terapia sistémica de antimicrobianos en la osteomielitis

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  . Terapia sistémica de antimicrobianos en la osteomielitis Henry S. Fraimow, M.D. 1  ABSTRACT Diseñados adecuadamente los regímenes de antibióticos son fundamentales para el manejo de todas las etapas de la osteomielitis, aunque las metas de la terapia puede variar en diferentes etapas de la infección. La consideración más importante para la selección de los antibióticos es el espectrode acción. La vía de administración por vía intravenosa u oral es menos importante que los niveles de fármaco que se pueden conseguir en el sitio de la infección. La terapia ambulatoriaparenteral y el uso de agentes orales ha simplificado suministro de los regímenes de tratamiento a largo plazo. Hay pocosestudios de alta calidad que comparan los regímenes detratamiento específico o duración del tratamiento y la s reco mendaciones de las drogas y la duración de la terapia con antibióticos se basan en opiniones de expertos, series de casos, y las extrapolaciones de modelos animales. Por vía intravenosa b-lactámicos son el tratamiento de elección para el Staphylococcus aureus meticilino-susceptibles, pero también hay opciones orales disponibles. La vancomicina ha sido el tratamiento de elección  para Staphylococcus aureus resistente ameticilina o steomielitis, pero hay varios nuevos agentesparenteral y oral para el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a meticilina incluyendo linezolid y la daptomicina. La rifampicina en combinación con otros agentes por estafilococospueden aumentar las tasas de curación, especialmente para lasasociadas a dispositivos de infecciones. Las fluoroquinolonaso rales y parenterales agentes b-lactámicos se  puede utilizarpara el tratamiento de la osteomielitis gramnegativo s, pero la resistencia cada vez mayor ha complicado la gestión de estas infecciones.  KEYWORDS: Osteomielitis, Staphylococcus aureus osteomielitis,Staphylococcus aureus resistente a meticilina, antibiótico ambulatorio terapia parenteral, las fluoroquinolonas  La terapia antimicrobiana efectiva es un componente esencial de la mayoría de los regímenes de tratamiento curativo para la osteomielitis. En el estadio 1 osteomielitis, tales como la osteomielitis aguda medular de los huesos largos o vértebras, orientado de forma adecuada la terapia antimicrobiana a solas con la realización de otros medidas terapéuticas pueden ser adecuadas para lograr la erradicación de organismos infecciosos y la cura de la infección. Sin embargo, el control exitoso de la mayor fase aguda y la osteomielitis crónica generalmente requiere una combinación de terapia antimicrobiana dirigida a erradicar los microorganismos infectantes e intervenciones quirúrgicas para el desbridamiento de tejido necrótico y desvitalizado, drenaje de abscesos, y la eliminación de hardware infectados y otros material protésico. PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA DE INTERÉS PARA LOS ANTIMICROBIANOS INFECCIÓN DE LOS HUESOS. Definición de los objetivos de la terapia antimicrobiana óptima elección de los agentes antimicrobianos depende de los objetivos generales del régimen de tratamiento. Cuando el objetivo es curar la infección o el logro de una remisión a largo plazo, la terapia con antibióticos debe ser optimizado con respecto a la elección 1 University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, Division of Infectious Diseases, Cooper University Hospital, Camden, New Jersey. Address for corre spondence and reprint requests: Henry S. Fraimow, M.D ., Division of Infectious Diseases, Cooper University Hospital, 401 Haddon Avenue, Room 274, Camden,  NJ 08103 (e-mail:  fraimow-henry @cooperhealth.edu). 90 Osteomyelitis; Guest Editors, Christopher J. Sa lgado, M.D., and  Lawrence B. Colen, M.D. Semin Plast Surg 2009;23:90   99. Copyright # 2009 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA. Tel: +1(212) 584-4662.  DOI 10.1055/s-0029-1214161. ISSN 1535-2188. 

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Terapia sistémica de antimicrobianosen la osteomielitis Henry S. Fraimow, M.D.

ABSTRACT 

Diseñados adecuadamente los regímenes de antibióticos son fundamentales para elmanejo de todas las etapas de la osteomielitis, aunque las metas de la terapia puede variar endiferentes etapas de la infección. La consideración más importante para la selección de losantibióticos es el espectrode acción. La vía de administración por vía intravenosa u oral es menosimportante que los niveles de fármaco que se pueden conseguir en el sitio de la infección. Laterapia ambulatoriaparenteral y el uso de agentes orales ha simplificado suministro de losregímenes de tratamiento a largo plazo. Hay pocosestudios de alta calidad que comparan losregímenes detratamiento específico o duración del tratamiento y las recomendaciones de lasdrogas y la duración de la terapia con antibióticos se basan en opiniones de expertos, series de

casos, y las extrapolaciones de modelos animales. Por vía intravenosa b-lactámicos son eltratamiento de elección para el Staphylococcus aureus meticilino-susceptibles, pero también hayopciones orales disponibles. La vancomicina ha sido el tratamiento de elecciónpara Staphylococcus aureus resistente ameticilina osteomielitis, pero hay varios nuevosagentesparenteral y oral para el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente ameticilina incluyendo linezolid y la daptomicina. La rifampicina en combinación con otrosagentes por estafilococospueden aumentar las tasas de curación, especialmente para lasasociadas adispositivos de infecciones. Las fluoroquinolonasorales y parenterales agentes b-lactámicos sepuede utilizarpara el tratamiento de la osteomielitis gramnegativos, pero la resistencia cada vezmayor ha complicado la gestión de estas infecciones. 

KEYWORDS: Osteomielitis, Staphylococcus aureus osteomielitis,Staphylococcusaureus resistente a meticilina, antibiótico ambulatorio terapia parenteral, lasfluoroquinolonas  

La terapia antimicrobiana efectiva es un componente esencialde la mayoría de los regímenes de tratamiento curativo parala osteomielitis. En el estadio 1 osteomielitis, tales como laosteomielitis aguda medular de los huesos largos o vértebras,orientado de forma adecuada la terapia antimicrobiana a solascon la realización de otros medidas terapéuticas pueden seradecuadas para lograr la erradicación de organismosinfecciosos y la cura de la infección. Sin embargo, el controlexitoso de la mayor fase aguda y la osteomielitis crónicageneralmente requiere una combinación de terapiaantimicrobiana dirigida a erradicar los microorganismos

infectantes e intervenciones quirúrgicas para eldesbridamiento de tejido necrótico y desvitalizado, drenaje deabscesos, y la eliminación de hardware infectadosy otros material protésico. 

