trabajo fin de grado tÍtulo: diabetes y cÁncer147.96.70.122/web/tfg/tfg/memoria/carlos andres...
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO:
DIABETES Y CÁNCER
Autor: Carlos Andrés Fernández Montaño
Tutor: Manuel Benito de las Heras
Convocatoria: JulioEste
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CONTENIDO
RESUMEN .............................................................................................................................................. 3
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................................................... 3
OBJETIVOS ............................................................................................................................................ 4
METODOLOGÍA ................................................................................................................................... 4
RESULTADOS ....................................................................................................................................... 5
DISCUSIÓN .......................................................................................................................................... 14
Frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático y su relación con diabetes mellitus en pacientes del
Hospital Universitario de Maracaibo (Clara Fox, 2014) ................................................................... 14
Insulin and cáncer: Epidemiological evidence (D. Barry Boyd, 2003) ............................................. 15
A prospective Study of C-peptide, Insulin-like Growth Factor-1, Insulin-like Growth Factor Binding
Protein- 1, Risk of Colorectal Cancer in Women (Esther K. Wei, 2005) ......................................... 16
Proinsulin binds with high affinity the insulin receptor isoform A and predominantly activates the
mitogenic pathway (Roberta Malaguarnera, 2012) ........................................................................... 16
CONCLUSIÓN ..................................................................................................................................... 18
BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................... 19
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RESUMEN
La diabetes y el cáncer son dos enfermedades heterogéneas, multifactoriales, graves y
crónicas. Muchas de las células cancerosas expresan el receptor de insulina y el de IGF-1
(principalmente la isoforma A). El receptor A estimula la mutagénesis mediada por insulina,
así como en células deficientes de este receptor. Este receptor estimula la proliferación de
células cancerosas y también la metástasis. Además, la hiperglucemia causa que el IGF-1
estimule a las células del musculo liso de los vasos sanguíneos. Cuando los receptores de
IGF-1 interactúan con sus ligandos, se desencadenan múltiples vías de señalización que
provoca la proliferación de células, metástasis, protección frente a la apoptosis, que promueve
la progresión del cáncer. Por tanto, el elevado número de receptores de la insulina y de IGF-1
está asociado con un pronóstico adverso. La hiperinsulinemia probablemente favorece el
cáncer en pacientes diabéticos, debido a que la insulina, junto con la familia de factores de
crecimiento similar a la insulina (IGF-1, IGF-2) y las proteínas de unión de IGF (IGFBPs), es
un factor de crecimiento, y también tiene efectos mitógenos, y su acción en las células
malignas se ve favorecida por mecanismos actuando tanto en el receptor insulínico (IR) y los
receptores IGF (IGF-R). La obesidad, hiperglucemia, y aumento del estrés oxidativo también
puede contribuir a un aumento de riesgo de cáncer en diabetes. En conclusión, la diabetes y el
cáncer tienen una relación compleja que requiere más atención clínica y estudios mejor
diseñados.
INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
Tanto la diabetes como el cáncer son enfermedades muy frecuentes y ambas están
influenciadas por factores tanto genéticos como ambientales. En relación con los ambientales,
hay que señalar que se necesitan años de exposición a los mismos para que se llegue a
producir la enfermedad, por lo que resulta difícil estudiar su influencia y cuándo ésta es
significativa frente al riesgo de padecer una enfermedad determinada. Sin embargo, hace
tiempo que los investigadores se centran en la hipótesis de que la diabetes induce un aumento
de ciertos tipos de cáncer. Desde hace más de 50 años los médicos han venido informando
sobre la existencia de pacientes que padecían de forma simultánea diabetes y cáncer. Estudios
recientes señalan que los riesgos relativos inducidos por la diabetes son mayores para el
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cáncer de hígado, páncreas y endometrio y menores (aproximadamente 1,2-1,5 veces más)
para el cáncer de colon y recto, mama y vejiga, mientras que el cáncer de próstata es menos
frecuente en hombres con diabetes.
Sin embargo, son pocos los estudios que se han realizado para investigar el porqué de esta
mayor incidencia de determinados tipos de cáncer en las personas con diabetes. En la
actualidad se cree que los niveles elevados de insulina en sangre (hiperinsulinemia) que
caracteriza al periodo anterior a la aparición de la diabetes, junto a la de otros péptidos
similares, estimulan determinados procesos metabólicos que favorecen la proliferación celular
y, por tanto, el desarrollo de un cáncer.
