tobramicina, colistina y aztreonam inhalados · 2012. 2. 29. · guía farmacoterapéutica de...

Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de

Andaluciacutea - Informe Geacutenesis v 30 -

TOBRAMICINA COLISTINA y AZTREONAM

inhalados en FIBROSIS QUIacuteSTICA

1



Informe para la Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea 15092011

Tabla de contenido (control + clic para seguir hiperviacutenculo)

1- IDENTIFICACIOacuteN DEL FAacuteRMACO Y AUTORES DEL INFORME 2 2- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIOacuteN 2 3- AacuteREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO 2 4- AacuteREA DE ACCIOacuteN FARMACOLOacuteGICA 3 5- EVALUACIOacuteN DE LA EFICACIA 7

51 Ensayos cliacutenicos disponibles para la indicacioacuten cliacutenica evaluada 7 52a Resultados de los ensayos cliacutenicos 9 52b Evaluacioacuten de la validez y de la utilidad praacutectica de los resultados 24 53 Revisiones sistemaacuteticas publicadas y sus conclusiones 24 54 Evaluacioacuten de fuentes secundarias 26

6 EVALUACIOacuteN DE LA SEGURIDAD 29 61 Descripcioacuten de los efectos adversos maacutes significativos (por su frecuencia o gravedad) 29 62 Seguridad Ensayos Cliacutenicos comparativos 31 63 Fuentes secundarias sobre seguridad 33 64 Precauciones de empleo en casos especiales 33 65 Seguridad prevencioacuten de errores de medicacioacuten en la seleccioacuten e introduccioacuten de un nuevo faacutermaco 35

7 AacuteREA ECONOacuteMICA 35 71- Coste tratamiento diacutea y coste del tratamiento completo Coste incremental Comparacioacuten con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales 35 72a- Coste Eficacia Incremental (CEI) Datos propios 36 72b-Coste eficacia incremental estudios publicados 37 73 Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anuales 37 74 Estimacioacuten del impacto econoacutemico sobre la prescripcioacuten de Atencioacuten Primaria 38 75 Estimacioacuten del impacto econoacutemico global a nivel autonoacutemicoestatal 38

8- AacuteREA DE CONCLUSIONES 39 81 Resumen de los aspectos maacutes significativos y propuesta 39 82 Lugar en terapeacuteutica Condiciones de uso en el hospital Aplicacioacuten de los datos y conclusiones al hospital 41 83 Indicaciones y servicios aprobados 42 84 Especificar si la inclusioacuten del faacutermaco va acompantildeada con la propuesta de retirada de alguacuten otro faacutermaco 42 85 Especificar si se produce alguacuten cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapeacuteutico) 42

9- BIBLIOGRAFIacuteA 42 EVALUACIOacuteN Conclusiones finales del Comiteacute de Actualizacioacuten de la Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea 44 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo base 45





2

1- IDENTIFICACIOacuteN DEL FAacuteRMACO Y AUTORES DEL INFORME Faacutermaco Aztreonam colistina y tobramicina inhalados Indicacioacuten cliacutenica solicitada Fibrosis quiacutestica (FQ) Autores Revisores Silvia Feacutenix Caballero Emilio J Alegre del Rey Hospital de Puerto Real Declaracioacuten conflicto de intereses de los autores Ver declaracioacuten en anexo al final del informe No existe conflicto de intereses Este informe ha sido revisado finalmente por el Comiteacute de Actualizacioacuten de la GFTHA Un borrador de este informe fue expuesto puacuteblicamente para propuestas y alegaciones y enviado por correo electroacutenico a las principales sociedades cientiacuteficas relacionadas al Grupo Hospitalario Andaluz de Evaluacioacuten de Medicamentos (GHEMA) y al laboratorio fabricante Las propuestas presentadas y su repercusioacuten en el informe final se reflejan en el anexo correspondiente

2- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIOacuteN Justificacioacuten de la solicitud Revisioacuten a solicitud del Comiteacute de Actualizacioacuten de la Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea

3- AacuteREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre geneacuterico Aztreonam

Nombre comercial Caystonreg Laboratorio Gilead Grupo terapeacuteutico Denominacioacuten Monobactamas Coacutedigo ATC J01DF Viacutea de administracioacuten Inhalatoria Tipo de dispensacioacuten Medicamento sujeto a prescripcioacuten meacutedica Viacutea de registro EMA Presentaciones y precio

Forma farmaceacuteutica y dosis Unidades por

envase

Coacutedigo Nacional Coste por unidad

PVP con IVA

Coste por unidad

PVL con IVA

Vial 75 mg de polvo liofilizado + ampolla de disolvente

84 664248 285 euro 267 euro

Nombre geneacuterico Colistimetato soacutedico (colistina mesilato sodio)

Nombres comerciales Promixinreg Colistimetato de sodio GESreg Laboratorios Praxis Pharmaceutical SA GES Geneacutericos Espantildeoles (respectivamente) Grupo terapeacuteutico Denominacioacuten Otros antibacterianos Polimixinas Coacutedigo ATC J01XB Viacutea de administracioacuten Inhalatoria Tipo de dispensacioacuten Medicamento Hospitalario Viacutea de registro EMA Presentaciones y precio

Forma farmaceacuteutica y dosis Unidades por envase

Coacutedigo Nacional Coste por unidad PVP con IVA

Coste por unidad PVL con IVA

COLISTIMETATO DE SODIO GES Vial 1 MUI polvo para solucioacuten inyectable para

inhalacioacuten por nebulizador

10

838185 89 euro 57 euro

PROMIXIN 1 MUI polvo para

solucioacuten para inhalacioacuten por nebulizador

30 650255 129 euro 1136 euro

COLIXIN 1 MUI polvo para

solucioacuten inyectable para inhalacioacuten por nebulizador

No comercializado





3

Nombre geneacuterico Tobramicina Se presenta en dos formas farmaceacuteuticas solucioacuten para

nebulizacioacuten y polvo para inhalacioacuten (nueva viacutea de administracioacuten) Nombre comercial Bramitobreg Tobireg y Tobi podhalerreg (eacuteste uacuteltimo es el polvo para inhalacioacuten) Laboratorio Chiesi Espantildea y Novartis Farmaceacuteutica respectivamente Grupo terapeacuteutico Denominacioacuten Otros aminoglucoacutesidos Coacutedigo ATC J01GB Viacutea de administracioacuten Inhalatoria Tipo de dispensacioacuten Medicamento hospitalario Viacutea de registro EMA Presentaciones y precio




TOBI Ampollas 300mg 5 mL con solucioacuten para nebulizar

56 753699 425 euro 401 euro

BRAMITOB Ampollas 300mg 4 mL con solucioacuten para nebulizar

56 657884 345 euro 321 euro

TOBRINEX 300mg 4 mL solucioacuten para inhalacioacuten por

nebulizador 56 658775 No comercializado

TOBI Podhaler Polvo para inhalacioacuten en caacutepsula dura 28

mg 224 683180 No comercializado

4- AacuteREA DE ACCIOacuteN FARMACOLOacuteGICA

AZTREONAM1

41 Mecanismo de accioacuten Posee accioacuten bactericida Inhibe la siacutentesis de la pared bacteriana Presenta un espectro antibacteriano reducido hacia aerobios gram-negativos (E coli Enterobacter Klebsiella Proteus Serratia marcensens Salmonella y Shigella Neisseria Haemophilus y Citrobacter) Tambieacuten moderadamente activo frente a Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas de Acinetobacter No presenta actividad frente a Gram (+) y anaerobios 42 Indicaciones cliacutenicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacioacuten AEMyPSEMA Tratamiento de infeccioacuten pulmonar croacutenica por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quiacutestica a partir de 18 antildeos de edad Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos 2752010 43 Posologiacutea forma de preparacioacuten y administracioacuten Los pacientes deben utilizar un broncodilatador antes de cada dosis de Caystonreg (los de accioacuten corta entre 15 minutos y 4 horas antes de cada dosis de Caystonreg y los de accioacuten larga entre 30 minutos y 12 horas antes) La dosis recomendada en adultos es de 75 mg tres veces al diacutea (separadas al menos 4 horas) durante 28 diacuteas En los ensayos cliacutenicos no se incluyeron suficientes pacientes de edad igual o superior a 65 antildeos para determinar si su respuesta era distinta a la de pacientes maacutes joacutevenes En pacientes de edad avanzada la posologiacutea recomendada seraacute la misma que para adultos El meacutedico valoraraacute la administracioacuten de ciclos adicionales despueacutes del ciclo inicial de 28 diacuteas y en tal caso se debe dejar transcurrir un miacutenimo de 28 diacuteas sin aztreonam No se recomienda su uso en nintildeos menores de 18 antildeos debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia Insuficiencia renal Aztreonam se excreta a traveacutes del rintildeoacuten por lo que aunque no es necesario ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal (pues la concentracioacuten sisteacutemica tras administracioacuten inhalatoria es muy baja aproximadamente 1) en pacientes con creatinina seacuterica gt 2 la administracioacuten debe realizarse con cuidado Insuficiencia hepaacutetica No es necesario ajustar la dosis





4

En pacientes que esteacuten recibiendo varias terapias respiratorias el orden recomendado es broncodilatador dornasa alfa fisioterapia respiratoria otros medicamentos inhalados y Caystonreg DISPOSITIVO Soacutelo debe utilizarse con el dispositivo nebulizador de mano Altera y el generador de aerosol Altera conectados a una unidad de mando Altera o a una unidad de mando eFlow rapid (El envase incluye un nebulizador de la marca Alterareg especiacutefico para la administracioacuten del producto Caystonreg) 44 Farmacocineacutetica Diez minutos despueacutes de la administracioacuten de una dosis uacutenica de 75 mg de Caystonreg los diacuteas 0 14 y 28 la concentracioacuten media en el esputo fueron de 717 μgg y una hora despueacutes el nivel plasmaacutetico medio fue de 059 μgmL En contraste la concentracioacuten seacuterica de aztreonam tras la administracioacuten intravenosa (500 mg) es de aproximadamente 54 μgmL

COLISTINA23

41 Mecanismo de accioacuten Se une a la membrana celular bacteriana alterando su permeabilidad y produciendo la muerte celular Es un polipeacuteptido activo principalmente frente a bacterias aeroacutebicas Gram-negativas que poseen una membrana externa hidroacutefoba 42 Indicaciones cliacutenicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacioacuten EMAAEMyPS bull Viacutea intravenosa tratamiento de infecciones graves del tracto respiratorio inferior y del tracto urinario siempre que los antibioacuteticos convencionales esteacuten contraindicados o sean ineficaces debido a la presencia de resistencias bull Viacutea inhalatoria tratamiento de infecciones pulmonares causadas por cepas sensibles de Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quiacutestica 30082004 43 Posologiacutea forma de preparacioacuten y administracioacuten La dosis dependeraacute de la gravedad y tipo de infeccioacuten y de la edad peso y funcioacuten renal del paciente La dosis para administracioacuten viacutea inhalatoria deberaacute ser ajustada de acuerdo con la respuesta cliacutenica La dosis recomendada para adultos y nintildeos mayores de 2 antildeos es de 1-2 MUI dos o tres veces al diacutea durante un periacuteodo de tiempo variable dependiendo de si se trata de una colonizacioacuten inicial por P aeruginosa de una colonizacioacuten croacutenica o bien de infecciones recurrentes En este uacuteltimo caso puede ser necesario administrar 2 MUI cada 8 horas (dosis maacutexima) durante 3 meses Si se emplea fisioterapia u otros tratamientos por inhalacioacuten la colistina se administraraacute despueacutes de eacutestos Insuficiencia renal se excreta por viacutea renal y es nefrotoacutexico si se alcanzan concentraciones plasmaacuteticas elevadas Aunque esto es poco probable en la administracioacuten por viacutea inhalatoria deberaacute tenerse en cuenta la necesidad de ajustar la dosis con relacioacuten a la funcioacuten renal Forma de administracioacuten debe diluirse en 2-4 mL de agua esteacuteril para inyeccioacuten antes de ser administrado mediante un nebulizador adecuado unido a una fuente de aireoxiacutegeno DISPOSITIVO puede utilizarse con cualquier nebulizador convencional adecuado para la administracioacuten de soluciones de antibioacuteticos Los nebulizadores convencionales funcionan sobre una base de flujo continuo y es probable que algo del medicamento nebulizado sea liberado al medio ambiente Cuando se utilice con un nebulizador convencional debe ser administrado en una habitacioacuten bien ventilada especialmente en hospitales donde varios pacientes pueden estar usando nebulizadores al mismo tiempo Deben utilizarse tubos o filtros para evitar que el aerosol desechado pase al medio ambiente 44 Farmacocineacutetica La cineacutetica parece ser similar en todos los grupos de edad siempre y cuando la funcioacuten renal sea normal Las concentraciones seacutericas tras la nebulizacioacuten raramente exceden de 40 mgl (50000 UIl) en comparacioacuten con las concentraciones seacutericas de 10-20





5

mgl (aprox 125000-250000 UIl) que se obtienen tras la administracioacuten intravenosa Se une poco a las proteiacutenas plasmaacuteticas Se sabe que las polimixinas permanecen en tejido muscular hiacutegado rintildeoacuten corazoacuten y cerebro El volumen de distribucioacuten obtenido en un estudio en pacientes con fibrosis quiacutestica fue de 009 lkg In vivo el colistimetato de sodio se convierte en su base Aproximadamente un 80 de la dosis se recupera sin transformar en orina No existe excrecioacuten biliar

TOBRAMICINA en solucioacuten para nebulizacioacuten4

41 Mecanismo de accioacuten Se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos produciendo un complejo de iniciacioacuten 70S de caraacutecter no funcional de forma que se interfiere en la siacutentesis proteica Antibioacutetico aminoglucoacutesido de accioacuten bactericida de amplio espectro actuacutea preferentemente sobre bacterias Gram-negativas aerobias incluyendo enterobacteriaacuteceas y Pseudomonas Praacutecticamente carece de actividad sobre bacterias anaeroacutebicas

42 Indicaciones cliacutenicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacioacuten EMAAEMyPS Tratamiento de larga duracioacuten de las infecciones pulmonares croacutenicas debidas a Pseudomonas aeruginosa en pacientes de 6 antildeos de edad o mayores con fibrosis quiacutestica (FQ) Se deberaacute prestar atencioacuten a las directrices oficiales en cuanto al uso adecuado de agentes antibacterianos 22022001 43 Posologiacutea forma de preparacioacuten y administracioacuten La dosis recomendada para adultos y nintildeos es de 300 mg de tobramicina dos veces al diacutea durante 28 diacuteas El intervalo entre las dosis debe aproximarse tanto como sea posible a 12 horas y no ser nunca inferior a 6 horas Despueacutes de 28 diacuteas de tratamiento los pacientes deben interrumpir el tratamiento durante los siguientes 28 diacuteas Debe mantenerse un ciclo de 28 diacuteas de tratamiento activo y 28 diacuteas de descanso del tratamiento Si se detecta deterioro cliacutenico del estado pulmonar debe instaurarse un tratamiento adicional antipseudomonas Forma de administracioacuten Debe vaciarse el contenido de una ampolla en el nebulizador y administrarse por inhalacioacuten durante un periacuteodo de aproximadamente 15 minutos por medio de un nebulizador de mano reutilizable PARI LC PLUS junto con un compresor adecuado (flujo de 4-6 lmin yo una contrapresioacuten de 110-217 kPa) La tobramicina se inhala mientras que el paciente estaacute sentado o de pie en posicioacuten vertical y respira normalmente a traveacutes de la boquilla del nebulizador Cuando los pacientes esteacuten recibiendo varios tratamientos respiratorios diferentes se recomienda aplicar eacutestos en el siguiente orden broncodilatador fisioterapia respiratoria otras especialidades farmaceacuteuticas inhaladas y finalmente tobramicina DISPOSITIVO Nebulizador reutilizable PARI LC PLUS equipado con un compresor PARI TURBO BOY (velocidad de liberacioacuten del faacutermaco 8 mgmin faacutermaco total liberado 80 mg mediana del diaacutemetro de la masa aerodinaacutemica D10 11 microm D50 59 microm D90 133 microm) 44 Farmacocineacutetica Diez minutos despueacutes de la inhalacioacuten de la primera dosis de 300 mg de tobramicina la concentracioacuten media en el esputo es de 1237 μgg Dos horas despueacutes de la inhalacioacuten las concentraciones en el esputo descienden hasta aproximadamente el 14 de los niveles de tobramicina medidos a los 10 minutos de la inhalacioacuten La concentracioacuten media de tobramicina en suero 1 hora despueacutes de la inhalacioacuten de una dosis uacutenica de 300 mg es de 095 μgmL La eliminacioacuten de la tobramicina administrada por inhalacioacuten no ha sido estudiada Tras la administracioacuten intravenosa la tobramicina absorbida sisteacutemicamente se elimina principalmente por filtracioacuten glomerular La semivida de eliminacioacuten de la tobramicina del suero es de aproximadamente 2 horas Menos del 10 de la tobramicina se une a las proteiacutenas del plasma La tobramicina no absorbida tras la administracioacuten se elimina probablemente en el esputo expectorado





6

TOBRAMICINA en caacutepsulas para inhalador bucal5

41 Mecanismo de accioacuten Ya comentado para la tobramicina en solucioacuten para nebulizacioacuten 42 Indicaciones cliacutenicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacioacuten AEMyPSEMA La misma indicacioacuten que tobramicina nebulizada 1282011 (auacuten no comercializado al redactar este informe) 43 Posologiacutea forma de preparacioacuten y administracioacuten La dosis recomendada es de 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg caacutepsulas) administrados dos veces al diacutea durante 28 diacuteas Se usa en ciclos alternos de 28 diacuteas con medicacioacuten seguidos de 28 diacuteas sin medicacioacuten Las dos dosis (de 4 caacutepsulas cada una) deben ser inhaladas en un intervalo lo maacutes proacuteximo posible a 12 horas y no inferior a 6 horas entre ambas El tratamiento debe continuarse de forma ciacuteclica durante todo el tiempo que el meacutedico considere que el paciente estaacute obteniendo un beneficio cliacutenico por el tratamiento teniendo en cuenta que no se dispone de datos de seguridad a largo plazo Forma de administracioacuten Se administra viacutea inhalatoria oral y utilizando el dispositivo Podhaler Los cuidadores deberaacuten proporcionar ayuda a los nintildeos que inicien el tratamiento especialmente a de 10 antildeos de edad o menores y deberaacuten continuar supervisaacutendolos hasta que sean capaces de utilizar el dispositivo Podhaler adecuadamente sin ayuda Las caacutepsulas no deben ingerirse Cada caacutepsula se inhala con dos maniobras conteniendo la respiracioacuten y comprobando para asegurarse de que estaacute vaciacutea Cuando los pacientes estaacuten recibiendo diferentes medicamentos inhalados y fisioterapia toraacutecica se recomienda que eacuteste se administre el uacuteltimo 44 Farmacocineacutetica Tras la inhalacioacuten de una dosis uacutenica de 112 mg (4x 28 mg caacutepsulas) de TOBI Podhaler en pacientes con fibrosis quiacutestica la Cmax de tobramicina en el esputo fue de 1047 plusmn 1080 μgg (media plusmn DE) En comparacioacuten tras la inhalacioacuten de una dosis uacutenica de 300 mg de tobramicina solucioacuten para inhalacioacuten por nebulizador (TOBI) la Cmax en el esputo fue de 7373 plusmn 10284 μgg La absorcioacuten sisteacutemica de las dosis referidas no presenta diferencias entre ambos preparados

Caracteriacutesticas comparadas


Nombre Aztreonam sol nebul Colistina sol nebul Tobramicina sol nebul Tobramicina polvo

inhal

Presentacioacuten

Vial de polvo liofilizado esteacuteril y una ampolla de 1 mL de disolvente esteacuteril

Polvo para solucioacuten que se inhala con nebulizador

Ampollas con solucioacuten para nebulizar

Caacutepsulas para inhalador bucal

Posologiacutea

75 mg tres veces al diacutea durante 28 diacuteas

1-2 MUI dos o tres veces al diacutea durante un periacuteodo de

tiempo variable dependiendo

del tipo de infeccioacuten en infecciones recurrentes 2

MUI 8 horas (dosis

maacutexima) durante 3 meses

300 mg de tobramicina dos

veces al diacutea durante 28 diacuteas

112 mg (4 caacutepsulas

de 28 mg)12h durante 28 diacuteas

Caracteriacutesticas diferenciales

No estaacute recomendado

para uso en nintildeos menores de 18 antildeos

Nebulizador de mano Altera y el generador de

aerosol Altera conectados

a una unidad de mando Altera o a una unidad de

mando eFlow rapid

Los pacientes deben

En nintildeos de edad superior a

2 antildeos

Nefrotoacutexico si se alcanzan

concentraciones plasmaacuteticas elevadas (poco probable viacutea

inhalatoria pero deberaacute

tenerse en cuenta la necesidad de ajustar seguacuten

la funcioacuten renal)

Se puede utilizar cualquier

Uso en nintildeos de 6 antildeos o maacutes

Con la especialidad Tobireg se aporta nebulizador de mano reutilizable PARI LC PLUS

junto con un compresor adecuado Son adecuados aquellos compresores que

fijados al nebulizador PARI LC PLUS generan un flujo de


No necesita

nebulizador se

administra con un simple inhalador

bucal





7

utilizar un broncodilatador

antes de cada dosis de Cayston

nebulizador convencional

apropiado para la administracioacuten de soluciones

de antibioacuteticos

Se recomienda administrar

previamente un

broncodilatador de forma rutinaria

4-6 lmin yo una

contrapresioacuten de 110-217 kPa

5- EVALUACIOacuteN DE LA EFICACIA

51 Ensayos cliacutenicos disponibles para la indicacioacuten cliacutenica evaluada

COMPARACIOacuteN DIRECTA El diacutea 15 de septiembre se realizoacute una buacutesqueda en PubMed de estudios que compararan eficacia yo seguridad de los tres faacutermacos a analizar 1) Primera buacutesqueda con las palabras clave (Tobramycin[Mesh]) AND (colistimethate [Supplementary Concept]) OR Colistin[Mesh]) AND Aztreonam[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh] sin liacutemites

Sin resultados 2) Segunda buacutesqueda con las palabras clave (Tobramycin[Mesh]) AND (colistimethate [Supplementary Concept]) OR Colistin[Mesh]) AND Aztreonam[Mesh] sin liacutemites