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIADE INTERÉS PARA LOSANTIMICROBIANOS INFECCIÓN DE LOSHUESOS. Definición de los objetivos de la terapiaantimicrobiana óptima elección de los agentesantimicrobianos depende de los objetivosgenerales del régimen de tratamiento. Cuando el

objetivo es curar la infección o el logro de unaremisión a largo plazo, la terapia con antibióticosdebe ser optimizado con respecto a la elección

1University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert WoodJohnson Medical School, Division of Infectious Diseases, CooperUniversity Hospital, Camden, New Jersey. 

Address for correspondence and reprint requests: HenryS. Fraimow, M.D., Division of Infectious Diseases, CooperUniversity Hospital, 401 Haddon Avenue, Room 274, Camden,NJ 08103 (e-mail: [email protected]). 

90 

Osteomyelitis; Guest Editors, Christopher J. Salgado, M.D., and Lawrence B. Colen, M.D. 

Semin Plast Surg 2009;23:90 – 99. Copyright # 2009 by ThiemeMedical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001,USA. Tel: +1(212) 584-4662. DOI 10.1055/s-0029-1214161. ISSN 1535-2188. 

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del agente específico (s), vía deadministración, frecuencia dedosificación y duración del tratamiento. Lasopciones de tratamiento puede ser diferentecuando el objetivo es la supresión de unainfección no erradicable. La infección puede

ser no erradicable a causa de sitio y laextensión de la infección por factores delhuésped, que limitan las opciones detratamiento, o la presencia de un patógenoaltamente resistente a los antibióticos. Estadiscusión se centrará principalmenteen regímenes antimicrobianos curativos.

Espectro de actividad del agente

antimicrobiano

¿El único parámetro más importante en la

selección de un agente antimicrobiano para el

tratamiento de la infección ósea es su

espectro de actividad: es la droga activa

contra el patógeno específico? Pruebas de

susceptibilidad estándar proporcionan datos in

vitro para evaluar una combinación particular

"drogas-erro", y generalmente falta de

susceptibilidad in vitro se correlaciona con

fracaso clínico. Sin embargo, la susceptibilidadsegún lo determinado por la concentración

inhibitoria mínima (CIM) o pruebas de difusión

de disco no necesariamente predice éxito

clínico. Interpretaciones de susceptibilidad se

basan en niveles de suero alcanzable, y estos

pueden diferir significativamente de niveles

alcanzables en el hueso que rodea el

tejido. En las muestras de hueso sano

eliminados en cirugía, niveles de cefazolina yotras cefalosporinas pueden variar de 10 a

20% de los niveles de suero, y pueden ser

incluso inferiores en tejidos enfermos con

mala perfusión vascular. Las drogas también

difieren en la capacidad de penetración de

biopelicula o función en el pH específico y

oxidativo microambiente donde se produce la

infección. Los organismos, especialmente las

infecciones crónicas más, también puede ser

lenta replicación o en fase de crecimiento de

cerca de papelería y así menos sensible a

muchas clases de agentes

antimicrobianos. Toda la información

relacionada con la actividad de los diferentesagentes ha sido extrapolarse a partir de

modelos animales bien establecidos, pero sigue

habiendo escasez de experiencia clínica

publicada en seres humanos con muchos de

los nuevos agentes antimicrobianos e incluso

algunos de los fármacos más antiguos. 3 , 4 , 5 El

mecanismo de la actividad de un agente

antimicrobiano y si es bactericida (letal) o

bacteriostáticos (inhibitoria) in vitro no es tan

importante para un tratamiento exitoso de

osteomielitis como para otras infecciones

difíciles de erradicar, como la endocarditis

bacteriana. Sin embargo, las propiedades

farmacodinámicas (es decir, la relación entre la

concentración de drogas y la actividad contra el

organismo de destino con el tiempo) de un

antibiótico y la relativa facilidad de selección de

mutantes resistentes a los antimicrobianos para

diferentes agentes son parámetros teóricos que

pueden ser importantes en la selección de

antibiótico.

Vía de administración

El objetivo de la administración de la terapia

antimicrobiana es optimizar la actividad

antimicrobiana en el sitio de la infección. En

general, también esto correlaciona con nivelesséricos alcanzables de drogas, aunque hay

algunas excepciones donde volumen de

distribución de un fármaco es grande y las

concentraciones de drogas en los tejidos

podrán exceder los niveles alcanzables en

suero. La vía de administración es mucho

menos importante que si se pueden lograr

niveles de tejidos y sangre deseada, así

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medicamentos con buena a excelente

biodisponibilidad oral como fluoroquinolonas y

linezolid pueden darse por vía oral o enteral

en pacientes con tractos gastrointestinales

funcionales.  7 , 8 , Que varios estudios han

demostrado que la equivalencia de elegido

adecuadamente agentes orales en

comparación con terapia parenteral. 8 , 9 Para el

paciente, la terapia oral tiene ventajas de

sencillez y comodidad, especialmente para los

regímenes de tratamiento prolongado y evita

los riesgos de los catéteres intravenosos y

genera mayores costos asociados con la

terapia parenteral a largo plazo. Para algunos

agentes con formulaciones orales y

parenterales, especialmente las penicilinas y

cefalosporinas, terapia parenteral brinda

mucho mayores niveles de suero, o puede ser

mejor tolerada que las altas dosis orales

necesarias para alcanzar los niveles de suero

de destino. Muchos antimicrobianos

importantes, incluyendo el amplio espectro

cefalosporinas, vancomicina, aminoglucósidos

y carbapenems, sólo se pueden entregar por

vía intravenosa. Los agentes con

bioequivalencia parenteral y oral se enumeran

en la tabla 1. Una evolución muy importante

en el cuidado de la salud ha mejorado en la

entrega de la terapia antimicrobiana parenteral

a largo plazo. 10 La disponibilidad de opciones

de acceso por vía intravenosa a largo plazotales como catéteres centrales insertados

periféricamente ha simplificado el proceso de

entrega de antibiótico. La proliferación de

servicios de infusión ambulatoria ahora

permite pacientes reciban tratamiento

supervisado adecuadamente en casa o en los

centros de infusión en lugar de en los

hospitales de cuidados agudos o

intermedio. Cuestiones sociales y de seguros

podrán barreras para organizar la terapia

intravenosa para pacientes

ambulatorios. Tratamiento de la infección ósea

y conjunta es la segunda más común indicación

de terapia antimicrobiana intravenosa para

pacientes ambulatorios. Además de las

principales consideraciones del espectro de

acción y toxicidad para la elección de agentes

antimicrobianos, otros factores como los costos

de las drogas y la conveniencia del régimen

tratamiento debe considerarse (por ejemplo,

frecuencia de dosificación, necesidad de

monitoreo de laboratorio).

