toxicología del litio

7/23/2019 Toxicología Del Litio

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INTOXICACIÓN POR LITIO

INTRODUCCIÓN

El litio fue descubierto por Afwerdson en Suecia en 1817. A lo largo de la

historia ha sido utilizado para el tratamiento de diversas patologías. Enel siglo XX se utiliz! para el tratamiento de la artritis gotosa "

posteriormente como pro#la$is de la depresi!n% antiepil&ptico e

hipn!tico. En los a'os () se prescribía como sustituto de la sal com*n en

pacientes con insu#ciencia cardíaca% lo +ue dio lugar a m*ltiples

into$icaciones% en ocasiones mortales.

Su efecto antimaníaco% descrito por ,ade en 1-(-% +ue observ! +ue al

solubilizar los uratos urinarios de pacientes con trastornos mentales para

in"ectarlos en animales de laboratorio% estos presentaban un letargo

especial cuando recibían litio 1/.

El litio es el m0s ligero de los metales alcalinos con un n*mero at!mico

de . Su peso molecular es de (2 3altons. Su forma farmacol!gicamente

activa es el i!n 4i5. Se desconoce su funci!n en el organismo% pero de

forma fisiol!gica se halla en concentraciones 1)6() gl.

EPIDEMIOLOGÍA

Seg*n el informe anual de 2))( del 9o$ic E$posure Surveillance S"stem:registr! en EE;; <(7( consultas relacionadas con to$icidad por litio. 3e

estas (28 re+uirieron tratamiento m&dico% 28= fueron into$icacionesgraves " - fallecieron 2/.

En nuestro medio% un estudio multic&ntrico +ue engloba )) pacientesinto$icados ingresados en ;, entre 2))2 " 2))< se diagnosticaron 18into$icaciones por litio => del total/ falleciendo pacientes /.

MECANISMO DE ACCIÓN

9res mecanismos principales son los +ue se pueden producir into$icaci!n

por litio?

1. ngesta aguda de dosis altas en pacientes +ue no est0n entratamiento con litio.2. ngesta aguda de dosis altas en pacientes en tratamiento cr!nico.. Aumento de los niveles s&ricos en pacientes +ue toman litio de formacr!nica.



4as sobredosis agudas suelen deberse a intentos de autolisis enpersonas cercanas a pacientes +ue toman litio o en pacientes conpatología psi+ui0trica en tratamiento cr!nico con este f0rmaco.4as into$icaciones cr!nicas pueden deberse a la modi#caci!n de la dosisde litio o a la modi#caci!n de sus niveles s&ricos por interacci!n con

otros f0rmacos o por aparici!n de alteraciones hidroelectrolíticas.

4as m0s frecuentes son las into$icaciones cr!nicas seguidas por lassobredosis agudas en pacientes psi+ui0tricos en tratamiento cr!nico.

FARMACOCINETICA

Es un f0rmaco de administraci!n oral% +ue se halla disponible en nuestromedio en forma de carbonato de litio. Su absorci!n digestiva se produceentre 1 " 2 horas postingesta% alcanz0ndose el pico s&rico m0$imo a las26( horas en preparados de liberaci!n r0pida " entre = " 12 horas en los

de liberaci!n lenta. Su biodisponibilidad es elevada% rondando el 1))>.@resenta un volumen de distribuci!n similar al del agua corporal )%76)%-lg/% sin uni!n a proteínas plasm0ticas.

Su difusi!n a trav&s de las membranas celulares se produce de formalenta "a +ue el transporte transmembrana del litio% de formabidireccional% se lleva a cabo mediante sistemas de transporte activo. Elmecanismo m0s habitual es la sustituci!n del i!n Ba5 por el i!n 4i5 ensu uni!n a las diferentes proteínas de transporte. Su a#nidad por losdiferentes transportadores es variable% dependiendo del teCido en +ue seencuentra (/.

3ebido a la compleCidad de su transporte en los diferentescompartimentos% el litio presenta características farmacocin&ticasvariables en funci!n de la duraci!n del tratamiento. Así% en adultos coningesta aguda la vida media plasm0tica se sit*a en torno a las 2( h%llegando a las = h en pacientes ancianos con ingesta aguda "alcanzando las =) h en a+uellos pacientes +ue han recibido tratamientocon litio durante m0s de un a'o </.

