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Titulo : La Salud Pública y las Vacunas. Vacuna Candid I:
Fiebre Hemorrágica Argentina.
Alumna: María Juliana Torti.
Fecha de presentación: 7 de diciembre de 2004
Departamento de Bioquímica Clínica. Area Tecnología en Salud Pública.
Asignatura Salud Pública.
2
Indice:
� Introducción 3
- Las vacunas: instrumentos fundamentales de la salud pública 3
- ¿Qué son las vacunas? 5
- El desarrollo de nuevas vacunas: generación de información para la
toma de decisiones 5
� Desarrollo 8
- La vacuna contra la Fiebre Hemorrágica Argentina: los pasos dados a
través del tiempo hasta la obtención de la vacuna actual 8
- La producción de la vacuna Candid I en nuestro país 12
- La vacuna contra la FHA ¿Un problema prioritario de la salud pública?14
- Epidemiología de la enfermedad 15
- Datos epidemiológicos 15
- Distribución estacional y según la edad 16
- Distribución geográfica 19
- Distribución de los casos de FHA según la provincia 19
- Incidencia 22
- Datos epidemiológicos y el impacto de la vacunación 22
- Estudio costo-efectividad 26
� Conclusión 28
� Bibliografía 31
3
Introducción
Las vacunas: instrumentos fundamentales de la salud pública
Los beneficios de la existencia de vacunas disponibles para la población son
incalculables: imagine un mundo sin vacunas: las enfermedades
potencialmente letales representarían un riesgo cotidiano, cercenarían la
vida de los afectados y el resto de la gente no podría hacer más que mirar
con impotencia. Las vidas serían más breves y la gente vería sus
movimientos seriamente restringidos. Las ciudades, en lugar de ser imanes
para la cultura, el comercio y el aprendizaje, serían lugares de los que
habría que huir ante el primer rumor de infección, además de las pérdidas
inimaginables en términos de vidas, creatividad, productividad,
posibilidades y bienestar.
Las razones por las cuales la comunidad mundial debe invertir en el
desarrollo de vacunas y en la inmunización no se circunscriben a la salud
pública sino que son también humanitarias, económicas y sociales. En
primer lugar, la inmunización que otorga protección contra enfermedades
prevenibles es un derecho humano fundamental. Las vacunas evitan las
muertes y el sufrimiento causados por las enfermedades (han logrado
desplazar enfermedades mortales como la difteria, el tétanos y la
poliomielitis, y además, cumplen una importante función en el control de
enfermedades no mortales como la gripe).
En cuanto a lo económico, disminuyen considerablemente los costos
generados por la discapacidad y la atención médica, dado que, la
prevención de las enfermedades no solo es mejor que la curación, sino
también mucho más barata. La vacunación es una de las intervenciones
sanitarias más rentables, pues por una misma cantidad de dinero invertido,
salva más vidas que prácticamente cualquiera de las demás intervenciones
sanitarias disponibles actualmente (10). Los resultados concretos
alcanzados durante los últimos años son los mejores indicadores de esta
afirmación. La erradicación global de la viruela ha sido una de las
conquistas más destacadas de la salud pública de este siglo. Asimismo, la
erradicación de la poliomielitis del hemisferio occidental, la disminución de
sarampión a las cifras más bajas de la historia y el control de otras
4
enfermedades contempladas en los programas nacionales de inmunización
muestran claramente la efectividad de las vacunas (9).
La inmunización es también una de las intervenciones sanitarias clave para
ayudar a impulsar el desarrollo económico y reducir la pobreza: la carga de
morbilidad en algunas regiones de bajos ingresos es una barrera importante
al crecimiento económico (3). Los niños más pobres son los que tienen
menor posibilidad de ser inmunizados y más probabilidad de morir antes de
los cinco años. Quienes sobreviven y crecen en condiciones de extrema
pobreza tienen mayores probabilidades de quedar atrapados en un círculo
vicioso de mal nutrición, falta de acceso a agua potable, saneamiento
deficiente, mala salud, pérdida de la escolaridad y potencial insatisfecho, un
legado que probablemente heredará la siguiente generación (10).
Además, al combatir las enfermedades infecciosas (el principal factor de las
diferencias de esperanza de vida entre ricos y pobres) la inmunización
puede ayudar a reducir la desigualdad en términos de salud. Los programas
de vacunación cada vez tienen mayor reconocimiento por su contribución a
la equidad, ya que han mostrado que pueden llegar a los niños de todos los
estratos sociales (9).
Pero, aún hoy en día, la brecha desde la presentación de una vacuna en los
países industrializados y su uso en los países más pobres sigue siendo
demasiado amplia.
El mundo debe tratar las desigualdades de los servicios de inmunización
tanto en los países ricos como en los pobres. Debe tenerse en cuenta que
existe un reconocimiento creciente de que un reservorio de enfermedades
transmisibles en cualquier país no es sólo un problema de esa nación sino
que representa una amenaza mundial, dado el nivel de viajes
internacionales. La inmunización en un país resulta clave para la reducción
de la enfermedad en otros (3).
La inmunización se ha transformado en un instrumento fundamental para la
salud pública y tiene una importancia aún mayor en el siglo XXI pero,
poderosa y exitosa como es, aún debe alcanzar su enorme potencial (9).
5
¿Qué son las vacunas?
Las vacunas son preparados antigénicos que administrados a un ser vivo,
producen artificialmente una inmunización adquirida.
La vacuna consiste en introducir en el organismo cantidades minúsculas de
extractos de parte de las estructuras de los gérmenes causantes de la
enfermedad. Se fuerza así a que el organismo responda creando los
anticuerpos contra esa enfermedad de tal forma que ante el contacto con
los microorganismos, el cuerpo humano podrá defenderse mediante esos
anticuerpos, es decir, la vacuna logra la inmunización del organismo.