De este modo, la obesidad parece significarse como un punto de referencia a partir del cual la
diabetes puede convertirse en el desencadenante de un proceso tumoral. Hay que tener en
cuenta que más de la mitad de las personas con diabetes tipo 2 (aproximadamente el 95% de
los diabéticos) son obesas y que el 80% tiene también asociada hipertensión arterial.
La diabetes afecta en España al 13,8% de la población mayor de 18 años y su frecuencia
aumenta con la edad. Desde esta perspectiva, se empieza a sospechar que el control de los
factores de riesgo cardiovascular podría servir para evitar el inicio de un cáncer. Sin embargo,
la mitad de los pacientes no tienen controladas sus glucemias, la mayoría de los diabéticos
tipo 2 siguen siendo obesos, muchos mantienen su hábito tabáquico y no cambian sus hábitos
de vida hacia una dieta adecuada y un aumento del ejercicio físico.
OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es la realización de una revisión bibliográfica de la relación que
existe entre la diabetes y el cáncer (los factores que desencadenan una y otra enfermedad, los
mecanismos bioquímicos que relacionan ambas enfermedades, como ayudar a prevenir el
cáncer debido a la diabetes).
METODOLOGÍA
Para la realización de este trabajo de revisión, se consultaron diversas revisiones
bibliográficas de diversos autores, incluso se contactó con alguno de ellos vía correo
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electrónico. Dichas revisiones fueron realizadas tanto en inglés como en español. La
necesidad de asegurar la información, así como de defender una hipótesis (en este caso, el
incremento de la incidencia del cáncer en pacientes diabéticos), hizo que tambien se
consultaran diversos ensayos clínicos, con pacientes que padecían diabetes y cáncer.
RESULTADOS
Dado que hay diversos factores que relacionan la diabetes con el cáncer, éste trabajo de
revisión se centrará en la ruta bioquímica más estudiada en las distintas revisiones consultadas
y de la que se habló en el Congreso de la Asociación Americana de Diabetes en el año 2010.
Se trata de la vía Insulina/IGFs.
En primer lugar, se repasarán algunos conceptos como el papel que desempeña la insulina, así
como el que desempeñan los IGFs, llamados tambien factores de crecimiento similar a la
insulina.
La insulina (del latín ínsula, "isla") es una
hormona polipeptídica formada por 51
aminoácidos, producida y secretada por las
células beta de los islotes de Langerhans del
páncreas. La insulina interviene en el
aprovechamiento metabólico de los nutrientes,
sobre todo con el anabolismo de los glúcidos.
(Wikipedia, 2016)
La síntesis de la insulina pasa por una serie de
etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático
rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su
secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al
aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos
restantes mediante puentes disulfuro. (Wikipedia, 2016) (Zanoguera, 2012)
Gran número de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien
tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2,
incluso desde el primer día del diagnóstico. (Zanoguera, 2012)
Figura 1. Molécula de insulina
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Entre las funciones de la insulina destacan principalmente las metabólicas:
Estimula la glucogenogénesis.
Inhibe la glucogenolisis.
Disminuye la glucosecreción hepática
Promueve la glucólisis.
Favorece la síntesis de triacilgleceroles (triglicéridos). Para ello, estimula la
producción de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la glucólisis), y también estimula
la síntesis de ácidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-
CoA.
Estimula la síntesis de proteínas. (Torres, 2013)
Por otro lado, los IGFs (insulin like growth factors), son una familia de péptidos similares a
la insulina. El IGF-1 y IGF-2 son regulados por una familia de proteínas conocidas
como proteínas fijadoras de IGF (IGFBPs). (Wikipedia, 2015)
Estas proteínas ayudan a modular las acciones de los IGFs de maneras complejas que
involucran la inhibición de las acciones de IGF al prevenir su unión con el receptor de IGF-1
como también la promoción de las acciones de estos posiblemente ayudando en el suministro
de IGF-1 a los receptores e incrementado la vida media de los IGFs. (Wikipedia, 2015)
El IGF-1 es un mediador principal de los
efectos de la hormona del crecimiento
(GH). El trabajo se centrará principalmente
en este factor de crecimiento. La hormona
del crecimiento es producida en la
adenohipófisis y liberada al torrente
sanguíneo, y estimula el hígado a producir
IGF-1. El IGF-1 estimula el crecimiento del
cuerpo de forma sistémica, y tiene efectos
promotores del crecimiento en casi todas las células del cuerpo, especialmente el músculo
esquelético, cartílago, hueso, hígado, nervios, piel, células hematopoyéticas, y pulmón.
