Tipificación HLA: aplicacionesModulo inmunología para becados de nefrología Octubre 2014

Dra Susana Elgueta Miranda

N Engl J Med 2000, 343(10)

REPRESENTACION ESQUEMATICA REGION HLA

HLA EXTENDIDO

HLA

EXTENDIDO

Genes HLAGenes de RIGenes no HLA

PolimórficoDiversoRedundante

Desequilibrio de unión oligamiento

SEM’ 2011, 2008

Genes del CMH y sus funciones

Genes del CMH clase I y II

SEM’ 2011

N Engl J Med 2000, 343(10)

MOLECULAS HLA SON RESTRICTIVAS PEROFLEXIBLES

Clase I: P2 y P9 (P8)Clase II: P1, P4, P6 y P9

Usos de la tipificación HLA

• Estudio de poblaciones-antropología• Estudio de paternidad: ha sido reemplazado por

estudios de microsatelites• Abortos recurrentes• Asociación con enfermedades: riesgo,

pronóstico• Reacciones transfusionales• Trasplante de órganos y tejidos

Estudios de HLA poblacional y Antropologia

HLA como marcadores poblacionales. Han ayudado a aclarar hipótesis sobre los primeros asentamientos

humanos, los intercambios y las migraciones Los estudios de HLA en primates facilitan el rastreo de la evolución

del hombre: el hallazgo de marcadores comunes para el HLA 11 establece eslabones entre las dos especies.

Los estudios de frecuencias alélicas de HLA permiten construir árboles filogenéticos que muestran la divergencia o las relaciones poblacionales

Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica) vol.38 n.1-2 San José Jan. 2003

Figure 1. A schematic overview of the extended human leukocyte antigen (HLA) complex, encompassing the lymphotoxin alpha (LTA), tumor necrosis factor (TNF) and leukocyte specific

transcript -1 (LST1) genes on chromosome 6 (6p21.3).

Ovsyannikova IG, Vierkant RA, Pankratz VS, Jacobson RM, et al. (2010) Extended LTA, TNF, LST1 and HLA Gene Haplotypes and Their Association with Rubella Vaccine-Induced Immunity. PLoS ONE 5(7): e11806. doi:10.1371/journal.pone.0011806http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0011806

Phylogenetic analysis of the distributions of HLA-DR,DQ haplotypes in 20 populations

Homo Sapiens is an Evolving Species: Origins of the Austronesians http://epress.anu.edu.au/austronesians/austronesians/mobile_devices/ch09s05.html

Genetic causes◦ Aneuploidy◦ Somatic◦ Sex chromosome◦ Mendelian disorders◦ Multifactorial disorders◦ Parental chromosomal abnormalities (translocations)◦ Chromosomal inversions

Anatomic causes◦ Uterine mullerian anomaly◦ Uterine septum (the anomaly most commonly associated with pregnancy loss)◦ Hemiuterus (unicornuate uterus)◦ Bicornuate uterus◦ Diethylstilbestrol-linked condition◦ Acquired defects (eg, Asherman syndrome)◦ Incompetent cervix◦ Leiomyomas◦ Uterine poly

Infectious causes

Environmental causes◦ Smoking◦ Excessive alcohol consumption◦ Caffeine

Endocrine factors◦ Diabetes mellitus◦ Antithyroid antibodies◦ Luteal phase deficiency

Hematologic disorders

Causas de aborto recurrente

Immunologic causes◦ Autoimmune causes◦ Alloimmune causes

HLA-G Menor polimorfismo que otras moleculas HLA-I

2013: 50 alelos HLA-G / 16 proteinas

Distribución restringidaEn interfase materno fetal del trofoblasto. Con expresión disminuida en pre eclampsia y en aborto recurrente.Expresión en cornea, timo, precursores eritroides y endotelialesExpresión ectópica en infecciones virales, Ca, Tx, enfermedades inflamatorias y autoinmunes

Gen inducible por stress.

HLA-Gii

IL-10 (anti inflamatoria e IS) se correlaciona con expresiónHLA-G

Traspaso de HLA-G de una celula a otra por tragocitosis

Efecto protector o dañinoEfecto inmunomodulador por interaccion con R de celulas inmunes: LILRB1, LILRB2, KIR2DL4: induce apoptosis de LTCD8 activadas, modula actividad de cel NK y cel dendriticas, bloquea respuesta de aloLT c, induce proliferacion de LT reg (LTCD4+CD25+FoxP3+) y otros LT, inhibe proliferacion de LTc sin inducir apoptosis

