Tractament de l’hepatitis crònica C: noves perspectives

Miquel Torres SalinasMiquel Torres Salinas

Servei de Medicina Interna. Fundació Hospital de l’Esperit SantServei de Medicina Interna. Fundació Hospital de l’Esperit Sant

Professor Agregat Medicina UBProfessor Agregat Medicina UB

Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya i Balears

20 de març de 2013

Característiques del virus de l’hepatitis C

• Familia Flaviridae

• Virus d’àcid ribonucleic (ARN) d’un sol filament (9.400 nucleòtids), amb

• Virió esfèric amb un diàmetre de 50 nm i vida mitjana aproximada de 2,7 dies

(9.400 nucleòtids), amb una coberta protectora de proteïnes (càpside)

Hepatitis C. Factors de risc*

Acceptats

• Transfusió sang o derivats abans de 19921

• Exposició parenteral:

Baix risc

• Transmissió vertical (3-5%) 1

• Tatuatges, Piercing1

• Hemodiàlisi (10%) 1

– ADVP1

– Ingrés hospitalari 1

• Baix nivell soci-econòmic

• Exposició ocupacional 1

(treballadors sanitaris,1)

• Cocaïna intra-nasal1

• Promiscuïtat sexual2

1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.

* En molts casos (30%) el factor de risc no pot identificar-se

Virus hepatitis C

Incidència Portadors VHC

~170 milions

20001990198019701960 2010 2020 2030 2040

Virus Hepatitis C

� 170 milions infectats al món(1,2)

� Prevalença a Europa d’un 3% (2)

� A Espanya d’un 2,5 %(3) (≈800.000

persones) WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000

1.Mühlberger et al, BMC Public Health 2009;22:9-34 2.Buti et al J. Hepatol 2005; 639-645 3. Guia per a la prevenció i el control de l’hepatitis C (2ª edició) Generalitat Catalunya4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:923-930

És la primera causa de cirrosi descompensada, carcinomahepatocel�lular, trasplantament hepàtic i mort per causahepàtica(4)

Història natural infecció pel VHCV

elo

cita

t de p

rogre

ssió

Hepatitis Cirrosi Risc de

LENTA> 30 anys

Sexe femení, edat jove a la infecció

Velo

cita

t de p

rogre

ssió

Fetge normal

Infecció aguda

Hepatitis crònica 50-80%

Cirrosi

5-20%

Risc de càncer: 1-4%

per any

RÀPIDA < 20 anys

Alcohol, coinfecció, fibrosi, edat avançada

RVS* global

41 3954

63

30

40

50

60

70

*anàlisi segons ITT

Eficàcia del tractament

6

13

0

10

20

30

IFN24 sem19981

IFN 48 sem19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN20003,4

PEG-IFN+ RBV20025,6

1. McHutchison JG et al, N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al, Lancet 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S

et al, N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al, Hepatology 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al, Lancet

2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ, Ann Inter Med 2004;140:346-81.

25

PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/s + RBV (800-1.400 mg/día) durant 48

setmanes[1]

PegIFN alfa-2a 180 µg/s + RBV (1.000-1.200 mg/día) durant 48

setmanes[2]

7682

100

80

100

80

Tractament estàndard al 2011

� GT1 (més freqüent en Europa) i menor resposta a pegIFN/RBV

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

46

76

56

Global GT1 GT2/3

298 140453

42

80

60

40

20

0

54

Global GT1 GT2/3

RV

S (

%)

348 147511

80

60

40

20

0n = n =

Dianes potencials pels Antivirals Directes

NS3/4A protease inhibitors

Telaprevir

NS5A inhibitors

BMS-790052

NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside

Mericitabine (R7128)

NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

Signal peptidase

NS2-NS3 protease

NS3-NS4A protease

SPP

Boceprevir

BI 201335

TMC435

Danoprevir (R7227/ITMN-191)

GS 9256

BMS 650032

ACH 1625

ABT 450

MK-5172

ABT 267 Mericitabine (R7128)

IDX-184

PSI-7977

Non-nucleoside

ABT-333

ANA598

GS 9190

BI 207127

Filibuvir (PF-868554)

ABT-072

VX-222Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et

al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Tractament de l’hepatitis crònica CTractament de l’hepatitis crònica C

Agents Antivirals d’acció directaAgents Antivirals d’acció directa

• DAA (Inhibidors de les proteases NS3/4A..)

