tratamiento de la osteopososis ¿ cuanto tiempo …
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Dra. Silvina Mastaglia
Laboratorio de Enfermedades Metabólicas Óseas ,
Hospital de Clínicas , Instituto de Inmunología, Genética
y Metabolismo (INIGEM)
CONICET- UBA
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOSOSIS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
EFECTO DE LA DISCONTINUACIÓN
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
RALENATO DE ESTRONCIO
TERIPARATIDA BIFOSFONATOS
DENOSUMAB
CALCITONINA
DENSIDAD MINERAL
OSEA FRACTURAS
TRH
SERM
•Anti-Catabólicos: son aquellos que actúan reduciendo el remodelamiento óseo
•Anabólicos: son aquellos que actúan por aumento del remodelamiento óseo pero
incrementando la formación más que la resorción.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
R1 R2
C P HO
O OH
P OH
OH
O
R1: Determina la afinidad de la unión al hueso
R2: Determina la potencia antiresortiva
R1 R2
C P HO
O OH
P OH
OH O
Tasa de remodelamiento
óseo
Cantidad de medicación que
alcanza al hueso
R1: Determina la afinidad de
la unión al hueso.
R2: Determina la potencia
antiresortiva.
FACTORES DETERMINANTES DE UNIÓN AL HUESO
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
MECANISMOS DE ACCION
No Nitrogenados
Muerte prematura del
osteoclasto por producción
de sustancias tóxicas.
Ejemplos
Etidronato
Clodronato
Tiludronato
Nitrogenados
Inhiben la enzima
farnesilpirofosfatasa produciendo
una reducción de la actividad del
osteoclasto y acelerando la
apoptosis celular
Ejemplos
Alendronato
Risedronato
Zoledronato
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
Tipo Dosis Frecuencia Vía de Administración
Alendronato 70mg Semanal Oral
Risedronato 35mg Semanal Oral
Risedronato 150mg Mensual Oral
Ibandronato 150mg Mensual Oral
Pamidronato 30mg c/ 3 meses IV
Ibandronato 3mg c/3 meses IV
Ac. Zoledrónico 5mg Anual IV
Oral: intolerancia gastrointestinal, artralgia y mialgias
Intravenosa (IV): reacción de fase aguda.
FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL
USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS
BIFOSFONATOS
Paciente Edad/Sexo
Diagnóstico Alendronato
(años)
Otros
Fracturas
Grupo A
1 55/F Osteoporosis 6 Ca, D Sacro
2 76/F Osteoporosis 7 Ca, D Vertebra
3 52/F Osteopenia 8 Ca, D Fémur
4 68/M Osteoporosis 8 Ca, D Fémur (B)
Grupo B
5 68/F Osteoporosis 3 E2, Ca, D Sacro/ Isquion
6 70/F Osteoporosis 5 E2,Ca,D Pubis
7 67/F Osteopenia 5 E2,Ca,D Fémur(B)
Grupo C
8 49/F GIO (asma) 3 Prednisona Fémur
9 64/F GIO(Fibromialgia) 4 Prednisona Fémur
Odvina CV; 2005
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO
BIFOSFONATOS
HISTOMORFOMETRIA OSEA
HUESO TRABECULAR S. ENDOCORTICAL S. INTRACORTICAL
Pacientes Control Pacientes Control Pacientes Control
OS/BS(%) 3.70± 5.09 14.30±6.30 2.52±3.79 24.40±14.40 2.42±2.22 18.70±7.90
ob.S/BS 0.70±1.22 4.40±2.00 0.10±0.31 6.86±7.05 1.71±3.87 5.86±3.36
Oc.S/BS(%) 0.30±0.29 0.70±0.70 0.60±0.61 1.41±1.68 0.55±0.50 1.01±0.79
*BFRμm3/μm2/yr 0.32±0.37 15.0±0.80 0.08±0.13 25.0±23.0 4.39±7.63 23.0±15.0
Odvina CV y col. ; 2005
La tasa de formación ósea fue de 30 a 100 veces menor comparado con los controles
Severa Supresión del Remodelamiento Óseo
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO
BIFOSFONATOS
Odvina CV y col. ; 2005
HISTOMORFOMETRIA OSEA
CONTROL ALENDRONATO
AUSENCIA DE LA DOBLE MARCACION CON TETRACICLINA
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO DE BIFOSFONATO
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO
Criterios Mayores
1. Localización subtrocantérica o diáfisis femoral
2. Mínimo trauma
3. Trazo de fractura transversal
4. Fractura completa que se extiende a través de ambas corticales
5. Engrosamiento cortical y no conminuta
El diagnóstico se basa en la presencia de al menos 4 de los 5 criterios mayores