4a eliminaci!n del litio es predominantemente urinaria% el -<> see$creta de forma inalterada en orina " el <> restante en saliva% sudor%

heces " leche materna. 3ebido a su falta de uni!n a proteínasplasm0ticas pasa libremente al #ltrado glomerular. El 8)> del litioe$cretado es reabsorbido% principalmente a nivel del t*bulo renalpro$imal " menormente en el asa de Denle " en el t*bulo colector%siguiendo a+uí tambi&n los mecanismos de transporte del sodio. Estohace +ue los niveles de litio se alteren f0cilmente si ha" alteraciones del#ltrado glomerular o del metabolismo del sodio.



DOSIS TÓXICAS

Se trata de un f0rmaco con un rango terap&utico mu" estrecho% +ueoscila entre )%7 " 1%2 mE+l. Son t!$icos niveles por encima de 1%=mE+ l. 4a dosis m0$ima de carbonato de litio recomendada es de 18))

mgd. El hecho de tener un rango terap&utico tan estrecho hace +ue 7<6-)> de los pacientes +ue reciben litio presenten alg*n tipo de to$icidad.

FACTORES FAVORECEDORES

,ual+uier factor +ue altere el #ltrado glomerular o el metabolismo delsodio puede alterar los niveles plasm0ticos de litio. Entre estosencontramos las alteraciones de la funci!n renal% f0rmacos "circunstancias como el eCercicio físico intenso% la deshidrataci!n% etc.

El efecto adverso m0s frecuente en los pacientes +ue recibentratamiento con litio es la aparici!n de diabetes insípida nefrog&nica%+ue afecta entre 2)67)> de los pacientes: produci&ndose una depleci!nde volumen +ue genera aumento de la reabsorci!n de litio a nivel delt*bulo renal aumentando sus niveles.

tro efecto adverso menos frecuente es el desarrollo de insu#cienciarenal en pacientes con tratamientos a largo plazo. En los estudiosrecientes en los +ue se han practicado biopsias renales =/% se hacon#rmado el desarrollo de nefritis intersticial en los pacientes +uereciben tratamiento cr!nico con litio. En estos pacientes se produce una

disminuci!n en el #ltrado glomerular +ue se correlaciona con la duraci!ndel tratamiento con litio. El (> de los pacientes +ue tomaron litiodurante =%< a'os presentaban insu#ciencia renal% pero esta cifraaumentaba al 12> en los +ue la duraci!n del tratamiento alcanzaba los1- a'os =/. 4a insu#ciencia renal inducida por litio progresa lentamente" suele ser poco importante% aun+ue en algunos casos puedeevolucionar a insu#ciencia renal terminal " llegar a re+uerir di0lisis.

9odas a+uellas circunstancias +ue favorezcan la p&rdida de agua o sodiopueden alterar la litemia 9abla 1/. 4os pacientes ancianos son m0sproclives a presentar to$icidad por litio por la disminuci!n del volumen

de distribuci!n a consecuencia de la disminuci!n del agua corporal total" de la disminuci!n #siol!gica del #ltrado glomerular: adem0s% sonpacientes +ue frecuentemente presentan comorbilidad " f0rmacos +uepueden alterar los niveles de litio.



E$isten m*ltiples f0rmacos +ue pueden alterar los niveles de litio 9abla2/ (% 7/. El grupo m0s importante lo constitu"en los diur&ticos% +uetendr0n efectos variables en funci!n de su mecanismo de acci!n " de suefecto sobre la reabsorci!nde sodio. 4os +ue tienen un efecto m0s



potente son las tiazidas% +ue aun+ue inicialmente provocan un aumentoen la natriuresis " por tanto de la e$creci!n de litio% provocan unaelevaci!n de la litemia al ponerse en marcha unmecanismocompensador +ue aumenta su reabsorci!n.

E$iste controversia en cuanto al efecto de la furosemida% aun+ueinicialmente se utiliz! para aumentar la e$creci!n de litio en pacientesinto$icados% la ma"oría de trabaCos publicados no evidencian ning*nefecto sobre la concentraci!n de litio tras el inicio de diur&ticos de asa. Apesar de ello se han descrito casos de to$icidad por litio asociada a suuso 8/. 4os inhibidores del enzima conversor de la angiotensinaproducen aumento de los niveles de litio posiblemente por deplecci!n desodio% aun+ue su mecanismo de acci!n no est0 claro.4os antiinFamatorios no esteroideos tambi&n incrementan los niveles delitio. Este efecto se produce por un mecanismo desconocido " esvariable para cada f0rmaco dentro de este grupo% "a +ue no todos

afectan a la litemia del mismo modo.Se ha descrito un aumento de la to$icidad por litio en pacientes +uereciben antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridínicos +uecursa con clínica similar a la into$icaci!n por litio pero sin cambios susniveles s&ricos.

