tratamiento de anemia virgilio alberto salinas rodríguez iii curso de actualizaciÓn en terapeutica...
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Tratamiento de Anemia Virgilio Alberto Salinas Rodríguez
III CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN TERAPEUTICAConsejo Regional I – La Libertad.
3, 4 y 5 de julio de 2014.
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Síndromes de Falla de Médula ósea
Incidencia de SMD relacionada a la edad
Edad
0 0 2 1 2 2 49
16
26
52
59 61
34
10
10
10
20
30
40
50
60
70
20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-
Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.
Incidencia por edad (por 100,000) < 50 años 0.550-59 años 5.360-69 años 15.070-79 años 49.080 años o más 89.0
Prev
alen
cia
Modelo Pronóstico MDACC 14Factor Parámetro Puntaje
Estado Clínico >2 2
Edad 60-64 años 1
> 64 años 2
Plaquetas
< 30,000 3
30 – 49,000 2
50 – 150,000 1
Hemoglobina < 12 gr / dl 2
Blastos en Médula ósea
5 a 10% 1
11 a 19% 2
Leucocitos < 20,000 2Anormalidades genéticas
Cr 7 o > 3 alteraciones 3
Transfusión previa Sí 1
Sobrevida 3 años
0-4 puntos 54 meses 63 %
5-6 puntos 23-30 meses 30 - 40 %
7-8 puntos 13 meses 13 – 19 %
> 9 puntos 5 – 10 meses 2%
Cancer 2008; 113: 1351-1361
Pronóstico de Bajo Riesgo MDACC 15Características Puntos
Citogenética desfavorable 1
Edad > 60 años 2
Hemoglobina < 10 g/dl 1
Plaquetas
< 50,000 por mm3 2
50,000 a 200,000 por mm3 1
Blastos en MO > 4% 1
Score Sobrevida A 4 años
0 puntos NR 78 %
1 punto 83 meses 82 %
2 puntos 51 meses 51 %
3 puntos 36 meses 40 %
4 puntos 22 meses 27 %
5 puntos 14 meses 9 %
6 puntos 16 meses 7 %
7 puntos 9 meses n/a
Leukemia 2008; 22: 538-543
Objetivos del Tratamiento
• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia
• Mejorar deficiencias de células sanguíneas
• Mejorar calidad de vida
Alto riesgo
Bajo riesgo
Problemas asociados
• Edad • Co-morbilidad
Aumento de ApoptosisImpide diferenciación
Displasia hematopoyéticaCitopeniasNo exceso de blastos
Disminuye ApoptosisImpide diferenciaciónIncrementa Proliferación
Displasia HematopoyéticaCitopeniasExceso de blastos
Stem cell normal
Mielodisplasia Temprana
Mielodisplasia Tardía
Leucemia Mieloide Aguda
QuímicosRadiaciónEdad
Primeras Alteraciones:Ciclo celularTranscripción
Alteraciones adicionales:HipermetilaciónSupresión tumoralOncoproteínas
PROGRESIÓN
• Cuadro clínico• Más en mujeres• Anemia severa• Macrocitosis• Plaquetas
incrementada o normal.
• Neutrófilos disminuido o normal
• Rara transformación a leucemia aguda.
• Médula ósea• Displasia
megacariocítica• No exceso de blastos
(<5%)• Citogenética:
Deleción 5q-
Síndrome 5q-
Síndrome 5q- es una Mielodisplasia Heterogénea.
Síndrome 5q-
Síndrome 5q- sólo SIN BLASTOS
Síndrome 5q- sólo CON BLASTOS
Síndrome 5q- + OTRAS SIN BLASTOS
Síndrome 5q- + OTRAS CON BLASTOS
Impacto de Anormalidades Cromosómicas Adicionales en el Síndrome 5q-
Solo deleción del 5q-
Deleción 5q- + 1 adicional
Deleción 5q- + anormalidades múltiplesSobr
evid
a ac
umul
ada
Tiempo (meses)
Sólo del (5q-)Del(5q-) + 1 adicionalDel(5q-) + anormalidades múltiples
Sobrevida Global (< 5% de Blastos en Médula Ósea)
Del (5q)Del (5q) + 1Del (5q) + >2
Sobr
evid
a ac
umul
ada
Tiempo (meses)
Sobrevida Global (< 5% blastos en Médula ósea)
Objetivos del Tratamiento
• Retardo de progresión a LMA • Prolongar supervivencia
• Mejorar deficiencias de células sanguíneas
• Mejorar calidad de vida
Alto riesgo
Bajo riesgo
Problemas asociados
• Edad • Co-morbilidad
Soporte básico
• Monitoreo clínico.• Antibióticos para infecciones.• A. tramexámico en sangrado
refractario.• Transfusiones
• Anemia sintomática• Sangrado con trombocitopenia• Radiación a transfusiones en
candidatos a transplante.• Transfusiones CMV negativo si
es candidato a transplante.
• Citoquinas• Eritropoyetina• Factor estimulante
de neutrófilos• Quelantes de Hierro
• Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1.
• Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml.
Anemia
del(5q-) Lenalidomida
responde continua
Azacitidina /Decitabina o Lenalidomida
No responde
Alo-transplante o pruebas clínicas
no responde
<15% sideroblastos Epo < 500
Epo 40,- 60, 1-3 por semana
responde continua
no responde
Agregar G-CSF
>15% siderobla
stos
Epo >500
Epo 40,- 60, 1-3 por semana + GCSF
Responde continua
responde
No responde
EPO >500
*Buena probabilidad
Globulina antilinfocitaria + ciclosporina
No responde
Pobre probabilidad
Trombocitopenia/neutropenia
GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1
*Buena probabilidad: <60 años, médula ósea hipocelular, clona HPN o HLA DR 15
Ensayo fase I-II con lenalidomida
ResultadosR.mayor R. Menor Total
N-43 21 (49%) 3 (7%) 24 (56%)
5q- (n-12) 10 (83%)RCC 9 (75%)
Variables relacionadas con respuesta: p
-Clasificación FAB 0,07-Alteración citogenética 0,007
List et al. NE J Med, 2005
Lenalidomida en 5q-: diseño del estudio
List et al N E J Med 2006, 355: 1456
N-148FAB: IPSSAR: 77 Bajo 55ARSA 18 Int-1 65AREB 30 Int2-alto 8Otros 23 Inclasif icable 20
Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-46) 10 mg/d. (n-102)
Lenalidomida en NO 5q-: Diseño del estudio
Raza, Blood 2007
N-214FAB: IPSSAR: 47 Bajo 92ARSA 86 Int-1 76AREB 24 Int2-alto 8Otros 37 Inclasif icable 38
Estudio fase II para analizar uso Lenalidomida en pacientes con SMD y sin 5q-
Dosis: Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-114) 10 mg/d. (n-100)
Lenalidomida en Síndrome 5q-
• En Síndrome 5q- lenalidomida logra independencia de transfusiones en 67 %.
