tema 5 formación de enlaces sencillos c-c · alquilo terciario (rtos pobres, eliminación), arilos...
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Enolatos Alquilación
Reacción Aldólica
Compuestos Organometálicos
Carbenos y Carbenoides
Radicales Libres
TEMA 5TEMA 5 Formación de Formación de
enlaces sencillos Cenlaces sencillos C--CC
C X
H
+ BC X + BH
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
efectos inductivos efectos electrónicos
+ BCH3 N
O
O
CH2 N
O
OCH2 N
O
O
H2C
OEt
OEt
O
O
+ B HC
OEt
OEt
O
O
HC
OEt
OEt
O
O
HC
OEt
OEt
O
O
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
O
RR
OH
RR
<1% cetonas y ésteres
>50% % compuestoscompuestos 1,31,3--dicarbonílicosdicarbonílicos
enolato
enolenol
La formación de enol se favorece en presencia de ácidos
+ BH
+ BH
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
X ROEt
OEt
O
O
R
OEt
OEt
O
O
R = alquilo primario y secundario, alilo, bencilo, alquilo terciario (rtos pobres, eliminación), arilos y alquenilos no reaccionan
X = Buen grupo saliente ( Hal, sulfonatos)
Base = alcóxidos, NaH
HMPA, DMSO, DMF, DME favorecen la reacción de alquilación
H2C
OEt
OEt
O
O
+ BHC
OEt
OEt
O
O
HC
OEt
OEt
O
O
HC
OEt
OEt
O
O
+ BH
+ X
AlquilaciónAlquilación de compuestos 1,3de compuestos 1,3--dicarbonílicosdicarbonílicos
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
O O1. NaNH2 (2 equiv)/NH3(liq)
2. BuBr
3. H3O+
O O O ONa O O
Bu
NaNa Na
O O1. KNH2 (2 equiv)/NH3(liq)
2. BuBr
3. H3O+
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
AlquilaciónAlquilación de compuestos de compuestos carbonílicoscarbonílicos monofuncionalesmonofuncionales
R
O
R
MeI B
BH
R
O
R+ +
MeI PolialquilaciónPolialquilación
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
RegioselectividadRegioselectividad
O
R
R
R+ B
O
R
R
R
O
R
R
R
A
B
K
ka
kb
Condiciones Condiciones de control de control cinéticocinético
● Base fuerte (LDA, HMDS)
● Sin exceso de cetona
● Litio mejor que Na o K
● Disolvente aprótico
Se forma, generalmente, el enolato menos sustituido
En el equilibrio se forma, generalmente, el enolato más sustituido
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
RegioselectividadRegioselectividad
Cetona Base (condiciones) Composición del enolato (%)
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
AlternativasAlternativas
O
NaOEt/EtOH
(EtO)2CO
NaOEt/EtOH
MeI
HCl/D
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
AlternativasAlternativas O
OSiMe3
+
Me3SiCl
LDA, 78ºC
OOSiMe3
+
OLi
+SiMe4
O
Bn
OSiMe3
97 : 3
1 : 99
+ LiBr
ALQUILACIÓN DE ENAMINAS
R
O
R' R''2NH/H+ cat.