Lecciones de modelos animales de

terapia antimicrobiana en osteomielitis

Gran parte del actual enfoque osteomielitis se

basa en modelos de infección animal. Los más

empleados son variaciones del conejo

Staphylococcus aureus  modelo desarrollado

por Norden y colegas en la década de

1960. 11 Más recientemente desarrollado oveja,

cabra y perro animal grande modelos permiso

de manipulación de parámetros quirúrgicos, así

como evaluación de terapia antimicrobiana. Los

modelos animales han contribuido al

entendimiento de revascularización y la

remodelación de hueso que se producen

después de la infección y desbridamiento y han

demostrado la eficacia de agentes tales como

clindamicina y rifampicina con combinaciones

en infecciones por S. aureus .  11 , 12 Sin embargo,

algunos medicamentos son tóxicos en modelos

animales, y para otros existe una pobre

correlación entre los datos de animales y

experiencia clínica. Por ejemplo, la vancomicina

le fue mal en los modelos de conejo pero ha

sido utilizada con éxito en muchas de las

infecciones humanas.12 

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Tabla 1. Antimicrobianos comúnmente utilizados para el tratamiento de osteomielitis, vía de administración y dosisPara que una dosificación Oral es bioequivalentes dosificaciónParenteral de antimicrobianos Drogas  Clase  Dosis intravenosa usual  Dosis Oral usual Ciprofloxacina Fluoroquinolona 400 mg q 12 h 750 mg q 12 hLevofloxacino Fluoroquinolona 500 – 750 mg q 24 h 500 – 750 mg q 24 hMoxifloxacin Fluoroquinolona 400 mg q 24 h 400 mg q 24 hClindamicina Lincomicina largo mg q 8 h 300 – 450 mg q 6 hLINEZOLID No 600 mg q 12 h 600 mg q 12 hTrimetoprima-sulfametoxazol Sulfamidas 5-10 mg/kg q 24 h trimetoprima divide q 8 h; 1 Tableta de DS = 160 mg

Minociclina Tetraciclina 100 mg q 12 h 100 mg q 12 hMetronidazol Nitroimidazol 500 mg q 8 h 500 mg q 8 hRifampicina Rifamicina 600 mg q 24 h o 300 mg q 12 h 600 mg q 24 h o 300 mg q 12 hFluconazol Antimicótico Azol 400 mg q 24 h 400 mg q 24 hAntibióticos para que la terapia Oral es No Por lo general equivalente a dosificación Parenteral Agente parenteral  Clase  Dosis intravenosa usual  Alternativas orales Penicilina G Penicilina 3-4 millones unidades q 4-6 h Penicilina, amoxicilina* Nafcillin Penicilina 1 a 2 g q 4-6 h Dicloxacilina, Cloxacilina* Ampicilina Penicilina 2 g q 4-6 h Ampicilina, amoxicilinaAmpicilina-sulbactam Inhibidor de β-lactamasas 1.5 – 3 g q 6 h Ácido Amoxicillin – clavulanicCefazolina Cefalosporina de primera

generación2 g q 8 h Cephalexin, cefadroxilo* 

Antibióticos sólo está disponibles en forma Parenteral para terapia sistémica Clase  Agente  Dosis habitual  Clase  Agente  Dosis habitual Cefalosporina de amplio

espectro

Ceftriaxona 1 a 2 g q 24 h Glucopéptido Vancomicina 1 g q 12 h

Cefepima 1 a 2 g q 8 h Teicoplanin 400 mg q 24 h† Ceftazidima 2 g q 8 h Lipopeptide Eritromicina 6 mg/kg q 24 h

Monobactam Aztreonam 2 g q 8 h Glycylcycline Tigeciclina 50 mg q 12 hCarbapenem Imipenem 500 mg q 6 h Aminoglucósidos*  Gentamicina 5 mg/kg q 24 h

Meropenem 1 a 2 g q 8 h Tobramicina 5 mg/kg q 24 hErtapenem 1 g q 24 h Amikacina 15 mg/kg q 24 h

Inhibidores de β-lactamasas Ampicilina-sulbactam 1.5 – 3 g q 6 h Estreptogramina Quinupristina-dalfopristina

7,5 mg/kg q 8 h

Piperacilina-tazobactam 4,5 g q 6 h Asimismo Polimixina 2.5-5 mg kg−1día−1‡ *Otros agentes también utilizados. †No está disponible en los Estados Unidos. ‡Depende de la formulación: asimismo o sulfona de metano asimismo; divide q 8 h.

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Revisión de ensayos humanos de

antibióticos en el tratamiento de

osteomielitis

A pesar de la frecuencia con la cual los

médicos ver a pacientes con este

diagnóstico, existen relativamente pocos

estudios bien cocidos abordar la terapia

antimicrobiana óptima de osteomielitis. 3 , 4 No

hay directrices publicadas basadas en

pruebas que abordar exhaustivamente la

administración antibiótica de en

osteomielitis. Existen recomendaciones

limitadas para osteomielitis asociada con

infecciones de pie diabético y se están

desarrollando para osteomielitis asociada

prótesis juntas. 14 La mayoría había publicado

recomendaciones sobre drogas específicas y

vías de administración basadas en la opinión

de los expertos.1,5 

Los estudios iniciales para definir la duración

de la terapia de 4 a 6 semanas para la

mayoría de las formas de osteomielitis se

realizaron en la década de 1970 y

1980. 1 ,3 , 4 El cursos de tratamiento fueron

extrapoladas a partir de modelos animales al

evaluar revascularización ósea y curación

tras debridamiento y las prácticas clínicas

han no cambiado significativamente desde

entonces. Ha habido más de 100 ensayos

clínicos publicados de terapia antimicrobiana

de osteomielitis aguda y crónica en los

últimos 40 años, aunque la mayoría han sido

no comparativa de ensayos de agentes

individuales y han incluido sólo un pequeño

número de pacientes. 3 , 4 Una revisión

reciente por Lazzarini et al había evaluado

críticamente todos los ensayos

adecuadamente documentados de seis o

más pacientes publicaron desde 1968 hasta

el 2000, incluyendo 93 estudios de casi 2500

pacientes. 3 Sus principales conclusiones de

estos estudios eran limitadas: resultados en

aguda eran mejores que los de osteomielitis

crónica y terapia oral podría ser equivalente a la

terapia parenteral. La mayoría de los estudios

habían empleado 6 semanas de terapia, y lospocos estudios de los cursos prolongados de