Además de los efectos similares a la insulina, el IGF-1 también puede regular el desarrollo y
crecimiento celular, especialmente en las células nerviosas, como también la síntesis de ADN
celular. (Wikipedia, 2015)
Figura 2. Molécula de IGF1
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Sin embargo, ¿Cuál es la relación entre la diabetes y el cáncer? La vía de la insulina y otros
factores de crecimiento como la IGF-1 (insulin like growth factor) es la causante de la
relación entre la diabetes y el cáncer.
La insulina tiene una doble acción:
Por un lado, vía receptor de insulina tiene una acción metabólica y facilita la entrada
de glucosa en la célula, entre otras. (Torres, 2013)
Pero, por otro, tiene una acción mitógena y estimuladora del crecimiento y desarrollo
celular. (Torres, 2013)
Por tanto, es lógico plantear la hipótesis de que la insulina pueda tener algún papel en el
desarrollo y el crecimiento tumoral y la asociación entre diabetes y cáncer da pie a ello.
En la figura anterior se observa la relación entre la diabetes y el cáncer, siendo la obesidad el
punto de partida de todo.
Como ya se sabe, la insulina tiene funciones metabólicas. No obstante, tiene otras acciones:
Mitogénicas y antiapoptosis. (Torres, 2013)
Predispone a las células facilitando la acción de otros factores de crecimiento como
IGF-1. (Torres, 2013)
Figura 3. Mecanismos implicados en la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y el cáncer
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Induce proteólisis de la proteína transportadora de IGF-3 y, por tanto, aumenta la
biodisponibilidad de IGF-1. (Torres, 2013)
Comparte receptor de membrana con IGF-1, de manera que ambas proteínas pueden
unirse a receptores compartidos. (Torres, 2013)
A continuación, se expone una ilustración en la que se muestra el papel de la insulina e IGF-1,
en el desarrollo del cáncer.
Como se puede observar, tanto la insulina, así como el IGF-1, tienen efectos mitogénicos, es
precisamente éste efecto el que hace que el cáncer avance en los pacientes diabéticos.
La insulina puede unirse y activar al receptor de IGF-1, que es similar en un 80% al receptor
de insulina. En éste punto, cabe destacar que el IGF-1 se une también al receptor de insulina,
aunque tiene menos afinidad por éste respecto a su propio receptor. (Padma, 2013)
Figura 4. Papel de insulina e insulin-like growth factor 1 en el desarrollo del cáncer
Figura 5. Similitud entre los receptores IR e IGF
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Por un lado, la insulina impide que el IGF-1 se una a su receptor, de forma que la cantidad de
IGF-1 libre en el plasma aumenta, siendo esta la forma activa de este factor de crecimiento,
tal y como se muestra en la anterior ilustración. (Paolo Vigneri, 2009) (Stephen D. Hurtsting,
2012)
Por otro lado, una gran cantidad de células cancerígenas tienen un elevado número de
receptores de insulina, el cual se expresa en dos isoformas. Por un lado, está la isoforma A, y
por otro la B. En las células malignas, la isoforma predominante es la A, además se observó
en un estudio de Vigneri y colaboradores que éste receptor también se halla en los embriones.
El hecho de estar presente la isoforma B, no hace más que acentuar el efecto mitógenico, a la
vez que se ve reducido el efecto metabólico de la insulina. Algunos datos experimentales
indican que ésta vía, a diferencia de la vía metabólica, no puede ser inhibida en condición de
hiperinsulinemia. (Padma, 2013) (Shoichiro Tsugane, 2010) (Roberta Malaguarnera, 2012)
En la figura anterior se muestra cómo se distribuyen las isoformas del receptor de insulina en
los distintos tejidos normales y cancerosos. Los receptores fueron determinados por ELISA.