R
NR''2R'
H2O +
R
O
R'R
NR''2R'
H2O
R
OH
R'
R
OH
R'
NHR''2R
OH2
R'
NR''2
R
NR''2R'
H
H
R''2NH
:
R
NR''2R'
R'''X
+
H3O+
AlternativasAlternativas
ALQUILACIÓN DE ENAMINAS
NH
O
TsOH cat. PhH
N N
85 : 15
+
+
ALQUILACIÓN DE IMINAS-HIDRAZONAS
NBut
1. LDA/DME/60ºC
2. MeI3. H3O
+
O
NButLi
NNMe2 N
NMe2
NaIO4/MeOH,H2O
O
metaloenaminametaloenamina
97% trans
95%
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
EtO2C CO2Et
Ph
OEt
O
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
CO2Et
Ph
NaOEt/EtOH
73%
Ph
OEt
ONaOEt
+
Na Na Na
1. EtOH, reflujo
2. H3O+
CN
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
N
+
OSiMe3
+
O
O
CO2EtK2CO3/EtOH
Intramolecular
tBuOK/tBuOH
CO2Me
O
+
N
O
NO2 O
NO2
HMe
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
+
+
99 : 1
N
H
N
HMe
O O
O
REACCIÓN ALDÓLICA
base
R'
O
R R'
O O
R H
O
Base
aldolaldol
agrupación presente en muchos productos naturales
● Si el aldehido es enolizable, productos de homoacoplamiento
● Enolatos regioisómeros
● Si en el producto hay más de un centro estereogénico, mezcla de diastereoisómeros
+
Limitaciones
O
REACCIÓN ALDÓLICA
OM
OH ORCHObase H3O+
Mukaiyama (1982)
THF, 78ºC
LDA
2. H3O+
1. PrCHO
Et
OEt
OLi
CruzadaCruzada
65%
Sililenoléteres
REACCIÓN ALDÓLICA
R
O
RCHOOEt
O
+ R OEt
OH O
(DABCO)
Morita-Baylis-Hillman
OEt
O
R3N
O
HR R
O O
OEtHR3N
B
Enolatos de boro
LDA
THF, 78ºC
PhCHO + +
R Z E syn anti
Et tBu
OPhCHO + + –78ºC
Condiciones Condiciones Z E syn antianti
Bu2BOTf, iPr2NEt Et2O, –78ºC
30 70 64 39 >98 <2 >98 <2
>98>98 <2 >98>98 <2
(c-C5H11)2BCl, Et3N pentano, 0ºC
5 9595 5 9595
EstereoselectividadEstereoselectividad
REACCIÓN ALDÓLICA
Modelo de Zimmermann-Traxler
REACCIÓN ALDÓLICA
EstereoselectividadEstereoselectividad
Modelo de Zimmermann-Traxler
REACCIÓN ALDÓLICA
EstereoselectividadEstereoselectividad
METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS
ON
OOBr
ON
OO
Me Ph
Br
75%, 96% de
71%, 96% de
OHN
O
OHN
O
Me Ph
METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS
R Br
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
LiEt2O
R Li LiBr
R I R Li
tBuLi (2 equiv)
pentano/Et2O, 78ºCLiI
I
HLi
R GBuLi/TMEDA
R G
LiBuH N N
+ +
+ + +
TMEDA
G = Grupo estabilizante de carga negativa
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
R
Hal
tBuLi (2 equiv), 78ºC R
Li
Hal
R
Li
R
R
SnBu3
R
Li
SnBu3
R
G
R
G
R Li
G
R H
Li
tBu
tBuLi, 78ºC
THF/TMEDA
tBuLi (2 equiv), 78ºC
Li
R
REACCIONES DE ADICIÓN A CARBONILOS: MODELO FELKIN-AHN
HRL
O
Me
RL
Me
HH
O
RL
Me
H
H
OH RL
Me
Nu
OH
H
RLMe
H
H
OH
Nu
NuRL
OH
Me
NuRL
OH
Me
:Nu
:Nu
Nu:
≡
≡
Producto Producto FelkinFelkin--AhnAhn
Producto antiProducto anti--FelkinFelkin--AhnAhn
HOMO
LUMO
s*
+
Nu
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
R1 R2
O
R Li +
PhCHOHS
HS HCl
S
SPh
S
SPh
Li
BrH2O/HCl
Hg(OAc)2Ph
O
+ BuLi
THF, 78ºC
Ph
O
O
tBuLi
OMe
Li PrCHO
H2O/HCl
O
