transportadores de glucosa

MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERVIENEN EN ELTRANSPORTE DE LA GLUCOSA*

Vicente Castrejn, Roxana Carb, Martn Martnez1

RESUMENEl transporte de la glucosa a travs de la membranaplasmtica de las clulas de mamfero representa unode los eventos ms importantes del transporte denutrientes ya que este azcar tiene un papel central enel metabolismo y en la homeostasis celular. El ingresode la glucosa a las clulas se realiza mediante dos tiposde protenas acarreadoras: los transportadores de glu-cosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadoresdel transporte de glucosa (GLUT). Esta revisin presentalas principales caractersticas moleculares, bioqumicas yfuncionales de cada transportador.

PALABRAS CLAVE: Transportadores de glucosa, GLUT,SGLT, insulina.

*Recibido: 9 de agosto de 2006 Aceptado: 8 de mayo de 2007Instituto Nacional de Cardiologa, Departamento de Fisiologa. Juan Badiano No1, Colonia Seccin XVI, Tlalpan, Mxico, D. F.14080. Telfono 5573-2911 Ext. 1278, Fax: 5573-0926. Correo E: [email protected]

ABSTRACTThe transport of glucose across the plasma membraneof mammalian cells represents one of the mostimportant nutrient transport events since this sugar playsa central role in cellular homeostasis and metabolism.Glucose enters the cells through two types of carrierproteins, the sodium - coupled glucose transporters(SGLT) and glucose transporter facilitators or carriers(GLUT). This review shows the principal molecular,biochemical and functional properties of eachtransporter.

KEY WORDS: Glucose transporters, GLUT, SGLT,insulin.

49REB 26(2): 49-57, 2007

INTRODUCCINLa glucosa es el principal monosacridoen la naturaleza que proporciona ener-ga a las clulas de una amplia gamade organismos, que va desde los mssimples como la levadura hasta losms complejos como el ser humano.Esto hace que el transporte de esteazcar al interior celular constituya unproceso esencial para el metabolismoenergtico y en consecuencia, para losprocesos que mantienen la vida. El transporte de la glucosa a travsde la membrana celular se lleva a cabopor dos familias de protenas de mem-brana: los transportadores de glucosaacoplados a sodio (SGLT) y las pro-tenas facilitadoras del transporte deglucosa (GLUT). Los primeros se ex-

presan principalmente en epitelios quese encargan de la absorcin y de lareabsorcin de nutrientes, esto es, elepitelio del intestino delgado y el epi-telio tubular renal respectivamente.Los GLUT se expresan en todas lasclulas del organismo y permiten mo-ver la glucosa de un compartimiento aotro. Un resumen de las propiedadesde los miembros de estas dos familiasse encuentran en la Tabla 1.

OBTENCIN Y ABSORCIN DECARBOHIDRATOS En el ser humano los monosacridosde la dieta como la glucosa, lagalactosa y la fructosa, se absorbenen el duodeno y en la parte superiordel yeyuno en el intestino delgado. La

glucosa y la galactosa entran en lasclulas epiteliales intestinales en con-tra de sus gradientes de concentracinpor un mecanismo de cotransportedependiente de sodio (Na+). El ion Na+proporciona la fuerza motriz para elmovimiento de la glucosa al interiorcelular. El gradiente qumico de Na+que impulsa el transporte de la gluco-sa se mantiene por accin de la bom-ba de Na+ y potasio (K+), llamada tam-bin ATPasa de Na+/K+ por utilizartrifosfato de adenosina (ATP) comofuente de energa. El Na+ que ingresal interior celular junto con la glucosao la galactosa es bombeado hacia fueranuevamente, mantenindose elgradiente a favor de la entrada de estein. La glucosa y la galactosa se mueven

50 Castrejn V, Carb R, Martnez M

posteriormente hacia los vasos san-guneos intestinales siguiendo sugradiente de concentracin. Inicial-mente se mueven hacia el espaciointersticial cruzando la membranabasolateral de las clulas intestinalesy de ah a los capilares por difusin.La fructosa se absorbe desde la luzintestinal mediante difusin facilitadaindependiente de Na+ y posteriormen-te por difusin alcanza la circulacinsangunea de manera similar a la glu-cosa y galactosa.

