ejercicio físico durante un año (B1).Pacientes en riesgo de progresión de la enfermedad como diabéticos, pacientes con síndrome metabólico, ALT persistentemente elevada, datos de actividad inflamatoria hepática, podrían ser candidatos a tratamiento farmacológico (B1).
Objetivos a cumplir con el tratamiento: Resolución de la esteatohepatitis y regresión de la fibrosis definido por la normalización de las cifras de ALT teniendo en cuenta factores basales no modificables como la diabetes, la edad o el grado de daño hepático (B1). La duración del tratamiento no está definida pero en pacientes con ALT basal elevada y sin normalización de las cifras de transaminasas después de seis meses se debe interrumpir el tratamiento (C2).
Recomendaciones
La vitamina E a dosis de 800 IU/d mejora la histología hepática en pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica demostrada por biopsia (1B).La vitamina E se puede utilizar en el tratamiento de pacientes con steatohepatitis no alcohólica en periodos cortos de tiempo para mejorar la seguridad (B2). La vitamina E no está indicada en pacientes con diabetes, sin diagnóstico histológico, ni en pacientes con cirrosis (C1).Utilización de pioglitazona en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.La pioglitazona puede usarse en el tratamiento de pacientes no diabéticos con esteatohepatitis demostrada por biopsia por periodos cortos de tiempo como fármaco off-‐label (B2)Pregunta: ¿Existe fundamentos para desarrollar fármacos agonistas del receptor X Farnesoide (FXR), dual PPAR, GLP-‐1 y antagonistas CCR2/CCR5?Los mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de estatohepatitis no alcohólica y fibrosis son variados y la identificación de dianas moleculares precisas ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que en Fase II de desarrollo demuestran superioridad frente a placebo (A1).Se ha de culminar el desarrollo de estos fármacos (ensayos clínicos en Fase III) para alcanzar recomendaciones basadas en la evidencia ya que en el momento actual se han de considerar fármacos no recomendables (A1).
Recomendaciones
Thank You
Courtesy-‐ Dr. David Kleiner