Pr
OH
OMe
UmpolungUmpolung
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE CINC
Ha crecido enormemente su uso en síntesis
Combinado con compuestos de cobre o metales de transición
BrOMe
O
PhCHO +
80%
Reacción de Reacción de ReformatskyReformatsky syn:anti 63:37
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
RLi CuI RCu
CuCN
+ RLi
OTs Bu2CuLiEt2O
78ºC+
98%
Acoplamiento con Acoplamiento con tosilatostosilatos y halogenurosy halogenuros
Adición a triples enlacesAdición a triples enlaces
HC CH
I
+
63% ; 95% Z
Et2CuLi
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
MeOCl
O
O
Bu2CuLiEt2O
78ºC+
Adición a cloruros de ácidoAdición a cloruros de ácido
Adición a sistemas Adición a sistemas alílicosalílicos
O
1. Me2CuLi, 10ºC
2. H2O/HCl
ICO2Bn
NHBoc
48%
71%
85%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
Adición a carbonilos Adición a carbonilos a,ba,b--insaturadosinsaturados
O
2. H2O/HCl
1. (CH2=CH)2Cu(CN)Li2/Et2O, 50ºC
I2. CuCN.2LiCl
1. Zn
3. Ph O
4. H2O/HCl
88%
95%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
Adición a carbonilos Adición a carbonilos a,ba,b--insaturadosinsaturados
R2CuLiLi
Li
Cu Cu
R R
R R
O OLi·R2CuLi
R2Cu
O
R
+
69%
2
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
● CatalizaCataliza una variedad representativa de reacciones de de formación de enlaces formación de enlaces carbonocarbono--carbono y carbono y carbonocarbono--heteroátomoheteroátomo, con elevadas quimio y regioselectividad.
● El paladio es el metal de transición utilizado con mayor frecuencia en síntesis orgánica. Es compatible con la presencia de diversos grupos funcionales.
● La adición oxidante adición oxidante de especies de Pd(0) en enlaces C–Hal ó C–OTf es un método general y usual para generar enlaces generar enlaces CC––PdPd. La reacción transcurre con retención de la configuración si el átomo de carbono es un centro estereogénico.
● Fuentes de paladio: (Ph3P)4Pd, (dba)3Pd2 [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)] Pd(OAc)2, (Ph3P)2PdCl2 (reducción in situ).
● Los compuestos organometálicos de paladio reaccionan con diversas especies organometálicas y con compuestos que contienen enlaces p.
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
R–Sn
R–B
R–Zn
R–Si
SuzukiSuzuki
StilleStille
NegishiNegishi
+
Adición oxidanteAdición oxidante
TransmetalaciónTransmetalación
EliminaciónEliminación reductorareductora
ReacciónReacción
HiyamaHiyama
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
(Ph3P)2PdCl2 (3 mol%)
CuI/Et2NH, 30ºC
+
68%
Reacción de Reacción de SonogashiraSonogashira (acoplamiento sp(acoplamiento sp22--sp)sp)
+
87%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
PdX
Adición oxidanteAdición oxidante
TransmetalaciónTransmetalación
EliminaciónEliminación reductorareductora
PdX
O
Pd
O
R
(Inserción migratoria)(Inserción migratoria)