REGULACIN DE LA GLUCOSAPLASMTICAAdems de la dieta, la glucosa san-gunea proviene tambin de lagluconeognesis heptica y/o de sumovilizacin a partir del glucgeno al-macenado. Por lo tanto, los niveles dela glucosa sangunea en cualquier mo-mento son la resultante del equilibriode estos procesos. El rango de varia-cin de los niveles de la glucosa en lasangre es muy estrecho gracias a laaccin orquestada por varias hormo-nas, como el glucagn, la adrenalina,el cortisol y la insulina, entre otras. Detodas ellas, la insulina resalta por supotente accin hipoglucemiante, esdecir por su capacidad para reducir laconcentracin de la glucosa en la san-gre despus de una ingesta decarbohidratos. El efecto hipoglucemiantede la insulina se debe principalmentea que induce la incorporacin de lostransportadores de glucosa (GLUT) ala membrana plasmtica de las clu-las musculo esquelticas, de losadipocitos y de los hepatocitos, produ-ciendo la entrada masiva de la gluco-sa a estos tejidos y bajando el nivel enla sangre (1).

MECANISMOS DE TRANSPOR-TE DE LA GLUCOSAComo ya se mencion, adems deltransporte de glucosa asociado a Na+,la glucosa entra a las clulas por lossistemas facilitadores del transporte de

glucosa o GLUT. Estos transportado-res se expresan en todos los tejidosdel organismo, constituyendo el prin-cipal mecanismo de entrada de la glu-cosa a todas las clulas. Los GLUTtransportan la glucosa a favor de sugradiente de concentracin, de ah elnombre de difusin facilitada (2). Has-ta la fecha se ha reportado la existen-cia de 14 miembros de esta gran fa-milia de protenas acarreadoras. A continuacin se describe de ma-nera general estos dos sistemas detransporte para la glucosa, mencionan-do su estructura, sus propiedadescinticas, la especificidad del sustrato,su regulacin hormonal y su disfuncinen algunos estados patolgicos (Tabla 1).

La familia de los transporta-dores de glucosa asociadosa Na+ (SGLT)Como se mencion, son transportado-res que acoplan el ingreso de Na+ yglucosa o galactosa aprovechando elgradiente electroqumico a favor de laentrada del Na+ transportando a lahexosa en contra de un gradiente de

concentracin. A la familia de genesque codifican para estos transporta-dores se le llama acarreadores desoluto del grupo 5A (SLC5A, por sussiglas en ingls: SL de "solute" y C de"carrier"). Esta familia incluye a lostransportadores de glucosa intestinal yrenal SGLT1 (SLC5A1) y SGLT2(SLC5A2), al SGLT3 (SLC5A4), elcual se considera un sensor de la glu-cosa en tejidos como el muscular. Estafamilia incluye tambin a los transpor-tadores de inositol SGLT4 (SLC5A3),de yodo SGLT5 (SLC5A5) y demultivitaminas SGLT6 (SLC5A6)(Fig. 1).

La estructura propuesta de losSGLTs contiene 14 cruces trans-membranales tipo -hlice con susgrupos amino y carboxilo terminalesdel lado extracelular y un sitio deglicosilacin entre los segmentos 6 y7. El transporte de Na+ se realiza enuna regin cercana al amino terminaly la glucosa entra por la regin cerca-na al carboxilo terminal. Inicialmentela interaccin con el Na+ promueve uncambio conformacional en la protena

sitio de glucosilacin

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

EXTRACELULARNH2

C O O H

Figura 1. Representacin de la estructura de los sistemas de transporte SGLT. Presentan 14cruces transmembranales. Los sitios carboxilo y amino terminal se encuentran del ladoextracelular. En el asa que conecta a los segmentos transmembranales 6 y 7 se encuentra un sitiode glicosilacin.

INTRACELULAR

C O O H

51REB 26(2): 49-57, 2007 Transportadores de glucosa

TABLA 1

Caractersticas funcionales de los GLUTS y SGLT

HPTG+ (Hipertrigliceridemia) e HPINS* (Hiperinsulinemia)

Transportador Transporta Km

Localizacin Tisular

Enfermedades Relacionadas

Ref.