Generalmente, se realizan vacunaciones masivas (a toda la población de un
país o zona geográfica) para lograr no sólo inmunidad individual sino
también inmunidad de grupo, lo que hace de barrera para que la
enfermedad no penetre en esa comunidad (19).
El desarrollo de nuevas vacunas: generación de información para la toma de
decisiones.
En la actualidad, adelantos recientes en la comprensión del sistema
inmunitario y de las complejas interacciones entre los agentes patógenos y
el huésped humano han abierto oportunidades para encontrar vacunas
nuevas aplicando estrategias novedosas y usando tecnologías recientes
como es el caso de las vacunas antirrotavíricas y contra el virus del
papiloma humano tipo 16.
Pero es imprescindible tener en cuenta que a la hora de producir nuevas
vacunas es necesario contar con información sobre cuatro aspectos de
fundamental importancia para la toma de decisiones futuras:
• la prioridad de la enfermedad y su control: son varias las preguntas
que debemos responder para definir el problema y su magnitud,
determinar su costo social y conocer la distribución geográfica de la
enfermedad. Será necesario tener un adecuado entendimiento de la
epidemiología y carga de la enfermedad combatida por la vacuna y
determinar si su control es una prioridad para la salud pública, así
como conocer el impacto de la nueva vacuna en la epidemiología de
la enfermedad. Por otro lado, hay que determinar cuán eficaces son
6
las otras intervenciones de salud en comparación con la
inmunización, para lo cual habrá que revisar las intervenciones de
salud, tanto curativas como preventivas (inmunización), que estén
disponibles para el control de una enfermedad en particular. La
adopción de medidas apropiadas para el control de la enfermedad
dependerá de factores tales como las características clínicas y
epidemiológicas de esta y la efectividad de cada opción en función de
su costo.
• las características de la vacuna: cada vacuna debe tener una
inmunogenicidad, eficacia, seguridad y accesibilidad comprobadas.
Asimismo, es necesario determinar la interacción de la vacuna con
otros antígenos y sus posibles consecuencias en presencia de
determinados problemas de salud. Es de importancia básica que las
nuevas vacunas puedan administrarse simultáneamente con otras
vacunas, sin interferir con la respuesta inmunitaria provocadas por
ellas. También es importante que se adapte al esquema de
inmunización vigente.
• la factibilidad programática: la introducción de una nueva vacuna en
el esquema nacional de inmunización dependerá del compromiso
político de las autoridades nacionales de garantizar que sea
sustentable. Ello significa que debe ser una prioridad de las
autoridades de salud, así como garantizar la disponibilidad de
recursos públicos para que en un futuro inmediato se puedan
sostener la adquisición de las nuevas vacunas y su impacto. La
participación y aceptación de la población son componentes decisivos
para tener éxito en la introducción de la vacuna y en la generación de
demanda. También la percepción de la población acerca de la
importancia de controlar la enfermedad combatida mediante la
vacuna.
• suministro de la vacuna: es de suma importancia garantizar el
suministro adecuado de la vacuna y determinar si se podrá responder
a la demanda mundial si se introduce la nueva vacuna. También es
necesario determinar qué efecto tendrá la introducción de la vacuna
en la producción local y en la importación, a qué precio se podrá
obtener, a quién se le comprará, y qué se puede hacer para obtenerla
7
a menor precio. De no mantenerse el suministro de vacunas según
las expectativas de la población, es posible que se pierda la confianza
en los programas de vacunación.
En resumen, es vital que se genere información acerca de cada una de
estas consideraciones básicas:
- la prioridad epidemiológica,
- el costo-efectividad,
- la aceptación de la población
- y la decisión política de garantizar una producción en cantidades
suficientes y un precio asequible.
De todo ello dependerá la futura toma de decisiones en torno a la
posible introducción de nuevas vacunas en los programas de
inmunización y el logro de los objetivos de desempeño relacionados con
la accesibilidad, utilización, calidad, seguridad y equidad (1).
8
Desarrollo
La vacuna contra la Fiebre Hemorrágica Argentina: los pasos dados a través
del tiempo hasta la obtención de la vacuna actual.
La Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA) es una enfermedad viral aguda
grave cuyo agente etiológico es el virus Junín perteneciente a la familia
Arenaviridae. Se caracteriza por un síndrome febril con alteraciones
hematológicas, neurológicas, renales y cardiovasculares que evoluciona
hacia la curación o la muerte en un lapso de una a dos semanas. Sin
tratamiento específico, la mortalidad es muy elevada (15%-30%). Debe
tenerse presente que se dispone de un tratamiento específico (plasma de
convalecientes de FHA), cuya administración precoz es sumamente eficaz y
que disminuye la mortalidad a un 1%.
Esta enfermedad es endemoepidémica en la Argentina. Los primeros casos
se registraron en el año 1953 en una zona que tiene como centro a la
ciudad de Bragado y alrededores (Alberti, Mechita, O`Higgins, Chacabuco,
Los Toldos y otros pueblos) en el centro norte de la provincia de Bs.As.