Se obtuvieron seis artiacuteculos todos excluidos por diferentes motivos dos artiacuteculos en polaco dos relacionados con infecciones del tracto digestivo una serie de casos y un ensayo in Vitro 3) Se realizoacute una tercera buacutesqueda maacutes general con las palabras clave (Inhalation[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh] AND therapy

Se obtuvieron 15 artiacuteculos y se seleccionoacute uno6

o Hodson ME Gallagher CG Govan JR A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis Eur Respir J 2002 Sep20(3)658-64

En este estudio soacutelo se compara colistina frente a tobramicina (no aztreonam) y es de disentildeo abierto por las caracteriacutesticas diferenciales entre el proceso de nebulizacioacuten de ambos faacutermacos 4) En el proceso de revisioacuten puacuteblica del informe se aportaron nuevos ensayos cliacutenicos

Oermann et al Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) vs Tobramycin Inhalation Solution (TIS) A 6-month Comparative Trial in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) 24thAnnual North American Cystic Fibrosis Conference October 21-23 2010 Baltimore MD Poacutester 305 Auacuten no publicado presentado como resumen en un congreso

7

Lenoir G Antypkin YG Miano A Moretti P Zanda M Varoli G Monici Preti PA Aryayev NL Efficacy safety and local pharmacokinetics of highly concentrated nebulized tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa Paediatr Drugs 20079 Suppl 111-20 Publicado como suplemento

8

Konstan MW Flume PA Kappler M Chiron R Higgins M Brockhaus F Zhang J Angyalosi G He E Geller DE Safety efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients The EAGER trial J Cyst Fibros 2011 Jan10(1)54-61 Epub 2010 Nov 12 Excluido inicialmente por tratarse de una comparacioacuten entre TIS y TIP

9





8

COMPARACIOacuteN INDIRECTA Se realizoacute una buacutesqueda de los ensayos cliacutenicos y metanaacutelisis publicados para cada uno de los faacutermacos estudiados (con indicacioacuten aprobada en FQ) que cumplieran las siguientes caracteriacutesticas - Ensayo cliacutenico randomizado o metanaacutelisis que evaluacutee eficacia en FQ - Controlado con placebo - Doble-ciego - Medida de la funcioacuten pulmonar (FEV1) yo exacerbacioacuten de los siacutentomas

AZTREONAM Metanaacutelisis La buacutesqueda Aztreonam[Mesh] AND Cystic Fibrosis[Mesh] con liacutemites Humans Meta-Analysis English Spanish no obtuvo resultados ECA La buacutesqueda Aztreonam[Mesh] AND Cystic Fibrosis[Mesh] con liacutemites Humans Randomized Controlled Trial English Spanish obtuvo 9 resultados Seleccionamos dos

1011 de

ellos o Retsch-Bogart GZ Quittner AL Gibson RL Oermann CM McCoy KS Montgomery AB

Cooper PJ Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis Chest 2009 May135(5)1223-32

o McCoy KS Quittner AL Oermann CM Gibson RL Retsch-Bogart GZ Montgomery AB Inhaled aztreonam lysine for chronic airway Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis Am J Respir Crit Care Med 2008 Nov 1178(9)921-8 Epub 2008 Jul 24

COLISTINA Metanaacutelisis La buacutesqueda (((Colistin[Mesh]) OR colistimethate [Supplementary Concept]) OR Polymyxins[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh]] con liacutemites Humans Meta-Analysis English Spanish no obtuvo resultados ECA La buacutesqueda (((Colistin[Mesh]) OR colistimethate [Supplementary Concept]) OR Polymyxins[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh] con liacutemites Humans Randomized Controlled Trial English Spanish obtuvo 10 resultados Seleccionamos dos

1213 de ellos

o Jensen T Pedersen SS Garne S Heilmann C Hoslashiby N Koch C Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection J Antimicrob Chemother 1987 Jun19(6)831-8

o Westerman EM Le Brun PP Touw DJ Frijlink HW Heijerman HG Effect of nebulized colistin sulphate and colistin sulphomethate on lung function in patients with cystic fibrosis a pilot study J Cyst Fibros 2004 Mar3(1)23-8

TOBRAMICINA Metanaacutelisis La buacutesqueda (Tobramycin[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh] con liacutemites Humans Meta-Analysis English Spanish obtuvo 2 resultados Seleccionamos uno

14 de ellos

o Langton Hewer SC Smyth AR Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 2009 Oct 7(4)CD004197 Revisioacuten Cochrane (veacutease punto 63)

ECA La buacutesqueda (Tobramycin[Mesh]) AND Cystic Fibrosis[Mesh] con liacutemites Humans Randomized Controlled Trial English Spanish obtuvo 78 resultados Seleccionamos uno

15 de

ellos o Chuchalin A Csiszeacuter E Gyurkovics K Bartnicka MT Sands D Kapranov N Varoli G

Monici Preti PA Mazurek H A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitobreg) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection a double-blind placebo-controlled multicenter study Paediatr Drugs 20079 Suppl 121-31





9

En la FDA17

existe una revisioacuten de dos ECA en fase III que comparan tobramicina frente a placebo

PC-TNDS-002 A phase III placebo controlled clinical trial to study the safety and efficacy of tobramycin for inhalation in patients with cystic fibrosis (CF)


En la EMA se ha publicado un informe EPAR (European Public Assessment Reports) que expone los resultados de dos ECA con tobramicina frente a placebo

18

C2301 A randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase 3 trial to assess the efficacy and safety of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis subjects

C2302 A randomized open-label multicenter phase 3 trial to assess the safety and efficacy of tobramycin inhalation powder compared to TOBI in cystic fibrosis subjects Seleccionamos el primero por su disentildeo doble-ciego

52a Resultados de los ensayos cliacutenicos

Abreviaturas FQ Fibrosis quiacutestica PsA Pseudomonas aeruginosa Aztreonam BID Aztreonam administrado dos veces al diacutea Aztreonam TID Aztreonam administrado tres veces al diacutea NS Diferencia no significativa ITT Anaacutelisis por intencioacuten de tratar PP Anaacutelisis por protocolo Breve descripcioacuten de las variables Cuestionario CFQ-R Escala de 0-100 puntos (maacutes puntuacioacuten mayor grado de mejora) Se valoran siacutentomas fiacutesicos componentes emocionales vitalidad imagen corporal trastorno alimentario ldquocargardquo del tratamiento peso siacutentomas respiratorios y digestivos La maacutexima puntuacioacuten se corresponde con una mejor CV MCID menor diferencia detectada en el CFQ-R Modificaciones de 5 puntos indican mejoriacutea empeoramiento de los siacutentomas respiratorios FEV1 Volumen maacuteximo espirado en el primer segundo de una espiracioacuten forzada (se expresa en mililitros) El FEV1 se convierte en el porcentaje de FEV1 ajustado (o predicho) usando ecuaciones de prediccioacuten La interpretacioacuten de la espirometriacutea se basa en la comparacioacuten de los valores obtenidos por un paciente con los que teoacutericamente le corresponderiacutean a un individuo sano de las mismas caracteriacutesticas antropomeacutetricas El valor de referencia se obtiene a partir de ecuaciones de prediccioacuten

15

CVF (Capacidad Vital Forzada) Volumen total que expulsa el paciente desde la inspiracioacuten maacutexima hasta la espiracioacuten maacutexima (se expresa en mililitros) Relacioacuten FEV1FVC Indica el porcentaje del volumen total espirado que lo hace en el primer segundo Su valor normal es mayor del 70-75 Flujo espiratorio maacuteximo entre el 25 y el 75 (FEF25-75) Expresa la relacioacuten entre el volumen espirado entre el 25 y el 75 de la FVC y el tiempo que se tarda en hacerlo





10

Hasta el momento uacutenicamente se dispone de dos estudios comparativos tobramicina vs colistina

6 y tobramicina vs aztreonam

7

TOBRAMICINA vs COLISTINA

Tabla 1 Referencia Hodson ME A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis

Eur Respir J 2002 Sep20(3)658-64

-Nordm de pacientes 126 randomizados y 115 pacientes recibieron tratamiento (53 en el grupo de tobramicina + 62 en el grupo de colistina) -Disentildeo randomizado estratificado por edad y centro grupos paralelos abierto

-Tratamientos Grupo I Tobramicina 300mg en 5 mL dos veces al diacutea Grupo II Colistina 1MU en 3 mL de suero salino dos veces al diacutea Duracioacuten de tratamiento 28 diacuteas Seguimiento 8 semanas -Criterios de inclusioacuten edad gt 6 antildeos diagnoacutestico documentado de FQ FEV1 gt 25 aislamiento de PsA en alguacuten cultivo

de esputo en los 12 meses previos con capacidad de realizar pruebas de funcioacuten pulmonar y expectorar esputo Los pacientes podiacutean continuar con su tratamiento habitual no anti-PA y con fisioterapia -Criterios de exclusioacuten tratamiento anti-PA en los 14 diacuteas previos o con alguacuten faacutermaco en investigacioacuten en las 4 semanas

previas hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos o polimixinas hemoptisis significativas cambios en radiografiacuteas de toacuterax embarazo insuficiencia renal o cultivo de esputo positivo a Burkholderia cepacia en los uacuteltimos 2 antildeos

-Peacuterdidas 17

-Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar

Resultados

Variable Tobramicina

N=53

Colistina

N=62

Diferencia p

-Incremento en el porcentaje

de FEV1 desde el inicio -Pacientes con mejoriacutea de siacutentomas (cuestionario Global Rating of Change Questionnaire)

-Pacientes con sensacioacuten subjetiva de mejora

670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS

En esta comparacioacuten directa el tratamiento con tobramicina muestra mayor incremento de la funcioacuten pulmonar FEV1 (un 63 de mejora) y mejor control de los siacutentomas Pero existe un sesgo que podriacutea haber perjudicado de forma importante a colistina el 82 de los pacientes habiacutean recibido colistina inhalada en los 6 meses previos frente a un 47 de pacientes que recibieron tobramicina (diferencia del 35 p=00001) Eso implica dos problemas que los pacientes podriacutean presentar infecciones maacutes resistentes a colistina y que al no ser ciego el ensayo maacutes pacientes del grupo de colistina habriacutean visto frustrada su expectativa de un nuevo tratamiento No pudo realizarse un estudio doble ciego debido a que tanto la forma de reconstitucioacuten del faacutermaco como el dispositivo empleado para su nebulizacioacuten son diferentes La dosis empleada de colistina (1 MU 2 veces al diacutea) estaacute dentro de lo especificado en ficha teacutecnica pero es la maacutes baja de un amplio margen teniendo en cuenta que se admiten hasta 2MU 2-3 veces al diacutea y la maacutes establecida en el uso parece ser la de 2MU dos veces al diacutea

20

Ademaacutes maacutes pacientes en el grupo de tobramicina recibieron dornasa alfa TOBRAMICINA vs AZTREONAM

Tabla 2 Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) vs Tobramycin Inhalation Solution (TIS) A 6-month

Comparative Trial in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) Referencia Oermann et al 24thAnnual North American Cystic Fibrosis Conference October 21-23 2010

Baltimore MD Poster 305 (no ha sido publicado auacuten en revista)

-Nordm de pacientes 273 aleatorizados (137 vs 136)

-Disentildeo aleatorizado no ciego Estratificado seguacuten FEV1 (gt o le 50) y duracioacuten del tratamiento previo con tobramicina (ge o lt 84 diacuteas) Estudio disentildeado para mostrar no-inferioridad en la variable principal ( cambio en el FEV1 el diacutea 28 tomando una media de los 3 ciclos) El delta elegido es -4

-Tratamientos Grupo I Aztreonam (Caystonreg) 75 mg tres veces al diacutea Grupo II Tobramicina (Tobireg) 300 mg dos veces

COMPARACIOacuteN DIRECTA





11

al diacutea Duracioacuten de tratamiento 28 diacuteas seguidos de otros 28 diacuteas de descanso Este ciclo se repite 3 veces

Seguimiento 24 semanas (3 ciclos) -Criterios de inclusioacuten FQ edad gt 6 antildeos FEV1lt 75 infeccioacuten croacutenica por Pseudomonas enfermedad pulmonar estable En la cohorte estratificada de pacientes con menos de 85 diacuteas de tratamiento previo con tobramicina se pone el

liacutemite de 40 pacientes como maacuteximo (15 del total) -Criterios de exclusioacuten No se especifican en el poacutester -Peacuterdidas 13 en aztreonam y 25 en tobramicina sin que la diferencia se centre en una causa especiacutefica

-Tipo de anaacutelisis No se especifica en el poacutester Dado el tipo de variable parece que el anaacutelisis es por protocolo

Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p

- Incremento relativo ajustado

sobre el FEV1 inicial medido el diacutea 28

- Incremento neto ajustado sobre el FEV1 inicial ndash media de las medidas durante los tres ciclos

-Iacuted en el subgrupo de pacientes con ge84 diacuteas de tto con

tobramicina en antildeo anterior - Cambio medio ajustado en la

puntuacioacuten de la escala de siacutentomas respiratorios CFQ-R (miacutenima dif relevante 4 ptos)

- Cambio medio en el log de UFC de PsA presentes en esputo

Sin datos numeacutericos (ver graacutefica en fig1)

Sin datos numeacutericos (se presentan graacuteficamente en el poacutester)

Sin datos numeacutericos (se presentan

graacuteficamente en el poacutester)





78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010

Variable Aztreonam N=136

Tobramicina N=132

Diferencia p

- Nuacutemero de hospitalizaciones por causa respiratoria

- Nuacutemero de exacerbaciones que requieren antibioacuteticos inhal o IV

40

84

58

121

31

305

0044

0044

Este ensayo tiene el importantiacutesimo sesgo de estar disentildeado para incluir al menos un 85 de pacientes que han recibido tratamiento prolongado con tobramicina en el antildeo previo y pese a eso no estaacuten bien controlados Serviriacutea en todo caso para justificar el uso de aztreonam en segunda liacutenea pero no nos sirve como comparacioacuten de ambos faacutermacos en igualdad de condiciones Por otra parte si bien la mejora con aztreonam en el FEV1 tras el primer ciclo es clara eacutesta va disminuyendo a lo largo de los tres ciclos como puede observarse en la Fig 1 Y de hecho la diferencia neta determinada como media a lo largo de los tres ciclos es del 27 estadiacutesticamente significativa pero cliacutenicamente poco relevante A este hecho hay que antildeadir el que no tenemos los datos completos al estar uacutenicamente en formato abstract





12

En consecuencia ante la invalidez de las dos uacutenicas comparaciones directas existentes y la falta de comparaciones directas entre tobramicina y colistina se hace necesario intentar una comparacioacuten indirecta Disponemos tambieacuten de una comparacioacuten directa entre las dos formas de administracioacuten de tobramicina inhalada en solucioacuten nebulizada y en polvo seco Los resultados se refieren en la tabla siguiente COMPARACIOacuteN TOBRAMICINA EN POLVO Y EN SOLUCIOacuteN

Tabla 3 Safety efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients The EAGER trial Referencia Michael W Constan Journal of Cystic Fibrosis 10 (2011) 54ndash61

-Nordm de pacientes 517 pacientes (308 en grupo TIP + 209 en grupo TIS) -Disentildeo ensayo cliacutenico randomizado de dos brazos multiceacutentrico internacional abierto -Tratamiento Grupo I tobramicina inhalada en polvo (TIP TOBIreg) 4 caacutepsulas=112mg dos veces al diacutea administrados con el

inhalador T-326 Grupo II tobramicina inhalada en solucioacuten (TIS) 300mg5mL dos veces al diacutea administrados con el nebulizador PARI LCreg PLUS jet Tres ciclos de 28 diacuteas de tratamiento seguidos de 28 diacuteas de descanso (on-off) Duracioacuten 24 semanas -Criterios de inclusioacuten pacientes con FQ mayores de 6 antildeos de edad con FEV1 predicho por ecuacioacuten de Knudson entre 25 y

75 y cultivos positivos de esputo o aspirado traqueal para PsA en los 6 meses previos al screening -Peacuterdidas 121 (83 en TIP + 38 en TIS) -Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar (pacientes randomizados que reciben al menos una dosis) y por protocolo (pacientes que

recibieron los tres ciclos 225 en TIP y 171 en TIS)

Eficacia (anaacutelisis de no-inferioridad)

Variable evaluada en el estudio TIP

N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal

- cambio FEV1 medio ajustado desde inicio al diacutea 28 del ciclo 3

-Cambio medio en densidad de PsA en el esputo inicio al diacutea 28 del ciclo 3 (Fenotipo mucoide)

-Cambio medio en densidad de PsA en el esputo inicio al diacutea 28 del ciclo 3 (Fenotipo no-mucoide)

-Cultivo negativo a PsA -Uso anti-PA

No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148

Figura 1 Incremento relativo en el FEV1 sobre el inicial el diacutea 28





13

Resultados secundarios de intereacutes

-Satisfaccioacuten global del paciente seguacuten el cuestionario TSQM ndash escala 0-100 (Treatment

Satisfaction Questionnaire for Medication)

No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)

El liacutemite inferior (-067) del IC85 de un brazo se encuentra dentro del margen de no-inferioridad del 6 predefinido TIP no es inferior a TIS

Terapia concomitante usada en el 997 de los pacientes en el grupo TIP y en el 990 en el grupo TIS Uso de TIS previo al screening (TIP 821 TIS 823)

Evidencia disponible Disponemos de

Aztreonam dos ensayos cliacutenicos que comparan aztreonam frente a placebo (Retsch-Bogart GZ y McCoy KS)

Colistina un ensayo cliacutenico que compara colistina frente a placebo (Jensen T)

Tobramicina dos ensayos cliacutenicos que comparan tobramicina frente a placebo (Chuchalin A y Lenoir G) y una revisioacuten de la FDA que analiza dos ensayos cliacutenicos aleatorizados en fase III

Tobramicina en polvo seco para inhalacioacuten un informe EPAR de la EMA

AZTREONAM1011

Tabla 4 EFFICACY AND SAFETY OF INHALED AZTREONAM LYSINE FOR AIRWAY PSEUDOMONAS IN CYSTIC FIBROSIS (CP-AI-007 o AIR-CF1)

Referencia Retsch-Bogart GZ Chest 2009 May135(5)1223-32

-Nordm de pacientes 164 randomizados 138 completan el estudio (28 diacuteas con 65 pacientes en grupo placebo y 80 en grupo

aztreonam) y 124 completan el seguimiento (42 diacuteas con 57 pacientes en grupo placebo y 67 en grupo aztreonam) -Disentildeo Randomizado doble-ciego controlado con placebo multiceacutentrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo control lactosa 5mg Grupo experimental aztreonam lisina

inhalada 75mg dos veces al diacutea Duracioacuten de tratamiento 28 diacuteas (Seguimiento 42 diacuteas) -Criterios de inclusioacuten Edad gt 6 antildeos diagnoacutestico de fibrosis quiacutestica afectacioacuten pulmonar de moderada a severa (FEV1 gt 25 y lt 75) saturacioacuten arterial de oxiacutegeno gt 90 infeccioacuten por PsA en viacuteas respiratorias (sin tener en cuenta la sensibilidad

de PsA a aztreonam) -Criterios de exclusioacuten Administracioacuten reciente de antibioacuteticos IV inhalados u orales tratamiento con corticosteroides orales (equivalente a 10 mg de prednisona por diacutea) infeccioacuten de viacuteas respiratorias producida por Burkholderia cepacia (uacuteltimos 2

antildeos) la suplementacioacuten diaria continua de oxiacutegeno o 2 L min por la noche hipersensibilidad a antibioacuteticos monobactaacutemicos intolerancia a B2-agonistas de accioacuten corta inhalados cambios recientes de tratamiento (antibioacuteticos broncodilatadores antiinflamatorios o corticoesteroides) trasplante de pulmoacuten niveles de creatinina seacuterica de maacutes de dos veces el liacutemite superior

de lo normal embarazo lactancia enfermedades meacutedicas o psiquiaacutetricas que el cliacutenico considere que pueden interferir con la participacioacuten en el estudio -Peacuterdidas 26 (19 en grupo placebo + 7 en grupo experimental)

-Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar Observaciones Los pacientes se administraban un agonista-B2 de corta duracioacuten 15 minutos antes de la espirometriacutea

Comparacioacuten aztreonam vs placebo a los 28 diacuteas

Variable evaluada en el estudio Placebo

N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28

ESTUDIOS FRENTE A PLACEBO Y COMPARACIONES INDIRECTAS





14

-FEV1 medio ajustado -FEV1 medio ajustado predicho

Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027


Diacutea 28 -Cambios en siacutentomas cliacutenicos

(escala CFQ-R de siacutentomas respiratorios) puntos

Puntuacioacuten general Imagen corporal Digestioacuten

Comer Componente emocional Percepcioacuten de salud

Componente fiacutesico Siacutentomas respiratorios Comportamiento

Componente social Carga de tratamiento Vitalidad

Peso

-Proporcioacuten de pacientes con mejoriacutea de gt5 puntos

-Proporcioacuten de pacientes con empeoramiento de gt5 puntos

-Densidad de PsA en el esputo


(escala CFQ-R de siacutentomas respiratorios)



-Densidad de PsA en el esputo -Necesidad hospitalizacioacuten

-Diacuteas hospitalizacioacuten (media)

No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049

Modificaciones de 5 puntos indican mejoriacutea empeoramiento de los siacutentomas respiratorios Disminucioacuten de maacutes de 15 en FEV1 en los 30 minutos posteriores a la dosis

Tabla 5 INHALED AZTREONAM LYSINE FOR CHRONIC AIRWAY PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN CYSTIC

FIBROSIS (CP-AI-005) Referencia McCoy KS Am J Respir Crit Care Med 2008 Nov 1178(9)921-8 Epub 2008 Jul 24

-Nordm de pacientes 211 (76 en grupo I + 69 en grupo II + 66 en grupo III)

-Disentildeo Estudio randomizado doble-ciego controlado con placebo multiceacutentrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo control placebo (grupo I) Grupo experimental aztreonam lisina inhalada 75mg dos veces al diacutea (grupo II) o aztreonam lisina inhalada 75mg tres veces al diacutea (grupo III) Duracioacuten de





15

tratamiento 28 diacuteas (Seguimiento 84 diacuteas)

