TimoEl timo es un órgano bilobulado que està situado en el

mediastino anterior, por arriba del corazón y por delante de los grandes vasos. Deriva bilateralmente de la tercera (o a

veces también la cuarta) bolsa faríngea. Durante el desarrollo embrionario el epitelio endodèrmico faríngeo se invagina y el rudimento tìmico crece caudalmente como una prolongación tubulardentro del mediastino del tórax. El extremo de avance prolifera y al final pierde la conexión con el epitelio faríngeo.

Cèlulas madre linfoides multipotenciales (CFU-L) de la mèdula òsea cuyo destino es convertirse en linfocitos T

inmunocompetentes ivaden el rudimento epitelial y ocupan los espacios entre las células epiteliales de manera que el

timo se transforma en un órgano linfoepitelial.

En el momento del nacimiento el timo está completamente formado y es funcional. Persiste como un órgano grande màs

o menos, alcanzando un peso absoluto de 30-40 hasta el momento de la pubertad, cuando la proliferación y la

diferenciación de los linfocitos T se reducen y la mayor parte del tejido linfático es reemplazada por tejido adiposo

(involución). El timo puede ser reestimulado en situaciones en las que se necesite una proliferación rápida de los

linfocitos T.

Organización histológica

El timo posee una fina cápsula de tejido conjuntivo laxo desde la cual se extienden tabiques o trabéculas hacia el interior del parénquima del órgano. La cápsula y las trabéculas contienen vasos sanguíneos, vasos linfáticos eferentes (pero no aferentes) y nervios. Además de fibras colágenas y fibroblastos el tejido conjuntivo del timo contiene cantidades variables de plasmocitos, granulocitos, linfocitos, mastocitos, adipocitos y macrófagos.

Las trabéculas delimitan regiones del parénquima llamadas lobulillos tímicos, que más bien parecen casquetes de corteza sobre porciones del tejido medular más profundo, muy retorcido pero continúo.

El parénquima tímico contiene linfocitos T en desarrollo en una malla extensa formada por las células epiteliorreticulaes.

La porción externa del parénquima o sea la corteza tímica, es muy basófila en los cortes teñidos con H-E por la gran cantidad de linfocitos T en desarrollo que están muy juntos. Estos linfocitos T, también denominados timocitos, ocupan los espacios en una malla extensa de células epiteliorreticulares o reticuloepiteliales. Entre las células corticales también hay macrófagos dispersos. Los linfocitos T en desarrollo derivan de CFU-L que se originan en la mèdula òsea. Conforme avanza el desarrollo en el timo las células derivadas de las CFU-L atraviesan una seria de etapas evolutivas que se distinguen por la expresión de moléculas CD diferentes.

Las células epiteliorreticulares tienen características tanto de células epiteliales como de células reticulares. Proveen una armazón o estroma para los linfocitos T en desarrollo por lo tanto son los equivalente de las células reticulares y sus fibras reticulares asociadas de los otros tejidos y órganos linfáticos. Sin embargo, el timo carece de células reticulares del tejido conjuntivo y de sus fibras. Las células epiteliorreticulares exhiben ciertas características distintivas de los epitelios, como las uniones intercelulares y los filamentos intermedios.

Se reconocen seis tipos de células epiteliorreticulares según su función: tres tipos en la corteza y tres en la médula.

En la corteza están los tipos siguientes:

Células epiteliorreticulares de tipo I, que están ubicadas en el límite entre la corteza y la cápsula de tejido conjuntivo así como en el límite entre el parénquima cortical y las trabecular. También rodean la abvertida de los vasos sanguíneos corticales. En esencia, las células epiteliorreticulares de tipo I sirven para separar el parénquima tímico del tejido conjuntivo del órgano. La zonulae occludentes entre estas células son un reflejo de su función como barrera que aísla los linfocitos T en desarrollo del tejido conjuntivo del timo, es decir la cápsula, las trabéculas y el tejido conjuntivo perivascular.