SGLT1 (SLC5A1)

Una glucosa o galactosa por 2 Na+

0.3 mM intestino delgado, corazn, rin

sndrome de mala absorcin de glucosa y

galactosa

(3)

SGLT2 (SLC5A2)

Una glucosa por un Na+

2 mM tbulo contorneado proximal glucosuria renal primaria (4)

SGLT3 (SLC5A4)

Una glucosa por 2 Na+

6 mM neuronas colinrgicas del intestino delgado, uniones

neuromusculares

no descritas (5)

GLUT1 (SLC2A1)

Glucosa y galactosa

2 mM eritrocitos, clulas endoteliales del cerebro,

neuronas, rin, linfocitos

sndrome de deficiencia del transporte de glucosa

tipo I

(7, 8)

GLUT2 (SLC2A2)

Glucosa 17 mM clulas pancreticas , hgado, rin, intestino

delgado

sndrome de Fanconi - Bickel

(9)

GLUT3 (SLC2A3)

Glucosa y galactosa

2 mM sistema nervioso central, placenta, hgado, rin,

corazn, linfocitos

restriccin del crecimiento intrauterino

fetal

(10)

GLUT4 (SLC2A4)

Glucosa 5mM tejidos sensibles a la insulina, linfocitos

diabetes tipo II (11,12)

GLUT5 (SLC2A5)

Fructosa 10 mM intestino delgado, testculo, rin

algunas clulas cancergenas, HPTG + e

HPINS*

(14)

GLUT6 (SLC2A6)

Glucosa 5 mM cerebro, bazo, leucocitos clulas tumorales de cncer de mama

(17)

GLUT7 (SLC2A7)

Glucosa y fructosa 0.3 mM y 0.06 mM

intestino delgado, colon, testculo, prstata

no descritas (15)

GLUT8 (SLC2A8)

Glucosa 2 mM testculo y tejidos dependiente de insulina

no descritas (18)

GLUT9 (SLC2A9)

Fructosa no descrita rin, hgado, intestino delgado, placenta, pulmones,

leucocitos

participa en la preimplantacin del

embrin

(16)

GLUT10 (SLC2A10)

Glucosa 0.3 mM hgado, pncreas diabetes tipo II (19)

GLUT11 (SLC2A11)

Fructosa y glucosa alta afinidad a fructosa y baja

afinidad a glucosa

corazn, msculo esqueltico, rin, tejido adiposo,

placenta, pncreas

no descritas (17)

GLUT12 (SLC2A12)

Glucosa alta afinidad a glucosa

msculo esqueltico, tejido adiposo, intestino delgado

nefropata diabtica, hiperglucemia,

hipertensin

(20)

HMIT GLUT13

(SLC2A13)

Mio-inositol acoplado a H+

100 M cerebro no descritas (21)

GLUT14 (SLC2A14)

Glucosa no descrita testculo no descritas (13)


que aumenta la afinidad por la gluco-sa. El Na+ transportado al interior delas clulas es bombeado por la ATPasade Na+/K+ a travs de la membranabasolateral, lo que recupera elgradiente electroqumico para este in.La glucosa acumulada en las clulasepiteliales se moviliza fuera de la c-lula mediante los facilitadores deltransporte de glucosa que se descri-ben ms adelante (Fig. 2). Los siste-mas SGLT ms estudiados son elSGLT1, el SGLT2 y el SGLT3.

SGLT1 (SLC5A1). Se codificapor un gen localizado en el cromosoma22 y est compuesto por 664aminocidos. Una forma de caracteri-zar la eficiencia de los SGLT1 o GLUTpara transportar glucosa es medianteel valor de su Km o constante deMichaelis-Menten. Este parmetroexpresa la concentracin de glucosa,galactosa o fructosa a la cual se tienela mitad de la velocidad mxima detransporte. La Km del SGLT1 es de0.3 mM, transporta una glucosa ogalactosa por dos Na+ y se expresaprincipalmente en el intestino delgado,en el corazn y en el rin. Su defi-

ciencia congnita provoca la enferme-dad autosmica recesiva conocidacomo sndrome de mala absorcin deglucosa-galactosa. La deficiencia seubica mayormente en las clulasepiteliales de la mucosa intestinal. Estesndrome se presenta principalmenteen neonatos, ocasionando severoscuadros diarreicos, que suelen ser fa-tales en las primeras semanas de vidaa menos que la glucosa o galactosa,as como diversos carbohidratos, seaneliminados de la dieta (3).