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
Task Force ASBMR; 2014
Criterios Menores*
1. Reacción periosteal localizada en cortical lateral
2. Engrosamiento de la cortical de la diáfisis
3. Bilateralidad
4. Síntomas prodrómicos como dolor en ingle o muslo
5. Retraso de consolidación de fractura (26%)
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO
* Los criterios menores no son requeridos para el diagnóstico
INCIDENCIA
1.8/100.000 por año con 2 años de exposición
113/100.000 por año con 8 a 9 años de exposición
↓70% /años del riesgo de AFF desde el último uso de BPS
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
BIFOSFONATOS
FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL
USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS
OBJETIVO
Describir la evolución de tres casos de fracturas atípicas asociadas con
el uso prolongado de bifosfonatos en las cuales hubo un retraso de la
consolidación de las fracturas
Caso1: 57 años Caso 2: 75 años Caso 3: 74años
Bifosfonato (años) Alendronato
(7años)
Alendronato
(15 años)
Alendronato
(12 años)
Menopausia (años) 49 50 53
Dolor prodrómico No Sí (>1año)* Sí *
Factores Asociados No No No
Tipo de Fractura Diafisiaria Fémur
Derecho
Diafisiaria Fémur
Izquierda
Diafisiaria Fémur
Derecho
Bilateralidad de la
fractura Sí No No
Retraso de
consolidación 10 meses 14 meses 10 meses
RETRASO DE CONSOLIDACION DE FRACTURAS ATIPICAS
ASOCIADAS AL USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS
CASOS CLINICOS
* Tiempo transcurrido desde la aparición del dolor hasta la fractura
EVOLUCION RADIOGRAFICAS
CASO 1
1er MES 3er Mes 6to Mes
POST-TERIPARATIDA PRE-TERIPARATIDA
EVOLUCION RADIOGRAFICAS
CASO 2
PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA
1er MES 2do Mes 6to Mes
EVOLUCION RADIOGRAFICAS
CASO 3
PRE-TERIPARATIDA POST-TERIPARATIDA
1er MES 2do MES 4to MES 6to MES
LABORATORIO DEL METABOLISMO MINEAL
CASO 1 CASO 2 CASO 3
TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día)
Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior
Calcemia
(8.9-10.4mg%) 8.8 8.9 9.3 9.2 9.8 9.1
Fosfatemia (2.6-4.4m%)
3.2 3.3 4.0 3.5 4.1 4.3
250HD (>30ng/ml)
40.0 98.2 28.6 42 30.0 38.0
Crosslaps sérico (80-590ng/ml)
318 348 217 214 366 397
FAO (31-95UI/l)
76.0 52.8 NA NA 60 60.0
PTHi (6-65pg/ml)
44.0 64.0 46.7 17.8 62 68.0
Calciuria 24h (hasta 250mg)
189 131 113 126 NA NA
FAO: fosfatasa alcalina ósea; PTHi: Hormona paratiroides
DENISIDAD MINERAL OSEA
CASO 1 CASO 2 CASO 3
TRATAMIENTO CON TERIPARATIDA (20µg/día)
Previo Posterior Previo Posterior Previo Posterior
Columna lumbar (L2-L4)
(g/cm2) 0.928 0.939 0.942 NA 1081 1227
T-Score -2.3 -2.2 -2.2 NA -1.0 0.2
Cuello Femoral
(g/cm2) 0.963 0.926 0.755 NA 0.792 0790
T-Score -0.1 -0.5 -1.9 NA -1.6 -1.6
*Fémur Total
(g/cm2) 0.808 0.832 0.810 NA 0.811 0.830
T-Score -1.6 -1.4 -1.6 NA -1.6 -1.4
(DXA-Lunar – Prodigy)
*La densitometría corresponden al fémur contralateral a la fracturas atípicas asociadas al uso prolongado
de bifosfonatos
Callo Cartilaginoso
Formación ósea
Intramembranosa
Condrocitos
Callo óseo con remanentes
cartilaginosos
Hueso Normal
Evolución de
la Fractura
Fractura ósea
Interrupción de los vasos
sanguíneos
Hematoma
Remodelamiento óseo
Hueso
fracturado
Gran callo
cartilaginoso
Mineralización
(hueso nuevo) Unión ósea
Inicio de la mineralización
ETAPAS DE LA FORMACIÓN DE CALLO ÓSEO
FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL
USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS
TERIPARATIDA
FRACTURAS ATIPICAS DE FEMUR ASOCIADAS AL
USO PROLONGADO A BIFOSFONATOS
TERIPARATIDA
Una dosis de 20 µg/día subcutánea de teriparatida fue efectiva y segura en este
grupo de pacientes con diagnóstico de retraso de consolidación de fracturas
atípicas asociadas al tratamiento prolongado con bifosfonatos