-Criterios de inclusioacuten Edad entre 7 y 65 antildeos Infeccioacuten por PsA en viacuteas respiratorias tres o maacutes tratamientos de tobramicina en antildeos anteriores capacidad de pruebas de funcioacuten pulmonar reproducible FEV1gt25 y lt75 saturacioacuten arterial de oxiacutegeno gt 90 en aire ambiente El uso croacutenico de la aztreonam se permitioacute si el reacutegimen se mantuvo sin cambios en los

uacuteltimos 3 meses y si la terapia adicional antipseudomonas se habiacutea utilizado desde el comienzo de aztreonam -Criterios de exclusioacuten Tratamiento con corticosteroides orales (equivalente a 010mgdiacutea de prednisona) cultivo positivo de Burkholderia suplemento de oxiacutegeno hipersensibilidad a monobactamas intolerancia a B2-agonistas inhalados de corta

duracioacuten cambios recientes en medicacioacuten (corticosteroides antiinflamatorios antibioacuteticos broncodilatadores) transplante de pulmoacuten neumotoacuterax embarazo lactancia -Peacuterdidas 38 (17 en grupo I + 9 en grupo II + 12 en grupo III)

-Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar Observaciones Todos los pacientes recibieron pretratamiento con tobramicina inhalada durante 28 diacuteas

Los pacientes se administraban un agonista-B2 de corta duracioacuten 15 minutos antes de la espirometriacutea

Comparacioacuten aztreonam vs placebo

Variable evaluada en el estudio Placebo Grupo I N (76)

Aztreonam Grupos II y III

N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28 -FEV1 medio ajustado -FEV1 medio ajustado

predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022

Resultados secundarios de intereacutes -Tiempo hasta necesidad de

antibioacutetico antipseudomonas adicional inhalado o IV tras exacerbacioacuten de siacutentomas

-Cambios en siacutentomas cliacutenicos (escala CFQ-R de

siacutentomas respiratorios) a los 28 diacuteas

-Mejoriacutea de gt5 puntos a los 28 diacuteas

-Empeoramiento de gt5 puntos a los 28 diacuteas

-Cambios en siacutentomas cliacutenicos (escala CFQ-R de siacutentomas respiratorios) a los 84 diacuteas


-Tiempo hasta primera hospitalizacioacuten

71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS

Comparacioacuten de las dos dosis de aztreonam

Variable evaluada en el estudio Aztreonam BID

N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

-Tiempo hasta necesidad de antibioacutetico antipseudomonas adicional inhalado o IV tras exacerbacioacuten de siacutentomas

-Pacientes con antibioacuteticos IV o inhalados

-Pacientes con uso de

92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16

antibioacuteticos en general

Siacutentomas descenso de tolerancia al ejercicio aumento de tos incremento de produccioacuten de esputo peacuterdida de

apetito Modificaciones de 5 puntos indican mejoriacutea empeoramiento de los siacutentomas respiratorios

Validez interna Los resultados se expresan en forma de figuras como medias ajustadas y soacutelo numeacutericamente la diferencia entre los tratamientos Esto dificulta la posterior comparacioacuten indirecta con los otros faacutermacos Aztreonam presenta significativamente mayor eficacia que placebo en teacuterminos de sintomatologiacutea cliacutenica (cuestionario) en mejoriacutea de la funcioacuten pulmonar y en la densidad de PsA en el esputo Los resultados para aztreonam BID y TID son similares aunque la respuesta al tratamiento parece disminuir a partir del diacutea 28 de manera maacutes pronunciada en el grupo aztreonam TID Para la comparacioacuten indirecta seleccionamos el primero de los ECA puesto que el segundo compara una combinacioacuten de aztreonam BID + aztreonam TID frente a placebo

COLISTINA1213

Aunque se utiliza desde hace tiempo (maacutes de 20 antildeos) y con frecuencia la colistina no ha sido rigurosamente estudiada en grandes ensayos cliacutenicos aleatorizados bien disentildeados y controlados con placebo

16

Tabla 6 COLISTIN INHALATION THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS WITH CHRONIC PSEUDOMONAS AERUGINOSA LUNG INFECTION

Referencia Jensen T J Antimicrob Chemother 1987 Jun19(6)831-8

-Nordm de pacientes 40 (18 en grupo colistina + 11 en grupo placebo) -Disentildeo Estudio randomizado grupos paralelos doble-ciego controlado con placebo

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo activo colistina 1 MU dos veces al diacutea Grupo control suero isotoacutenico Duracioacuten 3 meses -Criterios de inclusioacuten edad comprendida entre 7-35 antildeos infeccioacuten croacutenica por PsA FEV1 medio basal entre 71 y

79 -Criterios de exclusioacuten -Peacuterdidas 11 (2 en grupo colistina + 9 en grupo placebo)

-Tipo de anaacutelisis no especificado

Resultados

Variable evaluada en el estudio Colistina N (18)

Placebo N (11)

Diferencia p NNT (IC 95)

Resultado principal -FEV1 medio ajustado

(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-

Soacutelo estaacute disponible el resumen de este estudio por lo que no podemos obtener maacutes datos de eficacia Ante la falta de ensayos cliacutenicos bien disentildeados no incluiremos este faacutermaco en la comparacioacuten indirecta en el caso de que eacutesta se pueda realizar Excluimos de la revisioacuten el ensayo cliacutenico piloto de sulfato vs sulfometato de colistina

13 ya que

ninguno de los dos estaacute comercializado en Espantildea

TOBRAMICINA1517

Tabla 7 A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitobreg) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection a double-blind placebo-controlled multicenter study

Referencia Chuchalin A Paediatr Drugs 20079 Suppl 121-31

-Nordm de pacientes 247 (161 en grupo tobramicina + 86 en grupo placebo) -Disentildeo Ensayo multinacional doble-ciego controlado con placebo multiceacutentrico randomizado (proporcioacuten 21)

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo activo Tobramicina 300mg dos veces al diacutea Grupo control Placebo dos veces al diacutea Se realizaron tres ciclos con 28 diacuteas de tratamiento y 28 diacuteas de descanso





17

-Criterios de inclusioacuten Edad gt 6 antildeos FQ infeccioacuten croacutenica por PsA FEV1 entre 40 y 80

-Criterios de exclusioacuten Exacerbacioacuten de los siacutentomas en los meses previos tratamiento con aminoglucoacutesidos IV o inhalados u otra terapia antibioacutetica inhalada en las 4 semanas previas hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos infeccioacuten por Burkholderia cepacia embarazo lactancia

-Peacuterdidas 15 (7 en grupo tobramicina + 8 en grupo placebo) -Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar (ITT) y por protocolo (PP)

Resultados

Variable evaluada en el estudio Tobramicina N (161)

Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal

-FEV1 medio ajustado a 20 sem

-FEV1 medio ajustado predicho a 20 semanas

-FEV1 medio al inicio - FEV1 medio ajustado desde

inicio a 20 semanas

- FEV1 medio ajustado predicho desde inicio a 20 semanas

6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001

-FEV1 medio ajustado PP

(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001

Resultados secundarios

-Pacientes con al menos una exacerbacioacuten pulmonar

-Pacientes hospitalizados -Pacientes que requieren tobramicina intravenoso

-Pacientes que requieren otros antibioacuteticos anti-PA

398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029

Caacutelculo de diferencia de medias en el estudio se expresan los resultados para el grupo placebo y el grupo experimental al inicio del tratamiento y al final de eacuteste pero no el porcentaje de cambio A fin de disponer de datos comparables con los de aztreonam el FEV1 medio ajustado desde el inicio a las 20 semanas se calculoacute a partir de los datos mencionados anteriormente con una calculadora online

44 que permite determinar la diferencia entre medias

la desviacioacuten estaacutendar y el intervalo de confianza El cumplimiento medio ajustado fue del 985 en el grupo de tobramicina frente al 965 en el grupo control con una diferencia estadiacutesticamente significativa (p=0019) La media ajustada del FEV1 mejoroacute durante las dos primeras semanas de tratamiento y se mantuvo por encima del valor de referencia en todo el estudio incluyendo los periacuteodos de descanso (no administracioacuten del faacutermaco) Tambieacuten se obtuvieron diferencias significativas en el aumento de FVC y FEF25-75 (p = 0022 y p = 0001 respectivamente) La densidad del aislamiento de PsA disminuye en cada periacuteodo de 28 diacuteas de tratamiento de tobramicina y permanece sin modificar en el grupo placebo

Tabla 8 Efficacy safety efficacy and local pharmacokinetics of highly concentrated nebulized tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa Referencia Lenoir G Pediatr Drugs 2007 9 Suppl 1 11-20

-Nordm de pacientes 59 pacientes (29 en grupo de tobramicina + 30 en grupo placebo) -Disentildeo ensayo cliacutenico randomizado prospectivo doble-ciego controlado con placebo de grupos paralelos multinacional -Tratamiento Grupo activo tobramicina 300mg en viales de 4mL dos veces al diacutea Grupo control placebo 300mg en viales de

4mL dos veces al diacutea (+ hidrato de quinina 1mgmL para imitar sabor de tobramicina inhalada) Todos los pacientes emplearon e l nebulizador Pari LC Plusreg Se permitioacute terapia concomitante con mucoliacuteticos faacutermacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos broncodilatadores y azitromicina si se comenzoacute hasta un mes antes de entrar en el estudio Se permitioacute fisioterapia

toraacutecica en pacientes sometidos a terapia de aclaracioacuten de viacuteas respiratorias sin necesidad de modificar el programa previsto Antibioacuteticos no-antiPA cuando se obteniacutean cultivos positivos para patoacutegenos distintos de PsA -Criterios de inclusioacuten edad gt 6 antildeos diagnoacutestico de FQ en test de sudor (concentracioacuten de cloruro gt60mmolL) una o maacutes

afectaciones pulmonares (colonizacioacuteninfeccioacuten con patoacutegenos tiacutepicos de FQ tos croacutenica y productiva anormalidades toraacutecicas radiograacuteficas obstruccioacuten aeacuterea poacutelipos nasaleshellip) anormalidades gastrointestinales y nutricionales y FEV1 entre 40 y 80 del





18

valor normal

-Criterios de exclusioacuten tratamiento anti-PA en las 4 semanas previas insuficiencia renal funcioacuten auditiva alterada cultivo de esputo positivo a Burkholderia cepacia enfermedad pulmonar en fase terminal enfermedades cliacutenicamente relevantes cuyas

secuelas yo tratamiento interfieran con los resultados del estudio hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos embarazo lactancia

mujeres en edad feacutertil sin meacutetodos anticonceptivos eficaces -Peacuterdidas 8 -Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar modificado (pacientes que recibieron al menos una dosis de faacutermaco N=59) anaacutelisis por

protocolo (para las variables primarias 28 pacientes por rama N=56)


Variable evaluada en el estudio Tobramicina

N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p

Resultado principal ndash anaacutelisis ITT

-FEV1 medio al inicio + DE -FEV1 medio ajustado a semana 2 + DE

-FEV1 medio ajustado a semana 4 + DE

-FEV1 medio ajustado predicho desde inicio sem 2 (+DE)


577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021


-FVC en inicio + DE -FVC a las 4 semanas + DE

-Cambio medio en FVC desde inicio a 4 semanas + DE

-FEF25-75 en inicio + DE

- FEF25-75 a las 4 semanas + DE -Cambio medio en FEF25-75 desde

inicio a 4 semanas + DE -Cultivo negativo a PsA -Persistencia de PsA

-Sobreinfeccioacuten

593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p

Resultado principal ndash anaacutelisis PP



-Cambios FEV1 medio desde inicio sem 2 (+DE)


570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025

plt0001 con respecto al inicio Caacutelculo de diferencia de medias en el estudio se expresan los resultados para el grupo placebo y el grupo experimental al inicio del tratamiento y al final de eacuteste pero no el porcentaje de cambio A fin de disponer de datos comparables con los de aztreonam el FEV1 medio ajustado desde el inicio a las 20 semanas se calculoacute a partir de los datos mencionados anteriormente con una calculadora online


la desviacioacuten estaacutendar y el intervalo de confianza Los grupos estaacuten bien balanceados en general a excepcioacuten de la edad (pacientes mayores en el grupo de placebo plt005) y en el peso corporal (plt001)





19

REVISIOacuteN DE LA FDA13

Los dos ensayos cliacutenicos que se analizan en esta revisioacuten tienen el mismo disentildeo

Tabla 9 Revisioacuten de la FDA de PC-TNDS-002 y PC-TNDS-003

Referencia Approval Letter and Medical Review TOBITobramycin Solution for Inhalation disponible en

httpwwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docsnda97050753_tobi_toccfm [consultado el 06102011]

-Nordm de pacientes PC-TNDS-002 223 pacientes randomizados (109 en el grupo de tobramicina + 114 en el grupo de placebo)

PC-TNDS-003 297 pacientes randomizados (149 en el grupo de tobramicina + 148 en el grupo de placebo) -Disentildeo Ensayos cliacutenicos randomizados fase III multiceacutentricos doble-ciegos controlados con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo activo Tobramicina 300mg inhalada dos veces al diacutea Grupo

control suero salino Se administraron tres ciclos de 28 diacuteas de tratamiento y 28 diacuteas de descanso (sin tratamiento) En total 168 diacuteas -Criterios de inclusioacuten Capaces de dar consentimiento informado gt 6 antildeos de edad FEV1 ajustado lt 75 y gt 25 (seguacuten

sexo edad y talla) cultivo positivo a PsA en frotis fariacutengeo o cultivo de esputo en los 6 meses previos capacidad de realizar pruebas de funcioacuten pulmonar saturacioacuten oxiacutegeno gt 88 Mujeres en edad feacutertil deben usar meacutetodos anticonceptivos durante todo el periacuteodo de estudio

-Criterios de exclusioacuten Tratamiento con antibioacuteticos anti-PA en los 14 diacuteas previos o con alguacuten faacutermaco en fase de investigacioacuten en las 4 semanas previas embarazo hemoptisis gt 60 cm

3 en los 30 diacuteas antes de la administracioacuten del faacutermaco

hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos creatinina seacuterica gt 2mgdL BUN gt 40 mgdL o proteinuria deficiencia de G6PD historia de frotis fariacutengeo o cultivo de esputo positivos a B cepacia

-Peacuterdidas PC-TNDS-002 27 pacientes (13 en el grupo de tobramicina + 14 en el grupo de placebo)

PC-TNDS-003 29 pacientes (13 en el grupo de tobramicina + 16 en el grupo de placebo) -Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar y por protocolo

Resultados PC-TNDS-002


N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal

- cambio FEV1 medio ajustado desde inicio

-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001


-Pacientes hospitalizados al final del estudio -Media de diacuteas de

hospitalizacioacuten -Uso de antibioacuteticos IV

-Media diacuteas con antibioacuteticos IV

28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

-FEV1 medio ajustado (media)

-FVC medio ajustado (media)

-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001

Resultados secundarios -Pacientes hospitalizados al

final del estudio -Media de diacuteas de hospitalizacioacuten

-Uso de antibioacuteticos IV


43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20

Resultados de los ECA combinados


N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p

-Pacientes hospitalizados al final de estudio

-Media de diacuteas de hospitalizacioacuten

-Uso de antibioacuteticos IV -Media diacuteas con antibioacuteticos IV

37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p

SEGURIDAD ( pacientes) -Fiebre

-Dolor abdominal -Anorexia -Voacutemitos

-Alteracioacuten de la voz -Hiperventilacioacuten -Tinnitus

388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003

Media entre todos los resultados de los pacientes pero no se muestra la desviacioacuten estaacutendar Los criterios de edad de los estudios son razonables teniendo en cuenta la incapacidad de los nintildeos pequentildeos de realizar con precisioacuten la inhalacioacuten de antibioacutetico La limitacioacuten de las variables estudiadas es que se evaluacutean soacutelo dos puntos en el tiempo visita 3 (cuando comienza la administracioacuten de tratamiento) y 10 aunque se tienen resultados de muacuteltiples momentos puntuales diferentes Existe un aumento estadiacutesticamente significativo de FEV1 en los pacientes con tobramicina en comparacioacuten con placebo ademaacutes de un aumento de FVC y una menor densidad de PsA en los cultivos de esputo El incremento del porcentaje de FEV1 ajustado es moderado aproximadamente del 11 y 8 en los estudios PC-TNDS-002 y PC-TNDS-003 respectivamente Es difiacutecil relacionar este aumento con un beneficio cliacutenico real El anaacutelisis de las variables secundarias muestra otros beneficios derivados del uso de tobramicina menor necesidad de antibioacuteticos IV anti-PA y diacuteas de hospitalizacioacuten No se muestran los intervalos de confianza 95 de la diferencia ni la desviacioacuten estaacutendar de cada media Sin estos datos excluimos este estudio para la CI Algo similar ocurre en otro ECA multiceacutentrico doble-ciego controlado con placebo de 520 pacientes

21 (datos no transcritos al presente informe) En eacuteste los resultados de la mejora de

la funcioacuten pulmonar (variable que tomamos como principal para la CI) tampoco se muestran en forma de media + desviacioacuten estaacutendar ni disponemos de los IC95

TOBRAMICINA en polvo seco para inhalacioacuten18

INFORME EPAR Estudio en pacientes joacutevenes entre 6 y 21 antildeos

Tabla 10 Informe EPAR de C2301 A randomised double-blind placebo-controlled multicenter phase 3 trial to

assess the efficacy and safety of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis subjects

Referencia Assessment report - TOBI Podhaler (European Medicines Agency) disponible en httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Public_assessment_report human002155WC500110922pdf

-Nordm de pacientes 58 (27 en grupo de tobramicina + 31 en el grupo placebo)

-Disentildeo estudio randomizado doble-ciego controlado con placebo multiceacutentrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control Grupo activo caacutepsulas de tobramicina 28mg inhaladas dos veces al diacutea Grupo control caacutepsulas de placebo (con los excipientes de las caacutepsulas de tobramicina) Duracioacuten tres ciclos de





21

28 diacuteas Los pacientes recibiacutean tratamiento con broncodilatador en los 15-60 minutos antes de la administracioacuten del

faacutermaco de estudio -Criterios de inclusioacuten edad entre 6 y 21 antildeos diagnoacutestico de FQ confirmado no tratamiento previo con antibioacuteticos anti-PA inhalados con valores de FEV1 entre 25-80 Se permitioacute el uso concomitante de mucoliacuteticos (dornasa alfa)

broncodilatadores corticosteroides inhalados macroacutelidos El uso de otros antibioacuteticos (no inhalados) anti-PA soacutelo se permitioacute en el caso de exacerbacioacuten pulmonar -Criterios de exclusioacuten antecedentes de cultivo de esputo o frotis de garganta positivo a B cepacia en los dos antildeos

previos hemoptisis de maacutes de 60 cc en los 30 diacuteas previos -Peacuterdidas 16 (7 en grupo tobramicina + 9 en grupo placebo) -Tipo de anaacutelisis intencioacuten de tratar

Resultados

Variable evaluada en el estudio a los 28 diacuteas

Tobramicina N (27)

Placebo N (31)

Diferencia Media + DE

(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001

Se trata de un estudio de poblacioacuten muy escasa Ademaacutes la poblacioacuten incluida es diferente a la de los estudios de aztreonam y el trabajo de Chuchalin et al pues eacuteste es un estudio de la eficacia de tobramicina en nintildeos-adolescentes (6-21 antildeos) Por otra parte careceriacuteamos de datos suficientes para comparar los resultados de estudio con los obtenidos por otros faacutermacos en estudios diferentes puesto que en los resultados de eacuteste no se muestran los IC95 soacutelo se expresan como promedio del porcentaje de cambio de FEV1 Por estas razones no podemos realizar una comparacioacuten indirecta usando este estudio

Comparacioacuten indirecta ajustada de ECA frente a comparador comuacuten Los ECA seleccionados presentan disentildeo similar poblaciones comparables y son controlados con placebo Tomamos como variable cliacutenica principal para la comparacioacuten de los tres faacutermacos la funcioacuten pulmonar basada en la FEV1 se compararaacuten los porcentajes de cambio promedio en la FEV1 desde el inicio del tratamiento hasta las 4 semanas Como ya hemos sentildealado colistina no puede incluirse en la CI ante la falta de ensayos cliacutenicos bien disentildeados Si se hubiera podido comparar deberiacutea tal vez haberse cogido los porcentajes de cambio promedio en la FEV1 desde el inicio del tratamiento hasta las 6 semanas debido a que tanto aztreonam como tobramicina se administran de forma intermitente y se puede considerar ese punto como en el que se consigue el efecto medio mientras que en la semana 4 se alcanza el efecto maacuteximo para no perjudicar a la colistina que se administra de forma continua

Comparacioacuten indirecta tobramicina vs aztreonam Teniendo en cuenta que aztreonam y tobramicina presentan eficacia elevada frente a placebo y con una respuesta aparentemente similar intentamos una comparacioacuten indirecta para evaluar si podriacutean considerarse como alternativas terapeacuteuticas equivalentes Ante la falta de ECA bien disentildeados para colistina frente a placebo no es posible incluir este faacutermaco en la comparacioacuten indirecta ajustada Tampoco podemos incluir la tobramicina en polvo para inhalacioacuten ya que la poblacioacuten estudiada con este faacutermaco es pediaacutetrica





22

Las caracteriacutesticas comparadas de los ECAs seleccionados para la CI se muestran en la siguiente tabla

Retsch-Bogart 2009

(aztreonam) Lenoir 2007

(tobramicina) Chuchalin 2007 (tobramicina)

Objetivo

Eficacia y seguridad de aztreonam inhalado en pacientes con FQ e

infeccioacuten de las viacuteas respiratorias por PsA

Eficacia y seguridad de tobramicina inhalado en pacientes con FQ e infeccioacuten de las viacuteas

respiratorias por PsA

Eficacia y tolerancia de tobramicina en FQ antildeadido a otras terapias

antiPsA

Disentildeo Randomizado doble-ciego

controlado con placebo multiceacutentrico

Ensayo cliacutenico randomizado prospectivo doble-ciego controlado con placebo de

grupos paralelos multinacional

Multinacional doble-ciego multiceacutentrico randomizado

Pacientes 164 59 247

Inclusioacuten

Edad gt 6 antildeos diagnoacutestico de fibrosis quiacutestica afectacioacuten

pulmonar de moderada a severa (FEV1 gt 25 y lt 75) saturacioacuten

arterial de oxiacutegeno gt 90 infeccioacuten por PsA en viacuteas respiratorias (sin

tener en cuenta la sensibilidad de PsA a aztreonam)