• Respuesta dura unos 2 años.• Respuesta citogenética completa en 45 %.
• N Engl J Med 2006. 355: 1456-1465• Blood 2006: 106 Abstract 251
• En Mielodisplasia IPSS bajo/intermedio-1 reduce dependencia de transfusiones.
• Combinado con Epo y G-CSF.• Blood 2008: 111: 86-93
Lenalidomida en no 5q-: Duración de la independencia transfusional
Raza, Blood 2007
Lenalidomida Recomendaciones.
Pacientes con IPSS bajo/Int-1 con del(5q) con anemia sintomática si cumple con alta o intermedia predicción de respuesta deben recibir EPO. Grado 1B
Pacientes que no responden o pierden respuesta a EPO, con IPSS bajo/Int-1 con del(5q) deben recibir lenalidomida 10 mg diario por 21 días cada 28 días. Grado 1B
BCSH Guidelines 2013
Lenalidomida Recomendaciones.
Pacientes seleccionados con IPSS bajo/Int-1 que no logran independencia de trasfusión o pierden respuesta a lenalidomida o que no son elegibles para lenalidomida. Grado 2B.
Lenalidomida no se recomienda a pacientes con del(5q) y > 5% de blastos en médula ósea, anormalidades múltiples citogenéticas además de del(5q), pacientes con IPSS Int-2/alto o con mutación de gen TP53. Grado 2B
BCSH Guidelines 2013
Respuesta a EPO alfa
Grupo Italiano, B J Haematol, 1998
RESULTADOS EPO alfa placebo p
parcial 9/38 4/37
plena 5/38 0/37
Total 14/38 4/37 0.007
RESPUESTA POR GRUPOS FAB
RA 0.0072
RAS 0.6
RAEB 1.0RESPUESTA SEGÚN TERAPIA TRANSFUSIONAL PREVIA
Pre-trasfusional 0.72
No pre-trasfusional 0.0068
Factores de crecimiento en SMD-1- Estudios realizados: 120; muy pocos randomizados y controlados-40- 50% SMD responden a EPO +/- G-CSF
Modelo predictivo
Score:EPO sérica: N. Trasfusional< 500: 0 < 2U/mes: 0 0= 74% respuesta.>500: +1 >2 U/mes: +1 1= 23% respuesta.
2= 7% respuesta
Hellström-Lindberg, B J Haemat 2003
Tratamiento con darbepoyetina: 55% respuestas (30M,25m)
Giraldo P, J Clin Oncol 2006
Meta-análisis
Moyo et al. Ann Hematol,2008
Tratamiento Standard Altas dosis
Eritropoyetina 30,-40, semanal 60,-80, semanal
Darbopoyetina 100,-300, semanal 160-300, semanal
p < 0.001
Eritropoyetina +/-G-CSF
Guías de tratamiento
Recomendación Italiana:AR + ARS con a. moderada/severa
30.000 U/ wEPO < 200 mU /ml
Recomendación Inglesa:AR + AREB* 10.000U/d. X 6 semanas EPO < 200 mU /ml
* No susceptible de t. alogénico
Haematologica 2002; 87:1286B J Haematol 2003; 120: 187
Guía Europea de Tratamiento:EPO < 500 mU /mlEscasas necesidades trasfusionales
60.000U/W 30.000 si respuesta
Eritropoyetina +/-G-CSF Recomendaciones.
Pacientes con IPSS bajo o intermedio-1 con anemia sintomática si cumple con predicción alta o intermedia para respuesta deben recibir EPO. Grado 1B
Pacientes sin sideroblastos deben recibir terapia con EPO. Grado 1B
Pacientes con sideroblastos deben recibir terapia con EPO+G-CSF. Grado 1B.
BCSH Guidelines 2013
Eritropoyetina +/-G-CSF Recomendaciones.
Pacientes deben recibir prueba máximo 16 semanas, esto incluye 8 semanas con dosis inicial de EPO y G-CSF y otras 8 semanas en dosis altas si es necesario. Grado 2B
Pacientes que logran respuesta completa o parcial deben seguir terapia a largo plazo hasta que pierda respuesta y en la dosis mínima. Grado 2B
Nivel de Hemoglobina < 12 gr/dl. Grado 2C
BCSH Guidelines 2013
Tratamiento inmunosupresor
Autor n % respuesta Duración
Yazji, 2003 31 16% 12-60 m
Killik, 2003 30 50% 15,5 m.
Molldrem 2002 6134% IT
55Gr, 47Pl36 m.
Yamada, 2003 18 33% 14 m
Steensma, 2003 8 NR toxicidad
Eficacia de globulina antilinfocitaria + ciclosporina
Haematologica 2007;92:397-400
Inmunosupresores Recomendaciones.
Los inmunosupresores se recomiendan a pacientes con IPSS bajo/Int-1 menores de 60 años con cariotipo normal o trisomía 8. Grado 2C
BCSH Guidelines 2013
Intermedio-2 o Alto riesgo
Terapia intensiv
a*
Donante
SiAlo
transplante
No
Quimioterapia o Azacitidina/ decitabina
No terapia intensiva
Azacitidina/Decitabina oSoporte Básico o Pruebas Clínicas
* Menor de 60 años, buen estado clínico, sin comorbilidad.