hasta 6 meses no mostró claramente mejores

resultados. Un metanálisis por Stengel et de

ensayos aleatorios de tratamiento antibiótico de

osteomielitis encontraron limitaciones similares

con los datos publicados. 4 Claramente se

necesitan mejores estudios.

También puede obtenerse informacióncomparando la eficacia y la toxicidad de los

regímenes antibióticos para osteomielitis de

revisiones retrospectivas. Varios grandes

estudios han analizado la experiencia clínica de

registros de pacientes que reciben terapia

intravenosa para pacientes

ambulatorios.  10 , 15 Sin embargo, definir el

tratamiento óptimo de los ensayos clínicos y

retrospectiva revisiones queda limitado por elhecho de que ellos describen grupos

heterogéneos de pacientes con diferentes

estadios de infecciones agudas y crónicas y

variado grado de intervención quirúrgica.

Las recomendaciones de consenso para la

duración del tratamiento antimicrobiano curativa

para la mayoría de los pacientes con

osteomielitis que ha recibido intervencionesquirúrgicas "escenario adecuado" permanecen

un mínimo de 4 a 6 semanas. 1 , 5 Pacientes con

infecciones más extensas y cirugía limitada

puede requerir tratamiento más

prolongado; sólo aquellos con enfermedad de

tipo 2 de Cierney y cirugía adecuada pueden

requerir 2 semanas de tratamiento. En la

práctica, los médicos suelen adoptan un

enfoque "dirigida por el gol" a la duración del

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  SEMINARS IN PLASTIC NUMBER 2

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tratamiento, mediante evaluación clínica y

normalización de los marcadores

inflamatorios (proteína c reactiva y las tasas

de sedimentación) para definir la duración de

la terapia. Marcadores inflamatorios han

resultado útiles en la gestión de osteomielitis

pediátrica dermatitis aguda y en un estudio

reciente relacionado con el éxito de la

terapia en piógena osteomielitis vertebral,

pero su papel en la determinación de la

duración del tratamiento en adultos no ha

sido minuciosamente evaluado

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTOANTIBIÓTICO PARA PATÓGENOSMICROBIANOS ESPECÍFICOS

S. aureus y resistente a la meticilina S.

aureus 

Staphylococcus aureus es el patógeno

predominante aislado en todas formas y

etapas de osteomielitis. Las cepas son cada

vez más meticilina-resistentes en el hospital

debido al aumento constante asociado

resistentes a la meticilina Staphylococcus 

aureus (MRSA) y la reciente aparición de

MRSA asociado a la Comunidad, que se han

convertido en una de las principales causas

de infecciones a hueso agresivo conjuntas

en niños y adultos. 18 , 19  Opciones para el

tratamiento de infecciones por S. aureus se

enumeran en la tabla 2

Los antimicrobianos betalactámicos siguen

siendo los fármacos de elección para los

pacientes irritativa con infecciones sensibles a

meticilina Staphylococcus aureus 

(MSSA). 1  Menos del 5% de S. aureus es

todavía susceptible a la penicilina; esas

cepas, intravenosa penicilina g se utiliza a

dosis de 3 a 4 millones de unidades cada 4 a

6 horas. Para otros MSSA, las drogas de

penicilina resistente a penicilinasa (oxacilina,

nafcillin, flucloxacin) dadas por vía intravenosa

tradicionalmente han sido consideradas los

fármacos de elección. 1 La cefalosporina de

primera generación cefazolina permite más

conveniente la dosificación cada 8 horas y puede

tener un mejor perfil de seguridad con tasas más

bajas de neutropenia e hipersensibilidad y se ha

encontrado el equivalente a nafcillin o oxacilina

en un estudio retrospectivo. 10 Dosificaciones para

infección ósea es 2g cada 8 horas en adultos con

función renal normal. Las cefalosporinas de

tercera y cuarta generación de amplio espectro

también han sido utilizadas para las infecciones

MSSA debido a sus esquemas de dosificación

más convenientes, aunque esto debe

compararse con el impacto de su más amplio

espectro de acción y la supresión de la flora

bacteriana normal del anfitrion y el impacto sobre

la resistencia. La ceftriaxona es particularmente

atractiva debido a su esquema de dosis de una

vez al día, aunque los CMI de ceftriaxona contra

MSSA son generalmente superiores a las de

cefazolina, elevar la preocupación por el posible

fracaso del tratamiento. Dos estudios

retrospectivos no mostrados diferencias en las

tasas de recaída para el tratamiento con

ceftriaxona o cefazolina en pacientes con

osteomielitis S. aureus  . 10 , 20 Niveles séricos de β-

lactámicos parenteral superan el CMI de MSSAsusceptibles en todo el intervalo de

dosificación. Niveles tan confiable no pueden

lograrse con regímenes orales, debido a su

biodisponibilidad oral más limitado. Los Liveles

en hueso, normalmente del 10 al 20% de los

niveles de suero, son aún menos probables que

permanecen por encima del CMI. Así, la terapia

parenteral casi siempre es preferida para

tratamientos curativos con β-lactámicos. 1 

Una

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excepción a esto es la osteomielitis aguda

pediátrica, donde "transformador" terapia oral

con agentes betalactámicos se ha utilizado

con éxito después de un curso inicial de 1 a 2

semanas de terapia parenteral. 21 , 22 Hay menos

datos apoyan el uso de la terapia de

betalactámico oral en adultos.

 Tabla 2 Opciones de tratamiento para S. aureus y MRSA osteomielitisAgenteantimicrobiano

Ruta

¿Actividad

MRSA?