CLÍNICA

4a manifestaci!n clínica m0s frecuente de la into$icaci!n por litio es laafectaci!n neurol!gica% seguida de la aparici!n de alteracioneselectrocardiogr0#cas.

3ebido a su estrecho rango terap&utico% al inicio del tratamientoalrededor de )6()> de los pacientes presentan clínica de into$icaci!nleve. Esta consiste en apatía% letargia% debilidad% temblor #no% n0useas%v!mitos " diarreas. Este cuadro suele revertir disminu"endo la dosis delitio.

En la into$icaci!n moderada encontramos confusi!n% disartria% ata$ia%nistagmo " mioclonias. Aparecen cambios electrocardiogr0#cosinespecí#cos% como alargamiento del intervalo G9 " aplanamiento oinversi!n de la onda 9.

En into$icaciones graves aparece disminuci!n del nivel de conciencia%hiperreFe$ia% convulsiones% arritmias graves +ue pueden cursar consíncope e insu#ciencia renal% produciendo un cuadro mu" grave +uepuede conducir a la muerte del paciente.

Adem0s de la sintomatología neurol!gica " cardiaca la into$icaci!n porlitio frecuentemente se asocia a clínica inespecí#ca como anore$ia%



n0useas " v!mitos% diarreas% dolor abdominal% #ebre " leucocitosis% lo+ue muchas veces retrasa su diagn!stico al atribuirse la clínica a otrapatología.

Aun+ue la correspondencia entre los niveles de litio en sangre " la clínica

depende del tiempo de e$posici!n al f0rmaco% de forma general%podemos a#rmar +ue en las into$icaciones agudas niveles de litioma"ores a 6( mE+l se asocian con clínica grave. En el caso deinto$icaciones cr!nicas% la presencia de concentraciones entre 1%<62mE+l se suele asociar con clínica leve% entre 2 " 2%< mE+l con clínica degravedad moderada " con litemias H 2%< mE+l suele aparecerintomatología grave.

DIAGNÓSTICO

El diagn!stico de into$icaci!n por litio se har0 en base a la presencia de

clínica compatible " a los niveles de litio en sangre. Se considerar0into$icado todo paciente con clínica neurol!gica " litemia ma"or de 1%2mE+l o con litemia ma"or de 1%= mE+l independientemente de laclínica.

4a gravedad de la clínica no siempre se correlaciona con la litemia. En elcaso de into$icaciones cr!nicas pueden producirse cuadros graves conlitemias no demasiado elevadas% mientras +ue en el caso deinto$icaciones agudas pueden encontrarse litemias mu" elevadas enpacientes pr0cticamente asintom0ticos.

@or dicho motivo se ha postulado +ue la determinaci!n del litiointraeritrocitario reFeCa meCor los niveles intracerebrales de litio% peroesta t&cnica no se utiliza rutinariamente. E$isten trabaCos preliminares+ue postulan la posible utilidad de la resonancia magn&tica paradeterminar la concentraci!n de litio a nivel cerebral -/.

GRAVEDAD

4a gravedad del cuadro depende del tipo de into$icaci!n " de los niveless&ricos. 4a into$icaci!n cr!nica es m0s grave +ue la aguda debido a +uelos niveles intracelulares del f0rmaco son m0s altos. Esto hace +ue en la

into$icaci!n cr!nica o en la into$icaci!n aguda en pacientes entratamiento cr!nico pueda aparecer clínica grave con nivelesplasm0ticos relativamente baCos% mientras +ue en las into$icacionesagudas litemias mu" altas no tienen apenas repercusi!n clínica inicial%"a +ue el litio tarda alrededor de 2( h en alcanzar niveles estables es elteCido cerebral.

TRATAMIENTO



El tipo de tratamiento depender0 de la gravedad del cuadro " de losniveles s&ricos.

Evidentemente la primera medida es suspender el f0rmaco. ;na vez +ue

e$iste clínica de into$icaci!n esta medida aisladamente no es efectivapara el tratamiento% aun+ue la litemia sea baCa. Se ha visto +ue% a pesarde deCarel f0rmaco " baCar los niveles de litio% la ma"oría de los pacientespresentan progresi!n de la clínica 1)/.