SGLT2 (SLC5A2). Este cotranspor-tador presenta una similitud del 59 %con el SGLT1. Se codifica por un genlocalizado en el cromosoma 16 y estformado por 672 aminocidos. Su Kmpara la glucosa es de 1.63 mM, trans-porta una molcula de glucosa por unin Na+. Se expresa principalmente enel tbulo contorneado proximal de lasnefronas reabsorbiendo la glucosa fil-trada. Su defecto congnito en la mem-brana apical del segmento S1 de lasclulas del tbulo renal proximal pro-duce una glucosuria renal primaria. Lospacientes con este padecimiento pre-sentan niveles normales de glucosa en

la sangre, as como resultados norma-les de tolerancia oral a la glucosa, peropresentan glucosuria persistente. Enlos casos graves, los pacientes pue-den excretar una alta cantidad de laglucosa filtrada (4).

SGLT3 (SLC5A4). Tiene una si-militud del 70 % con el SGLT1. Estformado por 674 aminocidos y se co-difica por un gen localizado en elcromosoma 22. Transporta dos ionesde Na+ por una molcula de glucosa.Tiene una Km de 6 mM para la gluco-sa. Corresponde a un canal inico sen-sible a glucosa expresado principal-mente en las neuronas colinrgicas delplexo mientrico y submucoso del in-testino delgado y en las unionesneuromusculares del msculo esquel-tico, donde la concentracin de gluco-sa plasmtica modula el potencial demembrana. La entrada de la glucosaproduce una corriente que despolarizala membrana hasta en 50 mV. Estosugiere que el SGLT3 en el ser huma-no se comporta como un sensor de laglucosa, enviando informacin a laclula nerviosa acerca de la concen-tracin externa de la glucosa directa-mente a travs del potencial de mem-brana o indirectamente a travs deotra molcula, como podra ser unaprotena G (5). No se conocen patolo-gas relacionadas directamente coneste transportador.

Los sistemas facilitadoresdel transporte de glucosa(GLUT)Corresponden a las protenas encarga-das del transporte de los monosacridosal interior de todas las clulas del or-ganismo. Se han identificado 14 de ellas(GLUT 1-GLUT 14) divididas en tressubfamilias de acuerdo a las similitu-des en su secuencia y a sus caracte-rsticas funcionales, como su especifi-cidad al sustrato (glucosa, fructosa y/o galactosa), sus valores de Km, o surespuesta a los bloqueadores espec-ficos citocalasina B y forskolina (1)

Figura 2. Transporte de glucosa a travs del epitelio intestinal. La entrada de la glucosa a lasclulas epiteliales se realiza por los SGLT localizados en la membrana apical de cada clula. Laglucosa sale de las clulas epiteliales por los sistemas facilitadores del transporte de glucosalocalizados en la membrana basolateral.

Na+

ATPADP + PiK+

2 Na+

Glucosa/Galactosa

SGLT 1

MEMBRANAAPICAL

MEMBRANABASOLATERAL

GlucosaGlucosa

GLUT 2

GLUT 5

Fructosa

Na+

ATPADP + PiK+

2 Na+

Glucosa/Galactosa

SGLT 1

MEMBRANAAPICAL

MEMBRANABASOLATERAL

GlucosaGlucosa

GLUT 2

GLUT 5

Fructosa


(Fig. 3). A la familia de genes que co-difican para estos transportadores seles denomina acarreadores de solutodel grupo 2A (SLC2A, por sus siglasen ingls).

Estos transportadores son glico-protenas cuya masa molecular fluc-ta entre 45 y 55 kDa, el anlisis dehidropata predice una estructura con12 cruces transmembranales conec-tados entre s por asas hidroflicas; laprimera asa es externa y en algunosGLUT presenta un sitio de glicosilacin(Fig. 4). Tienen sus grupos amino ycarboxilo terminales del lado citoslicode la membrana. Presentan sensibili-dad a la citocalasina B. La selectivi-dad a la glucosa est determinada poruna serie de secuencias de aminocidosaltamente conservadas; por ejemplo,la secuencia QLS de la hlice 7 es im-portante para el reconocimiento de laglucosa en el GLUT 1, en el GLUT 3y en el GLUT 4; asimismo, se hadescrito que la arginina y la glicina de lossegmentos 4 y 10, as como el triptofanode la hlice 10 y las secuencias glicina/

arginina o arginina/lisina localizadas enlas asas que unen a las hlices 2 y 3 ylas que unen a las hlices 8 y 9, sontambin sitios de unin a la glucosa.Por otro lado, el arreglo dileucinaintracelular, cerca del carboxilo termi-

nal, es crtico para la internalizacinde los transportadores en el recicladode los mismos. Se ha sugerido que cin-co de los cruces forman un poro acuo-so por donde es transportada la gluco-sa (6) (Fig. 4).