Sin embargo, consideramos que la evidencia mostrada es insuficiente para
concluir que la administración de teriparatida fue el factor determinante para la
consolidación de la fracturas en este grupo de pacientes
El tiempo transcurrido desde la fractura pudo haber favorecido a la
consolidación de la misma más allá de la administración de teriparatida
Futuros estudios son requeridos para confirmar la eficacia y seguridad de la
administración de teriparatide en el retraso de consolidación de fracturas
asociada al uso prolongado de bifosfonatos
Paciente de sexo femenino de 71 años de edad que fue derivada por el
servicio de diabetes por osteoporosis severa: fractura de muñeca izquierda (68
años) y cadera derecha (69 años), motivo por el cual estaba siendo medicada al
momento de la consulta con alendronato 70mg/semanal desde hacía un año
Antecedentes Patológicos :
Diabetes tipo II insulinorequeriente
Retinopatía diabética
Ojo seco
Pie diabético
Antecedentes Ginecológicos:
Menarca: 16 años G5 P5
Menopausia: 50 años
Terapia Hormonal de Reemplazo: No
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA
Examen Físico
Peso: 62500 Talla:158cm IMC:25 kg/m2
Se observó al examen físico un incremento importante de la cifosis dorsal.
Se solicitó:
Densitometría (columna lumbar y fémur)
Laboratorio del metabolismo mineral
Radiografía de columna dorsolumbar
Medicación
Insulina ( NPH 12U por la mañana y 6U la noche)
Glibenclamida 5mg/día
Atenolol 50mg/ día
Alendronato 70mg/ semanal y citrato de calcio 320mg/día
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA
Conducta Odontológica:
Se realizó toilette de la zona y toma biopsia confirmando el
estudio anatomopatológico el diagnóstico de BONJ (Figura 3)
Se realizó curetaje sucesivos, tratamiento con antibiótico y
lavajes con clorhexidine 0.12%
Resolución del cuadro a los 20 meses pos tratamiento
odontológico descrito
La paciente fue citada para continuar con controles periódicos a los
cuales no concurrió.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA
LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL DURANTE EL
PERIODO DE RESOLUCIÓN DE ONJ
Valor Hallado Valor de Referencia
Calcemia 9.7mg% 8.4-10.5mg%
Fosfatemia 2.9 mg% 2.6-4.4mg%
Fosfatasa Alcalina
Ósea
63UI/l 31-95IU/l
Crosslaps Sérico 192ng/l 80-590ng/ml
25OHD 28ng/l ≥30ng/l6
Cau/Cru 0.06mg/mg 0.22mg/mg
RADIOGRAFIA PANORAMICA DE MAXILAR
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA
RADIOGRAFIA PERIAPICAL LESION DERECHA MAXILAR
SUPERIOR
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA
CASE 2
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos (ONJ) es una entidad
caracterizada por un área expuesta de hueso de mandíbula (67%) o maxilar superior
(26%) o ambos (8%) que no cicatriza por un período de seis a ocho semana en
pacientes que se hallan bajo tratamiento con bifosfonatos
INCIDENCIA
1./10.000 a 1/100.000 pacientes tratados por año
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA ASOCIADA AL USO DE BIFOSFONATOS
Injuria ( extracción
dentaria, cirugía , trauma local)
Lesión en Mucosa
Lesión Ósea
Infección
Liberación BP
Inhibición de proliferación
celular
POSIBLE PATOGENESIS
Reid IR; 2009
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: BIFOSFONATOS
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
FRACTURAS ATIPICAS ASOCIADA AL USO PROLONGADO
PREVALENCIA DE USO DE BPS ENTRE MUJERES 55 AÑOS
Data source : Medical Expenditure Panel Survey
Jha S y col; JBMR 2015
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Tres preguntas son requeridas para intentar responder esta
pregunta:
¿La eficacia antifractura es sustentable con la terapia
prolongada?
¿El tratamiento prolongado produce daño al hueso?
¿La suspensión del tratamiento resulta en un
resurgimiento de la fragilidad ósea?
