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ARTÍCULOS

Clonixinato de lisina versus dipirona (metamizol) para el

tratamiento agudo de los ataques de migraña severa: un estudio

ciegas, aleatorio (RCT)

Abouch Krymchantowski de Valenty I; Henrique Carneiro II; Jackeline Barbosa I; Carla

Jevoux I, III ICentro de dolor de cabeza de Rio, río de Janeiro, RJ Brasil IIHospital Mater Dei, Belo Horizonte, MG Brasil IIIDepartamento de neurología, Universidade Federal Fluminense, Niterói RJ, Brasil

RESUMEN BACKGROUND Y objetivo: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son eficaces para

tratar ataques de migraña. Lisina clonixinate (LC) y dipirona (metamizol) se han demostrado

eficaces para el tratamiento de la migraña aguda. El objetivo de este estudio fue evaluar la

eficacia y la tolerancia de las formulaciones intravenosa de LC y dipirona en el tratamiento de

los ataques de migraña severa.

Método: Treinta pacientes (28 mujeres, 2 hombres), de 18 a 48 años con migraña según se

estudiaron el internacional Headache Society (IHS) (2004). Los pacientes fueron asignados al

azar en 2 grupos al presentar a un departamento de emergencia con un ataque de migraña

severa. El estudio fue a ciegas. Intensidad de dolor de cabeza, náuseas, fotofobia y efectos

secundarios fueron evaluados en 0, 30, 60 y 90 minutos después de la administración de la

drogas. Indometacina rectal como fármacos de rescate (RM) estaba disponible después de 2

horas y su uso en comparación entre grupos.

Resultados: Todos los pacientes completaron el estudio. A los 30 minutos, 0 % de la dipirona

grupo 13 % del grupo LC fueron dolor libre (p = 0, 46). A los 60 y 90 minutos, 2 (13 %) y 5

pacientes (33 %) del grupo dipirona y 11 (73 %) y 13 pacientes (86.7 %) del grupo LC fueron

dolor libre (p < 0,001). En 60 minutos, significativamente más pacientes del grupo LC estuvieron

libres de náuseas (p < 0,001). Con respecto a la fotofobia, no se observaron diferencias entre los

grupos en 60 minutos (p = 0,11). El uso de RM en 2 horas no difirieron entre grupos (p = 0,50).

Dolor en el sitio de la inyección fue reportado por más pacientes del grupo de LC en

comparación con el grupo de dipirona (p < 0,0001).

Conclusión: LC es significativamente superior a dipirona en el tratamiento de los ataques de

migraña severa. LC promueve significativamente más ardor en el sitio de la inyección.

Palabras clave: clonixinate de lisina, dipirona (metamizol), migraña, ataques graves,

tratamiento agudo.

Es un trastorno neurológico con alta prevalencia que se manifiesta como ataques de dolor de

cabeza intermitente moderada o severa con síntomas asociados. Los ataques de migraña

empeoran con la rutinas, actividades físicas y pueden durar de 4 a 72 h, si no son tratadas

correctamente 1-3. La carga de la migraña produce considerables pérdidas económicas y

sociales4,5. Recientes opciones para el tratamiento agudo se han basado en efectivos agonistas

serotoninérgicos conocidos como triptanos6. Sin embargo, debido al alto costo de la triptanos en

los países en desarrollo (promedio US $ 4-7 por tableta, 20 dólares por inyección), algunas de las

instalaciones de emergencias no es necesario acceso a drogas anti-migraine específicas.

En analgésicos más, comunes de los medicamentos

antiinflamatorios no esteroides (AINE) y opiáceos incluso

son los componentes básicos del arsenal terapéutico7,8.

Además, la experiencia clínica sugiere que los precios

elevados, los dolor moderado libre de controles y dolor

sostenido libres, así como también puede representar la

recurrencia de dolor de cabeza en un plazo de 24 horas

factores limitantes de prescripción para el usan

triptanos9.