Edad gt 6 antildeos diagnoacutestico de FQ en test de sudor (concentracioacuten de cloruro gt60mmolL)

una o maacutes afectaciones pulmonares (colonizacioacuteninfeccioacuten con patoacutegenos tiacutepicos

de FQ tos croacutenica y productiva anormalidades toraacutecicas radiograacuteficas obstruccioacuten aeacuterea

poacutelipos nasaleshellip) anormalidades gastrointestinales y nutricionales y FEV1 entre

40 y 80 del valor normal

Edad gt 6 antildeos infeccioacuten croacutenica por PsA FEV1 entre 40 y 80

Exclusioacuten

Administracioacuten reciente de antibioacuteticos IV inhalados u orales tratamiento con corticosteroides

orales (equivalente a 10 mg de prednisona por diacutea) infeccioacuten de viacuteas respiratorias producida por Burkholderia cepacia ( uacuteltimos 2 antildeos) la suplementacioacuten diaria

continua de oxiacutegeno o 2 L min por la noche hipersensibilidad a

antibioacuteticos monobactaacutemicos intolerancia a B2-agonistas de

accioacuten corta inhalados cambios recientes de tratamiento

(antibioacuteticos broncodilatadores antiinflamatorios o

corticoesteroides) trasplante de pulmoacuten niveles de creatinina seacuterica

de maacutes de dos veces el liacutemite superior de lo normal embarazo

lactancia enfermedades meacutedicas o psiquiaacutetricas que el cliacutenico considere

que pueden interferir con la participacioacuten en el estudio

Tratamiento anti-PA en las 4 semanas previas insuficiencia renal funcioacuten auditiva alterada

cultivo de esputo positivo a Burkholderia cepacia enfermedad pulmonar en fase terminal enfermedades cliacutenicamente

relevantes cuyas secuelas yo tratamiento interfieran con los resultados del estudio

hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos embarazo lactancia mujeres en edad feacutertil sin

meacutetodos anticonceptivos eficaces

Exacerbacioacuten de los siacutentomas en los meses previos tratamiento con

aminoglucoacutesidos IV o inhalados u otra terapia antibioacutetica inhalada en

las 4 semanas previas hipersensibilidad a aminoglucoacutesidos infeccioacuten por Burkholderia cepacia

embarazo lactancia

Intervencioacuten

Aztreonam Lisina inhalada 75mg (N=80 completan el

tratamiento=73)

Tobramicina 300mg en viales de 4mL dos veces al diacutea

Tobramicina 300mg dos veces al diacutea

Placebo 5mg (lactosa) (N=84 completan el tratamiento=65)

Placebo 300mg en viales de 4mL dos veces al diacutea (+ hidrato de quinina 1mgmL para imitar

sabor de tobramicina inhalada) Placebo dos veces al diacutea


Se permitioacute terapia concomitante con mucoliacuteticos faacutermacos antiinflamatorios

esteroideos y no esteroideos broncodilatadores y azitromicina si se

comenzoacute hasta un mes antes de entrar en el estudio Antibioacuteticos no-antiPsA cuando se obteniacutean cultivos positivos para patoacutegenos

distintos de PsA

Se realizaron tres ciclos con 28 diacuteas de tratamiento y 28 diacuteas de

descanso

Medida de variables diacutea 14 28 y al final del estudio (diacutea 42)

Primer ciclo se valoran cada 2 semanas (0 2 4) Ciclos 2 y 3 cada 4

semanas

Variables Cambios en los siacutentomas (escala

CFQ-R respiratoria)

Funcioacuten pulmonar FEV1 FVC y flujo espiratorio forzado





23

Cambios en la funcioacuten pulmonar hospitalizacioacuten escala CFQ-R no

respiratoria densidad de PsA en el esputo CIM de aztreonam para PsA

nuacutemero de aislamientos y la proporcioacuten de pacientes con

aztreonam CIM 8 g mL de PsA y la prevalencia de otros patoacutegenos

Cambios en la funcioacuten pulmonar cultivos negativos a PsA persistencia de PsA

sobreinfeccioacuten densidad de PsA en el esputo

Muestras de esputo densidad de PsA susceptibilidad a tobramicina

SEGURIDAD RAM y cambios en los valores analiacuteticos signos vitales El empeoramiento de los siacutentomas de fibrosis quiacutestica fue tratado como

eventos adversos

SEGURIDAD incidencia de cualquier RAM RAM relacionadas con el tratamiento y RAM

graves Aumento de creatinina seacuterica durante el tratamiento

SEGURIDAD Exacerbacioacuten pulmonar (al menos tres de los siguientes siacutentomas tos productiva aumento de la produccioacuten de esputo cambios en la apariencia del esputo fiebre gt38ordmC dificultad para respirar disminucioacuten tolerancia ejercicio descenso en FEV1gt10 peacuterdida de peso de maacutes de 1kg) uso de antibioacuteticos antiPsA IV nuacutemero de hospitalizaciones

Limitaciones de los estudios para CI Los tres ECA seleccionados presentan un disentildeo similar en cuanto que son controlados por placebo miden el FEV1 medio ajustado desde el inicio y los criterios de inclusioacuten y exclusioacuten son similares Sin embargo el trabajo de Chuchalin et al presenta una duracioacuten muy diferente siendo eacuteste de 20 semanas y los otros de 4 semanas Esta diferencia nos hace excluirlo de la CI ajustada Para realizar la CI con los otros estudios cuyos primeros firmantes son Retsch-Bogart (aztreonam) y Lenoir (tobramicina) hemos encontrado otras dificultades a tener en cuenta pero que no hemos considerado de peso para realizar la CI -Nuacutemero de pacientes reducido en el estudio de Lenoir -FEV1 inicial ligeramente desigual entre 40 y 80 en el estudio de tobramicina y entre 25 y 75 en el de aztreonam -Tipo de anaacutelisis por intencioacuten de tratar en el trabajo de Retsch-Bogart y por intencioacuten de tratar modificado (pacientes que reciben al menos una dosis de faacutermaco) en el de Lenoir

TOBRAMICINA Tobramicina N=29

Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p

-FEV1 medio ajustado predicho desde

inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024

Seguacuten este resultado parece no haber diferencias significativas en la eficacia de tobramicina y aztreonam Sin embargo debido a la escasez de muestra el IC95 es tan amplio que este resultado (ausencia de diferencia estadiacutesticamente significativa) nos aporta poca informacioacuten Auacuten asiacute si hubieacuteramos escogido a pesar de las limitaciones alguno de los otros ensayos el resultado no hubiera cambiado ya que los escogidos proporcionaban el mejor resultado para el aztreonam y el peor para la tobramicina

COMPARACIOacuteN INDIRECTA MEDIANTE LA CALCULADORA ITC

Diferencia entre los faacutermacos 79 (IC95 -135 a 1715)





24

52b Evaluacioacuten de la validez y de la utilidad praacutectica de los resultados

Validez interna Limitaciones de disentildeo yo comentarios Se han comentado en el apartado anterior Carecemos de comparaciones directas fiables y no ha sido posible realizar una comparacioacuten indirecta ajustada para comparar los faacutermacos estudiados Aplicabilidad de los ensayos a la praacutectica del hospital En los estudios los pacientes presentan diagnoacutestico de FQ afectacioacuten pulmonar de moderada a severa e infeccioacuten por PsA en viacuteas respiratorias y criterios de tratamiento con antibioterapia inhalada Por tanto nuestros pacientes son similares a los descritos en los estudios En general la informacioacuten que nos aportan los ensayos cliacutenicos evaluados es muy limitada para su aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica habitual Los estudios analizados nos muestran en general la eficacia de aztreonam y tobramicina a corto plazo frente a placebo en pacientes no pretratados con el faacutermaco No conocemos su eficacia en condiciones habituales de uso esto es administrados durante largos periacuteodos de tiempo a menudo durante antildeos En pacientes pretratados colistina parece ser tan poco eficaz como tobramicina si se comparan ambas con aztreonam en pacientes que no han recibido eacuteste Relevancia cliacutenica de los resultados Los estudios toman como variable principal para la comparacioacuten de los faacutermacos la funcioacuten pulmonar basada en la FEV1 se comparan los porcentajes de cambio promedio en la FEV1 desde el inicio del tratamiento hasta las 4 semanas Esta y otras variables relacionadas con la funcioacuten pulmonar no llegan a ser variables finales si bien estaacuten proacuteximas a la determinacioacuten de la afectacioacuten cliacutenica del paciente Variables maacutes orientadas al paciente podriacutean ser el nuacutemero de exacerbaciones de la afeccioacuten respiratoria o el nuacutemero de asistencias a urgencias por ese motivo en un tiempo dado

53 Revisiones sistemaacuteticas publicadas y sus conclusiones

Treatment of cystic fibrosis in the adult29

(Hodson 2000) En pacientes con FQ e infeccioacuten por PsA el tratamiento recomendado es

o Antibioacutetico oral o IV (ciprofloxacino) durante 10-15 diacuteas como miacutenimo o Antibioacuteticos antipseudomonas cefalosporinas o penicilinas + aminoglucoacutesidos o Antibioacuteticos inhalados pueden ocasionar opresioacuten en el pecho en algunos

pacientes Se recomienda administrar un broncodilatador antes de la inhalacioacuten del antibioacutetico

Colistina 1-2 MU dos vecesdiacutea Gentamicina 80-160mg dos vecesdiacutea Tobramicina 80-160mg dos vecesdiacutea Tobramicina 300mg dos vecesdiacutea (28 diacuteas on-off) Amikacina 500mg dos vecesdiacutea

Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients

30 (Cantoacuten 2005)

Tratamiento tras primer aislamiento de PsA

o Colonizacioacuten inicial la estrategia previa de antibioterapia IV durante dos semanas ha sido sustituida por la combinacioacuten de antibioacutetico oral + inhalado

o Paciente estable consin siacutentomas ciprofloxacino oral (30-40mgKgdiacutea) en dos dosis durante 3-4 semanas + tobramicina o colistina inhaladas

o Paciente con infeccioacuten aguda puede administrarse tratamiento inhalado durante el tratamiento IV o despueacutes durante 14-21 diacuteas Si existe cultivo positivo se debe continuar con el ciclo de antibioterapia IV Si el cultivo es negativo el tratamiento inhalado debe mantenerse durante al menos 6-12 meses para evitar recurrencias





25

Tratamiento de mantenimiento del paciente estable

o Tobramicina inhalada (300mg12h en ciclos de 28 diacuteas y 28 diacuteas de descanso) o colistina (1-3 MU12h) duracioacuten no definida se debe mantener mientras la relacioacuten beneficioriesgo sea favorable

o Si existen siacutentomas pulmonares moderados completar con ciprofloxacino oral durante 3-4 semanas cada 3-4 meses

o Pacientes con exacerbaciones antibioterapia oral si son exacerbaciones leves o intravenosa si son moderadas-graves Ciprofloxacino ceftazidima cefepime tobramicina o amikacina

o Tambieacuten antibioterapia inhalada excepto en pacientes con hemoptisis

Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev

31 (Langton 2009)

Los antibioacuteticos inhalados (solos o en combinacioacuten con antibioterapia oral) son

mejores que la ausencia de tratamiento en infecciones tempranas por PsA Debido al pequentildeo nuacutemero de participantes de los ECA seleccionados existe poco

poder estadiacutestico y evidencia insuficiente para determinar queacute terapia antibioacutetica puede emplearse para erradicar la infeccioacuten temprana por PsA en FQ

Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev

32 (Ryan 2011)

o Los faacutermacos maacutes empleados actualmente son colistina y tobramicina y en

desarrollo aztreonam ciprofloxacino levofloxacino y amikacina o Antibioacuteticos inhalados en infecciones croacutenicas mejoran la funcioacuten pulmonar y

reducen las exacerbaciones de la infeccioacuten respiratoria para un maacuteximo de 30 meses (duracioacuten del ECA maacutes largo) No parecen existir reacciones adversas muy graves o frecuentes

o Parece que la mejor evidencia que existe es para tobramicina inhalada pero los hallazgos de la revisioacuten plantean dudas a la hora de instaurar el tratamiento a largo plazo

No existe evidencia de beneficio en supervivencia calidad de vida o independencia

Nivel de beneficio incierto por EC pequentildeos La mayor evidencia disponible es a 6 meses por lo que existe

incertidumbre de tratamiento a maacutes largo plazo No hay suficiente evidencia en los ECA que apoye el uso de colistina El reacutegimen de dosificacioacuten oacuteptimo de tobramicina no se ha establecido Riesgo de patoacutegenos resistentes por el uso a largo plazo

Inhaled antibiotic therapy in cystic fibrosis16

(Giroacuten 2011)

o Tobramicina La seguridad y eficacia de TSI son las maacutes documentadas de todos los antibioacuteticos inhalados usados en FQ

o Colistina Aunque se utiliza con frecuencia nunca ha sido rigurosamente estudiada en grandes ECA controlados con placebo El uacutenico trabajo controlado con placebo ejecutado no mostroacute diferencias en la tasa de descenso de FEV1 con respecto a placebo a los 90 diacuteas

o Tratamiento del primer aislamiento de PsA Las guiacuteas espantildeolas de tratamiento de la primoinfeccioacuten de PsA recomiendan un total de 6-12 meses junto a 3-4 semanas de terapia oral con ciprofloxacino o terapia iv con ceftazidima y tobramicina durante 2-3 semanas

o Tratamiento de la colonizacioacuten croacutenica por PsA Las guiacuteas terapeacuteuticas de pacientes con FQ recomiendan el uso de antibioacuteticos nebulizados para la





26

infeccioacuten bronquial croacutenica basadas en la evidencia cientiacutefica para pacientes FQ ge 6 antildeos con una afectacioacuten pulmonar de moderada a grave y con cultivos persistentemente positivos a P aeruginosa

o La Fundacioacuten Americana de FQ recomendoacute la aerosolterapia antibioacutetica para mejorar la funcioacuten pulmonar y reducir las exacerbaciones en este grupo de enfermos

o Exacerbaciones adyuvantes a la terapia antibioacutetica

54 Evaluacioacuten de fuentes secundarias

Guiacuteas de Praacutectica Cliacutenica (GPC) Nacional Guideline Clearinghouse Se realizoacute una buacutesqueda de Guiacuteas de Praacutectica Cliacutenica en la Nacional Guideline Clearinghouse y se localizaron tres GPC

1 Cincinnati Childrens Hospital Medical Center Best evidence statement (BESt) Infection control in cystic fibrosis (CF) Cincinnati (OH) Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 2008 Jan 11 5 p [10 references]

22

2 Cincinnati Childrens Hospital Medical Center Best evidence statement (BESt)

Cystic fibrosis - effects of massage therapy on quality of life Cincinnati (OH) Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 2009 May 8 6 p [11 references]


Airway clearance technique with patients with cystic fibrosis Cincinnati (OH) Cincinnati Childrens Hospital Medical Center 2008 Oct 10 5 p [17 references]

Sin embargo estas Guiacuteas evaluacutean el control de la enfermedad con medidas antiseacutepticas (1) la adecuacioacuten de la fisioterapia respiratoria en la calidad de vida de FQ (2) y de la teacutecnica de depuracioacuten de las viacuteas respiratorias (3) PubMed La estrategia de buacutesqueda seguida para localizar GPC en PubMed fue la siguiente La buacutesqueda (Tobramycin[Mesh]) AND (colistimethate[Supplementary Concept]) OR Colistin[Mesh] AND Aztreonam[Mesh] AND Cystic Fibrosis[Mesh] no extrajo ninguacuten resultado Por el contrario la buacutesqueda Cystic Fibrosis[Mesh] liacutemites Humans Practice Guideline English Spanish obtuvo 43 resultados de los cuales seleccionamos cinco

1819202122

Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis a

European consensus23

(Doumlring 2000)

o El uso de antibioacuteticos inhalados podriacutea solucionar el problema de la administracioacuten intravenosa y la penetracioacuten en tejido del pareacutenquima pulmonar y secreciones bronquiales asiacute como la potencial toxicidad de su administracioacuten en periacuteodos prolongados

o La terapia antibioacutetica inhalada aumenta la concentracioacuten en pulmoacuten y disminuye los niveles seacutericos en comparacioacuten con la administracioacuten IV Sin embargo en general es un meacutetodo ineficiente pues soacutelo una pequentildea





27

proporcioacuten de la medicacioacuten (15+20) se deposita en pulmoacuten el resto queda en orofaringe es deglutido o exhalado

o La interpretacioacuten y comparacioacuten de estudios es difiacutecil debido a los distintos disentildeos de estos y a la gran variedad de antibioacuteticos disponibles

o La administracioacuten de antibioacuteticos inhalados es cliacutenicamente efectiva en pacientes con infeccioacuten croacutenica por PsA pudiendo mejorar la funcioacuten pulmonar y reducir la incidencia de exacerbaciones Es beneficiosa en primeros aislamientos de PsA (para retraso de la infeccioacuten croacutenica) pero no existe evidencia de su uso en el tratamiento de las exacerbaciones agudas

SEPAR (Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery) Guidelines

Guideline for diagnosis and treatment of respiratory involvements in cystic fibrosis

24 (Maacuteiz 2001)

1 Rehabilitacioacuten respiratoria

o Teacutecnicas para facilitar la eliminacioacuten de secreciones Fisioterapia respiratoria convencional Drenaje autoacutegeno Respiracioacuten del ciclo activo

o Ayudas mecaacutenicas para eliminar secreciones Maacutescara de presioacuten positiva espiratoria Flutter Compresioacuten toraacutecica de alta frecuencia Ventilados intrapulmonar percusivo

o Ejercicio

2 Tratamiento antibioacutetico o Exacerbaciones

Leves-moderadas antibioterapia oral (2-3 semanas) Graves antibioterapia intravenosa (2-3 semanas)

o Colonizacioacuteninfeccioacuten bronquial croacutenica se recomiendan antibioacuteticos inhalados en infecciones por PsA (en infecciones por otros geacutermenes no existe evidencia) Tobramicina de forma intermitente (28 diacuteas on-off) disminuye el recuento

de PsA aumenta la funcioacuten pulmonar y disminuye el nuacutemero de ingresos Tratamiento prolongado

Mejorar el acceso del antibioacutetico administracioacuten previa de broncodilatadores fisioterapia compresor de alto flujo nebulizador tipo jet que genere mayor nuacutemero de partiacuteculas de tamantildeo 3-5 micras

Antibioterapia intravenosa cada 3-4 meses buen resultado pero aumento considerable del coste

Cystic fibrosis pulmonary guidelines chronic medications for maintenance of lung health

25 (Flume 2007)

o Tobramicina

Pacientes con FQ moderada-severa mayores de 6 antildeos y aislamiento de PsA en cultivos de viacuteas respiratorias se recomienda el uso de tobramicina inhalada para mejorar la funcioacuten pulmonar y reducir exacerbaciones (Grado Recomendacioacuten A)

Pacientes con FQ leve mayores de 6 antildeos y aislamiento de PsA en cultivos de viacuteas respiratorias se recomienda tambieacuten el uso croacutenico de tobramicina inhalada (Grado Recomendacioacuten B)

o Otros antibioacuteticos inhalados Pacientes con FQ mayores de 6 antildeos y aislamiento de PsA en cultivos

de viacuteas respiratorias existe evidencia insuficiente para recomendar otros antibioacuteticos inhalados (colistina gentamicina ceftazidima) (Grado Recomendacioacuten I)





28

Cystic fibrosis pulmonary guidelines treatment of pulmonary exacerbations26

(Flume 2009)

o El uso de dos rutas de administracioacuten puede mejorar el efecto antibacteriano

pero puede aumentar la toxicidad Existen estudios de eficacia y seguridad que sugieren que la combinacioacuten de antibioterapia IV + inhalada no resulta en una mejor o maacutes raacutepida tasa de mejoriacutea cliacutenica Se recomienda estudiar el uso de antibioacuteticos IV + inhalados en cada caso por separado

o Existe evidencia de recomendacioacuten de tratamiento con el mismo antibioacutetico de forma intravenosa e inhalada (Grado I)

o Tratamiento croacutenico para mantener la funcioacuten pulmonar durante exacerbaciones agudas (Grado B)

o Terapia de aclaracioacuten de viacuteas respiratorias debe incluirse como parte del tratamiento de exacerbaciones agudas (Grado B)

Cystic fibrosis pulmonary guidelines pulmonary complications hemoptysis and pneumothorax

27 (Flume 2010)

Los antibioacuteticos inhalados son irritantes para las viacuteas respiratorias y pueden inducir broncoespasmo o tos

o En hemoptisis escasa no reducir la antibioterapia inhalada pero siacute suspender en hemoptisis abundante No existe consenso para hacer una recomendacioacuten general sobre los tratamientos inhalados

o En neumotoacuterax no influye ni el tamantildeo del neumotoacuterax ni el tipo de tratamiento en aerosol No suspender

En el proceso de revisioacuten puacuteblica del informe se aportoacute una nueva Guiacutea de Praacutectica Cliacutenica

Royal Brompton Clinical guidelines for the care of children with cystic fibrosis

2011 Hospital Paediatric Cystic Fibrosis Team28

Guiacutea de tratamiento en nintildeos

o El tratamiento con antibioacuteticos nebulizados ha mostrado mejorar la funcioacuten pulmonar disminuir la densidad de PsA en esputo reducir la frecuencia de exacerbaciones y la necesidad de antibioacuteticos antiPsA IV

o Primer aislamiento ciprofloxacino oral durante 3 semanas (o con antibioacuteticos de doble terapia IV) maacutes colistina nebulizada dos veces al diacutea durante 3 meses No utilizar ciprofloxacino 3 meses por la posible aparicioacuten de resistencias No se emplea gentamicina nebulizada a menos que existan problemas significativos con S aureus O si el primer aislamiento es mucoide y resistente

o Para segundos aislamientos y posteriores a menos que exista un largo intervalo de tiempo entre los aislamientos se utilizaraacuten antibioacuteticos nebulizados como colistina al doble de la dosis

o Aislamiento de PsA rotacioacuten de antibioacuteticos nebulizados (tobramicina y colistina) Se recomienda como primera eleccioacuten de tratamiento para tobramicina Bramitobreg

o Aztreonam inhalado uso autorizado soacutelo en adultos Se emplearaacute en nintildeos si no puede administrarse colistina o en nintildeos con enfermedad pulmonar grave

o No debe utilizarse colistina nebulizada como alternativa a antibioacuteticos viacutea oral o IV para el tratamiento de exacerbaciones agudas





29

6 EVALUACIOacuteN DE LA SEGURIDAD

61 Descripcioacuten de los efectos adversos maacutes significativos (por su frecuencia o gravedad)

AZTREONAM1011



Variable evaluada en el estudio Placebo N (84)

Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal

-Monitorizacioacuten de RAM Tos Tos productiva

Dolor de faringolaringe Congestioacuten nasal Fiebre

Crepitacioacuten pulmonar Cefalea Disnea

Sibilancias Molestia en el pecho Tos irritativa

Fatiga Disminucioacuten funcioacuten pulmonar

Dolor abdominal Hemoptisis

Hospitalizacioacuten por siacutentomas respiratorios Hospitalizacioacuten por

obstruccioacuten intestinal Hospitalizacioacuten por hernia umbilical

Reactividad viacuteas aeacutereas -Cambios en valores

analiacuteticos (leucocitos) Cambios en niveles de leucocitos por encima del rango de

referencia Cambios en el recuento de neutroacutefilos por encima del rango de

referencia Cambios en recuento de plaquetas por encima del rango de

referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito

Tabla 12 INHALED AZTREONAM LYSINE FOR CHRONIC AIRWAY PSEUDOMONAS AERUGINOSA IN CYSTIC FIBROSIS (CP-AI-005)

Referencia McCoy KS Am J Respir Crit Care Med 2008 Nov 1178(9)921-8 Epub 2008 Jul 24


Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

SEGURIDAD -Monitorizacioacuten de RAM

Tos Tos productiva Sibilancias

Hemoptisis Congestioacuten nasal

342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea

Cefalea Dolor de faringolaringe Disnea

Fiebre Congestioacuten viacuteas respirat Dolor abdominal

Disminucioacuten del apetito Fatiga Disfoniacutea

Menor tolerancia ejercicio Congestioacuten de los senos

-Cambios en valores analiacuteticos signos vitales y reactividad de las viacuteas aeacutereas

26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS

Aunque la uacutenica reaccioacuten adversa que alcanza significacioacuten estadiacutestica es la tos productiva (mayor en el grupo control) cabe destacar aquellas RAM que son maacutes frecuentes en el grupo de aztreonam como son tos dolor de faringolaringe molestias en el pecho y tos irritativa todas ellas probablemente ocasionadas por la administracioacuten del faacutermaco de forma inhalada En el grupo placebo se dan maacutes frecuentemente RAM maacutes relacionadas con la patologiacutea cefalea sibilancias disminucioacuten de la funcioacuten pulmonar hemoptisishellip

COLISTINA31213

No tenemos datos de seguridad de colistimetato de sodio a partir de ensayos cliacutenicos

13

Seguacuten ficha teacutecnica

3 las reacciones adversas maacutes comunes despueacutes de la nebulizacioacuten de

colistimetato de sodio son tos y broncoespasmo (que se manifiesta en forma de opresioacuten en el pecho que se puede detectar mediante un descenso del FEV1) en aproximadamente el 10 de los pacientes

o Trastornos del sistema inmunoloacutegico reacciones de hipersensibilidad o Trastornos respiratorios toraacutecicos y mediastiacutenicos tos opresioacuten en el pecho

broncoconstriccioacuten o broncoespasmo o Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracioacuten dolor de garganta e

irritacioacuten bucal Los casos de dolor de garganta o irritacioacuten bucal pueden ser debidos a hipersensibilidad o superinfeccioacuten con especies de Candida Si se producen reacciones de hipersensibilidad tales como erupcioacuten cutaacutenea debe retirarse el tratamiento Los estudios con sulfato de colistina no comercializado en Espantildea muestran irritacioacuten de la garganta tos y opresioacuten en el pecho de 2-3 diacuteas de duracioacuten que obligan a la suspensioacuten del tratamiento

13 Estos siacutentomas son menos acusados en la administracioacuten de sulfometato de

colistina

TOBRAMICINA15178

Tabla 13 A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitobreg) in the treatment of patients with cystic fibrosis and

Pseudomonas aeruginosa infection a double-blind placebo-controlled multicenter study Referencia Chuchalin A Paediatr Drugs 20079 Suppl 121-31


Placebo N (85)

Diferencia (DE) p

-Pacientes con alguna RAM relacionada con el tratamiento

-Desoacuterdenes respiratorios Total Aumento de la tos

Aumento del esputo Descenso de FEV1

155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis

-Pacientes con RAM grave -Empeoramiento de FQ -Pacientes con infeccioacuten

pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS


Variable evaluada en el estudio Tobramicina N=29

Placebo N=30

RAR (IC95) p

Resultado principal -Incidencia de cualquier RAM

-Incidencia de RAM relacionadas con el tratamiento

-Incidencia de RAM grave

-Incremento creatinina seacuterica desde el inicio a semana 4 + DE

31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS

La mayoriacutea de las reacciones adversas ocurridas en el grupo placebo fue a causa de un empeoramiento de los siacutentomas respiratorios



Referencia Approval Letter and Medical Review TOBITobramycin Solution for Inhalation disponible en httpwwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docsnda97050753_tobi_toccfm [consultado el 06102011]


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p

SEGURIDAD ( pacientes)

-Fiebre -Dolor abdominal -Anorexia

-Voacutemitos -Alteracioacuten de la voz -Hiperventilacioacuten

-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003

Los ECA pivotales PC-TNDS-002 y PC-TNDS-003 estaacuten disentildeados para evaluar el uso de tobramicina en un periacuteodo de 6 meses pero no estudia la seguridad y eficacia en periacuteodos maacutes largos de tiempo Las principales RAM encontradas en estos estudios son -Alteracioacuten de la voz (transitoria) maacutes comuacuten en pacientes en tratamiento con tobramicina -Ototoxicidad tinnitus (31 vs 0) -Cambios en la CMI de las cepas de PsA la significacioacuten cliacutenica de este hallazgo no estaacute clara podriacutea ser debido a que en aquellos pacientes que abandonan el tratamiento de forma prematura podriacutean desarrollar mayor resistencias

62 Seguridad Ensayos Cliacutenicos comparativos

Resultados de seguridad de las comparaciones directas tobramicina vs colistina

6 tobramicina

vs aztreonam7 y TIP vs TIS

9





32


Tabla 16 A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis

Referencia Hodson ME Eur Respir J 2002 Sep20(3)658-64


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p

-Pacientes con gt 1 RAM

-Aumento de la tos -Aumento del esputo -Disnea

-Faringitis -Pacientes con gt 1 RAM grave

642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS

TOBRAMICINA vs AZTREONAM

Tabla 17 Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) vs Tobramycin Inhalation Solution (TIS) A 6-month Comparative Trial in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) Referencia Oermann et al 24thAnnual North American Cystic Fibrosis Conference October 21-23 2010

Baltimore MD Poacutester 305 (no ha sido publicado auacuten en revista)

Seguridad (RAM sentildealadas en las fichas teacutecnicas respectivas como maacutes frecuentes que con placebo en los ensayos cliacutenicos de cada faacutermaco)


Tobramicina N=132

Diferencia p

- Tos - Congestioacuten nasal - Sibilancias

- Dolor faringolariacutengeo - Pirexia - Molestias en el pecho

- Dolor abdominal - Voacutemitos - Tinnitus

- Alteracioacuten en la voz

706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS

Tabla 18 Safety efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients The EAGER trial Referencia Michael W Konstan Journal of Cystic Fibrosis 10 (2011) 54ndash61


N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)

Diferencia riesgo absoluto

p NNT (IC 95)


-Incidencia RAM intensidad leve o moderada -Incidencia de RAM grave

-Incidencia de RAM en el ciclo 1 -Incidencia de RAM en el ciclo 2 -Incidencia de RAM en el ciclo 3

903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -


-Tos -Desoacuterdenes pulmonares -Tos productiva

-Disnea -Fiebre -Molestia en orofaringe

-Disfoniacutea -Hemoptisis -Cefalea

-Congestioacuten nasal -Naacuteuseas -Respiracioacuten anormal

-Rinorrea -Descenso funcioacuten pulmonar

484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33

-Infeccioacuten viacuteas respiratorias superiores

-Sibilancias -Malestar de pecho -Fatiga

-Voacutemitos -Sinusitis -Congestioacuten nasal

-Broncoespasmo cliacutenicamente significativo (descenso agudo de gt20 en FEV1 en los 3ordm minutos post-dosis)

68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -

La principal causa de abandono de tratamiento fue la aparicioacuten de RAM y principalmente en el ciclo 1 (incidencia de RAM en el ciclo 1 779 en TIP vs 665 en TIS) La adherencia al tratamiento fue generalmente alta de maacutes del 90 de las dosis La tos estaacute presente en un alto porcentaje de pacientes (42 en ambos grupos) y la mayoriacutea de intensidad leve o moderada La frecuencia de episodios de tos grave fue similar en los grupos (26 vs 19) Aproximadamente un 4 de los pacientes en grupo TIP abandonaron el tratamiento a causa de la tos frente al 1 en grupo TIS

63 Fuentes secundarias sobre seguridad

Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents application of guideline criteria Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists

45 (Jennifer Le

2010)

o Debe tenerse especial consideracioacuten en la administracioacuten de antibioterapia inhalada en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente Puede producirse irritacioacuten de la mucosa y broncoespasmo

o Para prevenir la tos el pH ideal de las soluciones nebulizadas es de 26-10 Debe administrarse un broncodilatador antes de la nebulizacioacuten para minimizar las reacciones adversas

No se han encontrado guiacuteas ni estudios que comparen la frecuencia de reacciones adversas de los tres antibioacuteticos estudiados En el estudio de Hodson

6 2002 ya mencionado anteriormente

no existen diferencias estadiacutesticamente significativas en las reacciones adversas derivadas del tratamiento con aztreonam y tobramicina

64 Precauciones de empleo en casos especiales

AZTREONAM1

Precauciones

Reacciones aleacutergicas en caso de producirse una reaccioacuten aleacutergica detener la administracioacuten Puede producirse reactividad cruzada en pacientes con antecedentes de alergia a los antibioacuteticos betalactaacutemicos (poco frecuente)

Broncoespasmo asociada a la administracioacuten por nebulizacioacuten Los pacientes deben usar un broncodilatador antes de la administracioacuten de cada dosis de Caystonreg

Embarazo No existen datos sobre la utilizacioacuten de aztreonam en mujeres embarazadas Los estudios en animales no sugieren efectos negativos directos ni indirectos en la reproduccioacuten La concentracioacuten sisteacutemica de aztreonam tras su administracioacuten por viacutea inhalatoria es baja en comparacioacuten con una dosis estaacutendar de aztreonam inyectable Sin embargo no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que la situacioacuten cliacutenica de la mujer lo requiera

Lactancia se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas se espera que la exposicioacuten a aztreonam de los nintildeos lactantes como consecuencia del tratamiento de sus madres con Caystonreg sea extremadamente baja

Interacciones No se han realizado estudios de interacciones





34

COLISTINA3

Precauciones Broncoespasmo La administracioacuten por nebulizacioacuten puede provocar tos o broncoespasmo Hiperreactividad bronquial El uso continuado de colistimetato de sodio puede dar lugar al

desarrollo de hiperreactividad bronquial por lo que se recomienda la evaluacioacuten de los valores de FEV1 anteriores y posteriores al tratamiento

Insuficiencia renal Un estudio en pacientes con FQ mostroacute que no se detecta en orina tras la inhalacioacuten de 1 milloacuten de UI dos veces al diacutea durante tres meses a pesar de que se sabe que la excrecioacuten tiene lugar fundamentalmente a traveacutes de la orina Cuando se administra viacutea IV se recomienda su empleo con precaucioacuten

Se debe utilizar con extrema cautela en pacientes con porfiria Embarazo No se ha establecido la seguridad del uso de este medicamento en mujeres

embarazadas Hay datos que indican que atraviesa la placenta por lo que existe la posibilidad de toxicidad fetal Soacutelo se debe administrar durante el embarazo en caso de que los beneficios superen cualquier posible riesgo

Lactancia No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento debido a que se excreta a traveacutes de la leche materna

Interacciones Debido a los efectos de la colistina sobre la liberacioacuten de acetilcolina los relajantes musculares no despolarizantes deben emplearse con extrema cautela pues sus efectos pueden prolongarse

El uso concomitante de colistina inhalada con otros medicamentos nefrotoacutexicos o neurotoacutexicos (cefalotina soacutedica aminoglucoacutesidos relajantes musculares no despolarizantes) incluyendo aquellos que se administran por viacutea iv o im soacutelo debe realizarse tomando las maacuteximas precauciones

TOBRAMICINA4

Precauciones Broncoespasmo La primera dosis debe administrase bajo supervisioacuten y en caso de que el

empleo de un broncodilatador forme parte del reacutegimen actual del paciente este deberaacute administrarse antes de la nebulizacioacuten Debe medirse el FEV1 antes y despueacutes de la nebulizacioacuten

Trastornos neuromusculares Debe ser usado con mucha precaucioacuten en pacientes con trastornos neuromusculares tales como parkinsonismo u otras patologiacuteas caracterizadas por miastenia incluyendo miastenia gravis ya que los aminoglucoacutesidos pueden agravar la debilidad muscular a causa de su potencial efecto de tipo curare sobre la funcioacuten neuromuscular

Nefrotoxicidad Aunque se ha asociado nefrotoxicidad con el tratamiento parenteral con aminoglucoacutesidos no hubo evidencia de ella durante los ensayos cliacutenicos con TOBIreg El producto debe ser utilizado con precaucioacuten en pacientes con disfuncioacuten renal conocida o sospecha de la misma y las concentraciones plasmaacuteticas de tobramicina deben ser monitorizadas

Ototoxicidad Se ha registrado ototoxicidad tanto auditiva como vestibular (veacutertigo ataxia o mareo) en relacioacuten con los aminoglucoacutesidos parenterales En los estudios cliacutenicos controlados el tratamiento con TOBIreg no produjo toxicidad auditiva medida por peacuterdida de la capacidad auditiva subjetiva o por evaluaciones audiomeacutetricas En los estudios abiertos y en la experiencia obtenida tras la comercializacioacuten algunos pacientes con historia de tratamiento intravenoso prolongado con aminoglucoacutesidos previo o concomitante al tratamiento con aminoglucoacutesidos nebulizados han experimentado una peacuterdida de la capacidad auditiva

Hemoptisis La inhalacioacuten de soluciones nebulizadas puede provocar tos En pacientes con hemoptisis grave activa TOBIreg soacutelo debe ser empleado si se estima que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir hemorragias adicionales

Embarazo No hay suficientes datos sobre el uso de tobramicina administrada por inhalacioacuten a mujeres embarazadas Los estudios animales no indican que la tobramicina ejerza efectos teratogeacutenicos Sin embargo los aminoglucoacutesidos pueden producir dantildeo fetal (por ejemplo sordera congeacutenita) cuando se alcanzan concentraciones sisteacutemicas elevadas en mujeres embarazadas

Lactancia La tobramicina sisteacutemica se excreta en la leche materna Se desconoce si la administracioacuten de TOBIreg tendraacute como resultado concentraciones de tobramicina en suero lo





35

suficientemente altas como para que eacutesta sea detectada en la leche materna Debido a la ototoxicidad y nefrotoxicidad potenciales de la tobramicina en lactantes se deberaacute decidir entre terminar la lactancia o interrumpir el tratamiento

No debe emplearse durante el embarazo o la lactancia a no ser que los beneficios para la madre superen los riesgos para el feto o el recieacuten nacido

Interacciones o Debe evitarse el uso concomitante o secuencial de TOBIreg con otras especialidades

farmaceacuteuticas con potencial nefrotoacutexico u ototoacutexico Algunos diureacuteticos pueden potenciar la toxicidad de los aminoglucoacutesidos alterando las concentraciones del antibioacutetico en suero y tejidos

o Tampoco debe ser administrado de forma concomitante con furosemida urea o manitol

o Evitar administracioacuten simultaacutenea de aminoglucoacutesidos por incremento de su toxicidad con Anfotericina B cefalotina ciclosporina tacrolimus polimixinas (riesgo de aumentar la nefrotoxicidad) compuestos de platino (riesgo de aumentar la nefrotoxicidad y la ototoxicidad) anticolinesterasas toxina botuliacutenica (efectos neuromusculares)

65 Seguridad prevencioacuten de errores de medicacioacuten en la seleccioacuten e introduccioacuten de un nuevo faacutermaco

No se han detectado riesgos de error especiacuteficos

7 AacuteREA ECONOacuteMICA

71- Coste tratamiento diacutea y coste del tratamiento completo Coste incremental Comparacioacuten con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales

Aztreonam

(Caystonreg) Vial de 75mg

Colistina (Promixinreg) Vial de 1 MUI

Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI

Tobramicina (TOBIreg)

Ampollas de

300mg5mL

Tobramicina (BRAMITOBreg)

Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario

(PVL+ IVA) 267euro 114euro 57euro 401euro 321euro

Posologiacutea

75mg tres veces

al diacutea durante 28 diacuteas Debe

mantenerse un

ciclo de 28 diacuteas de tratamiento activo y 28 diacuteas

de descanso del tratamiento

1-2 MUI 2-3 veces al diacutea por tiempo

variable En infecciones

recurrentes 2MUI8h

(dosis maacutexima) durante 3 meses Dosis habitual en

mantenimiento 2MU 2 vecesdiacutea

20

1-2 MUI 2-3 veces al

diacutea por tiempo variable En

infecciones recurrentes

2MUI8h (dosis maacutexima) durante 3

meses Dosis habitual

en mantenimiento 2MU 2 vecesdiacutea

20

300mg dos veces al

diacutea durante 28 diacuteas Debe mantenerse un ciclo de 28 diacuteas

de tratamiento activo y 28 diacuteas de

descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento

completo o tratamientoantildeo

14618euroantildeo

(administrado la mitad del tiempo)

2MU BID 16644euroantildeo con

cualquier

nebulizador 8322euroantildeo con I-

neb

(sin periacuteodos de descanso)

2MU BID

8322euroantildeo (sin periacuteodos de

descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0

coste del nebulizador coste del

nebulizador coste del

nebulizador

Observaciones Nebulizador

Altera (incluido en el envase)

Nebulizador I-neb Cualquier nebulizador Nebulizador PARI

LC PLUS Nebulizador PARI LC PLUSSPRINT

Coste incremental (diferencial) respecto a la

terapia de referencia

-18euro -6314

(sin periacuteodos de

descanso)

-6314 (sin periacuteodos de

descanso)

referencia -2920euro





36

Incluyen el nebulizador sin coste antildeadido Al ahorro en coste por el precio del faacutermaco habriacutea que antildeadir el ahorro del

nebulizador

Hay que destacar que si bien en ficha teacutecnica o por que lo proporciona el faacutermaco cualquier nebulizador que produzca un tamantildeo de partiacutecula adecuado puede usarse con cualquier faacutermaco de hecho hasta hace poco la Sociedad Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica distribuiacutea el nebulizador eFlow rapid que por ejemplo administra tobramicina en 7 minutos y cuya compra podriacutea permitir una mayor competencia entre los faacutermacos

46

Interpretacioacuten El coste anual del tratamiento de tobramicina y aztreonam se calcula suponiendo que fueran administrados la mitad de los diacuteas teniendo en cuenta la pauta en ciclos de 28 diacuteas de tratamiento y 28 diacuteas de descanso que figura en ficha teacutecnica El coste de colistina se ha estimado en mantenimiento sin descanso porque parece su uso maacutes frecuente aunque tambieacuten ha sido utilizada en pauta intermitente y en ese caso su coste podriacutea reducirse a la mitad El sistema AAD I-neb se adapta a los ritmos respiratorios de cada persona vigilando los cambios de presioacuten mientras el paciente respira por la boquilla En la cuarta respiracioacuten el sistema administra una pulsacioacuten cronometrada de aerosol durante el primer 50-80 del tiempo de inhalacioacuten El aerosol soacutelo se administra si el paciente inhala por la boquilla si el ritmo respiratorio del paciente cambia la pulsacioacuten de aerosol se modifica para adaptarse al cambio si el paciente deja de inhalar por la boquilla el sistema suspende la administracioacuten De esta forma se elimina casi por completo la peacuterdida de faacutermaco en el aire Ademaacutes el volumen de llenado del I-neb es de soacutelo 1 mL De ese modo se puede emplear menos faacutermaco para administrar la misma dosis al paciente Una reduccioacuten similar de la dosis empleada (44) se produce al usar con Bramitobreg el sistema Pari LC Sprint

34

72a- Coste Eficacia Incremental (CEI) Datos propios

No es posible evaluar el Coste Eficacia Incremental ya que el FEV1 es una variable continua y no podemos calcular el NNT a partir de la diferencia entre faacutermaco y placebo

Coste Eficacia Incremental (CEI) - Variables binarias

Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento

Aztreonam (Retsch-Bogart

2009) Principal

FEV1 medio

ajustado desde inicio

Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d

Tobramicina (Chuchalin 2007)

Principal (TOBIreg) 928 (89-96) a

las 20 semanas

2246 euro 28 d

Principal (BRAMITOBreg)

1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)

Principal (PROMIXINreg)

FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)

319 euro 28d (1MUI12h)


calculados con cualquier nebulizador

Interpretacioacuten

o Para obtener un beneficio del 103 a los 28 diacuteas el tratamiento con aztreonam (seguacuten los datos de eficacia del ensayo Retsch-Bogart

10 2009 y el coste del

tratamiento) costariacutea 2243euro28d por paciente Teniendo en cuenta su administracioacuten en on-off el coste seriacutea aproximadamente de 13458euroantildeo

o Para obtener un beneficio de 928 a las 20 semanas el tratamiento con tobramicina (seguacuten los datos de eficacia del ensayo Chuchalin

15 2007 y el coste del tratamiento)

costariacutea 6737euro tras las 20 semanas (que suponen 3 ciclos de 28 diacuteas por su





37

administracioacuten en on-off) empleando TOBIreg y 5393euro con BRAMITOBreg El coste anual para TOBIreg seriacutea de 13476euro y para BRAMITOBreg 10788euro aproximadamente

o En el abstract del ECA de colistina Jensen12

1987 (no disponible el ensayo completo) no se muestra el FEV1 medio ajustado desde inicio soacutelo el FEV1 medio ajustado Para obtener 6 puntos de mejoriacutea en el FEV1 el tratamiento con colistina a dosis de mantenimiento habitual (2MU12h) costariacutea

o PROMIXINreg + I-neb 8322euroantildeo o GESreg 8322euroantildeo

o Los datos aquiacute reflejados son orientativos y no comparables entre siacute ya que los

resultados de eficacia son medidos en distintos periacuteodos de tiempo (no siendo posible la comparacioacuten indirecta)