Pruebas de efectividad

Comentarios

Estudioscon

animalesReportede caso

Seriesde

casosEnsayoclínico*  RCT† 

Nafcillin IV No X X X X X Drogas MRSA deelección

Cefazolina IV No X X X X X Drogas MRSA deelección

Ceftriaxona IV No X X X X X Probablementecomparable con nafcillin

Vancomicina IV Sí X X X X X Drogas MRSA deelecciónTeicoplanin‡  IV Sí X X X X X Similar a la vancomicinaLINEZOLID Oral, IV Sí X X X X ? Comparable con

vancomicinaFluoroquinolona§  Oral, IV Algunos ¶  X X X X X ? Necesidad de

combinación Rxespecialmente paraMRSA

Eritromicina IV Sí X X X Datos limitadosClindamicina Oral, IV Algunos ¶  X X X X X ? Comparable con

nafcillinTrimetoprim-

sulfametoxazol

Oral, IV Mayoría

de lascepas

X X X X X Datos principalmente

para infecciones dedispositivoMinociclina Oral Mayoría

de lascepas

X X X Datos limitados

Tigeciclina IV Sí X X Datos insuficientesQuinupristina-dalfopristina

IV Mayoríade lascepas

X X X Datos limitados

Ácido fusídico‡  Oral Mayoríade lascepas

X X X X Utilizar en la terapia decombinación sólo

Rifampicina Oral, IV Sí X X X X X Utilizar en la terapia de

combinación sólo*Series terapéuticas de casos prueba o posibles.†Ensayo clínico aleatorio.‡No está disponible en los Estados Unidos.§Incluye ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacin, gemifloxacin, aunque puede variar la potencia frente a S.aureus .¶Normalmente sólo asociado a la comunidad MRSA cepas susceptibles todavía.

IV, por vía intravenosa.

Aunque considerada inferior a la terapia de

betalactámico parenteral, hay varias

opciones parenterales y orales para el

tratamiento de osteomielitis MSSA en pacientes

alérgicos a las penicilinas y cefalosporinas. A

pesar de los malos resultados en modelos

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animales,23 La vancomicina intravenosa ha

sido utilizado con éxito para tratar las

infecciones MSSA Y MRSA. Se han logrado

resultados similares con teicoplanin, otro

glucopéptidos no disponible en Estados

Unidos. El uso de vancomicina para el

tratamiento de osteomielitis ha incrementado

dramáticamente con la aparición de MRSA,

que ahora comprende la mayoría de las

infecciones de S. aureus en hospitales a lo

largo de todas las regiones de los Estados

Unidos. 24  Los glucopéptidos deben se

empleados habitualmente para pacientes

irritativa con MSSA. Estudios retrospectivos

han demostrado mayores tasas de recaída

después de la vancomicina en comparación

con aquellos después de un betalactámico

para infecciones de hueso no MRSA,10 y

vancomicina es inferior a un betalactámico

para otras infecciones graves, incluida la

endocarditis.  25 Una consecuencia del

aumento de uso de vancomicina es la

aparición de cepas con susceptibilidad

disminuida a vancomicina incluyendo cepas

resistentes (CMI > 8 μg/mL) y resistente a la

intermedia (CMI 4 a 8 μg/mL) a la

vancomicina.  24 , 26  las infecciones causadas

por estas cepas producirá un tratamiento

vancomicina; Afortunadamente, estos siguen

siendo bastante raros. 24 , 26 Mucho más

común son cepas de S. aureus  vancomicina

"heteroresistente" y contienen unasubpoblación de células más resistentes, así

como cepas de S. aureus con CMI de 2

μg/mL de vancomicina. Ambos de estos

fenotipos están asociados con mayores

tasas de fracaso de la vancomicina.  24 , 26 La

vancomicina óptima dosificación y objetivos

aceptables para los niveles de depresión de

suero también son controvertidos. Los

niveles de depresión de suero superiores a los

objetivos tradicionales de 5 a 10 μg/mL (por 

ejemplo, 15 μg/mL o incluso superior) puede

ser necesario para alcanzar los niveles en

hueso consistentemente por encima del CMI

para cepas con CMI de 2 μg/mL de

vancomicina.  27 Sin embargo, dichos valles

superiores también pueden estar asociados con

mayor nefrotoxicidad sin evidencia clara de

mayor eficacia.27 

La clindamicina tiene hueso excelente

penetración y biodisponibilidad oral e

interpretada como monoterapia con β-

lactámicos en el modelo de osteomielitis deconejo y ha sido utilizada con éxito para S.

aureus  en osteomielitis de niños y

adultos. 9 ,28 , 29 La dosificación inicial es de 600

mg por vía intravenosa cada 6 a 8 horas por 1 a

2 semanas, seguidos de dosis orales de 300 a

450 mg cada 6 horas. S. aureus aíslado que

son susceptibles de clindamicina pero

resistentes a la eritromicina deben probarse

para resistencia inducible la clindamicina

usando el "D-test". Cepas con resistencia a

clindamicina inducibles (D-prueba positiva)

pueden desarrollar resistencia a clindamicina

en el tratamiento, lo que resulta en fracaso

clínico. 30El trimetoprim-sulfametoxazol es otro

agente con excelente biodisponibilidad oral que

se ha utilizado para tratar las infecciones óseas

MSSA y MRSA, aunque la mayor parte de la

experiencia publicada es con cursos de más de

6 semanas y en infecciones asociadas de

dispositivo. 31 El trimetoprim-sulfametoxazol es

bactericida contra la mayoría de cepas de S.