Para el año 1958 la “fiebre de los paisanos” o “mal de los rastrojos” como
supo llamarse a la fiebre hemorrágica ocupaba los primeros lugares en los
medios de información. Esto obligó al Ministro de Salud Pública de la
Nación, Dr. Noblía a formar una Comisión Nacional designada para estudiar
en el lugar de los hechos lo que estaba ocurriendo. Esa comisión la
integraban los doctores Ignacio Pirosky, Juan Zuccarini, Ernesto Molinelli,
Julio Guido Barrera Oro y Pedro Martini. Hacia fines del mismo año, este
equipo liderado por el Dr. Pirosky obtuvo una vacuna a base de virus
específico muerto por formol. A principios de 1960 se vacunaron 345
personas y ese operativo se continuó a lo largo de 1961. El cambio de
gobierno que se produjo en abril de 1962 (cuando las Fuerzas Armadas
ponen fin a la presidencia de Arturo Frondizi y asume como presidente
interino el presidente del senado: José María Guido), fue desfavorable para
el Dr. Pirosky y su equipo que fue disuelto. El Dr. Pirosky que tenía sus
enemigos se vio envuelto en un juicio penal y fue exonerado. Más tarde la
Suprema Corte de Justicia afirmó la inocencia de todos los cargos que se le
habían adjudicado (21). En lo que respecta a la vacuna obtenida en el año
9
1958, no fue evaluada ni su inmunogenicidad ni su eficacia protectora y
dejó de ser utilizada (4)¿Cuál fue la causa de esta decisión?¿Será que una
vez más los intereses de los gobernantes y las diferencias de ideales
políticos pesan más que satisfacer las necesidades de la sociedad?
Los estudios sobre una vacuna contra la FHA fueron continuados por el Dr.
Armando Parodi quien junto a sus colaboradores desarrolló la cepa XJ clon 3
del virus Junín. Esta fue la primera cepa atenuada ensayada como vacuna
de uso humano. A mediados de 1964 se produjo el deceso del Dr. Parodi,
aunque su equipo de discípulos continuó con su tarea y desde el año 1969
hasta el 1971 vacunaron a 636 voluntarios. En ese mismo año las
inoculaciones en humanos con esta vacuna fueron interrumpidas y esta fue
prohibida expresamente por la Secretaría de la Nación, a pesar de haber
sido comprobado un alto índice de conversión serológica y un alto título de
anticuerpos neutralizantes (21). Las razones para esta decisión fueron que,
lamentablemente, la historia de pasajes de esta vacuna y su forma de
preparación no satisfacían los criterios vigentes de producción de vacunas
(no había documentación clara de los pasajes que había tenido la cepa).
En el año 1976 se realizó en Bs. As. un Seminario Internacional sobre
Fiebres Hemorrágicas producidas por Arenavirus, que organizaron la Oficina
Sanitaria Panamericana y el Ministerio de Bienestar Social de la Nación.
Participaron todos los investigadores que trabajaban en FHA y catorce
expertos en Fiebres Hemorrágicas Virales de otros paises. Entre las
conclusiones de este seminario se consideró prioritario el desarrollo de una
vacuna contra la FHA.
Para tal fin, en el año 1979 se inició un proyecto colaborativo internacional
del cual formaron parte el Gobierno Argentino, el Programa de las Naciones
Unidas para el Desarrollo (PNUD), la Oficina Sanitaria Panamericana (OPS),
el Instituto de Investigaciones en Enfermedades Infecciosas del Servicio de
Sanidad del Ejército de los Estados Unidos (USAMRIID) y el Instituto
Nacional de Estudios de Enfermedades Virales Humanas del Ministerio de
Salud y Acción Social de la Nación, para el desarrollo de una vacuna a virus
vivo y atenuado. Como en Argentina no se disponía de una infraestructura
adecuada de laboratorios, se convino en dotar al Instituto Nacional de
Enfermedades Virales Humanas “Dr. Julio I. Maiztegui”(INEVH) con un
laboratorio de virología de seguridad y un bioterio para animales libres de
10
infecciones con gérmenes de patógenos específicos. Mientras tanto, un
científico argentino: el Dr. Julio Barrera Oro, fue enviado a realizar
investigaciones tendientes a preparar una semilla de vacuna contra la FHA
en los laboratorios especializados USAMRIID. Como resultado de sus
investigaciones allí, este científico obtuvo una semilla de vacuna con una
cepa atenuada del virus Junín. Esta cepa, denominada Candid I, es la más
atenuada de todas las cepas del virus Junín conocidas hasta el presente y
fue derivada de la cepa prototipo XJ que había aislado el Dr. Parodi (12).
Los estudios clínicos iniciales con esta vacuna se desarrollaron en
voluntarios norteamericanos en el laboratorio USAMRIID en Estados Unidos
y en voluntarios argentinos en el INEVH en Argentina. Así, entre los años
1985 y 1988 se realizaron los estudios que demostraron la inocuidad y la
inmunogenicidad, y entre los años 1988 y 1990 se realizó un estudio que
estableció la eficacia protectora de la Candid I. Por lo tanto desde 1990 se
cuenta con una vacuna contra la FHA a virus vivo y atenuado, que se ha
demostrado es inocua, inmunogénica y eficaz, con una persistencia de la
respuesta inmune mayor a 10 años (13).
Este proyecto fue subvencionado en parte por el gobierno de los Estados
Unidos y en parte por el gobierno Argentino. Estados Unidos brindó los
laboratorios para poder desarrollar la vacuna, sustentó la producción de los
primeros lotes para poder hacer todos los estudios y colaboró mediante un
subsidio para hacer todos los estudios clínicos que se hicieron con la vacuna
entre los años 1986 y 1990 que permitieron asegurar la inocuidad,
inmunogenicidad y eficacia protectora de la misma. Mientras tanto, el
gobierno nacional fue apoyando la construcción y el equipamiento de los
laboratorios para poder producir la vacuna en la Argentina.