95 % 55 %

59 %

45 %

41 % 35 %

35 42 %

29 %

GLUT 1

GLUT 3 GLUT 14 GLUT 2

GLUT 5 GLUT 7 GLUT 9 GLUT 11

Sitios de expresin

Hgado, rin, intestino delgado.

Pncreas, rin, placenta, msculo.

Eritrocitos, cerebro - Adipositos, msculo, corazn

Cerebro (neuronas), testculos

Testculos

Testculos, intestino, msculo

Intestino, testculos, prstata

Hgado, rin

Cerebro, bazo, leucocitos perifricos

Testculos, cerebro (neuronas), adipositos Hgado, pncreas

Corazn, prstata, cncer de mama

Cerebro

Clase I

Clase II

Clase III

HMIT

65 %

42 %

GLUT 4

GLUT 6 GLUT 8 GLUT 10 GLUT 12

Figura 3. Clasificacin de la familia de los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) del humano en funcin de la similitud de susecuencia. Los nmeros dentro de los corchetes del rbol indican el porcentaje de identidad.

Figura 4. Estructura hipottica de los GLUT. Se componen de 12 regiones transmembrana(RTM), conectadas por lazos hidroflicos. Las terminaciones amino y carboxilo se encuentran enla parte citoplasmtica y presentan una serie de aminocidos muy conservados entre todos lostransportadores. G = glicina; R = arginina; Q = glutamina; L = leucina; K = lisina; S = serina;W = triptofano.

RTM

GR(K/R)

QLSW

sitio de glicosilacin

Unin a citocalasina B

Q GG W

LL

21 3 4 5 6 7 89

1011 12

GR(K/R)

RTM

GR(K/R)

QLSW

sitio de glicosilacin

Unin a citocalasina B

Q GG W

LL

21 3 4 5 6 7 89

1011 12

GR(K/R)

Sitio de reconocimientode la glucosa

INTRACELULAR

EXTRACELULAR

adipocitos


Clasificacin de los GLUTLOS GLUT CLASE I. Estos siste-mas de transporte comprenden a lasbien caracterizadas isoformas GLUT1 a GLUT 4 y al recientemente identi-ficado GLUT 14.

GLUT 1 (SLC2A1). Se codificapor un gen localizado en el cromosoma22 y est formado por 664aminocidos. Tiene una Km de 1 a 2mM y adems transporta galactosa. Seexpresa en muchos tejidos, como en loseritrocitos, en las clulas endotelialesdel cerebro y en las clulas neuronales,entre otras. En el msculo esquelticosu mayor expresin se presenta du-rante la gestacin y disminuye despusdel nacimiento. En el rin se ha en-contrado en todos los segmentos de lanefrona. El defecto congnito en elGLUT 1 se relaciona con el sndromede deficiencia del transporte de glu-cosa tipo 1, cuyos signos incluyen con-vulsiones, retraso en el crecimiento,microcefalia adquirida, hipotona y des-rdenes motores. Este sndrome setrata con una dieta rica en cuerposcetnicos (7). Por otra parte, las alte-raciones en el gen que codifica parael GLUT 1 se relaciona con el desa-rrollo de la diabetes mellitus tipo II (8).

GLUT 2 (SLC2A2). Est consti-tuido por 522 aminocidos y se codifi-ca por un gen localizado en elcromosoma 3. Tiene una Km de 17mM. Se expresa principalmente enlas clulas pancreticas, en el hga-do, en el rin y en la membranabasolateral del intestino delgado.Transporta tambin galactosa yfructosa. La deficiencia congnita delGLUT 2 est relacionada con el sn-drome de Fanconi-Bickel, una enfer-medad autosmica recesiva caracteri-zada por hepatomegalia producida porla acumulacin de glucgeno, intole-rancia a la glucosa y a la galactosa,hipoglucemia durante el ayuno y unanefropata tubular caracterstica, ade-ms de una disminucin significativadel crecimiento (9).

GLUT 3 (SLC2A3). Presentaalta afinidad por la glucosa y se ex-presa en tejidos que tienen un alto re-querimiento de este azcar, aunquetambin transporta galactosa. Estformado por 596 aminocidos y secodifica por un gen localizado en elcromosoma 12. Tiene una Km para laglucosa de 2 mM. En el ser humanose presenta su mayor expresin en elsistema nervioso central, en laplacenta, en el hgado, en el rin y enel corazn. En el cerebro su funcinest acoplada al GLUT 1, permitien-do el transporte vectorial de la gluco-sa desde la sangre hasta las neuronas.La deficiencia del GLUT 3 est rela-cionada con la restriccin del creci-miento intrauterino fetal (IUGR), unacomplicacin frecuente durante elembarazo. Los infantes expuestos aIUGR presentan hipoglucemia en elperiodo neonatal, aumento en el ries-go de retraso mental y fsico, as comoenfermedades cardiovasculares y dia-betes mellitus tipo II (10).