• Via oralVia oral

• Conjuntament amb la teràpia estàndard IFN + ribavirina

• Pacients genotip 1

TelaprevirTelaprevir

• Incivo ®, Janssen-Cilag

• 750 mg (2 càpsules cada 8 hores) durant 12 • 750 mg (2 càpsules cada 8 hores) durant 12 setmanes.

• Estudis ADVANCE i REALIZE

BoceprevirBoceprevir

• Victrelis ®, MSD.

• 800 mg (4 càpsules) cada 8 hores durant 24-48 • 800 mg (4 càpsules) cada 8 hores durant 24-48 setmanes.

• Inducció amb INF + RBV las 4 setmanes prèvies

• Estudis SPRINT-2 i RESPOND-2

Classificació de la resposta prèvia

Recividant després d’un tractament

Naïve

No responedor amb resposta parcial

No responedor absolut (null responder)

No responedor però s’ignora el tipus

Detection limit

Relapse

Treatment0 12 24 48 72

HC

V R

NA

leve

l

Weeks

2 log10 drop

No

n-

res

po

ns

e

Partial response

Null response

Telaprevir i Boceprevir. RVS segons el tipus de pacient

60

80

100

RV

S (

%)

68-75[3,4]

53-62[3-4]

75-83[1,2]

52-59[1,2]

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

0

20

40RV

S (

%)

Recidiva Naïve caucàsic

Null responder

Naïve negre

Resposta parcial

Cirròtic null responder

29-38[1,6]

14[5]

ADVANCE i ILLUMINATE (telaprevir): RVS segons grau de fibrosi

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24

SPRINT-2 (Boceprevir): RVS segons grau de fibrosi

Avaluació del pacient

1. Determinació del genotipus i càrrega viral

2. Estimació del grau de fibrosi

3. Determinació del polimorfisme del gen IL28B

• Biòpsia

• Elastografia de transició

Elastografia de transició utilitzant FibroscanR

El valor de la rigidesa hepàtica expressat en Kpas. L’ona mecànica propagada dintre del fetge representa un volum de parènquima 100 cops superior al de la biòpsia

7,6 kP: F2

Determinació del polimorfisme del gen IL28B

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

Societat Catalana de Digestologia

Document de posicionament sobre el tractament de l’hepatitis C, Genotipus 1

Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramón Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Solà i Mercé Vergara

Algoritme de tractament per a pacients naïve genotip 1

La

Algoritme de tractament per a pacients pretractats genotip 1

Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple teràpia

• Accés als resultats de la determinació quantitativa del RNA VHC en un temps no superior a 1 setmana.

• Accés a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un altre)altre)

• Disponibilitat de consultar a un dermatòleg per atendre les consultes relacionades amb efectes adversos (TVP)

• Assequibilitat per fer consultes urgents a un psiquiatra � equip multidisciplinar

Circuit hospitalari recomanable

- Valoració interaccions farmacològiques

- Coordinació Servei Farmàcia

- Visita Dermatològica (Telaprevir)- Visita Dermatològica (Telaprevir)

- Coordinació Servei laboratori (ARN VCH)

- Accés preferent a visites per digestòlegs-dermato-farmàcia

Interaccions farmacològiques

Administració de la teràpia triple

Tractament triple: inconvenients

1. Increment dels efectes adversos

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

• Disgèusia (boceprevir)

Tractament triple: inconvenients

1. Increment dels efectes adversos

• Rash (telaprevir)

• Anèmia

• Leucopènia

• Disgèusia (boceprevir)

2. Maneig més complexe

• Esquemes terapèutics diversos

• Regles de parada noves

• Més visites

• Aparició resistències

• Interaccions IP amb altres drogues

TVR

TVR

Peg-RBV

Peg-RBV

BOC

BOC

BOC

Peg-RBV

Peg-RBV

Peg-RBV

Seguretat i tolerabilitatEsdeveniments adversos associats al tractament de l’hepatitis C

� Esdeveniments adversos freqüents amb Peg-IFN/RBV:

� alteracions psiquiàtriques i del Sistema Nerviós Central (depressió, ansietat i insomni)

� alteracions hematològiques (anèmia i neutropènia)

• L’addició d’un Agent Antiviral Directe, pot potenciar algunes de les reaccions adversestípiques de l’estàndard de tractament actual amb Peg-IFN/RBV, essent la reacció cutània,l’anèmia i la neutropènia, les reaccions adverses de major interès

1 Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011

Incidència de Reaccion Cutànies (Estudis fase II i III)