Como cuando se obtuvo la vacuna aún no estaba lista la planta que
permitiera producirla en nuestro país, se la elaboró en Estados Unidos, en el
Instituto Jonas Salk, donde se produjeron varios lotes hasta que en 1996
cesó la producción de la Candid I (información obtenida durante la
investigación monográfica de la Lic. M. R. Feuillade en el INEVH). Sucede
que la vacuna contra el mal de los rastrojos es de las denominadas
“huérfanas”, ya que sus destinatarios, en números internacionales, son
escasos para que a los grandes laboratorios les interese producirla: solo el
Estado puede hacerse cargo (20). El Estado tiene un rol de garante en
11
relación al derecho a la salud cuando determinadas prestaciones no resultan
rentables o convenientes para la actividad privada. De tal modo propicia un
balance Estado y mercado como única vía para asegurar el respeto de los
derechos sociales (11). Como la transmisión del virus que causa la
enfermedad es del roedor infectado al hombre y no de hombre a hombre, el
número de casos clínicos es bajo, como máximo varios centenares por año
en las zonas endémicas. Es una enfermedad de limitada importancia
epidemiológica, es decir, que a la vacuna se la considera imprescindible
para una población restringida y su nivel de demanda no la hace
comercialmente interesante. Por esto su producción no está prevista en el
extranjero (8). El proyecto colaborativo internacional por el cual fue
desarrollada la vacuna, ya consideraba las dificultades que podría presentar
su producción y preveía que el gobierno argentino construiría y equiparía los
laboratorios del INEVH con los requerimientos necesarios para producirla
localmente(4).
De las vacunas producidas en el Instituto Jonas Salk, Estados Unidos donó
al gobierno argentino unas 300000 dosis para que se fuera inmunizando a
las personas más expuestas al riesgo de enfermar hasta tanto se pudiera
disponer de vacunas para toda la población afectada producida localmente,
en la Argentina (Información obtenida durante le investigación monográfica
de la Lic. M. R. Feuillade en el INEVH). Como la cantidad de dosis obtenidas
no era suficiente para proteger a todos los expuestos al riesgo de contraer
la FHA, se procedió a la vacunación seleccionando a personas adultas sobre
la base de su residencia o contacto rural frecuente en localidades de alta
incidencia. Esta vacunación fue - y continúa siendo - voluntaria,
experimental, restringida y con el requerimiento del cumplimiento de una
serie de requisitos tales como la firma de un acuerdo voluntario y la
realización de un análisis de embarazo en sangre en las mujeres (15).
Este proceso de vacunación iniciado en 1991 se continuó hasta ser
interrumpido en los años 2001 y 2002, cuando el Ministerio de Salud de la
Nación a cargo del Dr. Lombardo (durante la presidencia del Dr. De la Rúa),
suspendió las campañas de inmunización a fin de hacer evaluaciones de los
estudios realizados hasta el momento con la vacuna. Estas evaluaciones
fueron realizadas y en el año 2003 cuando fue designado Ministro de Salud
de la Nación el Dr. Ginés Gonzáles García (durante la presidencia del Dr.
12
Duhalde) se reiniciaron las campañas de vacunación (Información obtenida
durante la investigación monográfica de la Lic. M.R. Feuillade en el INEVH).
A medida que las dosis disponibles iban reduciendo su número, trabas
presupuestarias y burocráticas iban demorando la puesta a punto de la
planta que permitiera la producción de la vacuna Candid I en la Argentina.
La producción de la vacuna Candid I en nuestro país
El lugar previsto para la producción de la vacuna es el Instituto Nacional de
Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio Maiztegui (INEVH), de la ciudad de
Pergamino, provincia de Bs. As.
El INEVH integra desde 1997 la Administración Nacional de Laboratorios e
Institutos de Salud (ANLIS) Dr. Carlos G. Malbrán, realizando
principalmente actividades de investigación y docencia en el área de las
enfermedades virales emergentes y producción de biológicos, siendo
prioritario en esta área el proyecto de producción en el país de la vacuna
Candid I contra la FHA. Desde el año 1985 el INEVH funciona como Centro
Colaborador de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Fiebres
Hemorrágicas Virales. El INEVH es sede del Programa Nacional de Lucha
contra la FHA, que se ejecuta mediante convenios con las cuatro provincias
afectadas por la enfermedad (Bs. As., Córdoba, La Pampa y Santa Fe) y
cuyas acciones son las siguientes: vigilancia epidemiológica, diagnóstico
virológico, habilitación de centros asistenciales y bancos de plasma inmune
para tratamiento, educación para la salud, vacunación de la población
expuesta a riesgo, investigaciones clínicas, virológicas y ecológicas,
desarrollo y producción de la vacuna (18).
El laboratorio que debía elaborarla estaba ya instalado desde el año 2000
pero demoró mucho en ponerse en marcha por falta de insumos y personal.
Esta institución siempre tuvo carencias de personal, las que se agravaron
en los últimos tiempos a raíz de jubilaciones del personal de estructura y la
renuncia, por bajos ingresos, del personal contratado.
La demora también estuvo vinculada con una excesiva centralización
burocrática: Todas las compras de insumos se hacen en Bs. As. y están a
cargo de gente que no siempre entiende de que se trata: entonces, por
ejemplo, aceptan un precinto de aluminio que es tres milímetros demasiado
13
corto y cuando el precinto llega a Pergamino, resulta que no sirve y ya está
comprado.
Las cosas también se fueron dilatando debido a la época que atravesó el
país de cambios constantes de ministros y además, como la enfermedad
está atenuada, no se presentaron grandes problemas (20).
Finalmente, en el año 2001 la Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) habilitó la Unidad de Producción
como planta para la obtención de vacunas virales para uso humano.
En el año 2002 se aprobó un subsidio de la Secretaría de Ciencia,
Tecnología e Innovación Productiva (SeCyT) que fue utilizado para la
producción de los primeros lotes escalados de vacuna Candid I para ser
utilizados en voluntarios humanos (17). Con estos dos lotes se podrán
iniciar los ensayos clínicos puente que permitirán hacer la comparabilidad
entre la vacuna producida en los Estados Unidos y la vacuna producida en la
Argentina. La vacuna es la misma, pero al haberse producido un cambio en
el productor, la entidad regulatoria en nuestro país (que es el ANMAT) exige
de acuerdo a las normativas nacionales e internacionales vigentes que
deben hacerse estos estudios clínicos en una muestra representativa para
poder asegurar la comparabilidad de ambas vacunas (Información obtenida
durante la investigación monográfica de la Lic. M. R. Feuillade en el INEVH).