Agentes Hipometilizantes
• EORTC establece:– Incremento de independencia de
transfusiones– Reduce cuenta de blastos– Prolonga supervivencia– Respuesta no se evalúa antes de 4 cursos– Útil en pacientes con cariotipo complejo o con
monosomía 7.– Blood 2007: 110: Abstract 817
Genes comúnmente hipermetilados en SMD a LMA
Gen Función del Gen SMD(%) LMA(%)Hipermetilado
Calcitonina Ca++ reabsorción 40-80 50-90E- caderina Ca++-media la adhensión celular 32-78ER Receptor Estrógenico 70-90Myo D Diferenciación célula muscular 50-80p15INK4b Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79 30-90p16INK4a Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10 17RARβ Receptor de ácido retinoico beta +10 >50?WT-1 Proteína supresora tumor Willms -1 50
Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.
Sobrevida Global: Azacitidina vs. CCR
Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n Su
rviv
ing
CCRAZA
Difference: 9.4 months
24.4 months
15 months
50.8%
26.2%
Hipometilizantes vs. Bajas dosis de Citarabina
Nachtkamp et al ASH 2008 Abstract 2657
Agentes hipometilizantes vs. Soporte básico
Kumar et al – 952 pac. 14 Congress EHA 2009 Abstract 661
A Favor deAgentes hipometilizantes A favor de Soporte básico
Respuesta a Decitabina después de falla a Azacitidina
0
2
4
6
8
10
12
14
1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05
Hg
b (
g/d
L),
A
NC
(x
10
+9
/L)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Plt
(x
10
+9
/L)
Hgb ANC Plt
Azacytidine Decitabine
Blasts 7 1 15 7 1
0
2
4
6
8
10
12
14
1-Oct Nov-04 Feb-05 Aug-05 Sep-05 Oct-05 Nov-05 Dec-05
Hg
b (
g/d
L),
A
NC
(x
10
+9
/L)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Plt
(x
10
+9
/L)
Hgb ANC Plt
Azacytidine Decitabine
Blasts 7 1 15 7 1
Borthakur G, et al. Blood, 2006;108:157a Abstract 518.
Transplante alogénico
• Resultados de transplante• SLE : 23-63 %• Mortalidad no
relacionada: 20-68%• Recaída: 24-58%• Beneficiados: 5%
• Transplante no ablativo reduce blastos pero no recaídas.
60483624120
Prop
ortio
n
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
Before 1993
1993–1996
After 1996
P = .02
Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.Blood 2007: 110: Abstract 2462
¿A quién trasplantar?
1. Edad2. Riesgo de la enfermedad3. Co - morbilidad
Low 267 pts
Int-1 314 pts
Int-2 179 pts
High 56 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
perc
ent
Survival
MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk
EFS Age classes
MONTHS
60483624120
1.00
.80
.60
.40
.20
0.00
< 30 yrs (N=71)
31-50 yrs (N=188)
> 50 yrs (N=61)
p=0.04
EBMT
Sorror, Blood 2005
¿Cuándo trasplantar ?
TransplanteInmediato
Transplante en 2 años
Transplante Progresión
Low 6.51 6.86 7.21
Int-1 4.61 4.74 5.16
Int-2 4.93 3.21 2.84
High 3.20 2.75 2.75
From Cutler C, et al. A Decision Analysis of Allogenetic Bone Marrow Transplantation for Myelodysplastic Syndromes: Delayed Transplantation for Low Risk Myelodysplasia is Associated with Improved Outcome. Blood 2004- 1st Ed Publication. Prepublished online March 23, 2004; D01.1182/Blood-2004-01-0338.Copyright American Society of Hematology, used with Permission.
¿Cómo trasplantar?
1. En alto riesgo QT. Previa ¿Sí ó No?:No estudios prospectivos: No puede hacerse recomendación
2. ¿Qué fuente celular, SP ó MO?
Del Cañizo et al. BMT 2003
Martino R, Blood 2006
¿Mini ó Convencional?
Transplante Alogénico Recomendaciones.
Cada paciente debe ser evaluado para TMO. Grado 2B
Considerar el score de riesgo e índice de comorbilidades . Grado 2B
También debe considerarse factores adicionales, como dependencia de trasfusiones, que influye en el pronósticoposterior a trasplante. Grado 2B
BCSH Guidelines 2013
Transplante Alogénico Recomendaciones.
Los datos actuales sugieren que TMO de donantes no emparentados pueden dar resultados similares a de donantes hermanos compatibles. Grado 2B
Regímenes de condicionamiento ablativo se recomienda más que regímenes de intensidad reducida (RIC). Grado 2C.
BCSH Guidelines 2013
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Manejo peri-operatorio.Optimizar eritropoyesis. Minimizar pérdidas de sangre Manejo de anemia.
Pre-operatorio
Identificar, evaluar y tratar anemia.Considerar empleo de sangre autóloga.Considerar empleo de estimulantes de eritropoyesis según el caso.Anemia no tratada es una contraindicación para cirugía electiva.
Identificar y manejar riesgo de sangrado. (historia clínica)Revise medicamentos (para reducir pérdidas de sangre iatrogénica).Planificar procedimiento.
Comparar la pérdida estimada de sangre con la pérdida tolerable.Evaluar y optimizar la reserva fisiológica del paciente.Plan de conservación de sangre para manejo de anemia.
Intra-operatorio
Cirugía coordinar con optimización de masa de hematíes.
Maximizar el flujo de oxigeno.Minimizar el consumo de oxigeno.Evitar y tratar rápidamente las infecciones.Trasfusión basada en evidencia.
Optimizar el gasto cardiaco.Optimizar ventilación y oxigenación.Trasfusión basada en evidencia.
Post-operatorio
Manejo de anemia nutricional.Empleo de estimulantes de eritropoyesis según el caso.Este atento a interacciones entre medicamentos que pueden causar anemia.
Monitorear y manejar sangrado.Mantener normotermia.Minimizar pérdida de sangre.Manejo de hemostasia y anticoagulación.Conocimiento de efectos adversos de medicamentos.
Maximizar el flujo de oxigeno.Minimizar el consumo de oxígeno.Evitar y tratar rápidamente las infecciones.Trasfusión basada en evidencia.