55

33

0

20

40

60

80

100

Brazo Telaprevir Brazo Control

37

145

0

20

40

60

80

100

>90% eren lleus/moderats

Inci

dèn

cia

d’e

xan

tem

a (%

)

Inci

dèn

cia

d’e

xan

tem

a (%

)

0

Lleus Moderats Greus

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;

Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

(N=1346) (N=764)

Reported within a special search category

Característiques de la reacció cutània:

� Típicament pruriginosa i eczematosa, afectant <30% de la superfície corporal

� Progressió infreqünt (< del 10% dels casos)

Inici:

� Aproximadament el 50% de les reaccions cutànias van començar durant les primeres 4 setmanes

� Les reaccions cutàneas poden ocórrer en qualsevol moment durant el tractament amb Telaprevir

Inci

dèn

cia

d’e

xan

tem

a

Durant la fase amb Telaprevir, per períodes de 4 setmanes

Durant totes les fases, per períodes de 12 setmanes

100

90

80

70

60

50

100

90

80

70

60

50

Patie

nts

(%

)

Patie

nts

(%

)

Incidència de Reaccions Cutànias (Estudis fase II i III)

40

30

20

10

0

40

30

20

10

0

Patie

nts

(%

)

Patie

nts

(%

)1–4 5–8 9–12

T12/PR (750mg q8h)

1–4 5–8 9–12

Placebo/PR48

1–12 13–24 25–36

T12/PR (750mg q8h)

37–48

Placebo/PR48

1–12 13–24 25–36 37–48

Cacoub et al. J Hepatol 2011; in press, accepted manuscript. DOI 10.1016/j.jhep.2011.08.006*Reported within a special search category

La major incidència de reaccions cutànias tenen lloc durant les 4 primeras setmanes de tractament

Maneig de la Reacció Cutània Grau 1 i 2

Grau 1

Grau 2

La interrupció de Telaprevir generalment NO és

necessària

La interrupció de Telaprevir generalment NO és

necessària.

Si la interrupció és necessària, per ex, perquè la reacció cutània segueixi progressant, es recomana suspendre primer el Telaprevir.

Tractament de pacients amb Reacció Cutània LLEU o MODERADA � El SEGUIMENT DE LA PROGRESSIÓ es fonamental

� Usar CORTICOIDES per via tòpica

� Es poden utilitzar ANTIHISTAMÍNICS SISTÈMICS

� Limitar l’exposició al sol/calor

� Suggerir banys d’avena, usar ropa ample…

REACCIÓ CUTÀNIA

primer el Telaprevir.

Sinó s’observa milloria de la reacció cutània en els 7 díes posteriors a suspendre Telaprevir, considerar suspendre la Ribavirina

Telaprevir French cohort ATU ProtocolAvailable at http://www.afssaps.fr

*Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered

Telaprevir EU SmPC

Reacció Cutània LLeu (Grau 1)

Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 1 dermatitis,

Reacció Cutánia Moderada (Grau 2)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 2 dermatitis,

Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration

Maneig de la Reacció Cutània Grau 3 i 4 (SCAR)

Qué és reacció cutània Grau 3 (Severa)?

Una reacció cutània que afecta al >50% BSA ó presenta algunes de les següents característiques:

� Reacció cutània amb vesícules

� Ulceració superficial de membranes mucoses

� Desprendiment epidèrmic

� Lesions localitzades típiques/atípiques

� Eritema, púrpura palpable� Eritema, púrpura palpable

TELAPREVIR no s’ha de tornar a administrar un cop s’ha suspès

Grau 3No SJS/TEN/EM/DRESS/

AGEP

SCARsSJS/TEN/

EM/DRESS/AGEP

Suspendre Telaprevir de forma immediata

Si la reacció cutània no millora als 7 días de suspendre Telaprevir (o abans, si la reacción cutànea empitjora), s’ha d’interrompre la ribavirina

Suspendre permanent tots els fàrmacs (Telaprevir, Ribavirina, Peginterferó)

AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme; TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome

Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

REACCIÓ CUTÀNIA

DRESS (Grau 3)

Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006. Grade 3 DRESS,

Anèmia

- Més intensa que en el tractament convencional doble (IFN i Ribavirina)

- Força prevalent

- A vegades d’instauració brusca- A vegades d’instauració brusca

- Possibilitat reduir ribavirina

- Possibilitat d’administrar EPO

- Possibilitat de transfusió

Altres efectes secundaris

• Disgèusia (Boceprevir)