Actualmente, solo faltan los ensayos clínicos, que es la última fase. En esta
etapa, se prueba en humanos y luego que la ANMAT de el visto bueno, se
podrá proceder a la distribución de la vacuna.
Hasta el momento, el Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) que es el
ente de ANMAT que revisa todo lo que tiene que ver con la producción
misma en la planta de vacuna, no ha opuesto objeciones importantes a los
procedimientos. Ya se firmó la resolución de la ANMAT que aprueba el
proyecto de ensayo clínico de la vacuna Candid I; lo que viene ahora es
demostrar que la vacuna producida localmente puede ser usada en las
personas. Esto permitirá comparar la vacuna producida en el Instituto
Maiztegui con la desarrollada originalmente que es el paso siguiente técnico
y científico que corresponde para seguir con lo que es el proceso del
registro final del producto nacional Candid I. Lo próximo a tratar es el
financiamiento del proyecto de ensayo clínico.
14
Recientemente se lanzó oficialmente el llamado a inscripción de voluntarios
para los ensayos clínicos, hecho que cuenta con el auspicio del Ministerio de
Salud de la Nación.
Mientras tanto, las dosis que restan de las que fueron obtenidas del
Instituto Jonas Salk se han guardado para poder hacer estos estudios
comparativos. De aquí en adelante, según lo decidido por el gobierno de la
Nación, la única vacuna que se utilizará será la producida en la Argentina.
¿Para cuándo podrá estar registrada finalmente la vacuna? Depende del
lapso en que se consigan los voluntarios (se necesitan 1500 voluntarios
para que sean otorgados los medios económicos para llevar a cabo todo el
emprendimiento). A partir de allí, una vez iniciado el proceso, el estudio
está previsto en el plazo de aproximadamente 9 meses a un año, que es el
tiempo en el cual se van a hacer todos los procedimientos clínicos de
evaluación de voluntarios y los procedimientos de laboratorio, el análisis de
los datos que lleva su tiempo, con el tratamiento estadístico
correspondiente y la elevación de un informe final ante la autoridad
regulatoria. De allí en más, la autoridad regulatoria continúa, de acuerdo a
la legislación vigente, solicitando información para ver si se han cumplido
todos los requisitos.
Si el ensayo clínico resulta en los niveles de éxito esperables, la vacuna
obtendrá su licencia y registro en nuestro país y una vez logrado esto se
podrán continuar las tareas en el área de producción para acumular la
cantidad de dosis que el Ministerio estime debe tener como reserva para
cubrir las campañas de vacunación (2).
La vacuna contra la FHA ¿Un problema prioritario de la salud pública?
En la mayoría de los casos las vacunas se obtienen a fin de hacer frente a
enfermedades muy extendidas en el mundo y que, a menudo, son una
importante causa de mortalidad (19).
¿Qué sucede con las vacunas contra enfermedades de importancia local o
regional que, por no tener un mercado importante, suelen ser de poco
interés económico para los laboratorios privados? En estos casos es
responsabilidad del laboratorio público producir las vacunas que no tienen
valor comercial, pero son importantes para la salud pública (9). Pero, en
15
primer lugar, antes de la toma de decisiones en el desarrollo de una nueva
vacuna, es imprescindible contar con cierta información y analizarla para
establecer si se trata o no realmente de un problema de prioridad pública
(1).
Epidemiología de la enfermedad
Uno de los aspectos fundamentales a tener en cuenta para decidir si la
enfermedad y su control son prioritarios es el análisis de los datos
epidemiológicos obtenidos desde la aparición de la enfermedad hasta la
actualidad y el impacto de la vacuna sobre los mismos (1).
Datos epidemiológicos
La FHA es una enfermedad zoonótica (es decir que el reservorio no es el
hombre sino un animal) cuyo principal reservorio es un roedor: el Calomys
musculinus, aunque el virus también ha sido aislado, con menor frecuencia,
de otros roedores como el Calomys laucha, Akodon azarae y
ocasionalmente, del Mus musculus, Necromys benefactus y Oligoryzomys
flavescens.
En los roedores infectados el virus cumple un ciclo que asegura su
mantenimiento en la naturaleza: produce en estos animales una infección
persistente con eliminación del virus que contagia a roedores sanos vía
sexual, por aerosoles y mordidas (hay una transmisión horizontal y vertical
post-natal).
El virus eliminado en la saliva, orina y excremento por los roedores
infectados, contamina pastos y rastrojos siendo así transmitido al hombre a
través de aerosoles o penetra a través de escoriaciones en la piel o por la
mucosa conjuntival, oral o nasal.
La FHA no es usualmente contagiosa de hombre a hombre, a pesar de que
ocasionalmente puede ocurrir, cuando median contactos íntimos con el
enfermo, como ha sido el caso de matrimonios en que ambos miembros de
la pareja contrajeron la enfermedad uno a continuación del otro (este
mecanismo jugaría un rol más importante en el contagio de mujeres, dado
16
que la enfermedad se presenta con mayor frecuencia en hombres y podría
ser uno de los mecanismos de contagio de las formas urbanas de la FHA).
Distribución estacional y según la edad
Aunque pueden detectarse casos en cualquier época del año, las epidemias
ocurren predominantemente durante el otoño y el invierno, con un pico de
incidencia en el mes de mayo. Esto coincide con las cosechas de maíz y
sorgo, hecho que está fuertemente relacionado con un aumento notable de
la población de roedores durante esos meses.
La enfermedad es cuatro veces más frecuente en hombres que en mujeres
y es nueve veces más frecuente entre la población rural. La mayor
incidencia es en trabajadores rurales de sexo masculino de entre 20 y 40
años. Los menores de 14 años representan un 10 % de los casos anuales,
pero es poco común en los menores de 4 años y excepcional en menores de
2 años. Esta distribución estacional y la mayor prevalencia en varones
rurales reflejan el carácter ocupacional de la infección humana y los hábitos
de los roedores reservorio.