(A) Los resultados demostraron que en los tejidos malignos la presencia de receptores de
insulina (IR), fue mayor que en el caso de los mismos tejidos, pero, sin células cancerígenas.
(B) En los tejidos cancerígenos, la presencia de receptores de isoforma A son mayores que en
las células no cancerígenas. Los receptores fueron determinados por RT-PCR. (Paolo Vigneri,
2009) (Stephen D. Hurtsting, 2012)
Figura 6. Distribución de las isoformas del receptor IR en los tejidos
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Sin embargo, ¿Cuáles son las vías de señalización exactas que intervienen en los efectos tanto
cancerígenos como metabólicos de la insulina? A continuación, se va a profundizar en las
rutas metabólicas y mitogénicas de la insulina.
La insulina se une a su receptor, el cual
está formado por dos subunidades α y
dos subunidades β. (Zanoguera, 2012)
La proteína sintetizada es rota en dos
partes, formando una subunidad α y
una β. Dos subunidades β se insertan en
la membrana plasmática, y se unen a
otras dos α, mediante puentes disulfuro.
Las subunidades α se encuentran en el lado extracelular de la membrana, ambas se unen entre
sí mediante puentes disulfuro, a la vez que se unen a las β, de forma que la molécula forma un
tetrámero. Las subunidades β son las que tienen actividad tirosina Kinasa. (Zanoguera, 2012)
Cuando la insulina llega al torrente sanguíneo, viaja por todo el cuerpo hasta llegar a las
células diana que contienen receptores especiales para la insulina. La insulina es captada por
las subunidades α uniéndose al extremo N-terminal y produce un cambio conformacional en
la proteína, lo cual hace que las subunidades β tengan mayor afinidad por el ATP (actividad
quinasa). (Zanoguera, 2012)
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, una molécula de
fosfato se combinará con el aminoácido tirosina. Principalmente hay dos vías de transducción
activadas por la acción de la insulina: (Zanoguera, 2012)
Vía de la PI3K (fosfatidil inositol 3-cinasa): esta es la vía metabólica. Cuando la
insulina se une al receptor, se produce una serie de fosforilaciones cruzadas de forma
que se producen cambios conformacionales en el mismo. (Paolo Vigneri, 2009)
A continuación, el receptor con actividad tirosina quinasa fosforila al factor IRS-1
(sustrato 1 del receptor de insulina), el cual, a su vez activa a la PI3K, que también
puede ser fosforilada por el receptor. La PI3K, también se activa por el complejo
GTP-Ras. La PIP2, por acción de la PI3K, se convierte en PIP3, el cual activa al factor
AKT (PKB), el cual puede regular varias cascadas: (Paolo Vigneri, 2009)
Figura 7. Receptor de insulina
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o Inhibición de la apoptosis: AKT es capaz de unirse a los factores Bax,
impidiendo la apoptosis, de forma que, si no hubiese AKT, Bax favorecería la
apoptosis por la vía de las caspasas. (Paolo Vigneri, 2009)
o Síntesis de proteínas: se produce una cascada en la que AKT activa a la
proteína Rheb, la que a su vez activa a mTOR. Este factor activa a la SGK que
inicia la transcripción, de forma que se inicia la síntesis de proteínas.
o Regulación de la apoptosis: FOXO son un grupo de factores de transcripción
que inhiben la proliferación celular, ya sea, inhibiendo el ciclo celular (junto
con otros factores), reparando el DNA, o bien produciendo la muerte directa de
las células, junto con otros factores. Así, cuando FOXO está fosforilado por la
AKT se inhibe su acción supresora del crecimiento celular. (Paolo Vigneri,
2009)
Las proteínas FOXO, son un subgrupo de la familia de factores de transcripción Forkhead,
comprenden más de 100 miembros. Realizan varias funciones como la regulación de la
muerte celular, eliminación de las especies oxidativas, reparación del DNA, regulación del
ciclo celular, metabolismo de la glucosa y regulación de la energía. (Paolo Vigneri, 2009)
Figura 8. Vía de la PI3K (fosfatidil inositol 3-cinasa)
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Vía MAPK: tras producirse la fosforilación del receptor de insulina o el de IGF-1,
éste sufre un cambio conformacional que favorece la fosforilación de los factores Gbr2
y SOS, formando el complejo Gbr2- SOS. A éste complejo se une el Ras-GDP
(inactivo), y pasa a formar el Ras-GTP (activo). (Paolo Vigneri, 2009)
Éste complejo activa el complejo B-Raf, el cual fosforila a los complejos MEK 1 y 2,
éstos a su vez activan a los factores de transcripción fos/jun, que son los que reprimen
al gen AP-1, de forma que se sintetizan factores de crecimiento, se favorece el ciclo
celular y la síntesis de citoquinas, lo cual favorece la carcinogénesis. (Paolo Vigneri,
2009)
En condiciones normales,
el complejo Ras-Braf-
GTP, se inactivan por el
GAP (el cual defosforila el
GTP a GDP). Otra vía
distinta por la que se
puede producir cáncer en
esta ruta metabólica es la
mutación del GAP, de
forma que no puede
defosforilar al GTP.