72b-Coste eficacia incremental estudios publicados

Se realizoacute una buacutesqueda en PubMed de estudios farmacoeconoacutemicos ((((Colistin[Mesh] OR colistimethate[Supplementary Concept]) OR Polymyxins[Mesh]) OR Tobramycin[Mesh] OR Aztreonam[Mesh]) AND (economics[Subheading] OR economics[All Fields] OR cost[All Fields] OR costs and cost analysis[MeSH Terms] OR (costs[All Fields] AND cost[All Fields] AND analysis[All Fields]) OR costs and cost analysis[All Fields])) AND Cystic Fibrosis[Mesh] En una evaluacioacuten econoacutemica de Iles et al

35 con 41 pacientes el tratamiento con tobramicina

inhalada fue asociado con una reduccioacuten media de 78 diacuteas de hospitalizacioacuten y de 164 diacuteas en el uso de antibioacuteticos IV lo que se traduce en un ahorro de 2345 libras y de 1344 libras respectivamente El costo de compra de tobramicina inhalada parece ser compensado con 3719 libras dando un coste neto de 6292 librasantildeo En un estudio publicado por Lillquist et al en 2011

36 se observa un descenso en el coste de

antibioacuteticos inhalados domiciliarios (colistina y tobramicina) El coste total del tratamiento para infeccioacuten croacutenica por PsA y protocolos de erradicacioacuten de PsA fue de 360000 doacutelares en 2009 Por el contrario en 1994 soacutelo el coste del tratamiento de la infeccioacuten croacutenica por PsA fue de 600000 doacutelares El coste del tratamiento de 28 diacuteas con TOBIreg y con colistimetato fue de 2835 doacutelares y 1156 doacutelares respectivamente Se dispone de un estudio publicado en 2005 con 47 pacientes

37 y una media de 032 ciclos de

antibioacuteticos inhalados (colistina) por paciente-antildeo Esto supone un coste de 34681euro (1054euro por paciente-antildeo)

73 Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

La incidencia de FQ es de un afectado por cada 2000-4000 nacimientos dependiendo del origen eacutetnico y la zona geograacutefica de procedencia

39 se estima que la incidencia en Espantildea es

de un caso por cada 3500 nacidos vivos (003)40

mientras que uno de cada 30 habitantes son portadores sanos de la enfermedad (enfermedad de gen recesivo) Calcular la prevalencia es difiacutecil porque la FQ supone una mortalidad temprana sobre todo hace antildeos por lo que el nuacutemero de pacientes con FQ en edad adulta estaacute reducido El registro europeo de FQ

41 muestra datos de 16 paiacuteses entre los que no estaacute Espantildea De

ellos siete paiacuteses presentan datos completos de su sistema de registro Combinando estos datos con la poblacioacuten a 112010 de los diversos paiacuteses europeos obtenida del Instituto de Estadiacutestica de la Comunidad de Madrid hemos obtenido la siguiente tabla





38

Si aplicaacuteramos a Espantildea la prevalencia de 694 pacientesmilloacuten de habitantes para una poblacioacuten actual de 470 millones (seguacuten el INE) corresponderiacutean 3261 pacientes Este es un dato basado en una estimacioacuten no ajustada por edad y por tanto puede estar algo desviado En este mismo registro

41 la mediana de

edad en el conjunto de los paiacuteses estudiados estaacute en 1870 antildeos Por tanto la proporcioacuten de pacientes menores de 18 antildeos alcanza cerca del 50 La prevalencia de infeccioacuten variacutea entre estos dos grupos etarios pero

como estaacuten balanceados podemos aplicar la media estimada de pacientes con infeccioacuten a toda la poblacioacuten calculada PsA es el microorganismo maacutes prevalente que coloniza la viacutea respiratoria en los enfermos con FQ Seguacuten el registro de FQ en EEUU

42 el 51 de los pacientes con FQ presenta infeccioacuten

por PsA Seguacuten un estudio espantildeol aparece en el 50 de los pacientes menores de 18 antildeos y en maacutes del 80 de los de mayor edad

38 En el registro europeo

41 los datos de infeccioacuten

croacutenica por PsA (al menos la mitad de esputos positivos en el uacuteltimo antildeo con una muestra miacutenima de 4) en paiacuteses de nuestro entorno oscila mucho entre el 23 de Francia y el 62 de Beacutelgica Un valor medio parece estar en torno al 35 lo que en Espantildea supondriacutea 1141pacientes con infeccioacuten croacutenica por PsA (31100000 habitantes)

Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

Seguacuten el Cataacutelogo Nacional de Hospitales 2010 existe una cama por cada 368 pacientes en Andaluciacutea por lo que para un hospital estaacutendar de 500 camas se estima un total de 184000 habitantes De estos 31100000 seriacutean candidatos a recibir tratamiento con antibioacuteticos inhalados lo que supone aproximadamente 6 pacientes candidatos a tratamiento en un hospital medio de 500 camas

o Para obtener un beneficio del 103 a los 28 diacuteas el tratamiento con aztreonam para los 6 pacientes calculados costariacutea 80748euroantildeo

o Para obtener un beneficio de 928 a las 20 semanas el tratamiento con tobramicina costariacutea 80856euroantildeo empleando TOBIreg y 64728euro con BRAMITOBreg aproximadamente

o Para obtener 6 puntos de mejoriacutea en el FEV1 el tratamiento con colistina a dosis de mantenimiento habitual (2MU12h) costariacutea 49932euroantildeo (con PROMIXINreg + I-neb y GESreg)

74 Estimacioacuten del impacto econoacutemico sobre la prescripcioacuten de Atencioacuten Primaria

No procede

75 Estimacioacuten del impacto econoacutemico global a nivel autonoacutemicoestatal

Paiacuteses con registro de FQ

Poblacioacuten (millones

de hab) Pacientes

con FQ

Prevalencia (por milloacuten

de hab)

Beacutelgica 108 1052 974

Chequia 105 502 478

Dinamarca 55 447 813

Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616

Hungriacutea 10 572 572

Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39

Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en Espantildea coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

Seguacuten lo expuesto anteriormente en Espantildea existiriacutean unos 1141pacientes con infeccioacuten

croacutenica por PsA y susceptibles por tanto de tratamiento con antibioterapia inhalada

o Para obtener un beneficio del 103 a los 28 diacuteas el tratamiento con aztreonam costariacutea 15355578euroantildeo aproximadamente

o Para obtener un beneficio de 928 a las 20 semanas el tratamiento con tobramicina costariacutea 15376116euroantildeo para TOBIreg y 12309108euroantildeo para BRAMITOBreg aproximadamente


Interpretacioacuten A nivel nacional se estima que durante un antildeo seraacuten tratados un total de 1141 pacientes con FQ con alguno de los faacutermacos evaluados El impacto econoacutemico oscilariacutea entre los 9 y los 15 millones de euro

Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en Andaluciacutea coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

Si consideramos que la poblacioacuten andaluza es el 179 de la poblacioacuten espantildeola (seguacuten

datos del INE 2010) podriacuteamos decir que unas 204 personas con FQ en Andaluciacutea recibiriacutean antibioacuteticos inhalados

o Para obtener un beneficio del 103 a los 28 diacuteas el tratamiento con aztreonam 2745432euroantildeo aproximadamente



Interpretacioacuten A nivel autonoacutemico se estima que durante un antildeo seraacuten tratados un total de 204 pacientes con FQ con alguno de los faacutermacos evaluados El impacto econoacutemico oscilariacutea entre 1 y 2 millones de euro

8- AacuteREA DE CONCLUSIONES

81 Resumen de los aspectos maacutes significativos y propuesta

EFICACIA CD Existen dos comparaciones de tobramicina con aztreonam (Oermann et al) y colistina (Hodson et al) Tobramicina muestra mejor resultado en el ensayo frente a colistina (con una diferencia de 633) y peor frente a aztreonam (con una diferencia de 78) Sin embargo existe un sesgo muy importante y es que un elevado porcentaje de pacientes recibe tratamiento previo Tobramicina vs colistina 47 pretratados con tobramicina 82 pretratados con colistina (p=00001) Tobramicina vs aztreonam 85 de los pacientes recibioacute tratamiento prolongado con tobramicina en el antildeo previo 85 de pacientes que han recibido tratamiento prolongado con tobramicina en el antildeo previo





40

A nuestro juicio esto anula praacutecticamente la comparabilidad de los grupos y la validez de los resultados CI Los tres faacutermacos han mostrado su eficacia frente a placebo en los ensayos cliacutenicos No es posible realizar comparacioacuten indirecta entre los tres antibioacuteticos nuacutemero reducido de pacientes incluidos en los ECA duracioacuten de estudio diferente y no disponer de ECA bien disentildeados para colistina frente a placebo La uacutenica CI que se pudo realizar (entre aztreonam y tobramicina) no arrojoacute resultados concluyentes de superioridad de un faacutermaco sobre otro SEGURIDAD

En el caso de aztreonam las RAM maacutes frecuentes en el grupo activo son tos dolor de faringolaringe molestias en el pecho y tos irritativa todas ellas probablemente ocasionadas por la administracioacuten del faacutermaco de forma inhalada En el grupo placebo se dan maacutes frecuentemente RAM maacutes relacionadas con la patologiacutea cefalea sibilancias disminucioacuten de la funcioacuten pulmonar hemoptisishellip En el tratamiento con tobramicina las principales RAM son alteracioacuten de la voz (transitoria) y ototoxicidad (tinnitus) A la vista de los resultados podemos deducir que los pacientes presentan similar incidencia de reacciones adversas predominantemente desoacuterdenes respiratorios En el estudio de sulfato de colistina vs sulfometato de colistina la broncoconstriccioacuten y la disminucioacuten de la funcioacuten pulmonar causada por sulfato de colistina es significativamente maacutes acusada que tras la administracioacuten de sulfometato de colistina COSTE Los tratamientos con colistimetato de sodio GESreg y PROMIXIN + I-neb resultan los maacutes econoacutemicos (aunque habriacutea que incluir el coste del nebulizador en el caso del primero) seguido de Bramitobreg Caystonreg y TOBIreg COMODIDAD En el tratamiento con aztreonam y tobramicina no es necesario ajustar dosis en IR ni IH a diferencia del tratamiento con colistina (maacutes nefrotoacutexico) La inhalacioacuten de colistina puede realizarse con cualquier nebulizador convencional apropiado para la administracioacuten de soluciones de antibioacuteticos mientras que aztreonam debe administrarse con nebulizador de mano Altera y tobramicina con nebulizador de mano reutilizable PARI LC PLUS Tobramicina se administra en meses alternos 28 diacuteas de tratamiento y 28 diacuteas de descanso lo cual supone una ventaja en cuanto a comodidad para el paciente PROPUESTA

Disponemos de evidencia limitada (maacutes auacuten con colistina si bien eacutesta tiene ensayos bien disentildeados en poblaciones con caracteriacutesticas cliacutenicas similares como son pacientes con bronquiectasias) de que los tres faacutermacos son eficaces a corto plazo en pacientes naive (es decir que no han recibido previamente ese tratamiento)

No disponemos de evidencia de eficacia en condiciones habituales de uso (croacutenico durante largos periacuteodos de tiempo incluso antildeos)





41

Disponemos de evidencia de que la sustitucioacuten por tobramicina o aztreonam en segunda liacutenea puede mejorar la eficacia en pacientes que ya veniacutean recibiendo otro faacutermaco (colistina o tobramicina respectivamente) y que no consiguen buenos resultados en el FEV1

Disponemos de evidencia de que tobramicina en polvo seco es tan eficaz como en solucioacuten inhalada La primera es maacutes coacutemoda en su uso aunque produce maacutes tos

En consecuencia creemos que no hay evidencia que sustente una superioridad en eficacia de un faacutermaco sobre otro Probablemente muchos pacientes iraacuten utilizando los distintos faacutermacos alternativamente cuando la infeccioacuten vaya mostrando refractariedad al tratamiento inicial En este contexto creemos que aztreonam colistina y tobramicina (en ambas formas) pueden considerarse en la praacutectica como ALTERNATIVAS TERAPEacuteUTICAS EQUIVALENTES teniendo en cuenta los costes de los tratamientos para minimizar el elevado impacto econoacutemico que supone su uso EXCEPCIOacuteN EN NINtildeOS considerar las limitaciones consideradas con la edad incluidas en ficha teacutecnica (ver tabla de caracteriacutesticas comparadas del punto 4)

- La propuesta de los autores del informe es que aztreonam y tobramicina inhalados sean clasificados como

B-1- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relacioacuten eficaciaseguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital

B-2- NO SE INCLUYE EN LA GFT porque la evidencia existente indica un peor perfil de eficaciaseguridad respecto al tratamiento actual que se realiza en el hospital C-1- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas Ademaacutes no aporta ninguna mejora en el perfil de coste-efectividad ni en la organizacioacuten o gestioacuten de los servicios Por tanto NO SE INCLUYE EN LA GFT C-2- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas Ademaacutes no aporta ninguna mejora en la relacioacuten coste-efectividad Sin embargo se estima que su incorporacioacuten a los procedimientos de compra podriacutea suponer ventajas en la gestioacuten Por tanto SE INCLUYE EN LA GUIacuteA COMO EQUIVALENTE TERAPEacuteUTICO a las opciones existentes por lo que el faacutermaco concreto que existiraacute en cada momento seraacute el que resulte del procedimiento puacuteblico de adquisiciones

D- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones especiacuteficas

E- SE INCLUYE EN LA GFT sin recomendaciones especiacuteficas Aun asiacute debido tanto a la mejor calidad de su evidencia como sobre todo por poder reservar a los otros antibioacuteticos tambieacuten seriacutea razonable empezar el tratamiento con tobramicina

82 Lugar en terapeacuteutica Condiciones de uso en el hospital Aplicacioacuten de los datos y conclusiones al hospital

Las condiciones de uso en el hospital dependeraacuten de la oferta de costes pues si se declaran ATE es posible disponer en el hospital de la alternativa maacutes coste-efectiva y seguir un protocolo de uso

X





42

83 Indicaciones y servicios aprobados

FQ en Medicina Interna y Neumologiacutea

84 Especificar si la inclusioacuten del faacutermaco va acompantildeada con la propuesta de retirada de alguacuten otro faacutermaco

No procede

85 Especificar si se produce alguacuten cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapeacuteutico)

No procede

9- BIBLIOGRAFIacuteA

1 Ficha teacutecnica de Caystonreg disponible en httpwwwemaeuropaeudocses_ES document_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman000996WC500019992pdf [consultado el 15092011]

2 Ficha teacutecnica de colistimetato de sodio GESreg disponible en httpssinaem4agemedes consaemespecialidaddo3Fmetodo=verFichaWordPdf26codigo=6629226formato=pdf26formulario=FICHAS [consultado el 15092011]

3 Ficha teacutecnica de Promixinreg disponible en httpssinaem4agemedesconsaem especialidaddometodo=verFichaWordPdfampcodigo=66387ampformato=pdfampformulario=FICHAS [consultado el 15092011]

4 Ficha teacutecnica de Tobireg disponible en httpssinaem4agemedesconsaem especialidaddometodo=verFichaWordPdfampcodigo=63689ampformato=pdfampformulario=FICHAS [consultado el 15092011]

5 Ficha teacutecnica de Tobi Podhalerreg disponible en httpssinaem4agemedesconsaem especialidaddometodo=verFichaWordPdfampcodigo=63689ampformato=pdfampformulario=FICHASampfile=fichapdf [consultado el 1812012]

6 Hodson ME Gallagher CG Govan JR A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis Eur Respir J 2002 Sep20(3)658-64

7 Oermann et al Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) vs Tobramycin Inhalation Solution (TIS) A 6-month Comparative Trial in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) 24thAnnual North American Cystic Fibrosis Conference October 21-23 2010 Baltimore MD Poster 305

8 Lenoir G Antypkin YG Miano A Moretti P Zanda M Varoli G Monici Preti PA Aryayev NL Efficacy safety and local pharmacokinetics of highly concentrated nebulized tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized with Pseudomonas aeruginosa Paediatr Drugs 20079 Suppl 111-20

9 Konstan MW Flume PA Kappler M Chiron R Higgins M Brockhaus F Zhang J Angyalosi G He E Geller DE Safety efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients The EAGER trial J Cyst Fibros 2011 Jan10(1)54-61 Epub 2010 Nov 12

10 Retsch-Bogart GZ Quittner AL Gibson RL Oermann CM McCoy KS Montgomery AB Cooper PJ Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis Chest 2009 May135(5)1223-32

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12 Jensen T Pedersen SS Garne S Heilmann C Hoslashiby N Koch C Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection J Antimicrob Chemother 1987 Jun19(6)831-8

13 Westerman EM Le Brun PP Touw DJ Frijlink HW Heijerman HG Effect of nebulized colistin sulphate and colistin sulphomethate on lung function in patients with cystic fibrosis a pilot study J Cyst Fibros 2004 Mar3(1)23-8





43

14 Langton Hewer SC Smyth AR Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 2009 Oct 7(4)CD004197

15 Chuchalin A Csiszeacuter E Gyurkovics K Bartnicka MT Sands D Kapranov N Varoli G Monici Preti PA Mazurek H A formulation of aerosolized tobramycin (Bramitob) in the treatment of patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection a double-blind placebo-controlled multicenter study Paediatr Drugs 20079 Suppl 121-31

16 Giroacuten Moreno RM Salcedo Posadas A Mar Goacutemez-Punter R Inhaled antibiotic therapy in cystic fibrosis Arch Bronconeumol 2011 Jun47 Suppl 614-8

17 Approval Letter and Medical Review TOBITobramycin Solution for Inhalation disponible en httpwwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docsnda97050753_tobi_toccfm [consultado el 06102011]

18 Assessment report - TOBI Podhaler (European Medicines Agency) disponible en httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-_Public_assessment_report human002155WC500110922pdf

19 JPara Espirometriacutea Control de calidad Mantenimiento del espiroacutemetro Transmisioacuten de infecciones Servicio de Neumologiacutea Hospital Universitario de Valladolid disponible en httpwwwsocalparescursos_documentoscontrol_de_calidadhtm [consultado el 12102011]

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23 Doumlring G Conway SP Heijerman HG Hodson ME Hoslashiby N Smyth A Touw DJ Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis a European consensus Eur Respir J 2000 Oct16(4)749-67

24 Maacuteiz L Baranda F Coll R Prados C Vendrell M Escribano A Gartner S de Gracia S Martiacutenez M Salcedo A Vaacutezquez C SEPAR (Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery) [SEPAR (Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery) Guidelines Guideline for diagnosis and treatment of respiratory involvements in cystic fibrosis] Arch Bronconeumol 2001 Sep37(8)316-24

25 Flume PA OSullivan BP Robinson KA Goss CH Mogayzel PJ Jr Willey-Courand DB Bujan J Finder J Lester M Quittell L Rosenblatt R Vender RL Hazle L Sabadosa K Marshall B Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Therapies Committee Cystic fibrosis pulmonary guidelines chronic medications for maintenance of lung health Am J Respir Crit Care Med 2007 Nov 15176(10)957-69 Epub 2007 Aug 29

26 Flume PA Mogayzel PJ Jr Robinson KA Goss CH Rosenblatt RL Kuhn RJ Marshall BC Clinical Practice Guidelines for Pulmonary Therapies Committee Cystic fibrosis pulmonary guidelines treatment of pulmonary exacerbations Am J Respir Crit Care Med 2009 Nov 1180(9)802-8 Epub 2009 Sep 3

27 Flume PA Mogayzel PJ Jr Robinson KA Rosenblatt RL Quittell L Marshall BC Clinical Practice Guidelines for Pulmonary Therapies Committee Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Therapies Committee Cystic fibrosis pulmonary guidelines pulmonary complications hemoptysis and pneumothorax Am J Respir Crit Care Med 2010 Aug 1182(3)298-306

28 Royal Brompton Clinical guidelines for the care of children with cystic fibrosis 2011 Hospital Paediatric Cystic Fibrosis Team disponible en wwwrbhtnhsukchildrencf [consultado en diciembre 2011]

29 Hodson ME Treatment of cystic fibrosis in the adult Respiration 200067(6)595-607 30 Cantoacuten R Cobos N de Gracia J Baquero F Honorato J Gartner S Alvarez A Salcedo A Oliver

A Garciacutea-Quetglas E Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in the Cystic Fibrosis Patient Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients Clin Microbiol Infect 2005 Sep11(9)690-703


32 Ryan G Singh M Dwan K Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 2011 Mar 16(3)CD001021

33 Potter R Hatley RHM Dyche T Smith NJ Output characteristics of the new I-neb AAD system when delivering Promixin

34 Kroneberg P Topini TM Valeri AL Gleske J Hartmann M Muumlllinger B et al The effect of different nebulizer systems in inhaled tobramycin ERS European Respiratory Society Conference Barcelona Spain 2010 Disponible httpwwwactivaerode [consultado 1112012]





44

35 Iles R Legh-Smith J Drummond M Prevost A Vowler S Economic evaluation of Tobramycin nebuliser solution in cystic fibrosis J Cyst Fibros 2003 Sep2(3)120-8

36 Lillquist YP Cho E Davidson AG Economic effects of an eradication protocol for first appearance of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients 1995 vs 2009 J Cyst Fibros 2011 May10(3)175-80 doi 101016jjcf201101002 Epub 2011 Feb 18

37 Taccetti G Campana S Festini F Mascherini M Doumlring G Early eradication therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients Eur Respir J 2005 Sep26(3)458-61

38 R Cantoacuten N Cobos J de Gracia F Baquero J Honorato S Gartner A Aacutelvarez A Salcedo A Oliver y E Garciacutea-Quetglas Tratamiento antimicrobiano frente a la colonizacioacuten pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con fibrosis quiacutestica Arch Bronconeumol 200541 Supl 11-25

39 Nidia Romero Manuel Saucedo Tamara Wojtownik Fibrosis Quiacutestica Pulmonar manejo de las exacerbaciones Revista de Posgrado de la VIa Caacutetedra de Medicina 2004 Oct13818-25

40 Federacioacuten Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica disponible en httpwwwfibrosisquisticaorg indexphppagina=fibrosi consultado el [20092011]

41 European Cystic Fibrosis Society Patient Registry 2007 v1 42 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2010 Annual Data Report Bethesda Maryland