Varios pacientes encuentran alivio con analgésicos

simples o sus combinaciones con cafeína o

barbitúricos6,10. Además, varios AINE también fueron

eficaces en el tratamiento de pacientes con ataques de

migraña y son aún ampliamente utilizados en muchos

países a pesar de su potencial de efectos secundarios

gastrointestinales y disponibilidad actual de más agentes

específico6,8,11-14. Aunque comúnmente utilizado en los

departamentos de emergencia, las formulaciones

inyectables de AINE diferente son escasas y sólo algunas

opciones que se pueden utilizar para aquellos pacientes

con cefalea y náuseas o vómitos 15.

Clonixinato de lisina (LC) es un derivado de antranílico

similar a la estructura química de los ácidos

flufenamico15,16. BC ya sugirió para el tratamiento agudo

de migraña en ensayos controlado 15-17. Su fórmula

estructural (2-(3-chloro-o-toluidine) piridino-3-

carboxilate) permite una rápida absorción. LC es 96-98 %

proteína-limitada y sus resultados de metabolismo

hepático en cuatro diferentes metabolitos inactivos.

Setenta y cinco por ciento de su excreción es renal y 25 %

fecal 18,20.

Dipirona es una droga analgésica no opiácea de

derivados de pyrazoline con propiedades antipiréticas y

espasmolíticos que se introdujo por primera vez para uso

terapéutico en 1922. Es un analgésico efectivo con eficacia

probada en el alivio del dolor para dolor post-quirúrgico,

dolor de muelas, cirugía Oncológica y migraña con y sin

aura 8,21. Con respecto a la migraña, dipirona es una

droga bien establecida y altamente utilizada para tratar

los ataques agudos en situaciones de emergencia en

Brasil 7,8. Es un compuesto altamente hidrofílico que en

solución es hidrolizado rápidamente a metil-

aminoantipyrine. Su efecto analgésico comienza casi

inmediatamente y llega a su punto más alto 20 a 45

minutos después de la administración por vía

intravenosa. Sus metabolitos activos son metil-amino-

antipyrine y aminoantipyrine. La vida media del

complejo metil-amino-antipyrine es de aproximadamente

2,7 horas. La excreción es predominantemente renal8,21,22.

Ambos agentes farmacológicos no son inhibidores

selectivos de la COX 2 sino que tienen un buen perfil de

tolerabilidad y un corto número de contraindicaciones,

en su mayoría relacionados con el tracto gastrointestinal

como común de los AINE 16,20,21.

El objetivo de este estudio es comparar la eficacia y la

tolerancia de las formulaciones inyectables del CL y

dipirona en el tratamiento de los ataques de migraña

severa en una configuración de servicio de urgencias.

MÉTODO

El estudio fue realizado en el servicio de urgencias de un

hospital general (Hospital Mater Dei) en la ciudad de

Belo Horizonte, durante el período de enero a septiembre

de 2006. Se estudiaron prospectivamente a treinta

pacientes (28 mujeres, 2 hombres), 18 a 48 (significa 31)

con el diagnóstico de la migraña de acuerdo a la

clasificación internacional de dolor de cabeza (ICHD-II)3

El estudio fue a ciegas. Los pacientes fueron asignados al

azar a dipirona o CL al presentar con un ataque de

migraña severa, por el orden de llegada.

La severidad del ataque se basó en una escala categórica

verbal, comprendido entre 0 (sin dolor) y 1 (dolor de

cabeza leve), 2 (dolor de cabeza moderada) y 3 (dolor de

cabeza intenso). La gravedad de los síntomas asociados

náuseas y fotofobia fueron también anotando mediante

una escala verbal que van desde 0 (no náuseas/no

fotofobia) a 3 (fotofobia severa y la náusea severa). Los

pacientes fueron colocados en una posición supina y una

vena periférica del antebrazo derecho fue cateterizada.

Veintitrés mililitros de solución salina al 0,9 % más dos

mililitros de dipirona (1000 mg) o veintiún mililitros de

solución salina al 0,9 % más 4 mililitros de LC (200 mg)

fueron inyectados libremente a través de un sistema de

micro colocar de manera ciegas. La duración de la

administración de drogas duró un promedio de 5

minutos (tasa aproximada de 96 gotas por minuto).