M X
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
I
Br
OMe
O
Pd(OAc)2 (3 mol%)
Et3N, 100ºC
+
R Pd XH Pd X
H X
Adición oxidanteAdición oxidante
CarbopaladaciónCarbopaladación (Inserción migratoria)(Inserción migratoria) R
R'
PdX
bb--Eliminación Eliminación de hidrurode hidruro
EliminaciónEliminación reductorareductora
Reacción de Reacción de HeckHeck 68%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
PdL L
X
NuPdL2
65%
Adición oxidanteAdición oxidante
Ataque del Ataque del nucleófilonucleófilo por la cara contrariapor la cara contraria
DescoordinaciónDescoordinación
Inversión
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
CO2Me
OCOMe
(Ph3P)4Pd (3 mol%)
NaCH(CO2Me)2/THF
CO2Me
OCOMe
(Ph3P)4Pd (3 mol%)
NaCH(CO2Me)2/THF
REACCIONES RADICALARIAS
R3C R3C R3C · R2C··carbanión carbocatión radical carbeno
Ph OO Ph
O
O
t1/2 1 h a 95ºC
o h Ph O
O
·2Ph2 · CO22
NC
N N
CNCN·2 N2
Bu3SnH CN· Bu3Sn· CN
H
+
IniciadoresIniciadores
+
+
AIBN AIBN 2,2′-Azobis(2-metilpropionitrilo)
+
(MeMe33Si)Si)33SiH/RSiH/R33B,OB,O22
REACCIONES RADICALARIAS
+
53%
exo-brevicomicina
Z k (relativa)k (relativa)
H
Ph
CO2Me
CHO
1
65
450
2300
REACCIONES RADICALARIAS
Bu3SnCl (0,2 equiv)
NaBH4 (1,3 equiv)MeOH, 25ºC
R R'
O 1. SmI2/THF, 23ºC
CO2Me
2. H2O/HCl
O
R
R'O
OCO2Me
R
R'SmI2
SmI2
OCO2Me
R
R'SmI2
·
+
REACCIONES RADICALARIAS
·
·
·
17% 81% 2%
Reacción Reacción intramolecularintramolecular
+
REACCIONES VIA CARBENOS
CarbenoCarbeno:: Intermedio neutro, divalente con dos electrones de valencia implicando dos orbitales no enlazantes
R
R
R
R
R
R
X
R
X
R
singulete triplete
spsp22 spsp22 sp
Frecuente
X = X = heteroátomoheteroátomo
(mayor estereoselectividad en sus reacciones)
CARBENOS
PreparaciónPreparación
R CH
N N
R CH
N N
Diazocompuestos como precursores
h
D
N2
N2
+
+
especies muy energéticas poco valor sintético
reacciones poco selectivas
usualmente catalizada por
metales de transición
menos energéticos más selectivos
metalocarbenos ó carbenoides
CARBENOS
PreparaciónPreparación
Eliminación a
NaOH CCl3Na H2O
NaCl
BuLi R2C(Br)Li BuBr
LiBr
Zn
ZnI2
CCl3Na
+ +
+
+ +
R2C(Br)Li +
ICH2ZnI
ICH2ZnI
+
+
CARBENOS
PreparaciónPreparación A partir de hidrazonas
R R'
NNHSO2Ar
R R'
NNSO2Ar
R R'
N
N
ArSO2
R R'
NNH2 MnO2
o (HgO/D)
base
N2
R R'
N
N
R R'
:
N2
Reacción de Reacción de BamfordBamford--StevensStevens
CARBENOS
ReactividadReactividad Reacciones de inserción C–H
Cu/PhH,reflujo
55%
97%
CARBENOS ReactividadReactividad Reacciones de ciclopropanación
R H
H R
R
R
R H
H R
RR R
H
R
R
H
R
R
R
R
R
H
H
+
+
singuletesingulete
tripletetriplete
estereoespecíficaestereoespecífica
CARBENOS
ReactividadReactividad Reacciones de ciclopropanación
R
R
I
ZnI
R
R
I
ZnI
R
R
75%
51% oleato de metilo
+
≠
estereoespecífica cis ataque por la cara menos impedida
tolera grupos funcionales
ácido dihidroestercúlico