GLUT 4 (SLC2A4). Es uno delos transportadores ms estudiados.Presenta alta afinidad por la glucosa yse expresa en aquellos tejidos sensi-bles a la insulina, como el msculo es-queltico, el tejido adiposo o el cora-zn. Actualmente se sabe que lainsulina estimula la incorporacin delGLUT 4 a la membrana plasmtica apartir de vesculas intracelulares,incrementando de 10 a 20 veces eltransporte de la glucosa. El GLUT 4est formado por 509 aminocidos yse codifica por un gen localizado en elcromosoma 17. Tiene una Km para laglucosa de 5 mM. El mecanismo porel cual la insulina induce la incorpora-cin de GLUT 4 a la membrana no seha descrito en su totalidad, sin embar-go en la actualidad se conocen varioseventos en el proceso: una vez que lainsulina se une a su receptor membranalhay un cambio conformacional que es-timula la actividad de tirosinacinasa.El receptor se autofosforila y a su vez

fosforila a otras protenas, donde lams importante es llamada sustrato delreceptor de la insulina 1 (IRS-1). LaIRS-1 activa a dos vas intracelulares:La cascada de las cinasas activadaspor mitgenos (MAP cinasas) que in-tervienen en la regulacin de la expre-sin gentica de diversas protenas,entre las cuales se encuentran elGLUT 1 y el GLUT 4. La otra vaactivada por IRS-1 es la de lafosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3 cinasa)la cual est involucrada en diversosefectos metablicos, principalmente enla translocacin y exocitosis de losGLUT 4 que llevan a su insercin enla membrana (11). Por otra parte, laactivacin de esta va disminuye laendocitosis de vesculas que contienenmolculas del GLUT 4, incrementandosu nmero en la membrana celular. Seha descrito en pacientes diabticos tipoII que en tejidos blanco de la insulinase encuentra disminuida la expresiny los niveles de fosforilacin del IRS-1,de la PI3 cinasa y de la protena cinasaB, los cuales constituyen elementos desealizacin temprana de la insulina,lo que explicara la falta de respuestaa esta hormona (12).

GLUT 14 (SLC2A14). El gen hu-mano que codifica a este sistema detransporte est localizado en elcromosoma 12p 13.3 (17.1M), aproxi-madamente 10 Mb antes del inicio delgen de GLUT 3, con el que tiene unaalta identidad. El GLUT 14 consistede 11 exones y hasta hace poco seconsideraba un pseudo-gen, ya que nose haba encontrado un producto pro-teico derivado. Actualmente se sabeque la expresin de GLUT 14 tienedos formas editadas alternativas: unacorta (GLUT 14-S) que tiene 10exones y codifica para una protenade 497 aminocidos, que es 94.5 %idntica al GLUT 3 y una forma larga(GLUT-L) que tiene un exn ms ycodifica para una protena de 520aminocidos y que difiere con elGLUT 14-S slo en el amino terminal.


A diferencia del GLUT 3 que se ex-presa en muchos tejidos, las isoformasdel GLUT 14 se expresan espec-ficamente en el testculo, con mayorpredominancia que el GLUT 3 (13).No se han descrito patologas relacio-nadas con las alteraciones en estetransportador.

LOS GLUT CLASE II. Dentrode esta clase encontramos al transpor-tador selectivo de la fructosa, el GLUT5 y a los transportadores GLUT 7,GLUT 9 y GLUT 11.