Porque es común que quema en el sitio de la inyección

con LC15,20, se utilizó una dilución en solución salina y

todos los pacientes fueron informados de que podría

ocurrir con los dos medicamentos estudiados. La

intensidad de dolor de cabeza y los efectos en 0 (T 0), 30,

60 y 90 minutos después de la administración de drogas

fueron evaluados y en comparación entre grupos. La

presencia de náuseas y fotofobia también fue evaluada en

Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A):216-220 Lysine clonixinate vs. dipyrone

Krymchantowski et al.

estos puntos de tiempo y en comparación entre grupos.

El consumo de medicamentos de rescate, supositorios de

100 mg indometacina estaban disponibles después de 2

horas y su uso en comparación entre grupos. No se

incluyeron los pacientes con intolerancia conocida o

contraindicaciones formales para el uso de clonixinato de

lisina, así como de dipirona. Además, se excluyeron los

pacientes bajo tratamiento para cualquier de otras

condiciones médicas, las mujeres en edad fértil no

utilizan métodos anticonceptivos, así como haber usado

cualquier tipo de medicamentos sintomática de migraña

dentro de las 3 horas anteriores. Una Junta de revisión

institucional había aprobado el estudio y todos los

pacientes dieron consentimiento escrito.

Las comparaciones estadísticas fueron realizadas por

prueba paramétrica 2 o test exacto de Fisher (cuando sea

aplicable) comprobar la asociación a las diferencias entre

las respuestas de tratamiento en 30, 60 y 90 minutos, el

consumo de fármacos de rescate en 2 horas y la

incidencia de efectos secundarios en los dos grupos de

pacientes. El análisis de varianza y covarianza para

medidas repetidas fueron realizadas por procedimiento

CATMOD® del paquete de sistema SAS. Prueba

estadística de MC Nemar, corregido en el nivel de 1,3 %,

también fue usado para confirmar las diferencias

encontradas entre grupos. Se utilizó SAS sistema

estadístico versión 6.04 y aprobó dos valores de p < 0,05

para los niveles de importancia.

RESULTADOS

Todos los pacientes completaron el estudio. Las tablas 1 y

2 muestran los resultados de eficacia con respecto a

medidas de dolor, náusea y fotofobia de ambas drogas.

En 30 ', ningún paciente desde el grupo de forma la LC 2

pacientes (13 %) y el grupo de dipirona fueron dolor libre

(p = 0, 46). En los 60 y 90 minutos respectivamente, 2 (13

%) y 5 pacientes (33 %) del grupo dipirona y 11 (73 %) y

13 pacientes (86.7 %) del grupo LC fueron dolor libre (p <

0,001 para ambos extremos).

Con respecto a náuseas, que estaba presente en la línea

de base en 12 pacientes de cada grupo, en 60 minutos, 7

pacientes del grupo de dipirona y 11 pacientes del grupo

LC estuvieron libres de náuseas (p < 0,001). En 90

minutos, 11 pacientes de cada grupo estuvieron libres de

náuseas. Ambas drogas fueron efectivos para aliviar la

náusea en 90 minutos y no hubo ninguna diferencia entre

los tratamientos (p = 0,084).

Con respecto a aliviar la fotofobia, que estaba presente en

15 pacientes de cada grupo en la línea de base, ambas

drogas eran efectivas a los 60 y 90 minutos (p < 0,001, en

comparación con el nivel de base, para ambos

tratamientos) aunque no se ha producido ninguna

diferencia entre grupos (p = 0,11 y p = 0,59,

respectivamente). Ocho pacientes del grupo de dipirona

y 13 pacientes del grupo LC estuvieron libres de

fotofobia en 60 minutos mientras que 13 pacientes del

grupo dipirona y 14 temas de los pacientes de LC

estuvieron libres de fotofobia en 90 minutos.

Tres pacientes (20 %) del grupo dipirona y 2 pacientes

(13,4 %) de la LC grupo de fármacos de rescate requerido

en 2 horas (p = 0,50). Los efectos secundarios fueron dolor

en el sitio de la inyección, que fue reportado por 3

pacientes del grupo de dipirona mientras graba el dolor

en el sitio de la inyección o en la extremidad superior (13

pacientes), la acidez (2 pacientes) y la presión de pecho (1

paciente) fueron presentados por el grupo de LC (p <

0,0001).