Figura 9. Función de FOXO en el ciclo celular
Figura 10. Vía MAPK
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Figura 11. Representación de las vías metabólicas en situación de normoinsulinemia e hiperinsulinemia. En situación de
normoinsulinemia (A), los tejidos responden preferentemente a través de la vía metabólica (PI3K) de la insulina. Sin embargo, en
hiperinsulinemia (B), la vía metabólica está muy atenuada, pero no la vía mitogénica (MAPK). En diversos estudios realizados con
individuos que tenían resistencia a la insulina, se halló que había anomalías en la fosforilación de la proteína adaptadora IRS-1, en concreto, en un fragmento de Ser312. En este caso, se produce un
aumento de mTOR, ya que en principio esta vía se sobreactiva, pero, la sobreactivación de mTOR supone un feedback negativo para la vía
metabólica lo que puede causar, probablemente, la disminución de la actividad de la vía metabólica, lo que causa a su vez un aumento en la actividad de la vía mitogénica. Por otro lado, la sobreactivación de la vía mitogénica puede deberse, según estudios, a una sobreexpresión de la proteína adaptadora IRS-2, lo que da lugar a un incremento de
ERK, que supone una señal de feedback negativo para la vía metabólica.
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DISCUSIÓN
Por razones obvias epidemiológicas, la mayoría de los estudios de cáncer y diabetes fueron
hechos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, debido a que, a diferencia de los pacientes
con diabetes mellitus tipo 1, tienen hiperinsulinemia y resistencia a insulina de forma
endógena, además que la proporción de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y 1 es de 10:1.
Los resultados de diferentes estudios revelaron que el cáncer se desarrolla de una forma más
frecuente en pacientes diabéticos (sobre todo en pacientes con diabetes mellitus tipo II). Éste
hecho tiene especial relevancia en el cáncer de hígado, endometrio y páncreas; en menor
medida en el cáncer de mama, colorrectal y de vejiga.
A continuación, se expone los resultados de algunos estudios realizados por diferentes autores
para analizar la relación entre el cáncer y la diabetes:
Frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático y su relación con diabetes mellitus en
pacientes del Hospital Universitario de Maracaibo (Clara Fox, 2014)
Se realizó un estudio retrospectivo por parte de Fox y colaboradores, con el fin de establecer
los factores que pudieran influir en la génesis del cáncer en los pacientes diabéticos. Se
registraron 97 casos con los diagnósticos de cáncer de hígado, páncreas y vías biliares de la
siguiente manera por orden de frecuencia.
Figura 12. Distribución de frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático según el año
en el Hospital de Maracaibo durante el periodo 2006-2012.
Figura 13. Distribución de frecuencia de cáncer hepatobiliopancreático según
presencia de diabetes mellitus en el Hospital de Maracaibo durante el período 2006-2012.
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Con respecto a factores de riesgo encontrados, se reportaron cifras de glucemia en ayunas
hallándose en un 66% (64 casos) por debajo de 110 mg/dl. Cabe destacar que en la figura 13,
lo que se observa es una posible evidencia del aumento del riesgo de cáncer debido al factor
de riesgo diabetes. En relación a la presencia de diabetes en éstos tipos de cáncer como
probable factor asociado, se obtuvo un bajo porcentaje de casos (23.7%). Sin embargo, se
detectó que los pacientes con cáncer de páncreas y hepatocarcinoma fueron los que
mayormente tenían éste antecedente.