EFECTO ANTIFRACTURA
CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO
Liberman UA y col; 1995
Diseño: randomizado, doble ciego, placebo control
Duración: 36 meses
Población:
Grupo Placebo (n=355)
Grupo Alendronato (n=526): 5, 10, 20 mg/día
Edad: 64 años
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
EFECTO ANTIFRACTURA
COLUMNA LUMBAR CUELLO FEMORAL
Placebo 5mg/día 10mg/día 20mg/día/ 5mg/día
Liberman UA y col; 1995
-4
-2
0
2
4
6
8
10
0 12 24 36
%
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
0 12 24 36
MESES MESES
p<0.001
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
EFECTO ANTIFRACTURA
Liberman UA y col; 1995
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
6 12 24 30 36
MESES
FRACTURAS VERTEBRALES
Placebo 10mg/día
55%
X±E
S ta
lla (
mm
)
Fracturas No vertebrales ↓21%
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS)
CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control.
Duración: 2da extensión, 6-7 años
Población:
Discontinuadas (n=115)(20/5mg/PBO) Alendronato 5mg/día (n=113)
Alendronato 10mg/día (n=122)
Edad (X±DS): 63 años.
Tonino RP;2000
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (7AÑOS)
COLUMNA LUMBAR
Alendronato 5mg Alendronato 10mg Discontinuadas
Tonino RP;2000
CUELLO FEMORAL
Fosfatasa Alcalina Ósea ↓60% NTX Urinario 75%
%
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7
11.4%
Años
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6 7
4.9%
Años
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO Diseño: Randomizado, doble ciego placebo control.
Duración: 3er extensión, 8-10 años
Población:
Discontinuadas (n=83)(20/5mg/PBO) Alendronato 5mg/día (n=78)
Alendronato 10mg/día (n=86)
Edad (X±DS): 63±7 años Bone HG y col ; 2004
TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS)
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
TRATAMIENTO CONTINUO CON ALENDRONATO (10 AÑOS)
0
2
4
6
8
10
12
14
COLUMNA LUMBAR
% 13.7%
Años
Alendronato 5mg
Bone HG y col ; 2004
Alendronato 10mg Discontinuadas
Fosfatasa Alcalina Ósea ↓60% NTX Urinario 80%
FEMUR TOTAL
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Años
6.0%
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Tratamiento asignado en el estudio original (3 años) y extensiones
Bone HG y col ; 2004
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Seeman E; 2009
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
0
14
28
42
56
70
84
-8 Semanas 0 4 8 12 18
Alendronato Tratamiento
Risedronato
Control
TIBIA PROXIMAL
Tasa
de
form
ació
n /
su
per
fici
e ó
sea
(m
icro
n/m
icro
n2/a
ño
)
Fuchs RK y col; 2008
HISTOMORFOMETRIA
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO
0
0.4
0.8
1.2
1.6
0 6 12 24 36 48
Placebo
Alendronato
CTX (promedio ng/ml)
Retratamiento Suspensión Seeman E; 2009
(Meses)
BIFOSFONATOS
¿ EL TRATAMIENTO ES DE POR VIDA?
DENSIDAD MINERAL OSEA
0
-4
4
8
12
0 6 12 24 36 48
Placebo
Alendronato
Columna lumbar (%)
Retratamiento Suspensión
(Meses)
Seeman E; 2009
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
¿La eficacia antifractura es sustentable con la terapia
prolongada?
La eficacia antifractura más allá de 5 años de tratamiento no está
demostrada ya que muchos estudios no alcanza esa duración
Los estudios que presentan una extensión mayor a 5 años
sufrieron la pérdida de parte de la muestra poblacional randomizada
para tratamiento o placebo.
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
¿El tratamiento prolongado produce daño al hueso?
El uso de bifosfonatos potentes en términos de resorción ósea podrían
comprometer la reparación de micro fracturas y alterar la matriz del hueso
produciendo una acumulación del daño óseo
Las fracturas atípicas asociadas al uso prolongado de bifosfonatos se
producen en un porcentaje bajo de los usuarios, lo que sugería que algún
factor individual participarían en su producción
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
¿La suspensión del tratamiento resulta en un
resurgimiento de la fragilidad ósea?
La suspensión del tratamiento resultará en la activación del
remodelamiento óseo, retornando a los niveles pretratamiento.