DISCUSIÓN

Se trata de un estudio ciegas, grupos paralelos con

pacientes tener tratados un ataque de migraña de

intensidad severa. Las dosis fueron 200 mg de LC y 1000

mg de dipirona y el método de asignación al azar fue

llevado a cabo por conducto del orden de llegada a

Lysine clonixinate vs. dipyrone Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A) Krymchantowski et al.

seguir. Aunque el número de pacientes y los ataques

puede ser bajo y la ausencia de un brazo de placebo

puede contrarrestar las conclusiones, el estudio estaba

impulsado por el tratamiento de ataques graves, que

generalmente están excluidos de la mayoría de los

ensayos de la migraña aguda. Además, se puede ser

especulado que un solo - cegamiento no permiten

establecer conclusiones definitivas, pero este diseño fue

elegido ya LC comúnmente provoca dolor urente en el

sitio de la inyección. Por lo tanto, la ceguera se mantuvo

principalmente dirigida a los pacientes a través de la

orientación enfático que ambas drogas pueden provocar

este síntoma. Además, se puede argumentar de si el

efecto de secuencia en tratamiento tuvo un papel en el

resultado. Hay que destacar que los pacientes estaban

claramente orientados para informar a otras drogas que

se toman hasta tres horas antes de la llegada en el

departamento de emergencia.

Este estudio demostró que el BC y dipirona son eficaces

en la eliminación de las náuseas y la fotofobia asociados

con un ataque de migraña dentro de 60 '. Los resultados

son similares a los observados por 8,22 de Bigal et al., que

utiliza dipirona en una dosis de 1000 mg así y tratar el

dolor de cabeza ataques de migraña sin aura, migraña

con aura y tensión de tipo de dolor de cabeza. En

comparación con el placebo, estos autores encontraron

alivio significativo de las náuseas y fotofobia (p < 0,001)

pero no se ven en la ausencia de estos síntomas asociados

en los puntos de tiempo estudiado. Por el contrario,

insistieron en el alivio de los síntomas. Además, los

resultados de la intensidad del dolor de cabeza se

evaluaron centrándose en el alivio del dolor en lugar de

en el estado libre de dolor, que, en uno de los ensayos 8

mostró en efecto ausencia de dolor de cabeza en 60

minutos en 43,2 % de los pacientes. Los resultados del

presente estudio eran diferentes, ya que eran 33 % de los

pacientes que utilizan dipirona sin dolor en 60 minutos.

Sin embargo, cuando se evaluaron los números para

resultado sin dolor, dipirona no era efectiva para

eliminar el dolor de cabeza de un ataque de migraña

severa en los plazos estudiados en la mayoría de los

temas, a pesar de su perfil de alto uso en brasileños

departamentos de emergencia en todo el país. Se puede

argumentar de si realmente promover dipirona indemne

de dolor o único alivio de un ataque de migraña severa.

De hecho, aunque dipirona anteriormente mostró un

efecto analgésico muy eficaz en la migraña con y sin

aura8, con figuras lograr respectivamente 43,2 % y 50 %

en 2 horas, los autores no han especificado si el dolor de

cabeza fue severo en el momento de la administración de

drogas. En el presente estudio incluyeron sólo los

pacientes con un ataque de migraña severa. Además, es

común, al menos en migraineurs brasileño, el hábito de

automedicación que puede conducir al uso de

medicamentos de venta libre numerosos anteriores a la

llegada en la unidad de emergencia. De nuevo, en

nuestro estudio se incluyeron sólo los pacientes no haber

usado medicamentos de rescate en el período de 3 horas

antes de la administración de drogas.

Sobre el perfil de eventos adversos, dipirona es conocida

como una droga bien tolerada 22-24 y todos los pacientes

de su grupo revelaron una baja incidencia de eventos

adversos. No causa tromboflebitis en práctica clínica 23.

LC, sin embargo, provocó sensación de ardor

principalmente en el sitio de la inyección en casi todos los

pacientes que lo recibió, pero no es una causa común de

tromboflebitis como bien 19. Una precaución debe hacerse

hincapié en este ensayo, ya que no se evaluó de si los

pacientes estaban satisfechos con la droga recibió a pesar

de la presencia del mencionado evento adverso.

