Tolerancia inmunológica e infección

en el trasplante de órgano sólido

Yolanda Meije

Hospital Vall d’Hebron, BarcelonaHospital Vall d’Hebron, Barcelona

Situación actual

• Importante avance en los últimos 50 años en el TOS

• Principal reto: barrera inmunológica receptor / donante

• Inmunosupresión, estrategia capaz de sobrepasar la barrera

o Efectos secundarios, problemas de adherencia , riesgos de infeccióny neoplasias

o Dificultad en medir el grado de inmunosupresión real

Cecka et al. Clin. Transpl 2005

Situación actual

• Avance de la supervivencia a corto plazo no se acompaña de

forma paralela con la misma a largo plazo

• Sensibilización huésped / injerto y rechazo crónico

• Necesidad de suplantar el tratamiento inmunosupresión

• Objetivo final: Tolerancia

Sykes et al. Transplatation 2009

Tolerancia y trasplante

• Tolerancia Inmunológica

– Ausencia respuesta inmune a determinados Ag

• Aceptación del injerto en ausencia de inmunosupresión

• Manteniendo una adecuada inmunocompetencia

Starzl et al. NEJM 1998

Tolerancia y trasplante

• Tolerancia natural

– Ag propios y microorganismos no citopatogénicos

o Tolerancia central

o Tolerancia periférica

• Tolerancia adquirida

– Inducción de esta tolerancia natural: objetivo conseguir una

tolerancia total hacia el injerto

Abbas 6º Edition 2009

Halloran NEJM 2004

Halloran et al. NEJM 2004

Tolerancia central

Abbas 6º Edition 2009

Tolerancia periférica

Li Immunol reviews 2009

Inducir tolerancia central

• Quimerismo mixto

o Regimenes mielosupresivos o inmunosupresivos

• Representación CPA - donante y receptor en el “pool” del timo

• Educación de LfT: selección de LfT con reconocimento adecuado

de Ag- receptor o donante

o Nuevo repertorio de LfT tolerantes al huesped y al donante.

Tomita J Immunol 1994

Billingham Nature 1953

Inducir tolerancia central

Sykes et al. Immunol review 2008

Tolerancia central clínica

American Journal of Transplantation 2006

Tolerancia central clínica

• 6 pacientes MM

• Trasplante renal y TPH

• Donante HLA-identico

• Acondicionamiento no ablativo (ATG, irradiación tímica, • Acondicionamiento no ablativo (ATG, irradiación tímica,

ciclofosfamida)

• Ciclosporina durante 2 meses

American Journal of Transplantation 2006

Fudaba et al. AJT. 2006

N Engl J Med 2008

Tolerancia central clínica

• 5 pacientes sin E. hematológica

• Trasplante renal y TPH

• Donante HLA-haploidentico• Donante HLA-haploidentico

• Acondicionamiento no ablativo (anti-CD2, irradiación tímica,

ciclofosfamida)

• Ciclosporina varios meses

N Engl J Med 2008

Kawai T. Et al. N Engl J Med 2008

Scandling JD. et al. AJT 2012

Tolerancia central clínica

• 16 pacientes

• Trasplante renal y TPH

• Donante HLA-idéntico

• Acondicionamiento no ablativo (TLI, ATG)• Acondicionamiento no ablativo (TLI, ATG)

• Enriquecimiento céls hematopoyéticas

• Ciclosporina 6 meses, MMF 1 mes

Scandling JD. et al. AJT 2012

Scandling JD. et al. AJT 2012

Tolerancia periférica

Ippoliti et. al. Biologics: Targets and Therapy 2012

Kinnear et al. Transplantation 2013

Kinnear et al. Transplantation 2013

Ippoliti et al. Biologics: Targets and Therapy 2012

Estudios Benefit

• 578 pacentes

• Basiliximab, MMF, CC + (belatacept / CsA)

• Supervivencia injeto similar (86% MI, 89% LI, 85% CsA)

• Rechazo (18% MI, 18% LI, and 14% CsA).