– Optimitzar higiene bucal

– Ús d’antibacteriants en glopeig

– Caramels mentolats

• Disconfort anorectal (Telaprevir)

– Ús de pomades tòpiques amb corticoides i anestèsics

– Antihistamínics via oral

Visites al Servei d’urgències

- Les menys visites possibles

- Intentar remetre el pacient a consulta externa (digestòlegs)

- No es pot reduir dosis del IP- No es pot reduir dosis del IP

- No es pot discontinuar i només s’ha de retirar definitivament en casos d’efectes adversos greus

Regles de parada durant el tractament amb Telaprevir i Boceprevir

Si >1.000 UI/mL en setmana 4 o 12:

Es paren tots els tractaments

TELAPREVIR

0 48Setmanes

284 8 24 3612

Si ≥100 UI/mL

en setmana12

Si ARN VHC detectable en setmana

24

Es paren tots els tractaments

BOCEPREVIR

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Criteris de teràpia guiada per resposta en tractament amb Telaprevir i Boceprevir

TVR + PR PR PR

ARN VHC indetectable (<LID) en:

Naïve i recidiva sense cirrosi

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

0 48Semanas 284 8 24 3612

BOC + PR BOC + PR PR +/- BOCPR

Extensió dependent de la resposta durant el tractament, grau de fibrosi i/o tractament previ

Naïve i recidiva sense cirrosi

Naïve sense cirrosi

Augment de la RVS al:

Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?

- 66-75% en naïves- 75-86% en recidivants- 52-57% en responedors

parcials- 33% en responedors nuls

60

70

80

90

100

IFN AAD

Podrem curar l’hepatitis C sense IFN?

0

10

20

30

40

50

2010

20

11

2012

20

13

2014

20

15

2016

20

17

2018

20

19

2020

20

21

2022

20

23

2024

20

25

IFNRBV

AADRBV?

AADIFNRBV

Tractament de l’hepatitis crònica C

60

80

100

RV

S (

%)

50-60Interferó/Ribavirina

PegIFN

PegIFN/Ribavirina(6-12 mesos)[6,7]

70-75

IP + PegIFN/RBV(6-12 mesos)[8-10]

1991 20010

20

40

60

8-12

RV

S (

%)

15-20

38-43

25-30

1995 1998

Interferó estàndard(6 mesos)[1]

Interferó estàndard(12-18 mesos)[2,3]

Ribavirina(6-12 mesos)[3,4] PegIFN

monoteràpia(6-12 mesos)[5,6]

2011

1. Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: 395-403. 6. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975-982. 7. Manns MP et al. Lancet 2001;358:958-965. 8. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 9. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024.

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and

uncoating

Transportand release

ER lumen

El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha permès identificar noves dianes terapèutiques

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNA replication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS3/4 protease inhibitors

NS5B polymerase inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors

Millors opcions futuresTERÀPIA ANTIVIRAL FÀRMAC PACIENTS DURADA TRACTAMENT RVS

TRIPLEPegIFN / RBV + AAD

Sofosbuvir (NS5B) G-1 naïve 12 setmanes 90-92%

QUADRUPLEPegIFN / RBV + 2AADs

Daclatasvir (NS5A) +Asunaprevir (IP NS3)

G-1 no responedors 24 setmanes 88%

Danoprevir (IP 2aG) +Mericitabina (IP)

G-1 no responedors 24 setmanes61%

TERÀPIA SENSE IFN

Daclatasvir +Asunaprevir

G-1 no responedors 24 setmanes 36-90%

Sofosbuvir +RBV

G-1 naïve i no responedors

8 - 12 setmanes 60-100%

Sofosbuvir +GS 5885 (inhibidor NS5A)

+ RBV

G-1 naïve i no responedors 12 setmanes 100%

3 AADsABT-450/r (IP)ABT-267 (NS5A)ABT-333 (INN)

± RBVG-1 naïve i no responedors 12 setmanes

93-99%(+RBV)

Tractament hepatitis crònica C Estratègies futures

- Combinació AADs (perfil resposta favorable)

- Alternativa*: PegIFN / RBV + combinació AADs- Alternativa*: PegIFN / RBV + combinació AADs

(* perfil no favorable o fallada tractament amb només AADs)

Moltes gràcies !Moltes gràcies !

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and

uncoating

Transportand release

ER lumen

El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha permès identificar noves dianes terapèutiques

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNA replication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS3/4 protease inhibitors

NS5B polymerase inhibitors

*Role in HCV lifecycle not well defined

NS5A* inhibitors