En las siguientes tablas pueden verse los casos confirmados de FHA según
edad y sexo de los últimos años:
17
18
(Información obtenida de los Informes de las Reuniones Anuales de los
Programas de Lucha contra la Fiebre Hemorrágica Argentina de los años
2000-2001-2003-2004)
19
Distribución geográfica
La FHA es endémica en la
pampa húmeda, la región más
fértil de la Argentina. Una
característica epidemiológica
importante de esta enfermedad
ha sido la extensión progresiva
del área endémica. En 1958, los
casos estaban circunscriptos en
un área de aproximadamente
16000 km2, con una población
expuesta estimada en 270000
habitantes. Desde esa fecha se
ha registrado una extensión
progresiva de la zona endémica,
hasta actualmente cubrir un área de aproximadamente 150000 km2, que
abarca el noroeste de la provincia de Buenos Aires, sureste de la provincia
de Córdoba, sur de la provincia de Santa Fe y noreste de la provincia de La
Pampa. La extensión geográfica registrada en los últimos años incorporó
áreas del departamento Rosario (provincia de Santa Fe) densamente
pobladas, lo que ha elevado la estimación de la población expuesta a riesgo
de la enfermedad a aproximadamente 5000000 de habitantes.
Distribución de los casos de FHA según la provincia
Si se analizan los datos que discriminan el número de casos de esta
enfermedad según la provincia donde se la contrajo, se observa que la
provincia de Santa Fe presenta el 70 % del total de los enfermos del país, a
pesar de ser la provincia que tiene la mayor cantidad de gente vacunada.
Esto puede observarse en las siguientes tablas:
20
21
(Información obtenida de los Informes de las Reuniones Anuales de los
Programas de Lucha contra la Fiebre Hemorrágica Argentina de los años
1989-1994-2004)
Esto se debe a que en esta enfermedad influyen muchas variables que
están relacionadas con la ecología viral, con la distribución de los roedores,
con variables ambientales como distintas condiciones en la naturaleza,
distintos cultivos y climas, que hacen que para el reservorio sea más
factible que esté en campos de la provincia de Santa Fe que en otras
provincias. Sobre este tema se han realizado estudios que todavía no han
finalizado. Actualmente se están realizando estudios de análisis de la
información geográfica, es decir, se utiliza información que brindan las
imágenes satelitales, que permiten analizar conjuntamente: el tipo de
suelo, el clima, las precipitaciones, los distintos hábitat, juntar esto con los
datos de la presencia del roedor y ver si se puede de alguna manera
utilizarlo como una herramienta predictiva, que permita decir: si se dan
tales condiciones en la naturaleza habrá presencia del roedor reservorio del
virus Junín, y por lo tanto existe la posibilidad de que en esa zona se
presente la enfermedad (Información obtenida durante la investigación
monográfica de la Lic. M.R. Feuillade en el INEVH).
22
Incidencia
El conocimiento de la incidencia de la FHA indica que tiene una distribución
focal, que puede correlacionarse con la distribución también focal de los
roedores infectados. Las incidencias por áreas pueden ser tan bajas como
1/100000 habitantes, pero en sitios de mayor actividad pueden alcanzar
140/100000 habitantes y 355/100000 varones adultos. Esta incidencia es
también variable en el tiempo. En general, es mayor durante un período de
entre 5 y 10 años en las áreas nuevas para posteriormente disminuir. Sin
embargo, en las áreas consideradas antiguas o históricas se pueden
continuar registrando casos. Es decir, que la enfermedad se desarrolla en
ciclos de entre 5 y 10 años, que alternan períodos de elevada incidencia con
períodos de incidencias menores. Estas variaciones en la incidencia se
relacionan con fluctuaciones en las densidades de población de los roedores.
Hay una larga serie de variables ambientales que han sido relacionadas con
las fluctuantes poblaciones del animal reservorio, pero el tema es aún
objeto de estudios y controversias. Un factor que muy probablemente
influencie las densidades de población de roedores y por lo tanto, se
relacione con la incidencia de la FHA es el clima. En la región de la pampa
húmeda se ha sugerido que los inviernos fríos y húmedos así como los
veranos calurosos y secos resultarían en el descenso, mientras que los
inviernos cálidos y secos y los veranos frescos y lluviosos contribuirían al
incremento de las densidades de roedores. Otros factores que se han
considerado de importancia son los incrementos o disminuciones de las
cosechas y el tipo de grano, el quemado o el quemado y corte de hábitat
lineares que ofician de refugio a los roedores y la intensidad de uso de
herbicidas e insecticidas (5).
Datos epidemiológicos y el impacto de la vacunación
El control de los roedores reservorio del virus Junín no es posible en una
región geográficamente tan extendida y el control del contacto del hombre
con los roedores es también impracticable. Por esta razón, desde el
descubrimiento de la enfermedad todos los esfuerzos para su prevención
han estado dirigidos hacia la obtención de una vacuna (7).
23
En 1991 se inició la vacunación de la población adulta expuesta a mayor
riesgo natural de adquirir la FHA. Debido a la limitada cantidad de dosis de
vacunas disponibles, las áreas y las personas a inocular fueron
seleccionadas sobre la base de la incidencia más alta en los cinco años
previos al inicio de la vacunación. Las personas seleccionadas fueron
hombres y mujeres mayores de 15 años, con contacto rural frecuente (14).