Si la tasa de adherencia al tratamiento fue baja y el tratamiento
fue inferior a cinco años probablemente el riesgo de fractura este
incrementado en este grupo de pacientes
BIFOSFONATOS ¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Jha S y col; JBMR 2015
Data source : Medical Expenditure Panel Survey
PREVALENCIA DE FRACTURAS Y PRESCRIPCIÓN DE BPS
Mujeres posmenopáusicas tratadas con BPs orales ( 5 años ) o e.v. (3 años)
Fracturas osteoporóticas antes o durante el tratamiento
Sí
Reevaluar riesgo/beneficio Considerar continuar BPs o cambiar por
tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años
No
DMO de cadera T-score -2.5 o alto riesgo de fractura
Sí No
Reevaluar riesgo/beneficios Considerar continuar con BPs por un tiempo no mayor de 10 años o considerar un tratamiento alternativo Reevaluar cada 2 a 3 años
Considerar discontinuar BPs Reevaluar cada 2 a 3 años
Adler RA y col; 2016
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Bajo Riesgo de FX
• DMO ≤-2.0
• No factores de riesgo
• Bajo RMO
Riesgo Moderado de FX
• DMO ≥-2.0 pero ≤-2.5
• No antecedente de FX
• Antecedente familiar de Fx.
de cadera
Alto riesgo de FX
• DMO ≥-2.5 O • Antecedente reciente de
Fx. de columna o cadera • GC • Alto RMO
BPS 2-3 años BPS 2-5 años BPS 10 años*
Drug Holiday DMO: densidad mineral ósea RMO: remodelamiento óseo
*Ajustar dosis del tto a RMO
Villa JC y col; 2016
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Continuar “ Drug Holiday “
No modificación de DMO 3%
CTX 205-450 pg/ml
Sin nuevas fracturas
Reiniciar Bifosfonatos
↓ DMO 4%
CTX 450 pg/ml
Nuevas fracturas
Villa JC y col; 2016
DMO: densidad mineral ósea ( columna lumbar y/o fémur)
CTX: crosslaps sérico
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
INICIAR OTRO TRATAMIENTO
↓ de la DMO 4%
CTX 450pg/ml
Falta de adherencia o efectos adversos bajo tratamiento con bifosfonatos
Nuevas fracturas
Villa JC y col; 2016
FALTA DE EVIDENCIA CIENTIFICA
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
Debido a la falta de evidencia , después de un ciclo de tratamiento ( 5 años)
se debería establecer:
Razón de indicación
Factores de riesgos identificados
Producto administrado
Tasa de adherencia al tratamiento indicado
Tiempo de duración del tratamiento
Evaluación de remodelamiento óseo
Utilización de técnicas no invasivas para evaluar la cantidad y calidad
ósea
BIFOSFONATOS
¿ CUANTO TIEMPO UTILIZARLOS?
ESQUEMA SECUENCIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
¿ EL ORDEN DE LOS FACTORES ALTERA EL PRODUCTO?
TERIPARATIDA: MECANISMO DE ACCION
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Células Mesenquimales
Canalis E y col; 2007
Wnt y BMP
PTH
GH
Preosteoblasto
Osteoblasto
Hueso Nuevo
IGF-1
DENOSUMAB
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230.
Activated Osteoclasts
RANK Ligand
Osteoclast Precursors
Ligando RANK
RANK
OPG
Reducción de estrógeno
OPG
RANK
aumenta
la
expresión
del
Ligando
RANK
Differentiated Osteoclasts
Osteoblasts
El exceso del
Ligando RANK
supera la OPG
RANK
Osteoblastos
Resorción y formación
desequilibrada
El aumento del Ligando RANK en
mujeres posmenopáusicas
conduce a la resorción ósea
excesiva
1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230.