Células epiteliorreticulares de tipo II, que están situadas en la corteza, con el MET se pueden ver maculae adherentes (desmosomas) que unen las largas prolongaciones citoplasmáticas contienen filamentos intermedios abundantes. A causa de sus prolongaciones, estas células tienen forma estrellada. Poseen un núcleo grande que se tiñe pálidamente con H-E por su eucromatina abundante. Las células del tipo II compartimentan la corteza en regiones aisladas para los linfocitos T en desarrollo. A diferencia de las células del tipo I, las células del tipo II expresan moléculas del MHC I y del MHC II, que participan en la educación de los timocitos.

Células epiteliorreticulares de tipo III, que están ubicadas en el límite entre la corteza y la médula. El MET permite detectar zonulae occludentes entre las prolongaciones citoplasmáticas laminares de células contiguas. Al igual que las células del tipo I, las células epiteliorreticulares del tipo III crean una barrera funcional, en este caso entre la corteza y la médula. Con las células del tipo II, poseen moléculas del MHC I y del MHC II.

Macrófagos, que están en la corteza tiene a cargo la fagocitosis de los linfocitos T que no cumplen con las exigencias de la educación timocitica. Estos linfocitos T están programados para morir antes de abandonar la corteza. Alrededor del 98% de los linfocitos T sufren esta apoptosis y luego son fagoscitados por los macrófagos. Los macrófagos de la corteza son difíciles de identificar en los preparados teñidos con H-E pero la reacción del PAS permite verlos con facilidad porque tiñe sus numerosos lisosomas grandes. A causa de esta propiedad tintorial se dice que los macrófagos son PAS positivos.

Aunque las células epitelio reticulares de la corteza tìmica desempeñan un función importante en el desarrollo de los linfocitos T inmunocompetentes, varios datos recientes indican que los linfocitos T en las distintas etapas de la diferenciación

controlan la microarquitectura de las células epiteliorreticulares tìmicas, un fenómeno llamado intercomunicación”. En consecuencia durante el desarrollo de las células T tanto estas células como las células epiteliorreticulares ejercen influencia unas sobre otras.

La medula tìmica, o sea la porción interna o profunda del parénquima, contiene una gran cantidad de células epiteliorreticulares y linfocitos T agrupados laxamente. La medula se tiñe con menos intensidad que la corteza porque, al igual que los centros germinativos de los nódulos linfáticos, contiene principalmente linfocitos grandes. Estos linfocitos tienen núcleos pálidos y cuantitativamente más citoplasma que los linfocitos pequeños. Al igual que la corteza, la médula posee tres tipos de células epiteliorreticulares:

Células epiteliorreticulares de tipo IV, que están situadas entre la corteza y la médula cerca de las células de tipo III. Poseen prolongaciones laminares con zonulae occludentes entre células del tipo IV contiguas así como entre estas y las células del tipo IIII. En cooperación con las células de tipo III crean la barrera a la altura del límite corticomedular.

Células epiteliorreticulares de tipo V, que se distribuyen por toda la médula. Como ocurre con las células del tipo II de la corteza, las prolongaciones de las células contiguas están unidad por desmosomas para proveer la armazón celular de la médula y para compartimentar grupos de linfocitos. Sus núcleos contrastan mucho con los núcleos de los linfocitos que se tiñen con gran intensidad.

Células epiteliorreticulares de tipo VI, que forman la característica más típica de la médula tímica, los corpúsculos de hassall o córpusculos tímicos. Los corpúsculos tímicos son masas aisladas de células epiteliorreticulares del tipo VI muy juntas, dispuestas concéntricamente, que exhiben núcleos aplanados. Los estudios de estas células con el MET permiten la detección de gránulos e inclusiones lipídicas en el citoplasma. Las células están unidas por medios de desmosomas. En el centro de un corpúsculo tímico pueden hallar indicios de queratinización, lo cual no es sorpresa dado que estas células derivan del epitelio faríngeo. Los corpúsculos tímicos son compontens multicelulares activos desde el punto de vista antigénicos y exclusivos de la mèdula del timo. Aunque su función no se conoce bien, se cree que los corpúsculos de las halladas en el tejido conjuntivo laxo; donde es delgada puede contener sólo fibras reticulares y fibroblasticas ocasionales..