2014 E Alegre et al

Actividad inmunomoduladora de célula dendritica-10

HLA y enfermedad

• Enfermedades autoinmunes• Infecciones• Reacciones alérgicas a drogas

RIESGO / PRONOSTICO

• Respuesta a vacunas

Asociación HLA con enfermedades monogénicas ypoligenicas

ENFERMEDADES ASOCIADAS A HLA

• ENFERMEDAD DE BEHÇET’S HLA-B51• ESPONDILITIS ANQUILOSANTE HLA-B27• D MELLITUS TIPO 1 HLA-DR3

HLA-DR4HLA-DQ8

• ARTRITIS REUMATOIDE HLA-DR4• DERMATITIS HERPETIFORME HLA-DR3• PENFIGO VULGAR HLA-DR4• MIASTENIA GRAVIS HLA-DR3 HLA-B8• ESCLEROSIS MULTIPLE DR2• NARCOLEPSIA HLA-DQB1*0602/ DQA1*0102• ENFERMEDAD CELIACA HLA-DQB1*0201/ DQA1*0501

Reacciones cutáneas severas asociadas a drogas

HLA-B15 y reacción a Carbamazepina

Figure 1 CD at-risk DQ heterodimers encoded by different combinations of DQA1 and DQB1 alleles.

Journal of Biomedical Science 2012, 19:88

Riesgo bajo

Riesgo muy bajo

Riesgo de Enf Celiaca según haplotipo HLA

HLA-B27:05 y B27:09

HLA-B27 Y ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

Alelos HLA-B27

HLA- B27 y Espondiloartritis Anquilosante

• B27 no plegado en el RE• Expresión aberrante de dimeros MHC I lleva a una interaccion diferente con NK. • Variantes de aminopeptidasa1 afectan el procesamiento y vias de presentacion del peptido en el

RE• Defecto en la regulacion del gen IFN se ha sugerido• Proteina no plegada esta asociada a aumento IFN

HLA-B27 asociados a EAA B27 no plegado en el RE Unión mayor a chaperonas Expresión aberrante de dimeros MHC I

lleva a una interaccion diferente con NK. Variantes de aminopeptidasa1 afectan el

procesamiento y vias de presentaciondel peptido en el RE

Degradación proteosomica de cadena pesada

UPR (unfolding protein reaction) asocia a upregulacion IFN, IL-23 (inflamación)

PRR=pattern recognition receptors (ej TLR)UPR=unfolding protein reaction

Asociación de HLA y HIV

HLA y transfusiones• TRALI: daño pulmonar agudo relacionado con transfusiónEn muestras frescas de donante(s):Ac citotoxicos a-HLA clase I y IIAc no citotoxicos a-HLA clase I y IIAc a- granulocitos (HNA)Si es positivo efectuar tipificación HLA y HNA

• Reacción severa febril no hemolitica: contaminación bacteriana y citoquinas en el producto y menos frecuente por Ac en el R

Ac anti HLA clase I y IIHNAHPA

• Refractariedad a transfusion plaquetaria: Ac HPA y raro por a-HLA

HLA y trasplanteOrgano/ Tejido HLA a-HLA

Riñón + +Corazón - +Pulmón - +Hígado - -PHP + (indispensable) En haploidenticosCornea En alto riesgo -

Trasplante renal: match HLA ( o MM) se utiliza en asignación injertosImportante conocer HLA de Don y Receptor para interpretación anticuerpos

pre y post trasplante

Trasplante corazón/ pulmón: XM prospectivo/ retrospectivoXM virtual es posible en determinadas condiciones

Efecto de la compatibilidad HLA

• Menos formación de anticuerpos

• Menos aloreactividad vía directa por LT CD4+ en compatibilidad DR

• Menos epitopes de alopeptidos para estimular LTHpor vía indirecta

• Favorece la actividad de nLTreg (LT regulador natural) restringido por auto MHC-II y generación de iTreg (LT regulador inducido).

serologia

Efecto del MM HLA del primer trasplante, en la sensibilización y retrasplante

Efecto del MM HLA del primer trasplante, en la sensibilizacion y retrasplante

Foster

Población pediátrica, no sens, sobrevida a 5 años

Efecto de MM HLA A+B+DR en muerte con injerto funcionante

Edad del donante y MM HLA en receptores pediátricos

Impacto de MM DRB1-alleles

Mismatches a nivel de aminoacidos

Sobrevida de injerto de MM taboo y MM aceptable

SOBREVIDA INJERTO SEGÚN MM HLA-A

Transplantation 2003, 75(3): 418-420

Tipificación HLA. Compatibilidad

En discusión el nivel al cual la compatibilidad HLA es beneficioso y operativo

Antígenos y subtipos (Clase II+I)Familia de alelosAlelosTripletes (Matchmaker)Epletes (Matchmaker)

Tipificación HLA en ISP

• Trasplante de órganos y tejidos:Tx renal / PHPTx corazón, pulmónMatch/MM y definir ADE

• Asociación con enfermedades:B27/ A29 / DQ/ DR-DQ

• Reacciones transfusionales

Gracias