Lancet 2013; 381: 1855–65
Algoritmo de detección y manejo de Anemia.
Hb < 12 en mujerHb < 13 en hombre
Ferritina <30ST < 20 o ambos
Ferritina 30-100ST < 20 o ambos
Ferritina >100ST > 20 o ambos
Deficiencia de Hierro
Riesgo de Deficiencia de Hierro
Anemia Enfermedad
CrónicaTerapia con Hierro
Referencia a GastroNo responde
Algoritmo de detección y manejo de Anemia.
Hb < 12 en mujerHb < 13 en hombre
Ferritina <30ST < 20 o ambos
Ferritina 30-100ST < 20 o ambos
Ferritina >100ST > 20 o ambos
Depuración Creatinina
Deficiencia de Hierro
Riesgo de Deficiencia de Hierro
Anormal Normal
Anemia Enfermedad
Crónica
Enfermedad Renal Crónica
Terapia con HierroReferencia a Gastro
No responde
Algoritmo de detección y manejo de Anemia.
Hb < 12 en mujerHb < 13 en hombre
Ferritina <30ST < 20 o ambos
Ferritina 30-100ST < 20 o ambos
Ferritina >100ST > 20 o ambos
Depuración Creatinina
Deficiencia de Hierro
Riesgo de Deficiencia de Hierro
Anormal Normal B12 o fólico
Normal Bajo
TratamientoAnemia
Enfermedad Crónica
Enfermedad Renal Crónica
Terapia con HierroReferencia a Gastro
No responde
Algoritmo de detección y manejo de Anemia.
Hb < 12 en mujerHb < 13 en hombre
Ferritina <30ST < 20 o ambos
Ferritina 30-100ST < 20 o ambos
Ferritina >100ST > 20 o ambos
Depuración Creatinina
Deficiencia de Hierro
Riesgo de Deficiencia de Hierro
Anormal Normal B12 o fólico
Normal Bajo
TratamientoAnemia
Enfermedad Crónica
Enfermedad Renal Crónica
Terapia con HierroReferencia a Gastro
No responde
Eritropoyetina
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Trasfusión basado en evidencias. • 1942 se estableció Hemoglobina 8 - 10 gr/dl.
Adams RC, Lundy JS. Anesthesia in cases of poor surgical risk: some suggestions for decreasing the risk. Surg Gynecol Obstet 1942; 74: 1011–19.
• 1972 Suministro de oxigeno similar para Hb entre 6 y 10 gr/dl. Finch CA, Lenfant C. Oxygen transport in man. N Engl J Med 1972; 286: 407–15.
• 2002 Probabilidad de muerte con nivel de hemoglobina post-operatoria < 8g/dl AUMENTO 2.5 veces (1.9-3.2) por cada gramo de descenso en el nivel de hemoglobina.
•
Carson JL, Noveck H, Berlin JA, Gould SA. Mortality and morbidity in patients with very low postoperative Hb levels who decline blood transfusion. Transfusion 2002; 42: 812–18.
• Establece limite inferior con Hb = 7-8 gr/dl.
Hemoglobina Morbilidad Mortalidad
7.1 – 8 gr/dl. 9.4%(4.4-17.0) CERO (3.7%)4 .1– 5 gr/dl. 57.7% (36.9-76.6) 34% ((18.6-53.2)
Odd ratio de mortalidad para enfermedad cardiovascular y Hb preoperatoria
60 70 80 90 100 110 1200
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
No Enfermedad Cardiovascular
Enfermedad Cardiovascular
Effect of anemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity . Lancet 1996; 348: 1055–60.Hebert PC, Yetisir E, Martin C, et al. Is a low transfusion threshold safe in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med 2001; 29: 227–34.Parrillo J E. Journal supplements, anemia management, and evidence-based critical care medicine. Crit Care Med 2001; 29: 139–40.Expert Working Group. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. Can Med Assoc J 1997; 156 (suppl 11): 1–24.
Trasfusiones Restrictivas vs Liberales.
Parámetros6234 pacientes /19 ensayos
Restrictivo vs Liberal
Riesgo Relativo Heterogeneidad
Nº trasfusiones -1.19 unidades -1.19 <0.0001
Riesgo relativo -39% 0.61 (0.52-0.72) >0.0001
Riesgo relativo absoluto - 14% (IC 24 – 45%)
Hemoglobina < 1.5 -1.48 >0.0001
Mortalidad 30 días < 23.4 % UCI 0.85 (0.7-1.03) NS
Mortalidad Hospitalaria < 23% hospital 0.77 (0.62-0.95) NS
Carson et al Cochrane Database 2012: 4: CD 0522042
Trasfusiones Restrictivas vs Liberales.
Parámetros6234 pacientes /19 ensayos
Restrictivo vs Liberal
Riesgo Relativo Heterogeneidad
Estancia Hospitalaria 0.11 NS
Recuperación 30 días 1.05 NS
Recuperación 60 días 0.99 NS
Infarto de miocardio No incremento 0.96 NS
Eventos cardiacos No incremento 0.88 0.01
ACV No diferencias 0.84 NS
Neumonía No diferencias 0.87 NS
Infecciones - 19% 0.81 NS
Re – sangrado Se reduce 0.10 ND
Carson et al Cochrane Database 2012: 4: CD 0522042
American Heart Journal 152. 1028-1034. 2006
Comparación de riesgo de infecciones en diversas situaciones clínicas.