En la siguiente tabla se puede observar el total de personas inmunizadas
entre los años 1991 y 2003 (17):
Para analizar el impacto que tuvo la vacunación debemos observar la
distribución anual de los casos notificados de FHA desde la aparición de la
enfermedad hasta la fecha y como estas cifras se modificaron
posteriormente al inicio de las campañas de inmunización. Esta información
queda expuesta en el siguiente gráfico (17):
24
Dado que la evaluación es uno de los aspectos más importantes de la
ejecución de un programa, el INEVH realizó una evaluación en la cual se
buscó identificar las variaciones y cambios en los niveles de enfermedad y
muerte en la comunidad atribuibles a la intervención del Programa Nacional
de Lucha contra la FHA que incluye las campañas de vacunación, de la cual
obtuvieron las siguientes conclusiones:
Descenso de la morbilidad: desde iniciada la vacunación, se ha observado
un marcado descenso en los casos de FHA. Las epidemias en los últimos
años han sido las de menor magnitud desde el descubrimiento del virus
Junín. La incidencia promedio, comparando períodos de 10 años pre y
posvacunación ha disminuido de 9,8 casos por 100000 habitantes a 2,6
casos por 100000. Si bien no puede descartarse la influencia de otros
factores ecológicos, este patrón consistente de descenso significativo
observado en la incidencia de la FHA, hace atribuible este hecho a la
vacunación de la población a más alto riesgo (16).
Al observar los gráficos y tablas, vemos que el año 1998 la enfermedad
presentó un aumento notable en el número de casos. La epidemia tuvo un
total de 288 casos notificados y 152 confirmados y continuó con la curva
25
ascendente que se venía registrando a partir de 1996 y 1997. Este
incremento de casos observados fundamentalmente en 1998 fue debido a
un aumento de la población de roedores y al desplazamiento de la
enfermedad hacia nuevas áreas y debe explicarse en el contexto de la
dinámica ecológica conocida para el modelo FHA-virus Junín. Considerando
esta dinámica, el impacto de la vacunación selectiva con Candid I es
manifiesto, ya que de no haber mediado la vacunación el número de casos
esperados para 1998 debería haber sido comparable o incluso superar el del
período cercano más similar que fue el del ciclo 1990-1991. El brote de
1998 fue un 65 % menor al registrado en 1991 (15).
Descenso de la letalidad: la letalidad original superó el 50 % y se logró
reducir al 30 % con la normatización del tratamiento de sostén. Con la
disponibilidad de un tratamiento específico, el plasma inmune, la letalidad
general ha variado entre un 1,7 % y 12,9 % considerando los casos
notificados y entre el 0 y el 8,7 % considerando los confirmados. Como ya
se detectara a partir de 1994 se ha observado un incremento de la letalidad
acompañando los descensos en la incidencia. Ello se explicaría por una
pérdida del alerta en la población y en los efectores de salud. Sucede que el
descenso en la incidencia de la enfermedad ha generado en la población la
sensación de que la FHA ha desaparecido y entre los efectores de salud, se
ha descuidado el diagnóstico clínico precoz (16).
Entre los estudios realizados para evaluar el impacto de la vacunación, hubo
uno en el cual se hicieron comparaciones de patrones epidemiológicos de la
enfermedad (sexo, edad y contacto rural) entre el período previo a la
vacunación (1987-1991) y el período posterior a la misma (1992-1997).
Entre 1991 y 1998 se vacunó un total de 202972 personas (157052
hombres y 45930 mujeres). La comparación de los patrones
epidemiológicos seleccionados entre los períodos 1987-1991 y 1992- 1997
permitió observar incrementos en los porcentajes de las mujeres
(vacunadas en menor proporción) entre ambos períodos (23,6 % en 1987-
1991 a 35,8 % en 1992-1997), como así también en los menores de 15
años (7,3 % a 15,8 %), que no fueron incluidos en esta vacunación. Con
respecto al contacto rural, en el período previo a la vacunación se constató
un 80 % de los enfermos, mientras que solo el 69 % de los casos ocurridos
26
entre 1992-1997 tuvieron contacto rural. Estos incrementos son
proporcionales y reflejan que la selección de las áreas y población a mayor
riesgo fue exitosa (14).
Estos cambios observados en la composición de los casos de FHA producto
de la vacunación son indicativos de que también debería considerarse la
vacunación de los menores de 15 años, particularmente aquellos expuestos
a mayor riesgo. Además, la vacunación de solo la población rural o de las
personas con contacto rural, no sería suficiente para controlar esta
enfermedad y una más amplia estrategia de vacunación para proteger a
toda la población en riesgo debería ser evaluada (6).
Estudio de costo-efectividad
A la hora de adoptar medidas apropiadas para el control de una enfermedad
debe tenerse en cuenta la efectividad de cada opción en función de su
costo. En el INEVH se realizó un análisis de costo-efectividad. En este
análisis, se evaluaron las siguientes opciones posibles: vacunar a la
población a más alto riesgo (la que presenta incidencias medias de 1,2 por
10000 por año) o vacunar a la población total, incluyendo también a la
población expuesta a bajo riesgo (que presenta incidencias medias de 0,2
por 10000 por año). Ambas opciones se compararon con la opción de no
vacunar. Los resultados de salud medidos fueron casos y muertes de FHA
prevenidos. Las medidas resúmenes comparativas utilizadas fueron el costo
promedio y el costo incrementado por caso de FHA prevenido.
Se considera un marco temporal de un año para los programas de
vacunación, el horizonte analítico elegido es 10 años e incluye todos los
costos futuros asociados con los casos de FHA que ocurrirían en los 10 años
posteriores a la vacunación. Este horizonte analítico se seleccionó
considerando que la persistencia de anticuerpos neutralizantes contra el
virus Junín se ha detectado por más de 10 años posteriores a la vacunación.
Los costos de los resultados de salud se midieron utilizando el enfoque de
costos directos médicos y no médicos y los costos asociados a las pérdidas
productivas.