Insulin and cáncer: Epidemiological evidence (D. Barry Boyd, 2003)
Realizado por el National Cancer Center of Tokyo, el cual fue un estudio retrospectivo, en el
que participaron 110000 sujetos entre 1990-1994, se determinó la influencia de la diabetes y
la resistencia a la insulina, en los procesos tumorales. La diabetes, y, por tanto, la
hiperinsulinemia, según reza este estudio, se achacó a la “occidentalización” de la dieta
japonesa en los últimos años, sobre todo, el incremento de las grasas sobre los hidratos de
carbono. Este estudio hace referencia a que el principal mecanismo de carcinogénesis es el del
factor IGF-1 libre a causa de la hiperinsulinemia, como ya se explicó en las páginas anteriores
(HR=1.88; 95% Cl, 1.16-3.05). Para determinar la hiperinsulinemia, se midió el péptido-C, el
cual es un marcador de resistencia a insulina, que tiene una fuerte asociación con el cáncer
colorrectal, especialmente en hombres. En éste estudio, se llegó a la conclusión de que un
incremento de los niveles de insulina produce un descenso en la síntesis de la proteína de
unión del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGFBP1), y, además, está asociado al
descenso de IGFBP2 en la sangre. Éste efecto, da como resultado un incremento del IGF1
biodisponible. Así, como ya se explicó, tanto la insulina, como el IGF1, a través del receptor
de insulina y del receptor IGF1, respectivamente, promueven la proliferación celular, así
como la inhibición de la apoptosis en diferentes tipos de tejidos. Éstos procesos pueden
contribuir a la tumorigénesis.
Otro estudio, similar a este, el cual fue retrospectivo tomando datos de 1.3 millones de
coreanos de 10 años, con un rango de edad que iba desde los 30 a los 95 años. En éste estudio
se determinó que los niveles altos de glucemia (140 mg/dl), fueron asociados con altos niveles
de mortalidad debido a cáncer (HR = 1.29; 95% CI, 1.22–1.37 en hombres y HR = 1.23; 95%
CI, 1.09–1.39 en mujeres).
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A prospective Study of C-peptide, Insulin-like Growth Factor-1, Insulin-like Growth
Factor Binding Protein- 1, Risk of Colorectal Cancer in Women (Esther K. Wei, 2005)
Realizado por Wei y colaboradores, se llegó a la conclusión de que existe una asociación
entre el péptido-C (un marcador de la producción de insulina), IGFBP-1 y el cáncer
colorrectal. Se determinó en un estudio prospectivo que altos niveles de insulina hacen que
los niveles de IGFBP-1 disminuyan, lo que hace que hace que los niveles libres de IGF-1
aumenten en los tejidos. Participaron 121701 enfermeras a las cuales se les hacían encuestas
médicas sobre su historial médico y después se les hizo una serie de análisis de sangre en las
que se midieron marcadores como el IGF-1, IGFBPs y péptido-C.
Proinsulin binds with high affinity the insulin receptor isoform A and predominantly
activates the mitogenic pathway (Roberta Malaguarnera, 2012)
Se trata de un estudio realizado por Vigneri y colaboradores en el que se analizó el papel de la
proinsulina en el cáncer. La proinsulina regula el desarrollo del embrión en distintos modelos
animales. En éste estudio se evaluó si la proinsulina se puede unirse tanto a los receptores de
insulina A y B (IR-A e IR-B), debido a que, y como ya se mencionó, el receptor de insulina
de la isoforma A es un receptor poco especifico, que se halla sobre todo en células
cancerígenas, pero, además, se encuentra en células embrionarias, y es capaz de mediar el
efecto de los IGFs. Se observó que la proinsulina estimula la fosforilación del IR-A con una
EC50 de 4.5 ± 0.6 mM y desplazo a la insulina marcada con I125 del IR-A con una EC50
similar. Por otro lado, el valor de EC50 de la proinsulina para provocar el desplazamiento de la
insulina marcada con I125 del receptor IR-B, fue aproximadamente 7 veces mayor. En éste
estudio, además, se llegó a una conclusión algo distinta a los expuesto hasta ahora en éste
trabajo. Mientras que aquí se mencionó que la insulina se une tanto a los receptores IR
propiamente, también se unía a los híbridos IR/IGF, resultantes de la unión de los receptores
de insulina y los de IGFs. En el caso de la proinsulina, ésta solo es capaz de unirse a los
receptores IR, no a los híbridos IR/IGF. Se llegó a la conclusión de que la proinsulina es
capaz de activar la vía mitogénica a través del receptor IR-A, de un modo parecido a la
insulina, aunque de una forma más débil.