Guías de Práctica de Sociedades Médicas para Trasfusión de Hematíes
Sociedad Médica Recomendación
Consenso NIH 1988 < 7 gr/dl (agudo)
Sociedad Americana de Anestesiología 1996 < 6 gr/dl (agudo)
Sociedad Americana de Anestesiología 2006 No mencionado
Asociación Medica Canadiense 1997 No mencionado
Asociación Médica Canadiense 1998 No mencionado
Colegio Americano de Patólogos 1998 6 gr/dl (agudo)
Comité de Estándar Británico de Hematología 2012 7 gr/ dl
Sociedad Australiana de Trasfusión Sanguínea 2001 7 gr/dl
Sociedad de Anestesiólogos Cardiovasculares 2007 7 gr/dl
Sociedad de Anestesiólogos Cardiovasculares 2011 8 gr/dl
Sociedad Medica de Cuidados Críticos 2009 7 gr/dl
Sociedad de Manejo de Sangre 2011 8 gr/dl
Asociación Americana de Banco de Sangre 2012 7 a 8 gr/dl
Centro Nacional de Cáncer 7 gr/dl
Goodnough L T, Shander A. Patient blood management. Anesthesiology 2012; 116: 1367–76.Adams ES, Longhurst CA, Pageler N, Widen E, Franzon D, Cornfield DN. Computerized physician order entry with decision support decreases blood transfusions in children. Pediatrics 2011; 127: e1112–19.
Porcentaje de trasfusiones a pacientes con Hemoglobina > 8 gr/dl entre Septiembre 2008 a Marzo 2011
US Department of Health and Human Services. 2007 National Blood Collection and Utilization Survey. http://www.hhs.gov/ash/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf
Cancelación de cirugía electiva en Hospitales EEUU 1997-2008
Año % Hospitales Rango de días Nº medio de días Nº de pacientes afectados
1997 8.6 1-21 2 -1999 7.4 1-150 2 5682001 12.7 1-63 2 9522004 8.4 1-39 2 5462006 6.9 1-120 3 4122008 4.4 1-100 2 151
Ensayos clínicos de trasfusiones de hematíes
Ensayos clínicos Umbral de hemoglobina
Pacientes trasfundidos
Derivación de protocolo
Concentración de Hb media trasfusional
Participación de pacientes
elegibles
Cuidados Intensivos TRICC+ 1999 7 vs 10 67% vs 99% 1.4% vs 4.3% 8.5 vs 10.7 41%
Cirugía cardiotorácica TRACS& 2010 8 vs 10 47% vs 78% 1.6% vs 0% 9.1 vs 10.5 75%
Fractura de cadera FOCUS$ 2011 8 vs 10 41% vs 97% 9.0% vs 5.6% 7.9 vs 9.2 56%
Sangrado gastrointestinal superior agudo*2013
7 vs 9 49% vs 86% 9.0% vs 3% 7.3 vs 8.0 93%
+Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409–17.&Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1559–67.$Carson JL, Terrin ML, Noveck H, et al. Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med 2011; 365: 2453–62.*Villanueva C, Colomo A, Bosch A, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013; 368: 11–21.
Intervención temprana de plaquetas y plasma
Variable G. Control G. Intervención p
Número 93 55
Muerte en SOP 11/93 5/55 0.78
Tiempo Espera 4/78 4/46 0.47
T. quirúrgico 194 minutos 183 minutos 0.36
Sangrado 6.3 (1-27) 6.1 (0.6-20) 0.76
Re-operaciones 11 5 0.57
Laboratorio al ingresar a UCI
Hb 12.1 12.3 0.77
plaquetas 69,000 155,000 <0.0001
TPT 44” 39” >0.001
Creatinina 1.7 1.3 0.99
TRANSFUSION 2007;47:593-598
Transfusiones proactivas
• Análisis de regresión múltiple:– Edad (p=0.0014)– Creatinina (p<0.001)– RBC preoperatorio (p<0.001)– Plaquetas preoperatorio (p=0.007)
TRANSFUSION 2007;47:593-598
TRANSFUSION 2007;47:593-598
Intervención temprana de plaquetas y plasma
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Eritropoyetina en cirugía ortopédica.En cirugía ortopédica el empleo de EPO.
• Goodnough LT, Maniatis A, Earnshaw P, et al. Detection, evaluation, and management of preoperative anemia in the elective orthopedic surgical patient: NATA guidelines. Br J Anaesth 2011; 106: 13–22.
EPO Donación autóloga10 2000.10.005
Ensayos Riesgo Relativo
EPO1 0.44 (0.31-0.64)
rHuEPO2 0.61 (0.49-0.75)
Ensayos Riesgo Relativo
rHuEPO2 1.66 (1.10 – 2.48)
1. Deutsch A, Spaulding J, Marcus RE. Preoperative epoetin alfa vs autologous blood donation in primary total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2006;21:628–35.2. Keating EM, Callaghan JJ, Ranawat AS, et al. A randomized, parallel-group, open-label trial of recombinant human erythropoietin vs. preoperative autologous donation in primary total joint arthroplasty: effect on postoperative vigor and handgrip strength. J Arthroplasty. 2007;22:325–33.
Eritropoyetina en cirugía ortopédica.
En cirugía ortopédica el empleo de EPO + hierro EV reduce necesidad trasfusional.
• Na HS, Shin SY, Hwang JY, Jeon YT, Kim CS, Do SH. Effects of intravenous iron combined with low-dose recombinant human erythropoietin on transfusion requirements in iron-deficient patients undergoing bilateral total knee replacement arthroplasty. Transfusion 2011; 51: 118–24.
108 pacientes con deficiencia de hierro que serán sometido a reemplazo total de rodilla bilateral fueron asignados a dos grupos:
Grupo control (grupo C) Grupo IE (Grupo IE)
Grupo IE: 200 mg hierro sacarosa EV y 3,000 U rHuEPO beta durante operación y en pos-operatorio (5 a 7 días)si nivel de hemoglobina entre 7 a 8 gr/dl. Ambos grupos recibieron 1 a 2 unidades de sangre si nivel de hemoglobina estaba entre 6 y 7 gr/dl (grupo C) y 5 y 6 gr/dl (grupo IE).
RESULTADO: Menor tasa de trasfusión 20.4% versus 53.7% p=0.011
Número de unidades trasfundidas 0.2 +/- 0.5 vs. 0.8+/- 0.8. p=0.005
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Observaciones en TRAUMA
• > 10 unidades trasfundidas en primeras 24 hrs.• Como JJ, Dutton RP, Scalea TM, Edelman BB, Hess JR. Blood transfusion rates in the care of acute trauma.
Transfusion 2004; 44: 809–13.
• Mortalidad es superior si se emplea >10 unidades antes de 6 hrs.