En presencia del M-CSF
CASO CLINICO
Paciente de 58 años , sexo femenino que consulta por osteoporosis
Antecedentes de fracturas
• Fractura de clavícula traumática a los 22 años (accidente
automovilístico)
Antecedentes ginecológicos
Menarca: 13 años FUM: 47 años GIII PI Ab II TRH: no
Antecedentes quirúrgicos
• Apendicectomía
Antecedentes patológicos
• Gastritis crónica
CASO CLINICO
Hábitos
• Ingesta de lácteos: 2 porciones /día (~620mg/día)
• Alcohol/ cigarrillo: ex – fumadora
• Actividad física: caminatas tres veces por semana
Antecedentes familiares de facturas: no
Medicación:
• Ocasionalmente omeprazol de 20mg
• Recibió ibandronato 3mg e.v. cada tres meses por un año
Examen físico:
Peso: 52 Kg Talla: 149 cm IMC: 23kg/m2
CASO CLINICO
DENSITOMETRIA OSEA
Fecha Equipo Columna Lumbar
(L2-L4) Fémur derecho total
g/cm2 T-score g/cm2 T-score
2008 Lunar-DPX 0.766 -3.6 0.749 -2.1
2010 Lunar-DPX 0.813 -3.2 0.805 -1.6
% 6% 7%
IBANDRONATO 3mg e.v. por un año
CASO CLINICO
LABORATORIO DEL METABOLISMO MINERAL
Cas Ps 25(OHD) PTHi CTXs FAO Cau Cru Cau/Cru
9.3 4.0 36 27 404 58 200 900 0.22
8.5-10.5 mg/dl
2.6-4.4 mg/dl
>30 ng/ml
6-65 pg/ml
80-590 ng/l
30-95 IU/l
80-250 mg/24
0.25
Cas: calcio sérico; Ps: fósforo sérico; 25OHD: 25-hidroxivitamina D ; PTHi: parathormona
intacta; CTXs: crosslaps sérico; FAO: fosfatasa alcalina ósea; Cau: calcio urinario; Cru:
creatininuría
Clearence de creatinina: 98ml/min (90-140ml/min)
Glóbulos blancos: 9.300/mm3
CASO CLINICO
EVOLUCION DENSITOMETRICA
0,700
0,720
0,740
0,760
0,780
0,800
0,820
0,840
0,860
0,880
0,900
g/c
m2
0 12 24 36
Tiempo (meses)
6%
Columna Lumbar
↓ 3%
↓4%
IBANDRONATO 3mg E.V.
CASO CLINICO
EVOLUCION DENSITOMETRICA
0,650
0,700
0,750
0,800
0,850
0,900
36 48 60
g/c
m2
Tiempo (meses)
11%
5% Columna Lumbar
TERIPARATIDA
CASO CLINICO
EVOLUCION DENSITOMETRICA
0,860
0,870
0,880
0,890
0,900
0,910
0,920
0,930
0,940
g/c
m2
Tiempo (meses)
72 84
2%
3% Columna Lumbar
DENOSUMAB 60mg s.c.
60
CASO CLINICO
RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA
0,700
0,730
0,760
0,790
0,820
0,850
0,880
0,910
0,940
0,970
g/c
m2
0 12 24 36 48 60 72 84
Tiempo (meses)
Columna Lumbar
Ibandronato
TTPD
21%
DBma
TTPD: teriparatida DBma: denosumab
0,600
0,650
0,700
0,750
0,800
0,850
0,900
0,950
g/c
m2
0 12 24 36 48 60 72 84
Tiempo (meses)
Fémur Derecho Total
CASO CLINICO
RESUMEN EVOLUCION DENSITOMETRICA
Ibandronato
TTPD
DBma
TTPD: teriparatida DBma: denosumab
6%
CASO CLINICO
RESUMEN LABORATORIO METABOLISMO MINERAL
Basal Ibandronato Teriparatida Denosumab
Cas (mg/dl) 9.0 9.3 9.5 9.8
Ps (mg/dl) 4.0 4.2 4.5 4.2
25OHD (ng/ml) 36 36 48 40
PTHi (pg/ml) 27 41 27 42
CTXs (ng/l) 404 331 758 75
FAO (UI/l) 58 66 113 39
Cau (mg/24hs) 180 173 215 146
Cru (mg/24hs) 880 897 990 887
Cau/Cru 0.20 0.19 0.21 0.16
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
Sin anti-resortivo
Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Soc84th Ann Mtg June, 2002; #OR35-6
Anti-resortivo
luego de 6meses
FINAL
PTH
Anti-resortivo
inmediato
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
6 18 30
COLUMNA LUMBAR
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
ESTUDIO DATA –SWITCH
TERIPARATIDA
(n=27)
DENOSUMAB
(n=27)
TERIPARATIDA
(n=27) DENOSUMAB
(n=27)
DENOSUMAB
(n=23)
COMBINACION
(n=23)
1-2 AÑOS 3-4 AÑOS
Leder BZ y col ; 2015 Edad: 65 años
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
ESTUDIO DATA –SWITCH
*p<0.01 Ɨ p<0.05 Leder BZ y col ; 2015 ᵵ p<0.0005