En cuanto a la opción del tratamiento con plasma inmune, el costo de este
tratamiento específico más el tratamiento soporte está incluido en todos los
casos, tanto en la opción de vacunación como en la de no vacunación. Es
27
decir, no solo los enfermos no vacunados reciben el tratamiento, las
personas que son internadas y que el médico considera tienen un cuadro
clínico y antecedentes epidemiológicos compatibles con un caso de FHA
aunque estén vacunadas, igualmente reciben el plasma inmune porque la
vacuna, si bien tiene una eficacia comprobada de 95,5 % no es del 100 %.
Hasta la fecha se han registrado alrededor de 14 casos de FHA entre
vacunados aunque todos han sido casos leves de la enfermedad, con una
evolución favorable.
Este análisis de decisión identifica a la vacunación ampliada como la de
mejor utilidad. Si bien el programa ampliado incrementa los costos en 5,73
millones de U$S respecto de la vacunación selectiva, resulta en la
prevención de 508 casos y 54 muertes (16).
28
Conclusión
El desarrollo de la vacuna contra la FHA - fuertemente influenciado por los
vaivenes políticos a lo largo de la historia - está alcanzando su máximo
logro que es su producción en la Argentina. Disponer de la vacuna nacional
permitirá extender la inmunización a menores de 15 años y a toda la
población en riesgo.
A pesar de ser una enfermedad de limitada importancia epidemiológica (ya
que al transmitirse de roedor infectado al hombre y no de hombre a hombre
el número de casos clínicos es bajo, de unos varios centenares por año en
las zonas endémicas) y con una mortalidad que si bien fue inicialmente
superior al 50 %, logró ser disminuida al 1 % por el tratamiento específico
con plasma inmune, el desarrollo de una vacuna fue considerado desde
1958 hasta hoy (aunque en forma interrumpida), un problema de prioridad
de la salud pública.
Esto es debido, en parte, a que la enfermedad durante los primeros 20 años
de aparición presentaba una media de 850 casos anuales, con una alta
letalidad (de un 50 % que fue disminuida luego al 30 % con la
normatización del tratamiento sostén). Actualmente es sabido que la
letalidad es de un 1 % cuando se aplica el tratamiento con plasma inmune,
pero esto solo es válido si se lo administra dentro de los primeros ocho días
de la enfermedad, pasados esos ocho días no tiene sentido hacer la
transfusión de plasma inmune ya que la letalidad no se modifica. Además la
disponibilidad de este tratamiento depende de la solidaridad de las personas
que se han curado de FHA y presenta todos los riesgos de la transfusión de
un hemoderivado.
Otra cosa que debe tenerse en cuenta y que es debida a características
epidemiológicas de la enfermedad es que dentro del área endémica, existen
las llamadas áreas históricas, que son aquellas en las cuales la enfermedad
estuvo presente pero luego la incidencia disminuyó mucho o casi a cero.
Entonces, transcurren unos diez años sin que se registren casos y luego la
enfermedad reemerge, y lo hace con un muerto, porque la gente piensa que
la enfermedad ha desaparecido y también los efectores de salud descuidan
el diagnóstico clínico precoz.
También pudo haber influido en esta toma de decisiones por parte de los
gobernantes sobre producir la vacuna, la presión ejercida por los habitantes
29
del área endémica, por ejemplo, actualmente existe un juicio, aún no
resuelto, debido a que una habitante de la localidad de Azul a la cual le fue
negada la vacuna (porque si bien Azul está dentro del área endémica, es
una zona de baja incidencia actualmente y no está prevista la vacunación
de esa gente hasta tanto no se cuente con la cantidad de dosis suficientes
para toda la población en riesgo) en el año 1998 interpuso acción de
amparo contra el Estado Nacional a fin de que se lo condene a cesar en la
omisión a la falta de provisión de la vacuna Candid I.
Es importante remarcar que la producción a gran escala de esta vacuna es
un emprendimiento tecnológicamente único en su tipo en nuestro país. El
INEVH es la única institución en la Argentina que trabaja en toda la línea
tecnológica conducente a la obtención de vacunas virales para humanos a
virus vivo y atenuado. Este laboratorio está en condiciones de producir no
solo la vacuna contra la FHA sino también otras vacunas de este tipo que
actualmente no se producen en nuestro país.
Si bien la FHA por ser una zoonosis no podrá ser erradicada (para que ello
ocurra se tendría que romper la relación biológica y tendrían que
desaparecer las ratas) y aún con buenas coberturas de vacunación
deberemos esperar casos aislados y brotes pequeños, el desarrollo de la
vacuna es lo único que podría permitir abordar definitivamente el control de
esta endemia.
El momento de producir la Candid I es ahora o nunca ¿Qué sucedería si los
gobernantes decidieran que esta enfermedad, por presentar una baja tasa
de incidencia, no es un problema de prioridad pública y el desarrollo de la
vacuna en la Argentina dejara de ser subvencionado? Los esfuerzos y las
inversiones hasta el momento realizadas hubieran sido en vano y en un
lapso de diez años la enfermedad estaría nuevamente azotando a la
población con unos 850 casos anuales como hace 40 años atrás, o con 3500
casos como en el año 1964, produciéndole al Estado tratar a estos enfermos
un gasto mayor que el que hubiera significado la vacunación. Es cierto que
la letalidad sería menor que cuando apareció el virus Junín porque
actualmente existe un tratamiento específico, pero con muertes al fin, a
causa de una enfermedad contra la cual se sabe fue descubierta una vacuna
inocua, inmunogénica y eficaz, pero para la cual, al establecer un orden de
prioridades, el gobierno decidió no destinar fondos, por no causar la
30
cantidad de muertes suficientes como para que tal decisión fuera
justificable.
31
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contra la Fiebre Hemorrágica Argentina, Pergamino, Provincia de Buenos
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Opinión Nº596
Otra fuentes consultadas no citadas:
- Glosario de auditoría en Salud. Disponible en:
http://www.gerenciasalud.com/art09.htm