• Moore FA, Nelson T, McKinley BA, et al. Massive transfusion in trauma patients: tissue hemoglobin oxygen saturation predicts poor outcome. J Trauma 2008; 64: 1010–23.
• Holcomb JB, Jenkins D, Rhee P, et al. Damage control resuscitation: directly addressing the early coagulopathy of trauma. J Trauma 2007; 62: 307–10.
• Relación de trasfusión 1:1:1 • Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, et al. Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguinations
protocol on survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64: 1177–82.• Jackman RP, Utter GH, Muench MO, et al. Distinct roles of trauma and transfusion in induction of immune
modulation after injury. Transfusion 2012; 52: 2533–50.
• Aumento de mortalidad y falla multiorgánica.• Inaba K, Branco BC, Rhee P, et al. Impact of plasma transfusion in trauma patients who do not require
massive transfusion. J Am Coll Surg 2010; 210: 957–65
•El volumen sanguíneo en un adulto: 7% (70 ml/kg de peso) niños:8-9% y lactantes 9-10%. En ancianos menor.
• Volumen sanguíneo estimado (VSE): 5 L para un adulto de 70 kg.
Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1.
Sangrado masivo: Concepto
Hemorragia masiva: definiciones
• Trasfusión de hemoderivados en cantidad igual al volumen sanguíneo en menos de 24 horas.
• Transfusion de 4 unidades de CH en una hora con alta probabilidad de necesitar más unidades.
• Reemplazo de un 50% de volumen sanguíneo total en 3 horas.
•Controlado •Masivo e incontrolado•Sin retraso •Retraso variable
•Normovolemia•No shock
•Hipovolemia frecuente•Shock frecuente
•Normotermia •Hipotermia frecuente
•Continuada•Posibilidad de anticipación
•Tardía•Resultados de las pruebas cuando ya hay coagulopatía
•Por dilución de factores
•Por coagulación intravascular diseminada
•Corrección de anemia•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica
•Corrección de hipoperfusión, hipotermia y anemia
•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica
Daño tisular
Inicio de la transfusión masiva
Volemia/shock
Temperatura
Monitorización de la hemostasia
Coagulopatía
Tratamiento de la coagulopatía
Cirugía electiva Trauma
Transfusión masiva:diferencias entre cirugía electiva y trauma
• Recuento de plaquetas• Tiempo de protrombina (PT)• Tiempo de tromboplastina parcial activada
(aPTT) • Cuantificación del fibrinógeno• Dosificación de factores• Marcadores moleculares del sistema de
coagulación• Marcadores moleculares del sistema
fibrinolítico
Pruebas de rutina
• Tromboelastografía (TEG)
• Tromboelastometría de rotación (ROTEM)
Pruebas a la cabecera del enfermo
Diferentes fases Descripción Representa Valor normal
R: Tiempo de reacción Intervalo entre inicio y amplitud de 2 mm
Velocidad de formación de tromboplastina . Calidad de sistema intrínseco
4 – 8 minutos
R + K: tiempo de coagulación
Intervalo entre inicio y amplitud de 20 mm
Velocidad de formación de coagulo. Calidad de sistema intrínseco, fibrinógeno y plaquetas.
1 – 4 minutos.
Angulo alfa Velocidad de formación de coagulo sólido Calidad de fibrinógeno y plaquetas. 47 – 74 grados.
MA: máxima amplitud Elasticidad del coagulo Calidad de fibrinógeno, plaquetas y factor XIII 55 – 73 mm
Ly30: Índice de lisis de coagulo Actividad de fibrinolisis Calidad de la fibrinolisis 0 – 8 %
Tromboelastografía
Patrones de Tromboelastografía
A: Normal
B: Formación de coagulo prolongado C: Amplitud reducida.D: Hiperfibrinólisis.
E: Hipercoagulabilidad.C: CID.D: Hipocoagulabilidad.
Raffan-Sanabria F, Ramírez P, Francisco J, Cuervo JA, Sánchez Marín LF. Tromboelastografía. Rev Colomb Anestesiol. 2005;33:181-6.
Tromboelastografía.
• 2007: Demuestra superioridad frente a pruebas de coagulación en 90 pacientes con TRAUMA.
– Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5: 289–95.
Valores para trasfusión ROTEM Sensibilidad Especificidad VPP VPN p
T. Protrombina> 1.5
TC 15 = 32 mm
87% (72-87)
100% (99-100)
100% (83-100)
99% (98-99) < 0.0001
T. ParcialTromboplastina
> 1.5
CFT-INTEM
= 112 seg100%
(84-100)74%
(73-74)23%
(19-23)100%
(98-100) < 0.0001
Fibrinógeno < 100 mg%
CA10-FIBTEM=5 mm
91%(72-93)
85% (84-86)
55% (45-60)
99% (97-100) < 0.0001
Plaquetas < 50,000/mm3
CA 15 INTEM
=46 mm100%
(71-100)83%
(82-83)17%
(12-17)100%
(98-100) < 0.0001
Tromboelastometría.• Predice mejor las necesidades de trasfusión en pacientes en
EMERGENCIA que perfil de coagulación estándar. – Holcomb JB, Minei KM, Scerbo ML, et al. Admission rapid thrombelastography can replace
conventional coagulation tests in the emergency department: experience with 1974 consecutive trauma patients. Ann Surg 2012; 256: 476–86.
1974 pacientes con TRAUMA (Gravedad media: 17 (9-26 score TRAUMA).25% en shock, 28% fueron trasfundidos, 6% fallecieron dentro de 24 horas.RESULTADOS:Tromboelastografía mejora correlación en pacientes con shock, trasfusiones múltiples y lesión de cabeza.
TEG Perfil de coagulación Hemoderivado P
Tiempo de coagulación TP /TPT Trasfusión masiva <0.001
Angulo ALFA fibrinógeno Trasfusión plasma < 0.001
Masiva amplitud plaquetas Trasfusión plaquetas < 0.001
Ly 30 Riesgo de hiperfibrinólisis
Costo 317 versus 276 dólares
Tromboelastografía + Agregometría
• 2011: Estudio retrospectivo en el hospital Universitario de Essen, Alemania. 3865 pacientes con cirugía cardiaca monitorizados con agregometría y tromboelastometría. Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115: 1179–91.