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
0
10
20
30
40
50
60
70
PT
Hi (p
g/m
l)
0 1 6
Meses
*
* p<0.026
** **p<0.029
0 vs. 1 mes
0 vs. 6 mes
Makras P y col; 2013
Grupo A (n=25): DMba + 1 gramo de calcio + 800UI D3
Grupo B(n=22): DMba +2 gramos de calcio+ 1600UI D3
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA
Demeclociclina 150 mg
4 veces por días
0 3 12 15
Demeclociclina 150 mg
4 veces por días
Randomización
4 semanas
Días
Tetraciclina 250 mg
4 veces por días
0 3 12 15
Tetraciclina 250 mg
4 veces por días
Biopsia
20
20 23
Lindsay R y col; 2006
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
CUADRUPLE MARCACION CON TETRACICLINA
TERIPARATIDA DENOSUMAB
Dempster DW y col; 2016
Primera marcación Segunda marcación
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
TRABECULAR ENDOCORTICAL
Índice
Basal 3 Meses Basal 3 Meses
TTPD
(n=31)
DBma
(n=35)
TTPD
(n=31
DBma
(n=35)
TTPD
(n=30)
DBma
(n=35)
TTPD
(n=35)
Dbma
(n=35)
MS/BS
(%)
5.22
(2.63-7.39)
4.78
(2.68-5.19)
18.7 (11.13-26.64)
0.96 (0.44-1.93)
8.54 (5.90-15.6)
8.54 (5.62-12.4)
39.50 (23.92-60.39)
5.42 (2.63-10.15)
BFR/BS mm3/mm2
0.0096 (0.0051-0.014)
0.0091 (0.0048-0.0115)
0.366 (0.0226-0.0543)
0.0014 (0.005-0.0033)
0.0201 (0.0096-0.0353)
0.0169 (0.0092-0.0241)
0.0889 (0.0445-0.1501)
0.0096 (0.0029-0.0193)
INDICES HISTOMORFOMETRICOS
INTRACORTICAL PERIOSTIAL
Índice
Basal 3 Meses Basal 3 Meses
TTPD
(n=30)
DBma
(n=35)
TTPD
(n=31
DBma
(n=35)
TTPD
(n=30)
DBma
(n=35)
TTPD
(n=30)
Dbma
(n=35)
MS/BS
(%)
8.99
(5.74-11.8)
10.16
(6.85-16.9)
21.69 (15.61-30.2)
3.05 (2.03-7.38)
0.73 (0.00-3.25)
0.48 (0.00-1.76)
4.69 (1.24-8.98)
0.00 (0.00-0.00)
BFR/BS mm3/mm2
0.0216 (0.0127-0.0295)
0.0229 (0.0144-0.0376)
0.0668 (0.00465-0.0950)
0.0048 (0.0025-0.009)
0.0008 (0.000-0.033)
0.0005 (0.000-0.0023)
0.0051 (0.0014-0.0111)
0.000 (0.000-0.000)
Dempster DW y col; 2016
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
Dempster DW y col; 2016
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
0 3 Meses
DBma
TTPD
*p<0.001 entre los grupos
Hueso tra
becu
lar
MS
/BS
(%
)
INDICES HISTOMORFOMETRICOS
*
0
10
20
30
40
50
60
70
0 3 Meses
DBma
TTPD
Endo
cort
ical M
S/B
S (
%)
*
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
INDICES HISTOMORFOMETRICOS
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Intr
aco
rtic
al M
S/B
S (
%)
0 3 Meses
*
Dempster DW y col; 2016
DBma
TTPD
*p<0.001 entre los grupos
0
3
6
9
12
0 Meses
*
DBma
TTPD
Peri
ost
io M
S/B
S (%
)
3
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO
0 18
18 0
Alendronato
(n=102)
Raloxifeno
(n=96)
TTPD (n=50)
TTPD + Alendronato (n=52)
TTPD (n=49)
TTPD + Raloxifeno (n=47)
Cosman F y col; 2009 Edad (X):68,5 años
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO
Cosman F y col; 2009
p<0.05
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
Cosman F y col; 2009
ANTI-CATABOLICO- ANABOLICO
Leder BZ y col ; 2015
DBma-TTPD Alendronato -TTPD
*
* %
TRATAMIENTO SECUENCIAL
OSTEOPOROSIS POSMENOPAUSIA
CONCLUSIONES
En el tratamiento de la osteoporosis de la posmenopáusia, el orden en
que se administra Dbma y TTPD incide en la efectividad total del
tratamiento.
TTPD no previene la pérdida de masa ósea administrada
posteriormente a Dbma
En cambio Dbma administrado posteriormente a TTPD incrementa la
masa ósea. El mecanismos por el cual se logra tal efecto aún es
desconocido.
Ambos tratamientos mostraron ser seguros y bien tolerados por los
pacientes.