aureus . No existen ensayos que comparan la

trimetoprim-sulfametoxazol con vancomicina u

otros agentes de infección ósea MRSA, aunque

estudios anteriores sugieren que trimetoprim-

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sulfametoxazol es equivalente a la

vancomicina para piel no bacteriemia e

infecciones de tejidos blandos. 32 Dosis

óptima deben ser peso base: 5 a 10 mg/kg

de trimetoprima/día dividido en 2 o 3 dosis

en individuos con función renal normal. Otro

agente oral no está disponible en los

Estados Unidos es el ácido fusídico, que

comúnmente se combina con rifampicina

oral para prevenir la aparición de

resistencia.33 

Las fluoroquinolonas son otra clase de

drogas utilizada para las infecciones MSSA y

MRSA. Los datos más publicados son deciprofloxacina y ofloxacina, aunque existe

experiencia clínica con nuevos agentes

así. 3 , 4 , 34 las fluoroquinolonas tienen

excelente biodisponibilidad oral y

demuestran buen penetración en hueso in

vitro y efectividad en modelos

animales. 34 Las fluoroquinolonas han inhibido

la curación en un modelo experimental de

fractura, pero esta observación no ha sido

verificada en los seres humanos. 1  Las

fuoroquinolonas también han sido asociadas

comúnmente en humanos problemas de

tendón. 35 Una gran preocupación con las

fluoroquinolonas es la aparición de

resistencia en la terapia. El estafilococos

tienen una barrera genética relativamente

baja para la selección de mutantes

resistentes, especialmente en infecciones de

inóculo alta. 36 Agentes de tercera y cuarta

generación, incluyendo levofloxacino,

moxifloxacin y gemifloxacin son más activos

contra patógenos Gram-positivos, que son

los agentes de segunda generación, la

ciprofloxacina y ofloxacina y tiene una mayor

barrera a la aparición de resistencia. 36 Una

estrategia para mejorar los regímenes de

fluoroquinolona para estafilococos y para

prevenir la resistencia ha sido combinarlos con

rifampicina.  37 Lamentablemente, la mayoría de

aislamientos MRSA intrahospitalaria son

resistentes a la fluoroquinolona y aislamientos

MRSA asociado a la comunidad son cada vez

más resistentes, así.

Cepas de S. aureus muchos y MRSA siguen

siendo susceptibles a las tetraciclinas.38 De los

agentes disponibles oralmente, minociclina

tiene la mayor actividad de estafilococo y la

menor tasa de resistencia y también tiene

excelente biodisponibilidad. La minociclina seutiliza ampliamente como una opción oral para

infecciones de tejidos blandos de MRSA

adquirida en la comunidad. Un reciente examen

de la experiencia clínica con tetraciclinas para

infecciones de MRSA encontrado pocos

informes publicados de osteomielitis tratados

con minociclina. 38Recientemente se han

introducido varios agentes más recientes con

buena actividad in vitro e in vivo contra

MRSA. Estos incluyen eritromicina y linezolid y

Tigeciclina. Todavía se están evaluando el uso

óptimo de estos agentes y su papel en el

tratamiento de osteomielitis aguda y crónica y

actividad comparada a la vancomicina

intravenosa. El mejor estudiado de estos es

linezolid, un bacteriostático, inhibidor de la

síntesis de proteínas de la clase

novela. LINEZOLID es activo contra S.

aureus incluyendo casi todas las cepas MRSA,

aunque muy infrecuentemente puede

desarrollar resistencia en terapia. El

LINEZOLID tiene casi 100% de

biodisponibilidad oral y penetración ósea

buena, con niveles de hueso en adultos sanos,

sometidos a cirugía de reemplazo de cadera del

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50% de los niveles de suero de muestra.  39 El

linezolid ha demostrado tasas de éxito

comparables con o superiores a los de

vancomicina en los ensayos clínicos de las

infecciones de tejidos blandos y piel y

comparables con los de ampicilina-

sulbactam para infecciones de pie

diabético. Publicado experiencia con

linezolid para osteomielitis fue revisado

recientemente por Falagas y colegas,

incluyendo informes de casos, análisis de

datos del programa de uso compasivo de

linezolid y varias pequeñas series de casos

posibles7,40,,del4142 exitoso 55 al 100% de los

casos publicados se registraron resultados o

cura. 41 La toxicidad del linezolid después de

más de 2 semanas incluyen anemia y

trombocitopenia, por lo tanto parámetros

hematológicas deben controlarse, aunque en

un estudio clínico pequeño, las tasas fueron

similares para el tratamiento con

vancomicina y linezolid. 42 Otras toxicidades

graves informados con linezolid prolongada

terapia incluyen síndromes de acidosis

láctica, neuritis óptica y neuropatía

periférica7,41 en un estudio, el 80% de 66

pacientes con S. aureus osteomielitis crónica

se curaron después de prolongados cursos

de linezolid (media 13 semanas), pero limitar

tratamiento toxicidades ocurrieron en un

tercio de los pacientes. 7 Así, linezolid no es

un agente ideal para cursos de tratamientomuy prolongado o tratamiento

inmunosupresor crónico.

Eritromicina es una novedad, parenteral

lipopeptide cíclico con un único mecanismo

bactericido de acción contra patógenos

Gram-positivos.  43 Eritromicina fue no inferior

a la vancomicina para el tratamiento de las

infecciones de tejidos blandos y piel y S.

aureus y bacteremia MRSA. La dosis aprobada

para S. aureus bacteremia es de 6 mg/kg cada

24 horas. Hay pocos datos sobre los niveles en

hueso humano de eritromicina. La experiencia

clínica con 67 pacientes de osteomielitis desde

un registro de los pacientes que recibieron

eritromicina fue publicada recientemente. 44 63%

fueron curado y 19% mejoró en este grupo

heterogéneo de pacientes, la mayoría de los

cuales tenían infecciones de MRSA. La

toxicidad predominante es músculo esquelético,

y debe vigilarse phosphokinase y creatina.

Tigeciclina, un agente glycylcycline parenteralnovela que es un derivado sintético de

Minociclina, tiene excelente actividad in vitro e

in vivo contra patógenos Gram-positivos,

incluyendo S. aureus y MRSA y fue efectivo en

modelos animales de osteomielitis crónica de

MRSA, pero experiencia humana publicada en

osteomielitis es limitada. 45 Como se indicó

anteriormente, la rifampicina ha sido

ampliamente utilizado para estafilococo

osteomielitis en combinación con una variedad

de otros agentes, incluyendo fluoroquinolonas,

vancomicina, minociclina, trimetoprim-

sulfametoxazol y ácido fusídico. La rifampicina

tiene excelente penetración de tejidos y

biodisponibilidad oral y actividad en

biopelículas. La rifampicina tiene actividad anti

stafilococcal intrínseca potente y no se utiliza

solo debido a la rápida aparición de

resistencia. Terapia combinada protege contra

el desarrollo de resistencia a rifampicina y en

algunos casos puede impedir el desarrollo de

resistencia al agente compañero. Resistencia a

rifampicina todavía puede surgir cuando la

rifampicina se utiliza para infecciones con un

alto inóculo de bacterias y deficiente drenaje

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quirúrgico. Modelos de osteomielitis