Timo

El timo es el órgano linfático primario de los linfocitos T.

Desarrollo

En los niños y en los adultos el timo se encuentra en la región antesuperior del tórax, por arriba del corazón. Se origina en el epitelio endodérmico ventral de las terceras bolsas faríngeas, derecha e izquierda. Este epitelio se disgrega y forma el esqueleto (la estroma) epitelial del timo, cuyas células están unidas por desmosomas. A partir del tercer mes de vida embrionaria la estroma es invadida por linfocitos T provenientes de la medula ósea. En la formación de la estroma, que desempeña un papel importante en el desarrollo del órgano, también participan células de las cresta neurales. El órgano se encuentra hendido por tabiques de tejido conjuntivo que provienen de la superficie, de modo que en los cortes da la impresión de estar divididos en lobulillos. Sin embargo, el timo es un órgano unificado. En la cúspide de su desarrollo, la pubertad, el timo pesa entre 35 y 50 g.

Timo infantil

El tejido del timo infantil se divide en una corteza externa y una medula interna. En la corteza los linfocitos T están muy hacinados mientras que en la médula están distribuidos en forma relativamente más laxa.

Corteza

El tejido fundamental de la corteza está compuesto por células epiteliales de origen ectodérmico que emiten prolongaciones, están unidas por desmosomas (células epiteliales “reticulares”, células retiloepiteliales o cellulas epiteliorreticulares) y forman una lámina epitelial limítrofe en la superficie del órgano. Las células epiteliales contienen abundantes filamentos de citoqueratina y cumplen un papel en la diferenciación de los linfocitos T, que ocupan totalmente los espacios entre ellas.

Las células epiteliales poseen proteínas MHC de las clases I y II en su membrana y sintetizan las hormonas timopoyetina y timosina. En toda la corteza y también en la medula hay muchos macrófagos que participan en la diferenciación de los linfocitos T. Con frecuencia están concentrados en la profundidad de la corteza, donde también comienzan a aparecer células dendríticas. En el timo aparecen algunas células musculares estriadas que por lo general muestran signos de degeneración y cuyas miofibrillas suelen estar desordenadas en el citoplasma. Es probable que deriven de las células epiteliorreticulares o de las células de las crestas neurales. En el timo de los reptiles y las aves estas células musculares representan un hallazgo frecuente.

Médula

La medula contiene linfocitos T maduros, células dendríticas, macrófagos y células epiteliales de origen endodérmico. En la médula estas últimas tiene tendencia a formar grupos y a organizarse en espirales. Estos grupos celulares reciben el nombre de corpúsculos de Hassal. Son de tamaños diversos y en su interior están compuestos por aglomeraciones de células epiteliales cornificadas en proceso de degeneración. En los niños los corpúsculos de Hassall son relativamente pequeños, mientras que en los adultos claramente más grandes. Su función no se conoce.

Vasos sanguíneos

Hay vasos sanguíneos grandes que transcurren por los tabiques de tejido conjuntivo hacia la profundidad del órgano hasta el límite n entre la corteza y la medula desde donde por ramificación y en pequeña cantidad se introducen en el tejido medular e irrigan tanto la medula como la cortez. Es el limite entre la corteza y la medula también hay vénulas a travez de las cuales los linfocitos se introducen en el tejido timico o lo abandonan.

Barrera hematotìmica. La llamada barrera hematotìmica esta particularmente desarrollada en la región de la corteza e impide la entrada de los antígenos extraños. La barrera esta compuesta por el endotelio de la pared vascular, una delgada cubierta pervascular de tejido conjuntivo y una capa cerrada o hermética de las células epiteliales tìmicas que està en continuidad con la capa cerrada de células epiteliales timicas de la superfice del órgano. Los capilares y las vénulas de la mèdula son permeables a los antígenos transportados por la sangre.