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB
Visitas
MESES MESES
S
C
R
E
E
N
I
N
G
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
O
N
Día 1 1 6 12 18 Última dosis
24
Denosumab 60mg
Placebo
F
I
N
D
E
L
T
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O
27 30 36 42 48
NO PI
NO PI
F
I
N
D
E
L
E
S
T
U
D
I
O
Extensión del estudio (sin TTO) Estudio de origen (con TTO)
ESTUDIO FREEDOM
PI: producto de investigación
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB
DENSIDAD MINERAL OSEA
Columna Lumbar Fémur total Radio distal
ESTUDIO FREEDOM
Bone HG y col; 2011
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB
MARCADORES DE REMODELAMIENTO OSEO
ESTUDIO FREEDOM
CTXs
Bone HG y col; 2011
PINP
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU
ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS
Estudio FREEDOM: Pacientes Discontinuaron
(n= 1783)
PLACEBO
(n=470)
Denosumab
(n= 327)
Brown JP y col; 2013
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU
ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS
•Diseño: análisis retrospectivo
•Criterios de inclusión
Discontinuación del estudio después de haber recibido 2 de
las 5 dosis
Participación del estudio por un período 7 meses
En TTO
Primera
dosis
Última
dosis 0 7 M
Sin TTO
Fin del
estudio
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU
ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS
Placebo
(n=470)
Denosumab
(n= 327)
Sujetos con fracturas ;n(%) 43 (9) 23 (7)
Número de fracturas 51 26
Vertebral 35 15
No Vertebral 16 11
Cadera 2 1
Tasa de Fractura por 100-años 13.5 9.7
Vertebral 9.3 5.6
No Vertebral 4.2 4.1
Cadera 0.5 0.4
Nuevas fracturas: Plab 9% y Denosumab 7%
Tasa de fractura ( 100/años) : Plab 13.5% y Denosumab 9.7%
Brown JP y col; 2013
CASO CLINICO
Paciente de 72 años que consulta por osteoporosis
Antecedente de fracturas
• Húmero (2013) caída por su propia altura
• Fractura vertebral (L1) en 12/ 2015 espontáneamente
• Otras fracturas vertebrales en los tres meses subsiguientes
espontáneas.
Antecedentes patológicos
• DBT
• HTA / arritmia
• Dislipidemia
Medicación
• Metformina Rosuvastatina
• Bisoprolol AASS
CASO CLINICO
Fecha Equipo L2-L4
(g/cm2) T-score
FIT
(g/cm2) T-score
Ene/ 16 Luna- Prodigy 0.675 -4.4 0.635 -3.0
LABORATORIO
Cas Ps CTX FAO 25OHD PTH TSH Cau/Cru ESD PT
3/16 9.6 3.6 929 58 24# 22 1.41 418 18
5/16 9.4 3.6 1060 56 40 25 - 597* - -
TRATAMIENTO
#Suplementación con vitamina
* Moduretic
Evaluar posibilidad de indicar ácido zoledrónico 5mg
Ideal TPTD si se corrigiera Cau
CASO CLINICO
Diciembre 2015
CASO CLINICO
Enero – Marzo 2016
CASO CLINICO
Género Edad
(años) DX
DMO LS (T-score)
Dosis total (inyecc.)
DMO LS (T-score)
FX (meses)
1 F 59 AR -3.1 (DS) 6 -2.4 (+11%) D10
(15 meses)
2 F 59 OP -3.1 (DS) 5 -2.3 (12%) 5 FX (D/L) 11 meses
3 F 77 OP -4.1 (DS) 5 - 9FX (D/L) 16 meses
Aubry –Rozier B y col; 2016
1. La discontinuación de denosumab incrementa el riesgo de fracturas?
2. Este podría ser explicado por un aumento del remodelamiento óseo ?
3. Debería darse después de la discontinuación alguna medicación ?
PREGUNTAS
DISCONTINUACION DE DENOSUMAB Y SU
ASOCIACIÓN CON LA INCIDENCIA DE FRACTURAS
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
CONCLUSIONES
Existen en la actualidad numerosas opciones terapéuticas para la prevención y
tratamiento de fracturas osteoporóticas
La elección del tratamiento a prescribir estará condicionado por :
• Eficacia
• Seguridad
• Costo
• Conveniencia
• Otros potenciales beneficios de la medicación en relación a las
necesidades del paciente
El tratamiento individualizado es el desafío clínico para alcanzar los mejores
resultados en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.
Definir el momento de discontinuación y el efecto posterior requiere de
mayores estudios clínicos
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
MUCHAS GRACIAS