Comparan incidencia de trasfusiones antes y después de implementar algoritmo que emplea tromboelastometría y agregometría.
Características Antes Después p
Electivo/emergencia 92.5% / 7.5% 89.5/ / 10.5 <0.0001
Bypass coronario 896 832 < 0.0001
Válvula aórtica 277 383 0.17
Válvula mitral 130 132 0.09
Válvula tricúspide 28 40 0.67
Cardiaco complejo 143 238 0.005
Trasplante cardiaco 35 33 0.29
Diversas aórticas 43 52 0.95
Algoritmo
Alteración en agregación Reserva de concentrado plaquetario
Profilaxis con acido tranexámico Acido tranexámico 2gr antes de BCP
Ly60 < 85% durante o después BCP Acido tranexámico 2gr.
Análisis por tromboelastografía
Amplitud = 0 mm Concentrado fibrinógeno 50 mg/kg.
A10 ex < 30 mm Trasfusión de plaquetas
No mejora Mejorar T >36ºC -pH > 7.2 - Ca > 1 mmol/dl - Hb > 8 gr/dl
Si sangrado continua
T C > 240 seg Acido tranexámico 2gr.
A10 ex < 40 mm Concentrado fibrinógeno 50 mg/kg.
TC > 90 seg Concentrado de complejo protrombínico 20 – 40 UI/kg.
A10 ex < 40 mmAUC ADP < 300
Trasfusión de plaquetas
Otras consideracionesUnidad Antes Después DiferenciaSangre y
Hemoderivados 288.12 187.89 -34%
Costos de factores de coagulación y
antifibrinolíticos71.67 146.61 104%
Costo total 357.79 334.56 -6.5%
Criterios Antes Después pMortalidad 5.24% 5.22% 0.98
Complicaciones trombóticas 3.19% 1.77% 0.0115
Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115: 1179–91.
Concentrado de complejo protrombínico.
• Aprobado para reversión rápida de sobredosis de warfarina. – 2011: Goodnough LT, Shander A. How I treat warfarin-associated
coagulopathy in patients with intracerebral hemorrhage. Blood 2011; 117: 6091–99.
– 2012: Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuunemann HJ. Executive summary: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edn: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (suppl 2): 7–47.
Concentrado de Complejo Protrombínico.• 2013: Junto con tromboelastometría reduce trasfusión
de componentes sanguíneos en pacientes con coagulopatía asociado a TRAUMA.
– Innerhofer P, Westermann I, Tauber H, et al. The exclusive use of coagulation factor concentrates enables reversal of coagulopathy and decreases transfusion rates in patients with major blunt trauma. Injury 2013; 44: 209–16.
Se compara empleo de CCP +/- fibrinógeno con o sin plasma fresco congelado en 144 pacientes con coagulopatía inducido por TRAUMA. Ensayo prospectivo.Resultado:
Parámetros CCP +/- fibrinógeno + Plasma fresco p
Pacientes 66 78
Características ISS 37 38
Trasfusión de hematíes 2 unidades 9 unidades <0.001
Trasfusión de plaquetas cero 1 unidad <0.001
Falla multiorgánica 18.2% 37.2% =0.01
Sepsis 16.9% 35.9% =0.014
Antifibrinolíticos• 2011 Acido tranexámico reduce la mortalidad por
sangrado en TRAUMA (CRASH2)– Roberts I, Shakur H, Afolabi A, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma
patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomized controlled trial. Lancet 2011; 377: 1096–101.
Estudio multicéntrico, doble ciego en 40 países. 20,211 pacientes enrolados con TRAUMA o riesgo de sangrado significativo. Dentro de primeras 8 horas: 1 gr de ácido tranexámico EV en 10 minutos seguido de infusión de 8 horas de 1 gr de ácido tranexámico EV.
Parámetros Acido Tranexámico Control Riesgo
Relativo
Mortalidad por sangrado
< 1 hora 5.3% 7.7% 0.68 (0.57-0.82)P < 0.0001
1 – 3 horas 4.8% 6.1% 0.79 (0.64-0.97)P=0.03
> 3 horas 4.4% 3.1% 1.44 (1.12 – 1.84)P = 0.004
Antifibrinolíticos• 2012 Ácido tranexámico reduce trasfusiones.
Nivel de evidencia A– Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H, Roberts I. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding:
systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ 2012; 344: e3054.
Meta-analysis. 129 ensayos entre 1972-2011. 10,488 pacientes sometidos a cirugía.Resultado:
Parámetros Riesgo relativo p
Necesidad de Transfusiones 0.62 (0.58-0.65) P < 0.001
Mortalidad 0.61 (0.78-0.98 P=0.04
Infarto de miocardio 0.68 (0.43-1.09) P=0.11
Accidente cerebrovascular 1.14 (0.68-2.00) P=0.65
Trombosis venosa profunda 0.86 (0.53-1.39) P=0.54
Embolia pulmonar 0.61 (0.35-1.47) P=0.27
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Ensayos clínicos con EPO.
Enfermedad Renal Crónica Blanco terapéutico Resultado clínico
Diálisis vs pre-diálisis <13 vs 10 Decrece sobrevida.
CHOIR 13.5 vs 11.3 Decrece sobrevida
CREATE 13-15 vs 10.5-11.5 Decrece sobrevida
TREAT 13 vs 9 Decrece sobrevida
Quimioterapia Blanco terapéutico Resultado clínico
Linfomas > 14-15 Decrece sobrevida
Mama (BEST) >14 Decrece sobrevida
Mama (PREPARE) > 13 Incrementa trombosis
Radioterapia Blanco terapéutico Resultado clínico
Cabeza y cuello (ENHANCE) > 14-15 Decrece sobrevida
Cabeza y cuello (DAHANCA) >15.5 Decrece sobrevida libre de enfermedad.
Cáncer ginecológico > 14 Decrece sobrevida
Eritropoyetina en Anemia por enfermedad crónica- Estudios realizados: muy pocos randomizados y controlados-Pacientes con Anemia por enfermedad crónica responden a EPO según modelo predictivo. -2 semanas de Epo 150-300 UI/kilo tres veces por semana.