GLUT 5 (SLC2A5). La expresinde este transportador es altamente re-gulada durante el desarrollo. Se encar-ga de transportar exclusivamente a lafructosa y no a la glucosa en el intes-tino delgado, en los testculos y en elrin. Est formado por 501aminocidos y est codificado por ungen localizado en el cromosoma 1. Porotra parte, se ha propuesto que el au-mento de la actividad metablica enclulas tumorales est acompaadopor el aumento en la expresin detransportadores de la glucosa y parti-cularmente el aumento en el GLUT 5.Estudios realizados in situ han de-mostrado que este transportador seexpresa abundantemente en pacien-tes con cncer de mama, lo cual su-giere que la fructosa podra ser unbuen sustrato energtico para estetipo de clulas (14). Por otro lado, elaumento en la fructosa en la dieta oc-cidental conlleva a un aumento en laincidencia de hipertrigliceridemia ehiperinsulinemia.GLUT 7 (SLC2A7). El transportadorGLUT 7 que fue clonado del intestinohumano, corresponde a un transpor-tador de alta afinidad a la glucosa y ala fructosa, originalmente fu descritocomo un transportador del retculoendoplsmico. Est formado por 524aminocidos y tiene un 53% de identi-dad con el GLUT 5. Presenta una afi-nidad para la glucosa de 0.3 mM y parala fructosa de 0.06 mM. Su inusualespecificidad de sustrato y su cerca-na identidad con el GLUT 5, sugieren

que el GLUT 7 representa un inter-mediario entre las clases I y II de lostransportadores de la glucosa. El RNAmensajero del GLUT 7 ha sido detec-tado en el intestino delgado, en el co-lon, en los testculos y en la prstata;en el intestino delgado se expresa pre-dominantemente en las clulas de bor-de en cepillo (15).

GLUT 9 (SLC2A9). El gen quecodifica para este transportador estlocalizado en el cromosoma 4p 15.3-p16 y consiste de 12 exones que codifi-can una protena de 540 aminocidos.El anlisis de diferentes tejidos huma-nos muestra que el GLUT 9 se expre-sa principalmente en el rin, en el h-gado, en el intestino delgado, en laplacenta, en los pulmones y en losleucocitos. El transportador GLUT 9presenta un 44 % de similitud con elGLUT 5 y un 38 % de similitud con elGLUT 1. En el ratn se observ suexpresin durante la pre-implantacindel embrin, lo cual sugiere su impor-tancia en este proceso (16).

GLUT 11 (SLC2A11). Es untransportador que tiene una alta simi-litud con el transportador de la fructosaGLUT 5 (aproximadamente en 42%).Est constituido por 496 aminocidosy se codifica por un gen localizado enel cromosoma 22. Se han detectadotres isoformas de este transportador(GLUT 11-A, GLUT 11-B y GLUT11-C) que difieren entre s por su se-cuencia de aminocidos del amino ter-minal. GLUT 11-A se expresa princi-palmente en el corazn, en el msculoesqueltico y en el rin; GLUT 11-Bse expresa en el rin, en el tejido adi-poso y en la placenta; GLUT 11-C seexpresa en el tejido adiposo, en el co-razn, en el msculo esqueltico y enel pncreas. Tienen baja afinidad porla glucosa y baja afinidad a lacitocalasina B. La fructosa inhibe eltransporte de la glucosa, sugiriendo queesta protena transporta principalmentea la fructosa y con muy baja afinidad,a la glucosa, aunque esto no se ha de-terminado an (17).

LOS GLUT CLASE III. Estostransportadores comprenden al GLUT6, al GLUT 8, al GLUT 10, al GLUT12 y al transportador de mio-inositolacoplado a protones (HMIT). En com-paracin con las clases I y II, estostransportadores se caracterizan porpresentar en su estructura secundariauna asa 1 extracelular ms corta, porlo que carecen del sitio de glicosilacin.Presentan una alta identidad con lostransportadores encontrados en la le-vadura, en las bacterias y en laDrosophila melanogaster, conside-rndose evolutivamente ms antiguosque los otros transportadores.

GLUT 6 (SLC2A6). Correspon-de a una protena formada por 507aminocidos. Tiene baja afinidad porla glucosa, aunque no se ha determi-nado si transporta a la fructosa. Seexpresa predominantemente en el ce-rebro, en el bazo y en los leucocitos.Al igual que el GLUT 5, los GLUT6han sido encontrados en las clulastumorales, como las del cncer demama, sugiriendo que su expresin estrelacionada con la utilizacin de lafructosa como sustrato energtico enestas clulas (14).

