Terapias génicas

Un intento de definición

• Estricta:– La administración deliberada de material genético en

un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico

• Amplia:– Técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen

funcional en las células de un paciente humano para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función

Una apuesta de futuro

• Muchas expectativas y pocas realidades

• Por tipo de célula– somática– germinal (no autorizada)

• Por método de aplicación– ex vivo– in vivo

• in situ

Estrategias

• Inserción génica o terapia de aumento génico (GAT)– Enfermedades recesivas

• Recuperar el fenotipo normal

• Corrección dirigida de mutaciones (gene targeting)– cirugía genética sobre el gen o la parte mutada– Poco fiable

Otras estrategias

• Supresión dirigida de células específicas– Inserción de genes suicidas o estimuladores de

la respuesta inmune– Ensayado en tumores cancerosos

• Inhibición dirigida de al expresión génica– Bloqueo de ADN, ARN o proteínas– Cáncer, enfermedades infecciosas y hereditarias

dominantes

Condiciones de aplicabilidad

• Tipo de herencia– Mendeliana mejor que multifactiorial

• Patrón de herencia– recesivas mejor que dominantes

• Naturaleza de la mutación– Pérdida o ganancia de función

• Control de la expresión génica– Sin excesivo control mejor que con control

• (Beta talasemia)

• Tamaño de ADN codificante a insertar• Extracción de células

Procedimiento estándar

• Identificación, aislamiento y amplificación del gen

• Extracción y cultivo in vitro de las células

• Transferencia del gen terapéutico mediante un vector– Promotor que permite su expresión – Marcador para identificar las células tratadas

El paso crucial: el vector

• Virus– retrovirus, adenovirus, herpes virus…

• Liposomas

• Bombardeo de partículas

• Inyección de ADN desnudo

Retrovirus

• Alta eficacia de transferencia génica

• Integran el ADN transferido a los cromosomas de la célula tratada

• Pero…– Integración al azar (dañar genes sanos)– Sólo células que se dividen activamente– No in vivo (eliminados por sistema inmune)

Adenovirus

• Alta eficacia de transferencia génica

• Aptos para in vivo

• Pero…– No integran ADN en cromosomas (efecto no

duradero)– Respuesta inflamatoria e inmunológica

El pasado

• Martin Cline en 1980 y la talasemia– Sin autorización previa– Fracaso y pérdida de trabajo

• El primer legal, 1989– Niña con deficiencia en adenosina desaminasa– Introducir el gen ADA en linfocitos T

cultivados– Repetir tratamiento cada 1-2 meses y 3-6 meses

El futuro cercano

• Enfermedades hereditarias– Fibrosis quística– Hipercolesterolemia familiar– Distrofia muscular

• Ensayos– NIH - más de 500 (91% en EEUU)– Cáncer y sida

• Curación definitiva– Hospital Necker de París– 5 niños con inmunodeficiencia severa– Célula madre de médula ósea (hematopoyéticas)

Problemas

• Sospecha sobre la seguridad de los ensayos– Muerte en 1999 de un chico de 18 años– Ocultamiento de datos cruciales

• En 1999: 1070 sucesos adversos y sólo 39 conocidos por los NIH

• Exigencia de transparencia y estricto control

Exigencias éticas

• Enfermedades graves

• No hay otras alternativas o son de mayor riesgo

• Segura, beneficiosa y técnicamente aceptable