Modelo predictivo Score:
Niveles EPO sérica > 100 mU/ml 80% predictivoHemoglobina < 0.5 g/dl No respuesta
Niveles EPO sérica < 100 mU/ml 95% predictivo Hemoglobina > 0.5 g/dl Respuesta
Ferritina > 400 ng/ml 88% predictivo No respuesta
H Ludwig, Blood 1994, 84: 1056-63
Objetivos de la Reunión
• Anemia en Mielodisplasia• Anemia en pre-operatorio.• Anemia en Cirugía de Emergencia.• Anemia en Cirugía ortopédica.• Anemia en Trauma.• Anemia en pacientes con quimioterapia.• Anemia por enfermedad crónica.
Hematíes
Destrucción Macrófago
ProducciónM. ósea
Transferrina Plasmática
2500-3000 mg
20-25 mg/día
2 – 3 mg
Pérdida Hierro
Absorción intestinal
Hierro1 – 2 mg/día
1 – 2 mg/día
Hígado1000 mg
Anemia por enfermedad crónica.
• 2011: Papel de hepcidina es crucial para restringir hierro a la eritropoyesis.
Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood 2011; 117: 4425–33.
• 2010: Hepcidina esta elevada en:– Enfermedades reumatológicas, – Enfermedad Inflamatoria intestinal, – Infecciones, – Enfermedades Crónicas – Cáncer.
Nemeth E. Targeting the hepcidin- ferroportin axis in the diagnosis and treatment of anemia. Adv Hematol 2010; 2010: 750643.
Hematíes
Destrucción Macrófago
ProducciónM. ósea
Transferrina Plasmática
2500-3000 mg
20-25 mg/día
2 – 3 mg
Pérdida Hierro
Absorción intestinal
Hierro1 – 2 mg/día
1 – 2 mg/día
Hígado1000 mg
Hepcidina
Hematíes
Destrucción Macrófago
ProducciónM. ósea
Transferrina Plasmática
2500-3000 mg
20-25 mg/día
2 – 3 mg
Pérdida Hierro
Absorción intestinal
Hierro1 – 2 mg/día
1 – 2 mg/día
Hígado1000 mg
Hepcidina
Fisiopatología de Anemia por enfermedad crónica.
Mecanismos
• Incremento de citoquinas pro-inflamatorias.
• Incremento de hepcidina.• Bajos niveles de
eritropoyetina o baja respuesta.
• Supresión de la eritropoyesis.
Ganz et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011668
Eritropoyesis restringida de hierro.• Deficiencia absoluta de Hierro: Frecuente en
niños, embarazadas, pre-menopáusicas y ancianos. 11% de mayores de 65 años y 20% en mayores de 80%.– Guyatt GH, Patterson C, Ali M, et al. Diagnosis of iron-deficiency anemia in the
elderly. Am J Med 1990; 88: 205–09.
• 2012: Deficiencia funcional de Hierro: Estados pro-inflamatorios que se benefician de Hierro parenteral. – Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted erythropoiesis.
Transfusion 2012; 52: 1584–92.– Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO clinical practice guideline
for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2: 311–16.
Anemia por enfermedad crónica.
• 2013: Hepcidina elevada reduce respuesta a hierro oral. Utilidad de hierro parenteral.
– Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict non-responsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013, 88: 97–101.
Pacientes con anemia ferropenica son tratados por 14 días con hierro oral.Se califican de no respondedores :
si Hb < 1 g/d de aumento con más de 67% de cumplimiento. RESULTADO:
Parámetros No respondedores Respondedores p
Hepcidina sérica 39.4 ng./ml. 11.3 ng./ml. 0.0002
Respuesta en no respondedores a hierro oral
Hierro endovenoso750 mg 2 veces
Hierro oral
Hb > 1 gr 65.3% 20.8% < 0.0001
Hb 1.7 +/- 1.3 0.6 +/- 0.9 =0.0025
Valor predictivo positivopara predecir falta de respuesta
a Hierro oral.
• Hepcidina 81.6%• Ferritina 59.2%• % de saturación de TIBC 55.0%
Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict non-responsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013, 88: 97–101.
Tratamiento de Anemia por E. Crónica.
Gangat and Wolanskyj, Seminars in Hematology 2013, 50: 232-238.
Convencional Dosis
Trasfusión de hematíes 1-2 Unidades, según condición clínica
Hierro endovenoso + Hierro dextran 500-2000 mg +agentes estimulantes EPO Epoyetina 20,000 a 60,000
unidades por semana.
Eritropoyetinas Darbepoyetina 300 ug cada 3 semanas
Objetivo: hemoglobina alrededor 12 gr/dl.
Eritropoyetina en Anemia por enfermedad crónica- Estudios realizados: muy pocos randomizados y controlados-Pacientes con Anemia por enfermedad crónica responden a EPO según modelo predictivo. -2 semanas de Epo 150-300 UI/kilo tres veces por semana.
Modelo predictivoScore:
Niveles EPO sérica > 100 mU/ml 80% predictivoHemoglobina < 0.5 g/dl No respuesta
Niveles EPO sérica < 100 mU/ml 95% predictivo Hemoglobina > 0.5 g/dl Respuesta
Ferritina > 400 ng/ml 88% predictivo No respuesta
H Ludwig, Blood 1994, 84: 1056-63
Tratamiento de Anemia por E. Crónica.
Gangat and Wolanskyj, Seminars in Hematology 2013, 50: 232-238.
Antagonista de HepcidinaAnticuerpo monoclonal mAb2.7, Ab 12B9msiRNA ALN-HPNAnticalins PRS-080Spiegelmers NOX-H94BMP-HJV-SMAD inhibidores LDN-193189IL-6 antagonistas Tocilizumab
SiltuximabJAK-STAT inhibidores AG490
PpYLKTKAgonistas de ferroportina Ab Anti - ferroportina
Falta de aceptación de evidencias
• La diseminación y aceptación de los resultados de Ensayos clínicos controlados es difícil.