Diferenciación de los linfocitos T

En una etapa temprana del desarrollo las células precusoras de los linfocitos T, que se originan en la medula òsea y aùn no expresan el complejo receptor del linfocito T (al cual, además del receptor antigénico, también pertenecen CD· y CD4 o CD8 colonizan la zona externa de la corteza timica. Su maduración ocurre bajo la influencia de las células epiteliales timicas corticales (ectodérmicas), las cuales expresan proteínas MHC tanto de clase I como de clase II. Los péptidos señalizadores y los factores de crecimiento de las células epiteliales timicas corticales conducen a una multiplicación rápida de las células precursoras. En la zona central de la corteza timica se

convierten en células relativamente grandes (blastos) que son positivas dobles) y comienzan a expresar el receptor del linfocito T (con una gran cantidad de sitios de fijación antigénica diferentes). Ahora estas células aprenden a diferenciar entre elo propio y lo no propio, pero deben aprender a reconocer lo propio sin atacarlo (con la ayuda de configuraciones moleculares propias presentadas por proteínas MHC de clase I). asi se someten a un complicado proceso de selección de dos pasos:

En el primer paso los linfocitos T que reconocen las proteínas MHC sobreviven; todos los demás son eliminados por apoptosis. En esta selección positiva desempeñan un papel importante las células epiteliales timicas corticales (células epiteliorreticulares corticales).

En el segundo paso los linfocitos T que reaccionan contra lo propio, es decir que lo atacan, son eliminados por apoptosis y una fagocitosis ulterior por los macrófagos. En esta selección negativa cumplen un papel importante las células dentricas.

El timo esta compuesto por dos poblaciones celulares fundamentales: las células epiteliales tìmicas (aveces llamadas células de la estroma) y los linfocitos del timo (linfocitos T o con frecuencia, también llamados timocitos)

Entre las células epiteliales timicas se encuentran:

1. Las células epiteliales que forman la superficie del órgano, incluidos los limites de las trabéculas y de los espacion perivasculares.

2. Las células epiteliales corticales, ubicadas en la corteza del órgano, que son de origen ectodérmico.

3. Las células epiteliales medulares, situadad en la medula, que son de origen endodérmico y puede transformase en corpúsculos de Hassal.

4. Otras células importantes en el timo son los macrófagos y las células dendríticas. Los macrófagos yse encuentran tanto en la corteza como en la medula y fagocitan los timocitos destruidos por apoptosis en el proceso de selección clonal. Las células dendríticas se originan en la mèdula òsea y en el timo se encuentran en la mèdula.

los linfocitos timicos aparecen en etapas diversas de su maduración. Los linfocitos T inmaduros –linfocitos T negativos dobles-alcanzan la corteza del timo a través de la sangre y proliferan en una zona cercana a la superficie. Los linfocitos T positivos dobles (CD4+CD8) se encuentran en la zona central de la corteza timica, donde entran en contacto con células epiteliales corticales que tienen en si superficie moléculas MHC-I y MHC-II, las que cumplen un papel decisivo en la selección clonal. Las células que son solo CD4-positivas o CD8-positivas (linfocitos T positivos simples) se encuentran en la zona interna de la corteza y en la medula.

El 80-85% de los linfocitos T esta en la corteza mientras que solo el 15-20% se encuentra en la medula. Los linfocitos T apoptòsicos están en la corteza.

Los linfocitos T sobrevivientes (alrededor del 10%) no reaccionan contra los antígenos “propios” (autotolerancia) y son CD4-positivos o CD8-positivos; se encuentran en la zona interna de la corteza y en la mèdula del timo. Son inmunocompetentes y pueden exportarse.

Después de la pubertad, producción de linfocitos T en el timo declina.

Timo del adulto

El timo del adulto esta atrofiado en gran parte. La involucion comienza con la pubertad y se mantiene durante toda la vida. La causa de la atrofia “pospuberal” no se conoce. La involucion se relaciona con el aumento de las hormonas sexuales. La corteza desaparece con lentitud. Siempre persisten restos de la mèdula y, en la mayoría de los casos, también de la corteza. En la vejez la medula suele consistir solo en cordones de las células epiteliales. El espacio generado por la atrofia senil se llena de tejido adiposo (cuerpo adiposo timico).