2010 43 Instituto Nacional de Estadiacutestica disponible en httpwwwineesjaxi

menudotype=pcaxisampfile=pcaxisamppath=2Ft202Fe2452Fp042F2Fa2010 [consultado el 20092011]

44 Quick Calc ndash Online Calculators for Scientists disponible en httpwwwgraphpadcom quickcalcsindexcfm consultada el [05102011]

45 Le J Ashley ED Neuhauser MM Brown J Gentry C Klepser ME Marr AM Schiller D Schwiesow JN Tice S VandenBussche HL Wood GC Society of Infectious Diseases Pharmacists Aerosolized Antimicrobials Task Force Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents application of guideline criteria Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists Pharmacotherapy 2010 Jun30(6)562-84

46 eFlowreg Rapid neubliser for the treatment of patients with cystic fibrosis November 2010 Horizon Scanning Technology Prioritising Summary disponible en httpwwwhorizonscanninggovau

EVALUACIOacuteN Conclusiones finales del Comiteacute de Actualizacioacuten de la Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea

Fecha de evaluacioacuten por el Comiteacute 140121012 Decisioacuten adoptada por el Comiteacute C-2 AZTREONAM TOBRAMICINA y COLISTINA inahaladas son de una eficacia y seguridad comparable para la indicacioacuten propuesta Se estima que su incorporacioacuten a los procedimientos de compra podriacutea suponer ventajas en la gestioacuten Por tanto SE INCLUYEN EN LA GUIacuteA COMO ALTERNATIVAS TERAPEacuteUTICAS EQUIVALENTES (ATE)

La declaracioacuten como ATE no necesariamente implica demostracioacuten de equivalencia terapeacuteutica Se basa en que en la mayoriacutea de los pacientes no hay resultados objetivos de eficaciaseguridad que obliguen a decantarse por un faacutermaco o por otro en la decisioacuten terapeacuteutica Por tanto es razonable y exigible para un aprovechamiento adecuado de los recursos utilizar el que resulte maacutes ventajoso a nivel de gestioacuten econoacutemica sin perjuicio de posibles excepciones justificadas en pacientes concretos





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ANEXO APARTADO 1 del informe modelo base

DECLARACIOacuteN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORESREVISORES DE LA EVALUACIOacuteN

Los autoresrevisores de este informe declaran -No tener ninguacuten contrato con las compantildeiacuteas farmaceacuteuticas que tienen registrado el medicamento que se evaluacutea ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compantildeiacuteas -No tener ninguna otra relacioacuten personal comercial o profesional que pueda influir en la valoracioacuten objetiva y cientiacutefica del medicamento Silvia Feacutenix Caballero Emilio J Alegre del Rey





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ANEXO PROPUESTAS Y ALEGACIONES AL BORRADOR PUBLICADO

PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre

Propuestas o alegaciones al borrador puacuteblico

Autor Cargo Centro sociedad o empresa

Texto de la alegacioacuten Respuesta

Mariacutea Coronado Galdoacutes Product Manager de Fibrosis Quiacutestica Gilead Sciences (comercializador de Caystonreg - aztreonam)

Existe un estudio de comparacioacuten directa de Cayston vs Tobi en el cual Cayston demuestra superioridad en cuanto a la mejoriacutea de FEV1 disminucioacuten del nordm de exacerbaciones y menos hospitalizaciones Hay cuatro trabajos para referenciarlo - Assael et al Aztreonam inhalation solution for suppressive treatment of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis Expert Rev Anti Infect Ther 9(11) 967ndash973 (2011) Paacuteg 971 - Plosker et al Aztreonam Lysine for Inhalation Solution In Cystic Fibrosis Drugs 2010 70 (14) 1843-1855 Paacuteg 1851 - Oermann et al Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) vs Tobramycin Inhalation Solution (TIS) A 6-month Comparative Trial in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) 24thAnnual North American Cystic Fibrosis Conference October 21-23 2010 Baltimore MD Poster 305 - Assael et al Aztreonam for Inhalation Solution (AZLI) Head to Head Trial A Comparative Trial vs Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) in Cystic Fibrosis (CF) Patients with Pseudomonas aeruginosa (PA) Results of First Treatment Cycle 33rd European Cystic Fibrosis Society Conference June 16-19 2010 Valencia Spain Poster 6811

Este estudio (aztreonam vs tobramicina) no fue encontrado en la buacutesqueda porque auacuten no ha sido publicado como tal en ninguna revista Soacutelo disponemos del poacutester y su valoracioacuten estaacute por tanto sujeta a muchas limitaciones No obstante lo incluimos en el informe Presenta un sesgo muy importante fue disentildeado para incluir pacientes que no hubieran respondido bien al tratamiento con tobramicina Esto favorece claramente al aztreonam


Coste de los tratamientos antibioacuteticos inhalados para el tratamiento de la Fibrosis Quiacutestica - Para el caacutelculo de coste anual de Cayston hay que tener en cuenta que se da en ciclos on-off igual que la tobramicina por tanto al antildeo se dariacutean 6 ciclos de tratamiento El coste anual en PVL+IVA seriacutea 13457euroantildeo (267euro precio unitario x 84 viales x 6 meses) Tiene el mismo PVL que Tobi

Se realiza la correccioacuten


Prevalencia en la Fibrosis Quiacutestica aunque no estaacute auacuten publicado la incidencia de FQ en Espantildea es inferior estimaacutendose entre 14500 y 16500 nacidos vivos dependiendo de las CCAA (seguacuten uacuteltimos datos de cribado neonatal en poder de la Sociedad Espantildeola de FQ) Asimismo para la estimacioacuten de personas con FQ en Espantildea hay que tener en cuenta que es una enfermedad con una mortalidad muy elevada a edades tempranas estimaacutendose actualmente una prevalencia de unos 3500 pacientes totales Por otro lado la prevalencia de adultos en la poblacioacuten con FQ es muy inferior al 80 se estima que estaacute alrededor del 55

De acuerdo hay que tener en cuenta que la elevada mortalidad sobre todo hace antildeos conlleva que una proporcioacuten menor de pacientes han llegado a la edad adulta

Esther Donado Budintildeo Gerente Meacutedico Chiesi Espantildea SA (comercializador de Bramitobreg - tobramicina)

Rogamos reconsideren el punto 71 Coste tratamientodiacutea y coste del tratamiento completo Coste incremental Comparacioacuten con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales El nebulizador i-neb en Espantildea estaacute distribuido en exclusiva para el uso con Promixin debido a que necesita un ldquodisco programadorrdquo que soacutelo se distribuye con Promixin por tanto consideramos que no es vaacutelido utilizar como un valor de referencia el precio de colistina GES con la dosis recomendada con el i-neb ya que esto no es posible Asimismo consideramos que la dosis miacutenima de 1 MUI de colistina 12h (05MUI de Promixin con i-neb12 h) no se utiliza como equivalente terapeacuteutico con respecto a la dosis de 300 mg de tobramicina si no que se deberiacutea utilizar la dosis de 2 MUI de colistina12h (1 MUI de Promixin con i-neb12 h) tal como se refleja en alguno de los materiales promocionales de Promixin Ante la falta de bibliografiacutea recomendamos consulta con alguacuten experto cliacutenico si lo

De acuerdo se corrige Efectivamente hemos encontrado referencia a que la dosis habitual es 2MU dos veces al diacutea en Peckham D et al Disponible AQUI





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creen oportuno para confirmar esta propuesta De todos modos teniendo en cuenta que el vial de Promixin debe ser reconstituido y utilizado de forma inmediata tal como se recomienda en las guiacuteas (Heijermann 2009) ya que si no se hidroliza en sus bases pudiendo dar lugar a efectos secundarios el consumo es el de un vial completo Por tanto aunque se administre soacutelo la mitad de dosis gracias al i-neb el coste real del consumo es el de un vial completo y asiacute deberiacutea contabilizar en el coste tratamientodiacutea Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Ficha teacutecnica Promixin Ficha teacutecnica GES Respironics I-neb httpinebrespironicses Heijerman Journal of cystic fibrosis 2009

Esto permite corregir y simplificar los caacutelculos Estamos de acuerdo Este problema desaparece del caacutelculo de costes al utilizar para el mismo la dosis habitual de 2MU BID


Rogamos reconsideren el punto 73 Estimacioacuten del nuacutemero de pacientesantildeo candidatos al tratamiento en el hospital coste estimado anual y unidades de eficacia anuales debido a varias razones 1 Creemos que el caacutelculo de la prevalencia de pacientes con fibrosis quiacutestica (FQ) en Espantildea no se ajusta a la realidad Esto se debe a que utilizan la incidencia (nordm de casos nuevos durante un periodo de tiempo) 1 de cada 3500 recieacuten nacidos vivos al antildeo como si fuese una prevalencia (nordm casos en el total de la poblacioacuten) y por ello la cifra que obtienen (14106 pacientes con fibrosis quiacutestica) consideramos que es muy superior a la real (nuestra estimacioacuten es de unos 3500 pacientes con fibrosis quiacutestica en Espantildea) En este momento no tenemos disponible ninguacuten documento oficial donde se especifique la prevalencia de FQ en nuestro paiacutes pero adjunto le enviamos diversos documentos que creemos que pueden serle de utilidad a la hora de reconsiderar la prevalencia de FQ Registro Europeo de pacientes con fibrosis quiacutestica La uacuteltima versioacuten disponible es la del 2007 en la que Espantildea no estaacute representada pero que creemos relevante ya que se incluyen datos de paiacuteses con registros nacionales como UK Francia y Alemania con una incidencia de FQ similar a la de Espantildea y con un mayor nordm de habitantes en los que se observa un nordm de casos de pacientes con FQ que oscila entre 4400 y 5150 Registro CF Foundation 2010 En el registro USA estiman que con una incidencia de 13500 RN cada antildeo estiman una prevalencia de 30000 pacientes ( ldquoAbout one in 3500 children in the United States is born with CF each year CF affects all racial and ethnic groups but is more common among white people (Caucasians) An estimated 30000 people in the United States have the diseaserdquo) Con una poblacioacuten de maacutes de 300 millones de habitantes no parece realista que tengan soacutelo 15000 pacientes maacutes que Espantildea cuando la incidencia es similar Recomendamos consultar con la Sociedad Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica o con la Federacioacuten Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica para confirmar estos datos (en la web de la Federacioacuten estiman una prevalencia de unos 3500 pacientes) 2 La proporcioacuten de pacientes con infeccioacuten por Ps aeruginosa no se ajusta a los datos europeos ni americanos En los europeos soacutelo Beacutelgica alcanza porcentajes similares a los reflejados en el informe pero son muy superiores a la media europea Ocurre algo similar con los datos americanos 3 En base al nuevo caacutelculo de porcentaje de pacientes el coste anual seguacuten el PVL oficial de los productos variacutea considerablemente a la baja European Cystic Fibrosis Society- ECFS Patient Registry Report 2007 data Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report 2010 Sociedad Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica httpwwwsefqes Federacioacuten Espantildeola de Fibrosis Quiacutestica httpwwwfibrosisquisticaorg

No se ha utilizado la incidencia sino la prevalencia de la enfermedad en nacidos vivos intentando llevarla a prevalencia poblacional Pero es cierto que la proporcioacuten de nacidos vivos con FQ no se puede trasladar a la poblacioacuten adulta por su reducida expectativa de vida sobre todo varias deacutecadas atraacutes Los documentos que nos han aportado nos han permitido realizar un caacutelculo maacutes fiable que se acerca a sus estimaciones Hemos corregido los datos teniendo en cuenta el registro europeo Hemos rehecho los caacutelculos con los nuevos datos

Esther Donado Budintildeo Gerente Meacutedico Chiesi

Rogamos reconsideren el punto 51 Ensayos cliacutenicos para la indicacioacuten cliacutenica evaluada y el punto 54 Evaluacioacuten de fuentes





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Espantildea SA (comercializador de Bramitobreg - tobramicina)

secundarias 51 Ensayos cliacutenicos para la indicacioacuten cliacutenica evaluada En cuanto a los ensayos cliacutenicos de Aztreonam Al ser tratamientos croacutenicos debe considerarse el hecho de que Aztreonam no tiene evidencia de superioridad en eficacia frente a tobramicina en ensayos cliacutenicos a largo plazo ni en los ciclos off En cuanto a los ensayos cliacutenicos de Colistina En cuanto a la inclusioacuten del sulfato de colistina frente a sulfometato de colistina creemos que no debe ser incluido en la revisioacuten ya que ninguno de los dos productos se comercializa en Espantildea y ademaacutes el sulfato de colistina se ha asociado a reacciones adversas graves contraindicando su uso (Heijerman 2009) En cuanto a los ensayos cliacutenicos de Tobramicina Creemos que no hay razoacuten para no incluir el estudio de Lenoir 2007 puesto que el disentildeo es correcto (EC aleatorizado doble ciego con distribucioacuten aleatoria de grupos paralelos controlado con placebo) Creemos que los estudios que se incluyen en el informe EPAR de Tobi Podhaler no deberiacutean incluirse en este informe ya que hacen referencia a una formulacioacuten de tobramicina no comercializada todaviacutea y cuyo perfil de uso podriacutea ser diferente de la Tobramicina solucioacuten para inhalacioacuten que estaacute autorizada en Espantildea Si se valora inclusioacuten de productos autorizados aunque no comercializados todaviacutea deberiacutea realizarse una evaluacioacuten independiente de la Tobramicina en polvo seco Si se valora inclusioacuten de modificaciones autorizadas aunque no implementadas en ficha teacutecnica valorar inclusioacuten de nuevo nebulizador con Bramitob LC Sprint 54 Evaluacioacuten de fuentes secundarias Proponemos incluir tambieacuten las recomendaciones del Royal Brompton Clinical Guidelines for the Care of Children with CF 2011 The Royal Brompton Hospital is a Specialist CF Centre as defined by the CF Trust Clinical Standards amp Accreditation Group Guiacutea de reconocido prestigio en muchas unidades de fibrosis quiacutestica en Espantildea Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Heijerman Journal of cystic fibrosis 2009 Lenoir G et al Efficacy Safety and Local Pharmacokinetics of Highly Concentrated Nebulized Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis Colonized with Pseudomonas aeruginosa Pediatric Drugs 2007 9 (suppl 1) 11-20 Clinical Guidelines for the Care of Children with CF 2011 Available in httpwwwrbhtnhsukchildrencf

No se ha considerado que aztreonam tenga evidencia de superioridad de eficacia en ninguacuten caso De acuerdo lo eliminamos porque ninguno de ellos estaacute comercializado en Espantildea El estudio de Lenoir no se obtuvo por haberse publicado soacutelo en un suplemento Se incluye ahora De acuerdo se trata aparte la tobramicina en polvo seco Se menciona en el informe

Pilar Vallejo Ramos Director Meacutedico Praxis Pharmaceutical (comercializador de Promixinreg - colistina)

Modificar datos econoacutemicos y observaciones sobre el tratamiento con ambas marcas de colistina con relevancia para las conclusiones finales 7 AREA ECONOacuteMICA 71- Coste tratamiento diacutea y coste del tratamiento completo Coste incremental Comparacioacuten con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales (paacuteg 30) Promixin Coste tratamiento Dosis miacutenima 4161euroantildeo con I-neb 8322euroantildeo con cualquier nebulizador Dosis maacutexima 12483euroantildeo con I-neb 24966euroantildeo con cualquier nebulizador Observaciones Nebulizador I-neb facilitado a los pacientes en tratamiento con Promixin Funciona con el disco Promixin que estaacute en el interior de los envases de Promixin Coste incremental Dosis miacutenima -104755euroantildeo con I-neb -63145euroantildeo con cualquier nebulizador Dosis maacutexima -21535euroantildeo con I-neb +103295euroantildeo con cualquier nebulizador

Se han tenido en cuenta eacutesta y otras propuestas sobre en anaacutelisis de coste modificando el mismo Se ha considerado el uso de I-neb soacutelo con Promixinreg





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Colistina (GES) Coste tratamiento Dosis miacutenima 4161euroantildeo Dosis maacutexima 12483euroantildeo Observaciones El nebulizador I-neb es suministrado por Praxis Pharmaceutical exclusivamente para pacientes en tratamiento con Promixin En caso de uso indebido del nebulizador con otros faacutermacos Praxis Pharmaceutical tomaraacute las medidas legales oportunas Coste incremental Dosis miacutenima -104755euroantildeo Dosis maacutexima -21535euroantildeo 72a- Coste eficacia incremental(CEI) Tabla coste eficacia incremental(CEI) Variables binarias (Paacuteg 31) Colistina Promixin con I-neb coste del tratamiento Dosis miacutenima 31808euro28 diacuteas Dosis maacutexima 95424euro28 diacuteas CONCLUSIONES (Paacuteg 35) El tratamiento con Promixin debido a que el nebulizador I-neb es facilitado gratuitamente por Praxis Pharmaceutical es el maacutes econoacutemico seguido de colistimetato GES Bramitob Tobi y Cayston a los que habriacutea que antildeadir el coste del nebulizador


Antildeadir referencias relevantes en cuanto a la evaluacioacuten de la eficacia de colistina y modificar las conclusiones sobre la misma 5- EVALUACCIOacuteN DE LA EFICACIA 52a Resultados de los ensayos cliacutenicos COMPARACIOacuteN DIRECTA (paacuteg 8-9) Las limitaciones del estudio de Hodson ME Eur Respir J 2002 Sep 20(3)658-64 se describen en el Consenso Europeo de la ESCF (1) La mayor mejoriacutea en funcioacuten pulmonar vista con tobramicina puede haber resultado del hecho de que todos los pacientes habiacutean usado previamente colistimetato de sodio pero eran naive a tobramicina Tambieacuten la dosis de colistimetato de sodio usada en el estudio (80 mg dos veces a diacutea) fue inferior a la que la mayor parte de los meacutedicos prescriben en pacientes con FQ adultos Finalmente los resultados solo informan de medio ciclo de tobramicina ya que el estudio no continuoacute durante el mes sin tratamiento de tobramicina inhalada (1) 52b- Evaluacioacuten de la validez y de la utilidad praacutectica de los resultados (paacuteg 20) Validez interna Limitaciones de disentildeo yo comentarios Las limitaciones del estudio comparativo entre colistina y tobramicina descritas anteriormente lo invalidan para sacar conclusiones basadas en los resultados del mismo (1) 54 Evaluacioacuten de fuentes secundarias Guiacuteas de Praacutectica Cliacutenica (paacuteg 22) Antibiotic treatment for Cystic Fibrosis Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group 3rd Edition May 2009 (2)

- Recomendaciones para erradicar P aeruginosa cuando se detecta en las secreciones respiratorias o La primera liacutenea de tratamiento deberiacutea basarse en un

reacutegimen de colistina nebulizada y ciprofloxacino oral - Recomendaciones para pacientes infectados croacutenicamente con

P aeruginosa o Los pacientes con infeccioacuten croacutenica por P aeruginosa

deberiacutean considerarse para tratamiento antibioacutetico regular antipseudomonas

o El tratamiento inicial deberiacutea ser con colistina nebulizada CONCLUSIONES (Paacuteg 35) Las limitaciones del estudio comparativo entre colistina y tobramicina descritas anteriormente lo invalidan para sacar conclusiones basadas en los resultados del mismo (1) Por lo tanto podemos considerar colistina como una alternativa equivalente a tobramicina y aztreonam Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta 1- Heijerman H Westerman E Conway S Touw D Doumlring G consensus working group Inhaled medication and inhalation devices for lung disease in patients with cystic fibrosis A European consensus J Cyst Fibros 2009 Sep8(5)295-315 2- Antibiotic treatment for Cystic Fibrosis Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group 3rd Edition May 2009 httpwwwcftrustorgukaboutcfpublicationsconsensusdoc

De acuerdo Tenemos en cuenta las limitaciones maacutes relevantes que cuestionan de forma importante la validez de esta comparacioacuten De acuerdo La recomendacioacuten de primera liacutenea citada con grado de recomendacioacuten A no parece corresponderse con la mejor evidencia disponible La uacutenica cita que se aporta es un estudio de cohortes con alta probabilidad de sesgo ya que una de las cohortes es histoacuterica Eso supone un nivel de evidencia 2(-) tan bajo que no se relaciona con ninguacuten grado de recomendacioacuten No vemos justificada esta cita De acuerdo en las limitaciones y su interpretacioacuten





50

Antibiotic_treatment_for_Cystic_Fibrosispdf )


Antildeadir informacioacuten sobre el nebulizador I-neb AAD de uso exclusivo con Promixin y la forma de preparacioacuten de Promixin para administrarse con eacutel 4- AREA DE ACCIOacuteN FARMACOLOacuteGICA COLISTINA (Paacuteg 4) 43 Posologiacutea forma de preparacioacuten y administracioacuten Promixinreg se suministra con un Disco Promixin que permite utilizar en exclusiva el sistema de nebulizacioacuten I-neb AAD La informacioacuten acerca del uso de Promixin con el sistema I-neb AAD se detalla en las instrucciones que se facilitan con el dispositivo (1) En la Guiacutea del Cliacutenico (2) del sistema I-neb AAD se detalla que para obtener una dosis nominal de 1 MUI debe diluirse un vial de Promixin con 2 mL de diluyente y cargar 1 mL en la caacutemara de nebulizacioacuten y para obtener una dosis nominal de 2 MUI debe diluirse 1 vial de Promixin con 1 mL de diluyente y utilizarlo para cargar la caacutemara de medicacioacuten De esta forma con el sistema I-neb AAD se precisa la mitad de faacutermaco que con un nebulizador convencional para obtener la misma dosis nominal DISPOSITIVO Promixin se puede administrar con el sistema de nebulizacioacuten I-neb AAD(1) Este dispositivo pequentildeo silencioso y raacutepido se adapta a la respiracioacuten de cada paciente liberando aerosol solo durante la primera parte de la inspiracioacuten debido a lo cual precisa la mitad de faacutermaco para obtener la misma dosis nominal (2) No pierde antibioacutetico en el ambiente Almacena la informacioacuten sobre el uso del nebulizador que puede descargarse para permitir el control de la adherencia al tratamiento de los pacientes Para utilizar el sistema I-neb AAD se precisa el Disco Promixin incluido en los envases de Promixin El sistema I-neb AAD junto con el Servicio de Atencioacuten al Paciente Servicio Teacutecnico y de Mantenimiento del sistema I-neb AAD es ofrecido gratuitamente por Praxis Pharmaceutical a traveacutes de la compantildeiacutea Oximesa exclusivamente a los pacientes en tratamiento con Promixin En caso de un uso indebido del nebulizador I-neb con otros faacutermacos Praxis Pharmaceutical tomaraacute las medidas legales oportunas CARACTERISTICAS COMPARADAS (Paacuteg 5-6) Caracteriacutesticas diferenciales Colistina Promixin puede administrarse ademaacutes con el sistema de nebulizacioacuten I-neb AAD (1) Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta 1- Ficha teacutecnica Promixin 2- Guiacutea del Cliacutenico del sistema I-neb AAD