animales han mostrado actividad potente

combinaciones de rifampicina y

vancomicina.  23 Estudios clínicos han

sugerido beneficios de adición de rifampicina

a regímenes de fluoroquinolona para el

tratamiento de S. aureus y MRSA hueso e

infecciones conjuntas, infecciones

especialmente asociada al dispositivo y

osteomielitis crónica.1,3,4,23,46 

Estafilococos coagulasa-negativo

Aunque menos virulento que el S. aureus y

rara vez un problema de osteomielitis

dermatitis aguda, los estafilococos

coagulasa-negativo (CNS) han convertido en

importantes patógenos en asociadas a

dispositivos postraumático y prótesis e

infecciones asociadas de

implante. Tratamiento de CNS meticilina-

sensibles es similar al tratamiento de MSSA,

pero la mayoría de las cepas de CNS son

resistentes a la meticilina. Susceptibilidad a

tetraciclinas, fluoroquinolonas, clindamicina y

trimetoprima-sulfametoxazol es más

variables, y resistencia de bajo nivel

vancomicina es ocasionalmente. Resistente

a la meticilina osteomielitis CNS

generalmente es tratada con vancomicina

intravenosa. La eritromicina y linezolid

también han sido utilizados, pero la

experiencia publicada es limitada.

Osteomielitis estreptocócica

La mayoría osteomielitis estreptocócica es

debido los estreptococos β-hemolíticos,

especialmente el Streptococcus 

agalactiae  (Grupo B) y el Streptococcus 

 pyogenes  (grupo A). Estos organismos

siguen siendo muy sensibles a las

penicilinas y cefalosporinas y penicilina

intravenosa a dosis de 12 a 24 millones de

unidades/día sigue siendo la droga de elección,

aunque otras penicilinas intravenosa,

cefalosporinas y carbapenems también son

eficaces. 1 ,Las cefazolina intravenosa 2 y

ceftriaxona intravenosa son probablemente

equivalentes a la penicilina y permiten una

dosificación más conveniente. Para los

pacientes alérgicos a la penicilina, puede

utilizarse clindamicina, aunque está

aumentando la resistencia a este agente. La

vancomicina sigue siendo una opción para

aquellos resistentes a o intolerante de otras

opciones. 1 Streptococcus pneumoniae y los

estreptococos del grupo viridans son causas

ocasionales de osteomielitis dermatitis y

patrones de susceptibilidad son más variables

que los estreptococos β-hemolítico. Para cepas

resistentes a la penicilina y cefalosporinas, las

decisiones de tratamiento deben basarse en

datos de susceptibilidad in vitro. Casi todos

siguen siendo susceptibles a la vancomicina y

linezolid.

Enterococos y enterococos resistentes a

la vancomicina

Las osteomielitis Enterococcus antiguamente

era una complicación de Enterococcus

bacteriemia y endocarditis,47 pero enterococos y

enterococos resistentes a la vancomicina (VRE)

son cada vez más importantes en osteomielitis

crónica subyacente de las úlceras diabéticas e

isquémicas y en infecciones asociadas de

dispositivo. Los enterococos son

intrínsecamente resistentes a muchos

antibióticos, incluyendo cefalosporinas y

clindamicina. Los enterococcus más infecciones

son causadas por Enterococcus faecalis . Estos

son generalmente sensibles a la ampicilina,

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aunque esta droga sólo es bacteriostática y

ampicilina intravenosa es la droga de

elección. Los Enterococcus faecium ahora

provocan una creciente proporción de

infecciones por Enterococcus. Enterococcus 

faecium son generalmente ampicilina y

carbapenem resistente y son cada vez más

resistentes a la vancomicina. 48 Para cepas

resistentes a la ampicilina pero vancomicina

sensibles, puede utilizarse vancomicina. Ha

sido reportadas más experiencia para el

tratamiento de osteomielitis VRE resistentes

a la ampicilina con linezolid. 41 Otros agentes

utilizados incluyen cloranfenicol,

tetraciclinas, eritromicina y quinupristina-

dalfopristina. Tigeciclina también es activa

contra VRE. La resistencia a linezolid se

desarrolla con más frecuencia en

enterococos que en estafilococos. La terapia

de combinación con aminoglucósidos y

agentes de la pared celular para

Enterococcus osteomielitis se asocia con

importante nefrotoxicidad.49 

Osteomielitis Gram negativos

Tratamiento de osteomielitis Gram depende

el organismo hallado y datos de

susceptibilidad in vitro. Las opciones

parenterales incluyen penicilinas de amplio

espectro y cefalosporinas, el aztreonam,

carbapenem y aminoglucósidos. Las

opciones orales para el tratamiento de

infecciones por Gram-negativas son más

limitadas que para las infecciones Gram-

positivas e incluyen fluoroquinolonas y

trimetoprim-sulfametoxazol. Las

Fluoroquinolonas orales han demostrado ser

equivalente a agentes parenterales para el

tratamiento de osteomielitis aguda y crónica

debido a que organismos Gram-negativos

sensibles, incluyendo Pseudomonas 

aeruginosa . 3 , 4 ,34 Lamentablemente, la

resistencia a fluoroquinolonas ha aumentado

considerablemente entre los microorganismos

Gram-negativos comunes incluyendo

Escherichia coli, Klebsiella y Pseudomonas ,

limitando las opciones de tratamiento para

estas infecciones.

Osteomielitis debido a Enterobacteriaceae

fluoroquinolona susceptible incluyendo

Escherichia coli , Klebsiella, Enterobacter y

otros, fluoroquinolonas siguen siendo la droga

de elección. 1 El agente activo más Gram es

ciprofloxacina. La levofloxacino tiene actividadequivalente contra la mayoría de los

organismos distintos de Pseudomonas, pero

ninguno de los medicamentos más recientes

disponibles son activo contra cepas resistentes

a la ciprofloxacina. Dosificación oral es

conveniente en la mayoría de las

situaciones. Las fluoroquinolonas no están

aprobadas actualmente en los Estados Unidos

para su uso en niños, aunque ha aumentado

uso pediátrico para el tratamiento de las

infecciones resistentes. 50 Las opciones

parenterales para Enterobacteriaceae se basan

en resultados de susceptibilidad e incluyen

cefalosporinas, carbapenem (imipenem,

meropenem y ertapenem) y β-lactamasas

agentes inhibidor (ampicilina-sulbactam, ácido

ticarcillin –clavulanic y piperacilina-

tazobactam). El aztreonam es una opción para

pacientes muy alérgicos a las penicilinas y

cefalosporinas. Aminoglucósidos permanecen

activas contra Gram-negativos más patógenos,

pero uso debe restringirse a las infecciones que

no pueden ser tratadas con alternativas menos

tóxicas y los niveles de drogas, así como la

función renal debe vigilarse

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estrechamente. Altas dosis, a un intervalo

ampliado de regímenes de aminoglucósidos

son preferidos para los pacientes con

función renal normal.