En las ingestas masivas o preparados de liberaci!n lenta podría estarindicado el uso de lavado g0strico% aun+ue no ha" evidencia cientí#ca+ue apo"e su utilidad 11/. El carb!n activado no adsorbe el litio. Elempleo de lavado intestinal con polietilenglicol% en las ingestas masivasde preparados de liberaci!n retardada de litio% podría disminuir la

absorci!n digestiva de litio " por lo tanto sus niveles plasm0ticos%aun+ue estos datos se derivan de un *nico trabaCo llevado a cabo condiez voluntarios sanos " serían necesarios m0s trabaCos pararecomendar su uso de forma rutinaria 12/. 4a administraci!n de resinasde intercambio i!nico se ha demostrado e#caz para la reducci!n delitemia en animales de e$perimentaci!n " en voluntarios sanos aun+uetodavía no +ueda clara su utilidad clínica "a +ue su uso se asocia conhipoIaliemia potencialmente grave 161</.

Aun+ue en las guías cl0sicas se recomendaba la utilizaci!n de diuresisforzada neutra en pacientes con funci!n renal conservada% into$icaci!n

leve " niveles entre 1%< " 2%< mE+l% e$isten trabaCos +ue demuestran+ue una vez restaurada la normovolemia esta t&cnica no aumenta lae$creci!n de litio% pero sí aumenta el riesgo de complicaciones% por lo+ue no estaría indicada 1=% 17/.El tratamiento de elecci!n en into$icaciones graves es la hemodi0lisis. Altratarse de una mol&cula de pe+ue'o tama'o% con un volumen dedistribuci!n pe+ue'o " +ue no se une a proteínas se convierte en elt!$ico ideal para la utilizaci!n de esta t&cnica. Sin embargo% no e$isteconsenso en cuanto a los criterios +ue deben cumplirse para aplicar lat&cnica. En general se establece +ue en pacientes con niveles ma"oresde %< mE+l o clínica neurol!gica grave " niveles ma"ores de 2 mE+l o

con insu#ciencia renal se realizar0 hemodi0lisis.3ebido al lento movimiento del litio a trav&s de las membranas% serecomienda la realizaci!n de sesiones largas mínimo de = horas/ paraminimizar el repunte en los niveles plasm0ticos +ue se produce unashoras despu&s de terminar la di0lisis por paso del litio intracelular a lasangre. @or este motivo ha" +ue monitorizar los niveles de litioinmediatamente post6di0lisis " varias horas despu&s de #nalizada esta.Esto har0 +ue habitualmente deban realizarse varias sesiones de



hemodi0lisis para conseguir niveles menores de 1mE+l de formamantenida.

El uso de t&cnicas continuas de depuraci!n e$trarrenal en este tipo deinto$icaciones est0 empezando a cobrar protagonismo con la aparici!n

de t&cnicas de alto volumen% +ue aumentan la eliminaci!n de litio. 9radicionalmente el uso de t&cnicas continuas se reservaba paraa+uellos casos en los +ue no era posible hemodi0lisis discontinua% bienpor inestabilidad hemodin0mica% bien por falta de disponibilidad de lat&cnica. Esto era debido a su baCa capacidad para depurar litio de formar0pida% con un clearance s!lo ligeramente superior al conseguido pordiuresis espont0nea. 4a aplicaci!n de t&cnicas continuas con FuCos altosde lí+uido de di0lisis permite aumentar el clearance de manera +ue seoptimiza la eliminaci!n de litio evitando el rebote de litemia asociado alas t&cnicas discontinuas 18%1-/ 9abla /.

@or otro lado% no ha" +ue descartar el uso de t&cnicas continuas convol*menes de reposici!n convencionales "a +ue en pacientes +ue sehan recibido litio de forma cr!nica% con into$icaciones graves " diuresisconservada constitu"en una buena forma de aumentar la e$creci!n delitio evitando el rebote +ue se producir0 de forma segura en este tipo depacientes. 4a tabla ( recoge de forma orientativa las relaciones entrelitemia% clínica " tratamiento m0s adecuado.

PRONÓSTICO

4a mortalidad de la into$icaci!n por litio oscila entre el 1) " 2)>% conuna tasa elevada de secuelas neurol!gicas. 3ichas secuelas comprendenata$ia% temblor% nistagmus% neuropatía% coreoatetosis% desorientaci!n%p&rdida de memoria% síndrome cerebeloso% e$trapiramidalismo. 4aprobabilidad de presentar secuelas se correlaciona con el tiempo dee$posici!n a niveles elevados de litio " con la e$istencia de afectaci!nneurol!gica previa 2)/.



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