Los pacientes que reciben tratamiento agudo de migraña

buscan varios atributos de sus medicamentos 25. En

alrededor del 90 % de los pacientes, el alivio rápido del

dolor de cabeza sin efectos secundarios es la

característica más deseable de un tratamiento agudo de

migraña. Por lo tanto, resulta útil comparar las drogas no

sólo de eficacia pero de preferencia de tolerabilidad y

paciente así.

El mecanismo de acción por qué dipirona ejerce su

eficacia en la migraña es incierto. Puede actuar de dos

maneras: periféricamente y central. El giro de

nociceptivas sensibles a la activación de dolor es el sitio

potencial de acción periférica mientras que el efecto sobre

la materia gris periaqueductal (PAG) y la activación de

itinerarios inhibitoria de dolor puede ser el mecanismo

central 26,27. Con respecto a los efectos beneficiosos de la

dipirona en náuseas y fotofobia, su acción en la PAG y en

áreas de medial rostrobulbar, así como sobre la

interacción entre las vías del trigémino y visuales puede

explicar por qué la dipirona fue eficaz para aliviar estos

asociados síntomas 28,29. La duración prevista de la acción

de dipirona en la migraña es corto (casi 6 horas) y

aunque considera efectiva y comparable con los AINE

inyectables, es uno de los fármacos antimigraine más

Arq Neuropsiquiatr 2008;66(2-A):216-220 Lysine clonixinate vs. dipyrone

Krymchantowski et al.

utilizados en Brasil debido a su bajo costo 21,23,28,29 de

considerable.

Aunque el mecanismo exacto por el cual funciona LC y

otros AINE en el tratamiento de la migraña y otros

dolores de cabeza siguen siendo motivo de controversia,

estos agentes parecen inhibir la síntesis de

prostaglandinas, la síntesis de los radicales libres y

superóxido, así como para promover la inhibición parcial

de plaquetas secundaria a la inhibición de tromboxano

A2. Además, se inhibe la liberación de serotonina de

plaquetas y una acción farmacológica central,

específicamente en el tálamo y la médula espinal, fue

demostrada así. LC también interactúa directamente con

el sistema serotoninérgicos central e, indirectamente, con

sistemas de receptores opiáceos en núcleos del tálamo,

circunvolución dentado y capas de corteza parietal de

ratas 6,17,20,30.

Además, algunos AINES eficaces en el tratamiento de la

migraña revelan gran afinidad de enlace a estructuras

nociceptivos en la trompa dorsal y el tallo cerebral

núcleos31. Tomados en conjunto, LC, otros AINES y

dipirona pueden actuar en la migraña a través de una

combinación de mecanismos de centrales y periféricos.

En conclusión, a pesar de las limitaciones de un estudio de

ciegas no estencio de placebo, este ensayo mostró que la

dipirona y LC pueden ser igualmente eficaz en el

tratamiento de los síntomas asociados de un ataque de

migraña severa. Sin embargo, con respecto a la gravedad

del dolor de cabeza, LC fue significativamente más eficaz.

Además, ambas drogas presentaron buena tolerabilidad y

pueden ser buenos candidatos para ser utilizado sólo en

situaciones de emergencia. En Brasil y otros países en

desarrollo necesitan medicamentos baratos para utilizarse

en su sistema público de salud. La dipirona se ha utilizado

con frecuencia hasta ahora, pero quizás LC puede

representar una opción aún mejor para aquellos con un

ataque de migraña severa a quien no es adecuado o eficaz.

Son necesarios para confirmar estas observaciones de

estudios doble ciego.

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Recibió el 18 de septiembre de 2007, recibió en forma definitiva el 7 de

diciembre de 2007. Aceptó el 9 de febrero de 2008.

Estudio llevado a cabo con una subvención limitada de FQM

(Farmoquimica), Brasil (fabricante de lisina clonixinate)

Dr. Abouch Krymchantowski – centro de dolor de cabeza de río - Avenida das

Américas 4790 / sala 502 - 22631-000 RJ Rio de Janeiro - Brasil. Correo

electrónico: abouchkrym@globo.com - sitio Web: www.dordecabeca.com.br

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