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Por último, sería muy interesante hablar, aunque los estudios no sean concluyentes, de los
análogos de insulina utilizados en la diabetes. Los análogos difieren de la insulina humana en
algunas secuencias de aminoácidos, lo que cambia sus características farmacocinéticas y
farmacodinámicas. Sin embargo, esos cambios modifican a nivel molecular como biológico,
su función. Existen dos tipos de insulina. Las de acción rápida, como la lispro o la aspart, las
cuales tienen una rápida acción, pero su efecto es reducido, en comparación de los análogos
de larga duración, como la glargiana o la detemir. Por tanto, dado que son análogos de la
insulina humana, es lógico pensar que puedan tener los mismos efectos como factores de
crecimiento, por tanto, tener un efecto proliferativo a nivel celular. La cuestión en este caso es
saber si el hecho de que tengan una estructura distinta a la insulina humana, pueda
incrementar incluso su efecto mitógenico. Según un artículo de revisión de Vigneri y
colaboradores, los análogos de insulina de corta duración tienen los mismos efectos
mitogénicos que la insulina humana, al igual que las de acción larga. Sin embargo, existe un
matiz, ya que, en estudios in vitro, se demostró que las insulinas de acción corta, tienen los
mismos efectos moleculares que la humana, o incluso menor, ya que, permanecen menos
tiempo unidas a los receptores IGF1R, al contrario que las insulinas de larga duración, que,
aunque tengan menos afinidad por los receptores de insulina respecto a las de corta duración,
si tienen mayor afinidad por los receptores IGF-1R. Su composición aminoacídica distinta
puede ser la razón del porque tienen incluso más efecto mitogénico que la insulina humana.
(Laura Sciacca, 2012)
Sin embargo, estos estudios no son concluyentes, debido a muchas condiciones (como el
empleo de dosis suprafisiológicas en los ensayos, o el uso de células cancerígenas, las cuales
expresan más el receptor IR-A) y limitaciones (como la falta de randomización o la falta de
estudios prospectivos). (Laura Sciacca, 2012)
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CONCLUSIÓN
En conclusión, se ha encontrado una relación entre la hiperinsulinemia y el cáncer, sin embargo,
con una sola medida de la glucemia, no fue suficiente para determinar esa relación, como
ocurrió en varios estudios. Sin embargo, la relación no es lo suficientemente clara como para
afirmar que inequívocamente la diabetes puede causar cáncer.
Muchos resultados sugieren que la secreción de insulina y sus secuelas incrementan el riesgo
de cáncer, si a eso le sumamos el estilo de vida cada vez más occidental. Como ocurren el caso
del estudio realizado en Japón, así como también el estilo de vida más sedentario.
Los niveles de IGF-1 y IGF-1/IGFBP-3 tambien fueron asociados con el aumento de algunos
tipos de cáncer, como los de colon o el de estómago, así como el de mama, mientras hay otros
tipos de cáncer como el de vejiga o el de próstata, en los cuales, los pacientes diabéticos no son
tan propensos a sufrirlos.
El aumento, se podría decir casi epidémico, de la obesidad, sugiere que la hiperinsulinemia está
cada vez más presente en la sociedad de hoy en día tan occidentalizada, y éste marcador de
diabetes, y, por tanto, de cáncer, está cada vez más presente en la población. Aunque la
modificación de los niveles de IGF-1 y de IGFBP-3 no es muy práctico, siempre ayudara mucho
más el estilo de vida saludable, en el que se incluye la dieta sana, así como el ejercicio físico,
pueden reducir la hiperinsulinemia, y por tanto reducir las probabilidades de sufrir cáncer.
Por último, se ha podido ver el complejo mecanismo entre la hiperinsulinemia y el cáncer,
pasando por la vía de los IGFs, así como las vías de señalización mitogénicas y metabólicas de
la insulina, lo que hace que todavía se deba seguir investigando sobre estas vías metabólicas y
su implicación en el cáncer.
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