GLUT 8 (SLC2A8). Se le cono-ce tambin como GLUTX1. Es unaprotena de 42 kDa, formada por 477aminocidos y cuyo gen se localiza enel cromosoma 9 de humano. Estetransportador presenta un 29.4% desimilitud con el GLUT 1. Al encontrar-se localizado intracelularmente, secree que no est involucrado en elconsumo basal de la glucosa y su ex-presin, migracin y reciclado depen-de de diversos estmulos hormonalesy nerviosos (insulina entre ellos), aun-que otros factores estresantes comola hipoxia y la hipoglucemia puedeninducir su funcin. Presenta alta afini-dad por la glucosa y es inhibidoespecficamente por la D-fructosa yla D-galactosa. Se expresa principal-mente en los testculos, de maneramoderada en el sistema nervioso cen-tral, en la glndula adrenal, en el hga-


do, en el bazo, en el tejido adiposo cafy en el pulmn, aunque tambin se hadetectado una expresin muy baja enel msculo esqueltico. En el casoparticular del testculo humano, su ex-presin depende de la secrecin de lasgonadotropinas y en los blastocistosdepende de la insulina; por otro lado,en las glndulas mamarias su expre-sin est regulada por las hormonaslactognicas (18). La expresin de estetransportador puede encontrarse au-mentada en los tejidos sensibles a lainsulina en el caso de diabetes tipo II,posiblemente para compensar las de-ficiencias funcionales de los GLUTsensibles a esta hormona.

GLUT 10 (SLC2A10). Es untransportador de glucosa expresado demanera importante en pacientes condiabetes mellitus tipo II. El gen se lo-caliza en el cromosoma 20q12-13.1.Este transportador est formado por541 aminocidos. Tiene un 35 % desimilitud con el GLUT 3 y con el GLUT8. Se expresa predominantemente enel hgado y en el pncreas. Tomandoen cuenta su localizacin tisular y sufuncin, se considera que las altera-ciones en el gen del GLUT10 estninvolucradas en la susceptibilidad a ladiabetes mellitus tipo II. Por otra lado,la deficiencia de este transportadorest relacionada con la sobre-regula-cin de la sntesis del TGF- en lasparedes arteriales, conocido como el

sndrome Loeys-Dietz o el sndromede tortuosidad arterial, en el cual sepresentan aneurismas articos (19).

GLUT 12 (SLC2A12). Estetransportador fue originalmenteclonado de una lnea celular de cn-cer de mama y su expresin se hadetectado en la glndula mamaria deratas (20). Es una protena formadapor 621 aminocidos con una masamolecular de aproximadamente 67kDa. Est considerado como un se-gundo sistema de transporte de la glu-cosa dependiente de la insulina. Seexpresa en el msculo esqueltico, enel tejido adiposo y en el intestino del-gado. Tiene relacin con la nefropatadiabtica progresiva, en la que se pre-senta hiperglucemia, hipertensin y laactivacin exacerbada del sistemarenina-angiotensina (20).

HMIT (SLC2A13). Tambin lla-mado GLUT 13, se le conoce como eltransportador a mio-inositol acopladoa H+. Est formado por 629aminocidos. Tiene un 36% de simili-tud con el GLUT 8. Se expresa pre-dominantemente en el cerebro. Trans-porta especficamente mio-inositol yestereoismeros relacionados, sintransportar ningn tipo de azcar. Losfosfoinostidos sintetizados a partir demio-inositol desempean un papel cr-tico en el desarrollo de los conos delcrecimiento neuronal y en la actividadsinptica. Se ha demostrado su locali-

zacin en vesculas intracelulares quese liberan a la membrana celular me-diante la despolarizacin de la clula,por la activacin de la protena cinasaC o por el incremento en la concen-tracin del calcio intracelular (21).

CONCLUSIONESLos transportadores de la glucosaSGLT y GLUT participan en el con-trol hormonal del metabolismo al sermediadores de la entrada, utilizacin yalmacenamiento de la glucosa. Permi-ten un transporte de la glucosa alta-mente regulado al expresarse de ma-nera diferencial en los tejidos y al de-pender de estmulos humorales diver-sos para regular su funcin. Actual-mente se han caracterizado con deta-lle varios aspectos de estos transpor-tadores, como la distribucin de suexpresin en los tejidos, su especifici-dad al sustrato, su cintica, y en el casode algunos, su papel fisiolgico. Sinembargo, aun falta por conocer diver-sos aspectos, como por ejemplo, losmecanismos mediante los cuales seregula su sntesis, el mecanismo de in-corporacin a las vesculas intracelulares,los mecanismos de translocacin,internalizacin, degradacin, etc. Elconocimiento detallado de estos siste-mas de transporte y el de su regula-cin en el futuro, nos permitirn dise-ar estrategias teraputicas ms efi-cientes en el caso de su disfuncin.

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