Ya se habiacutea hecho referencia a este dispositivo De acuerdo con especificar que es soacutelo para Promixinreg

Geniacutes Muntildeoz Ortiacute Asesor meacutedico Novartis Farmaceacuteutica SA (comercializadora de Tobireg)

Puntualizacioacuten sobre la eficacia Diferenciacioacuten y ensayos cliacutenicos disponibles ya publicados para la indicacioacuten cliacutenica evaluada Creemos relevante hacer constar que la uacuteltima revisioacuten sistemaacutetica de la Cochrane collaboration (Ryan 2011) en sus conclusiones se posiciona claramente en favor de tobramicina (ldquoThe best evidence is for use of tobramycin studied in five parallel design trials of six months or morerdquo) Aportamos la publicacioacuten de los dos estudios con tobramicina que contiene la revisioacuten de la FDA (PC-TNDS-002 y PC-TNDS-003) Se publicaron de forma conjunta en NEJM por Ramsey et al (N Engl J Med 1999 Jan 7340(1)23-30) El informe EPAR sobre tobramicina hace referencia a la formulacioacuten en polvo seco con tecnologiacutea PulmoSphere (Tobi Podhaler) todaviacutea no comercializado en Espantildea Aportamos la publicacioacuten de los dos estudios que incluyen en el informe EPAR sobre tobramicina publicados recientemente el estudio randomizado frente a placebo por Konstan et al (Pediatr Pulmonol 201146230-238) y el estudio randomizado frente a tobramicina en solucioacuten inhalada por Konstan et al (J Cyst Fibros 201110(1)54-61) Las diferencias en eficacia frente a placebo en la variable principal fueron de FEV1 133 CI 531 ndash 2128 p = 00016 Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Ryan et al Inhaled antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database of SystematicReviews 2011 Issue 3 Art No CD001021 DOI 10100214651858CD001021pub2 Ramsey et al Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis N Engl J Med 1999 Jan 7340(1)23-30

Esto ya se comentaba en el borrador maacutes extensamente y con los matices oportunos Se tiene en cuenta para analizar los estudios aparte Se tabula la comparacioacuten de Posthan et al para los dos sistemas de administracioacuten de tobramicina





51

Konstan et al Tobramycin inhalation powder for P aeruginosa infection in cystic fibrosis The EVOLVE trial Pediatr Pulmonol 201146230-238 Konstan et al Safety efficacy and convenience of tobramycin inhalation powder in cystic fibrosis patients The EAGER trial Safety J Cyst Fibros 201110(1)54-61 Ficha teacutecnica de Tobi Podhaler httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-_Product_Informationhuman002155WC500110921pdf consultado el 15122011


Puntualizacioacuten sobre las precauciones de empleo en casos especiales Tobi estaacute indicado para adultos y nintildeos Para el aztreonam es relevante incluir la recomendacioacuten de su ficha teacutecnica No se recomienda su uso en nintildeos menores de 18 antildeos Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Fichas teacutecnicas de Tobi y Cayston

Ya se ha tenido en cuenta


Puntualizacioacuten sobre la comodidad Consideramos relevante incluir la informacioacuten sobre la pauta de tratamiento y si es necesario adaptar la dosis al perfil del paciente Tobramicina la pauta de tratamiento es de dos veces al diacutea No es necesario adaptar dosis Aztreonam la pauta de tratamiento es de tres veces al diacutea No es necesario adaptar dosis Colistina la pauta de tratamiento es de dos o tres veces al diacutea La dosis recomendada es de 1 a 2 MUI aunque alguna de las revisiones sistemaacuteticas incluidas en el informe ampliacutean el rango entre 1 y 3 MUI (Cantoacuten 2005)

Citas bibliograacuteficas maacutes relevantes relacionadas con la propuesta Fichas teacutecnicas de Tobi Cayston y Promixin Cantoacuten et al Clin Microbiol Infect 2005 11 690ndash703

Ya se incluyoacute la pauta en el apartado correspondiente





2

1- IDENTIFICACIOacuteN DEL FAacuteRMACO Y AUTORES DEL INFORME Faacutermaco Aztreonam colistina y tobramicina inhalados Indicacioacuten cliacutenica solicitada Fibrosis quiacutestica (FQ) Autores Revisores Silvia Feacutenix Caballero Emilio J Alegre del Rey Hospital de Puerto Real Declaracioacuten conflicto de intereses de los autores Ver declaracioacuten en anexo al final del informe No existe conflicto de intereses Este informe ha sido revisado finalmente por el Comiteacute de Actualizacioacuten de la GFTHA Un borrador de este informe fue expuesto puacuteblicamente para propuestas y alegaciones y enviado por correo electroacutenico a las principales sociedades cientiacuteficas relacionadas al Grupo Hospitalario Andaluz de Evaluacioacuten de Medicamentos (GHEMA) y al laboratorio fabricante Las propuestas presentadas y su repercusioacuten en el informe final se reflejan en el anexo correspondiente

2- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIOacuteN Justificacioacuten de la solicitud Revisioacuten a solicitud del Comiteacute de Actualizacioacuten de la Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea

3- AacuteREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre geneacuterico Aztreonam

Nombre comercial Caystonreg Laboratorio Gilead Grupo terapeacuteutico Denominacioacuten Monobactamas Coacutedigo ATC J01DF Viacutea de administracioacuten Inhalatoria Tipo de dispensacioacuten Medicamento sujeto a prescripcioacuten meacutedica Viacutea de registro EMA Presentaciones y precio

Forma farmaceacuteutica y dosis Unidades por

envase

Coacutedigo Nacional Coste por unidad

PVP con IVA

Coste por unidad

PVL con IVA

Vial 75 mg de polvo liofilizado + ampolla de disolvente

84 664248 285 euro 267 euro

Nombre geneacuterico Colistimetato soacutedico (colistina mesilato sodio)

Nombres comerciales Promixinreg Colistimetato de sodio GESreg Laboratorios Praxis Pharmaceutical SA GES Geneacutericos Espantildeoles (respectivamente) Grupo terapeacuteutico Denominacioacuten Otros antibacterianos Polimixinas Coacutedigo ATC J01XB Viacutea de administracioacuten Inhalatoria Tipo de dispensacioacuten Medicamento Hospitalario Viacutea de registro EMA Presentaciones y precio




COLISTIMETATO DE SODIO GES Vial 1 MUI polvo para solucioacuten inyectable para

inhalacioacuten por nebulizador

10

838185 89 euro 57 euro

PROMIXIN 1 MUI polvo para

solucioacuten para inhalacioacuten por nebulizador

30 650255 129 euro 1136 euro

COLIXIN 1 MUI polvo para

solucioacuten inyectable para inhalacioacuten por nebulizador

No comercializado





3







56 753699 425 euro 401 euro


56 657884 345 euro 321 euro






AZTREONAM1






4


COLISTINA23






5









6






inhal

Presentacioacuten





Posologiacutea





MUI 8 horas (dosis












mando eFlow rapid

Los pacientes deben


2 antildeos












No necesita

nebulizador se


bucal





7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













3







56 753699 425 euro 401 euro


56 657884 345 euro 321 euro






AZTREONAM1






4


COLISTINA23






5









6






inhal

Presentacioacuten





Posologiacutea





MUI 8 horas (dosis












mando eFlow rapid

Los pacientes deben


2 antildeos












No necesita

nebulizador se


bucal





7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













4


COLISTINA23






5









6






inhal

Presentacioacuten





Posologiacutea





MUI 8 horas (dosis












mando eFlow rapid

Los pacientes deben


2 antildeos












No necesita

nebulizador se


bucal





7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













5









6






inhal

Presentacioacuten





Posologiacutea





MUI 8 horas (dosis












mando eFlow rapid

Los pacientes deben


2 antildeos












No necesita

nebulizador se


bucal





7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













6






inhal

Presentacioacuten





Posologiacutea





MUI 8 horas (dosis












mando eFlow rapid

Los pacientes deben


2 antildeos












No necesita

nebulizador se


bucal





7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













7







previamente un


4-6 lmin yo una











7


8


9





8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













8



1011 de





1213 de ellos




14 de ellos



15 de







9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













9

En la FDA17





18





15






10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













10



7








-Peacuterdidas 17


Resultados


N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




670

396

245

037

161

129

633

235 (75 a 395)

116 (-27 a 259)

0008

0006

NS


20













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













11





Resultados

Variable Aztreonam

N=124

Tobramicina

N=111

Diferencia p
















78 (386-1193)

27

75

41

-022

00001

00023

00002

00189

gt010


Tobramicina N=132

Diferencia p



40

84

58

121

31

305

0044

0044






12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























44




















45








46


PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















47












48











49














50












51













12









N=308

TIS

N=209

Diferencia (+DE) p

Resultado principal





No se muestra

-160 log CFUg

-177 log CFUg

116

649

No se muestra

-092 log CFUg

-073 log CFUg

99

545

11 (+175)

-068 log CFUg

-104 log CFUg

17

104

NS

NS

NS

NS

00148






13




No se muestra

No se muestra

No se muestra

lt00001

(favorable

a TIP)








AZTREONAM1011












N (84)

Aztreonam

N (80)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal

Diacutea 28






14


Diacutea 42


-24 -17

-26 -16

79 36

31 15

103 (63 a 143) 57 (21 a 94)

57 (21 a 94) 31 (11 a 51)

lt00001 00024

00024 00027








Peso










No se muestra 10 19

-47 -13 -48

-69 -26 -42

-36 -31 -44

-14

373

446

No se muestra

No se muestra

301

518

No se muestra

14

15

No se muestra 32 22

36 39 50

23 71 21

-12 02 36

47

563

250

No se muestra

No se muestra

450

363

No se muestra

5

05

97 (43 a 151) 22 (-22 a 65) 03 (-35 a 40)

84 (41 a 127) 52 (16 a 88) 98 (48 a 149)

92 (36 a 148) 97 43 a 151) 64 (13 a 114)

24 (-17 a 65) 32 (-15 a 79) 80 (25 a 135)

33 (-40 a 105)

-190 (-340 a -40)

196 (53 a 338)

-1453 (-21 a -08)

63 (12 a 114)

-149 (-296 a 02)

155 (05 a 305)

No se muestra

90 (-14 a 194)

-

lt 0001 0327 0889

lt0001 0005

lt0001

0001 lt0001 0014

0248 0177 0005

0376

00055

0006

lt0001

0015

NS

lt005

0822

NS

0049










15










N (135)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal


predicho


predicho

-24 -25

-50 -51

39 41

09 11

63 (25 a 101) 66 (28 a 104)

58 (20 a 97) 62 (23 a 101)

00012 00007

00033 00022










71 diacuteas

No se muestra

37

38

-078 puntos

No se muestra

No se muestra

92 diacuteas

No se muestra

52

28

+071 puntos

No se muestra

No se muestra

21 diacuteas

501 (081 a 921)

-15 (-287 a -13)

10 (-33 a 233)

149 puntos

066 (-113 a -019)

No se muestra

0007

0020

lt005

NS

NS

0006

NS



N (69)

Aztreonam TID

N (66)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal




92 diacuteas

362

478

87 diacuteas

439

591

5 diacuteas

77 (-88 a 242)

113 (-54 a 280)

-

NS

NS





16





COLISTINA1213


16







Resultados


Placebo N (11)



(media + DE)

-11 + 6

-17 + 11

6

lt005

-


13 ya que


TOBRAMICINA1517









17




Resultados


Placebo N (86)

Diferencia (DE) p

Resultado principal




inicio a 20 semanas


6865 + 103

675 + 210

607 + 148

795 + 1169

IC95=56 a 1025 P=00001

68 + 20 IC95=28 a 108

P=00009

6227 + 142

644 + 205

636 + 150

-133 + 1625

IC95=-45 a 19) P=04142

08 + 16 IC95=-24 a 40

P=06247

638 + 176

928 + 018

IC95=89 a 96

60 + 025 IC95=55 a 65

lt0001

00001

00001


(media + DE)

No se muestra

No se muestra

64 + 192

lt0001





398

186 62

559

512

369 167

702

114 (-16 a 244)

183 (65 a 301) 105 (18 a 192)

143 (19 a 266)

009

0002 0009

0029













18

valor normal







N=29

Placebo

N=30

Diferencia (+DE) p






577 + 141

712 + 204

738 + 195

1352 + 147 (IC95 79 a 191)

1611 + 135 (IC95 109 a 212)

598 + 146

599 + 181

623 + 209

014 + 165 (IC95 -67 a 64)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

134 + 41 (IC95 52 a 215)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00017

00021








593 + 142

732 + 191

139 + 154

423 + 203

586 + 271

163 + 142

345 379

276

621 + 179

647 + 220

26 + 179

502 + 233

496 + 266

-06 + 239

167 700

100

- -

113 + 43

(IC95 26 a 200)

-

-

169 + 51

(IC95 66 a 272)

178 (-40 a 396) 321 (80 a 562)

176 -19 a 371)

- -

00120

-

-

00017

-

0033

-


N=28

Placebo

N=28

Diferencia (+DE) p






570 + 140

715 + 207

7355 + 198

145 + 140 (IC95 90 a 200)

164 + 136 (IC95 111 a 217)

600 + 150

596 + 184

623 + 216

-075 + 165 (IC95 -74 a 59)

233 + 191 (IC95 -52 a 99)

152 + 41 (IC95 70 a 234)

141 + 44 (IC95 52 a 229)

00005

00025








19

















N (109)

Placebo

N (114)

Diferencia

p

Resultado principal


-FVC medio ajustado

-log de UFC

1202

872

-087

-052

-089

030

1254

961

117

lt0001

0001

lt0001





28

46

33

88

45

91

54

146

RR=0557 (0356 a 0871)

-

RR=0512

(0339 a 0773) -

0008 -

0002

-



Placebo N (148)

Diferencia (IC95) p

Resultado principal



-log de UFC (media)

870

707

-062

-272

-155

037

1142

862

099

lt0001

lt0001

lt0001





43

46

43

280

45

91

50

336

RR=0891

(0631 a 1258) -

RR=0746

(0533 a 1045)

-

057

-

0112

-





20



N (258)

Placebo

N (262)

Diferencia (IC95) p




37

51

39

96

45

81

52

141

RR=0744 (0567 a 0975)

-

RR=0640 (0494 a 0830)

-

003

-

0001 -


Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




388

174 225 147

132 62 31

508

313 351 248

65 122

0

120 (35 a 205)

139 (66 a 212) 96 (17 a 144) 101 (33 a 169)

6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109) 31 (10 a 52)

0006

lt0001 0002 0004

0012 0022 0003















21





Resultados


Tobramicina N (27)

Placebo N (31)


(IC95)

p

Resultado principal


132

-06

138 + 39 (59 a 217)

0001








22


Retsch-Bogart 2009



Objetivo






antiPsA







Inclusioacuten











Exclusioacuten



















embarazo lactancia

Intervencioacuten


tratamiento=73)










distintos de PsA


descanso



semanas


CFQ-R respiratoria)






23









eventos adversos






Placebo N=30

Diferencia (+DE) p


1611 + 135 (IC95 109 a 212)

25 + 185 (IC95 -45 a 95)

136 + 42 (IC95 51 a 221)

00021

AZTREONAM Aztreonam

N=80

Placebo

N=84

Diferencia (+DE) p


inicio sem 4 (+DE)

36

-17

57

(IC9521 a 94)

00024








24



















25







31 (Langton 2009)





32 (Ryan 2011)









(Giroacuten 2011)









26







22






1819202122



(Doumlring 2000)







27






24 (Maacuteiz 2001)




o Ejercicio








25 (Flume 2007)

o Tobramicina









28


(Flume 2009)







27 (Flume 2010)


















29



AZTREONAM1011




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p

Resultado principal













referencia

298 250

83 95 48

71 119 95

83 48 24

83 71

71 71

12

12

12

59

114

165

117

350 125

125 100 88

75 63 63

63 63 63

38 38

25 25

12

12

12

375

53

96

56

-52 (-195 a 91) 125 (074 a 243)

-42 (-136 a 52) -05 (-96 a 86) -40 (-117 a 37)

04 (-76 a 84) 56 (-31 a 143) 32 (-50 a 114)

20 (-59 a 99) -15 (-85 a 55) -39 (-101 a 23)

45 (-27 a 117) 33 (-36 a 102)

46 (-19 a 111) 46 (-19 a 111)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

0 (-33 a 33)

22 (-44 a 87)

61 (-23 a 145)

69 (-33 a 171)

61 (-24 a 146)

NS

0047

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS


apetito




Aztreonam N (80)

RAR (IC95) p




342 171 79

92 79

319 133 104

96 74

23 (-109 a 155) 38 (-64 a 140) -25 (-105 a 55)

-04 (-86 a 78) 05 (-70 a 80)

NS NS NS

NS NS





30

Rinorrea






26

66 92 39

26 66 39

66 92 53

53 56

No se muestra

74

59 59 52

52 52 37

37 37 15

15 15

No se muestra

-48 (-105 a 09)

07 (-61 a 75) 33 (-43 a 109) -13 (-70 a 44)

-26 (-78 a 26) 14 (-53 a 81) 02 (-52 a 56)

29 (-35 a 93) 55 (-17 a 127) 38 (-16 a 92)

38 (-16 a 92) 41 (-15 a 97)

-

NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS NS

NS


COLISTINA31213


13








colistina

TOBRAMICINA15178




Placebo N (85)

Diferencia (DE) p




155

646 522

354 366

153

753 694

435 388

-02 (-97 a 93)

107 (-11 a 225) 172 (47 a 297)

81 (-48 a 210) 22 (-105 a 149)

NS

NS

lt005

NS NS





31

-Hemoptisis


pulmonar

56

106 60 10

47

259 180 60

-09 (-66 a 49)

153 (48 a 258) 120 (30 a 209) 50 (-03 a 103)

NS

lt005 lt005

NS



Placebo N=30

RAR (IC95) p





31

103

34

007 + 019 (IC95 00 a 01)

60

233

10

006 + 017 (IC95 -001 a 01)

290 (47 a 533)

130 (-57 a 317)

66 (-60 a 192)

No se muestra

0026

NS

NS

NS






Placebo N (262)

Diferencia (IC95) p




-Tinnitus

388 174 225

147 132 62

31

508 313 351

248 65 122

0

120 (35 a 205) 139 (66 a 212) 96 (17 a 144)

101 (33 a 169) 6-7 (16 a 118) 60 (11 a 109)

31 (10 a 52)

0006 lt0001 0002

0004 0012 0022

0003




6 tobramicina


9





32





N=53

Colistina

N=62

Diferencia p




642

94 113 94

132 151

500

177 129 113

48 113

142

-83 -16 -19

84 38

NS

NS NS NS

NS NS






Tobramicina N=132

Diferencia p





706 213 118

265 316 103

132 103 15

37

788 197 152

280 303 98

61 106 08

61

-82 16 -34

-15 13 05

71 -03 07

-24

NS NS NS

NS NS NS

NS NS NS

NS

TIP vs TIS



N=308

TIS

N=209

RAR (IC95)


p NNT (IC 95)




903

734 274

779 670 658

842

685 292

665 663 585

61 (01 a 120)

49 (-31 a 129) 18 (-61 a 97)

114 (35 a 193) 07 (-76 a 90) 73 (-12 a 158)

lt005

- -

lt005 - -

16 (83 a 6577)

- -

9 (52 a 286) - -







484 338 182

156 156 140

136 130 114

81 75 71

71 68

311 301 196

124 124 105

38 124 120

72 96 62

72 81

173 (89 a 257) 37 (-45 a 119) 14 (-83 a 55)

32 (-28 a 92) 32 (-28 a 92) 35 (-22 a 92)

98 (52 a 144) 06 (-52 a 64) 06 (-63 a 51)

09 (-37 a 55) 21 (-71 a 29) 09 (-34 a 52)

01 (-44 a 46) 13 (-33 a 59)

lt005 - -

- - -

lt005 - -

- - -

- -

6 (39 a 112) - -

- - -

10 (69 a 193) - -

- - -

- -





33





68

68 65

65 62 58

55 52

86

62 29

48 57 72

43 53

18 (-29 a 65)

-06 (-49 a 37) -36 (-72 a 00)

17 (-23 a 57) 05 (-36 a 46) 14 (-30 a 58)

12 (-25 a 49) 01 (-262 a 249)

-

- -

- - -

- -

-

- -

- - -

- -




45 (Jennifer Le

2010)







AZTREONAM1

Precauciones










34

COLISTINA3









TOBRAMICINA4













35











Aztreonam



Colistina (GESreg)

Vial de 1 MUI


Ampollas de

300mg5mL


Ampollas de

300mg4mL

Precio unitario


Posologiacutea

75mg tres veces


mantenerse un





recurrentes 2MUI8h



20







20

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

300mg dos veces al



descanso del

tratamiento

Coste tratamiento


14618euroantildeo



cualquier


neb


2MU BID


descanso)

14636euroantildeo


11716euroantildeo


Costes asociados

0

0



nebulizador







-18euro -6314


descanso)


descanso)






36


nebulizador


46


34




Referencia

Tipo de resultado

VARIABLE

evaluada

Medicamento con

que se compara

Diferencia en

eficacia (IC95)

Coste del

tratamiento


2009) Principal

FEV1 medio


Placebo

103 (63-143) a los 28d

2243 euro 28 d



las 20 semanas

2246 euro 28 d


1798 euro 28 d

Colistina

(Jensen 1987)


FEV1 medio


6 puntos

638 euro 28d

(1MUI12h)

1915 euro 28d

(2MUI8h)

Principal

(GESreg)




Interpretacioacuten











37


























38


41 la mediana de














No procede




de hab) Pacientes

con FQ


de hab)


Chequia 105 502 478


Francia 647 5147 796

Alemania 818 5039 616


Holanda 166 1113 670

TOTAL 1999 13872 694





39






















40









41











X





42




No procede


No procede



















43


























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PREVIAMENTE

TUTOR Emilio Alegre




















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tobramicina, colistina y aztreonam inhalados · 2012. 2. 29. · guía farmacoterapéutica de...

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