• Mejor perfil de riesgo cardiovascular y metabólico, reducció TA y

los niveles de lípidos, diabetes de nueva apariciónlos niveles de lípidos, diabetes de nueva aparición

• 2 pacientes LMP

• PTLD (1,7%)

• Riesgo de PTLD mayor para pacientes seronegativos (VEB)

Efalizumab

Efalizumab

• Trasplante renal

• 38 pacientes

• Dosis de 0.5 y 2 mg/Kg

• (CsA, sirolimus , CC) / (CsA, MMF,CC)• (CsA, sirolimus , CC) / (CsA, MMF,CC)

• Supervivencia del injerto del 95% a los 6 meses

• Rechazo 11%

• PTLD (8%)

Tolerancia periférica clínica

• Tx renal / 10 pacientes

• Inducción con alemtuzumab

• Tacrolimus 60 días

• Sirolimus mantenimiento a dosis descendente

• 100% pacientes: injerto renal funcionante (27 a 39 m)

• 8 pacientes: monoterapia a dosis descendente de sirolimus

• 4 pacientes: 1 mg/día de sirolimus

Retirada electiva del tratamiento IS

Levitski et al. Liver transplantation. 2011

Feng S. et al. JAMA 2012

Retirada electiva tto inmunosupresor

• 20 pacientes

• Trasplante hepático de donante vivo

• Edad media: 6.9 m

• Tpo medio desde TOS: 8.6 años

• Retirada de IS gradualmente en 36m• Retirada de IS gradualmente en 36m

• 12 pac (60%) función normal del injerto a los 35.7m

Feng S. et al. JAMA 2012

Biomarcadores de tolerancia

Levitski et al. Liver transplantation. 2011

Tolerancia Ideas

• Tolerancia es dinámica

• Central-periférica interrelación

• El injerto esencial para la tolerancia

• Alto nivel de céls reguladoras

• Daño isquémico e inflamatorio perjudican la tolerancia

• Es necesario mantener el mecanismo de apoptosiso Alemtuzumab, betalatacept (mantienen el estado de apoptosis y

favorecen céls Treg)

o IS (FK, CsA) (inhiben el estado de apoptosis, inhibiendo latolerancia)

• Biomarcadores de tolerancia

Infección y equilibrio en tolerancia

• Inmunidad heteróloga

o Expansión de céls memoria – infección

• “Bystander activation”

o Maduración de céls dendríticas – infección

• Inactivación de céls treg

o Activación TLR – infección

Brook MO et al. Transplantation 2006

Ehl S et al J Exp Med 1997

Liu G et al. Immunology 2007

Tolerancia e inmunocompetencia

• Quimerismo mixto

o Mayor selección negativa y menor selección positiva

o Menor repertorio de cél T

o Reservorio viral persistente y agotamiento de céls T

• Bloqueo de coestimulación

o Microorganismos que eluden el SI en el seno de la tolerancia son o Microorganismos que eluden el SI en el seno de la tolerancia son

beneficiados

• Casos PTLD con belatacept/efalizumab

o Tolerancia en los ag de injerto e infecciones

Koehn BH et al. J Immunol 2007

Microbiota

• Microbiota intestinal y el SI ligados

• Microbiota influye en el desarrollo/equilibrio del SI del huésped

• La maduración del SI en el neonato impulsada por microbios comensales

• La bacterias comensales influyen en determinadas pobl de cél T

• Educación post-tímico a Ag extraños (bacterias comensales)

• Microbiota interviene en la generación periférica de cél Treg

Lathrop SK et al. Nature 2012

Cebula et al. Nature 2013

Microbiota

• El impacto del microbioma en la reconstitución después de la depleciónde Lf está actualmente definiendose

• Depleción del compartimento periférico en la terapia de inducción – PH

• De la composición de esta proliferación va a depender la tolerancia

• Proliferación de céls T impulsada por la presentación de ag por• Proliferación de céls T impulsada por la presentación de ag porbacterias comensales

• Igualmente bacterias del injerto pueden influir en esta PH

o En un estado de tolerancia: subconjunto de cél T proliferadas tolerante a las bacterias y al injerto

Turka LA et al. AJT 2012

Microbiota y BOS

• La adquisición de novo de pobl microbianas tras el tx que no formaban

parte de la microbiota pulmonar pretx aumenta el risgo de BOS

• Papel de la microbiota pulmonar en la tolerancia del injerto

• Tolerancia a las bacterias de la microbiota pulmonar

Willner et al. Am J Respir Crit Care Med 2013

Muchas gracias