Opciones de infecciones por p.aeruginosa  son generalmente más limitadas

que para otros organismos Gram-negativas y

tratamiento es agravada por la aparición de

resistencia. Aunque generalmente se

recomienda una terapia combinada con un

betalactámico o ciprofloxacina y un

aminoglucósido por neumonía y p.

aeruginosa bacteremia, las ventajas relativas

de la terapia de combinación de osteomielitissigue siendo incierto si lo comparamos con

mayor toxicidad de estos tratamientos. 51 La

necesidad de adición de un aminoglucósido

puede también dependen de la elección del

agente terapéutico primario y el alcance de

la intervención quirúrgica. Entrega local de

aminoglucósidos potencialmente podría

eliminar la necesidad de aminoglucósidos

sistémicos. Los agentes activos de

Pseudomonas incluyen piperacilina-

tazobactam, ceftazidima, Cefepima,

aztreonam, imipenem y meropenem y los

aminoglucósidos. Las opciones orales

incluyen sólo las fluoroquinolonas. Las tasas

de recaída para Pseudomonas osteomielitis,

independientemente de los regímenes

utilizados, pueden ser hasta 3 veces más

altas que los de osteomielitis por

estafilococo.10 

Otros organismos Gram-resistentes a los

fármacos que recientemente han surgido

como patógenos nosocomiales y causas

ocasionales de osteomielitis son

multirresistentes de Acinetobacter y

carbapenem-resistente Klebsiella . Algunas

cepas son resistentes a todos utilizan

rutinariamente antibióticos. Asimismo, un

agente parenteral polimixina e edad, ha sido

utilizado para el tratamiento de las infecciones

de hueso de Pseudomonas , Klebsiella y

resistente Acinetobacter . 52Tigeciclina también

puede utilizarse para

algunos Acinetobacter  y Klebsiella infecciones

pero no es activa contra Pseudomonas .

Infecciones anaerobias

Agentes generalmente activos contra

anaerobios la mayoría incluyen clindamicina, el

cefoxitin cefalosporinas de segunda generación

y cefotetan, fármacos inhibidores de β-

lactamasas y los carbapenem. El metronidazol

también es muy activo contra anaerobios Gram-

negativas y especies clostridial aunque no

contra algunos de los estreptococos anaerobios

orales. La clindamicina y metronidazol tienen

excelente biodisponibilidad oral. Entre las

nuevas fluoroquinolonas de cuarta generación,

moxifloxacin también tiene buena actividad

anaeróbica.

Infecciones polimicrobianas

Las osteomielitis la mayoría de las infecciones

de pie diabético y úlceras isquémicas es

polimicrobiana y mezclas de organismos

aerobios y anaerobios. 1 , 14 Especímenes

aflorando pueden identificar los patógenos más

abundantes pero pueden perder otros

organismos importantes, y no todos los

organismos aislados son igualmente

virulentos. La necesidad de tratar a un

organismo de una cultura mixta depende en

parte de su virulencia relativa y el grado de la

cirugía. Regímenes empírico inicial deba incluir

varios fármacos con actividad contra diferentes

clases de agentes patógenos. 14 El uso de

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agentes de amplio espectro tales como

ampicilina-sulbactam, piperacilina-

tazobactam o un carbapenem proporcionará

actividad empírica contra más potenciales

patógenos aerobios y anaerobios, pero

incluso esos agentes de amplio espectro

pueden ser insuficiente, especialmente si el

MRSA es un motivo de

preocupación. Buenos datos aflorando son

fundamentales para desarrollar un plan de

tratamiento con antibióticos a largo plazo de

osteomielitis.

Osteomielitis debido a organismos

inusuales y atípicosEl Hueso y la tuberculosis común es una

presentación común de tuberculosis

extrapulmonar, que comprende 11% de los

casos de enfermedad extrapulmonar en los

Estados Unidos. Regímenes de tratamiento

de osteomielitis tuberculosa son similares a

los de la enfermedad pulmonar e incluyen

iniciación de isoniazida, rifampicina,

etambutol y pirazinamida, con revisión de

terapia basada en la susceptibilidad. Los

regímenes constan de dos o más fármacos

continuados durante al menos 6 a 9

meses. 53 Organismos micobacterias atípicos

comúnmente que causan infección ósea

incluyen Mycobacterium marinum , .

Mycobacterium kansasii , Mycobacterium 

avium  complejo y las micobacterias de

crecimiento rápido. Las opciones de tratamiento

dependerá de los patógenos específicos

identificados y estado inmune de host. 54 Otra

enfermedad granulomatosa crónica que es raro

en los Estados Unidos pero es una causa

frecuente de enfermedad osteoarticular en todo

el mundo es la brucelosis. La manifestación

más común de hueso crónica es anquilosante,

que puede ser particularmente difícil de

tratar. Los agentes activos para brucelosis

incluyen doxiciclina, aminoglucósidos,

fluoroquinolonas, rifampicina y trimetoprim-

sulfametoxazol, y más comúnmente se utilizan

en combinaciones de dos o tres

drogas. 55 Tratamiento de espondilitis es para un

mínimo de 3 meses.

Actinomicosis es una causa rara pero

importante de osteomielitis, especialmente

osteomielitis de la mandíbula, pero también de

extensión de la enfermedad torácica o

abdominal. Actinomyces  son anaerobios que

son altamente susceptibles a las penicilinas,

clindamicina, tetraciclinas y erithromicina. El

tratamiento es prolongado, generalmente 6 a 12

meses. 56 Más comúnmente, las penicilina

intravenosa se da durante las primeras

semanas, seguido por el tratamiento oral

prolongado con amoxicilina, tetraciclina o

clindamicina.

 Trad. Edison Lucio