ReaccionReaccion de Simmonsde Simmons--SmithSmith
CARBENOS
ReactividadReactividad Reacciones de ciclopropanación
0,1 mol%
93%
1.4 : 1
+ +
+
91%, 98% 91%, 98% eeee
CARBENOS ReactividadReactividad Reacciones de ciclopropanación
NNH2
sesquicareno
58%
NMe2
O
MePh
H
H
Me
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacciones de eliminación β (anti, estereoespecífica)
Cβ CαH X Cβ Cα + H-B
+ MXB
-M+
Reacciones de eliminación pirolíticas (syn)
H O
PhMe
MeH
SSMe
∼ 200ºC
Ph Me
Me H
HS SMe
O
O C S + MeSH
+
H O
DPh
PhH
O∼ 400ºC
D Ph
Ph H
OH
O+
125ºC
Ph Me
Me HN
MeOH
Me+
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacciones de eliminación pirolíticas (syn)
SPh
O
MePh
PhH
H
80ºC
Ph H
Me PhPhS OH+
SePh
O
MePh
PhH
H
10-20ºC
Ph H
Me PhPhSe OH+
O 1. Ph2CuLi2. PhSeBr3. H2O2/10ºC
O
Ph
SPhMe
PhPh
H
H
H2O2
SePhMe
PhPh
H
H
H2O2
OMet
Ph
Ph2CuLi
PhSeBrO
Ph
SePh
O
Ph
SeO
PhH2O2
10ºC
RR'
NN S
O
OAr
Alquenos a partir de hidrazonas
MeONa
RR'
NN
ArSO2Na
RR'
·· H
RR'
NNHSO2Ar
MeONa/∆ RR'
Reacción de Bamford-Stevens
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
RR'
NNHSO2Ar
BuLi
RR'
NNLi
TsBuLi
RR'
NN
LiTsLi
BuHR
R'
NN
Li
Li
SO
O
Tol
RR'
NN Li
RR'
Li
RR'
EEX
Reacción de Shapiro
74%
86%
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Alquenos a partir de hidrazonas
NNHTs 1. BuLi (2 equiv)
2. H2O
Ph NNHTs 1. BuLi (2 equiv)
2. D2O Ph D
TolSO2LiN2
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Alquenos a partir de dioles estereoespecífica syn Reacción de Corey-Winter
1. Cl2C=S
NP
NPh2.
Ph
Ph76%
1. Cl2C=S
NP
NPh2.
OH
OHPh
Ph
Ph
Ph
85%
O
OPh
Ph
S
PR3
OH
OHPh
Ph
Acoplamiento reductor de carbonilos
O2 2e O
·2
O O
TiO2+
CHOCHO TiCl3(DME)2
Zn-CuDME
RTOH
OH
reflujo
Reacción de McMurry
77%. E:Z 70:30
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
CHOTiCl3/K
THF, reflujo
O OTi
:
Reacción de Peterson
RR
SiMe3
OH
RR
SiMe3
OH
OMe3Si
R HH R R
R
96%;95% E
BF3.OEt2
CH2Cl2
O
Me3Si
R
R
H
H
HBF3
R R
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
KH/THF “syn”
99%;94% Z
“syn”
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Wittig
Condiciones de reacción suaves
iluro fosforano
OR2
R1
R3PR3
R4+ R3P
O
R3
R4
R2R1
R1
R2 R4
R3
+ R3P=O
R3P
O
R3
R4
R2R1
1,2-oxafosfetano
OR2
R1
R3PR3
R4
R1
R2 R4
R3
R3P=O+ +
Posición del doble enlace definida
Rendimiento elevado para olefinas di- y trisustituidas
R3PR3
R4R3P
R3
R4
[2+2] Retro-[2+2]
Ph3P XR1
R2+ Ph3P
R1
R2
X
BPh3P
R1
R2BH
Preparación de los fosforanos
Estereoselectividad
OH
R1
Ph3PR2
H+ Ph3P
O
R2
R1
Ph3PO
R2
R1
+
eritro treo
R2
R1
R2
R1R2
H
O
H
R1
PPh3≠
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Wittig
[2+2]
Retro-[2+2]
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
(EtO)3P + BrCH2CO2Et (EtO)3P CH2CO2Et Br
OP CO2EtEtO
EtO
BrOP CO2EtEtO
EtOBr+
OP CO2EtEtO
EtO
NaH/DMEOP CO2EtEtO
EtO Na
H2+
CO2EtOP
OEtOEtO Na+
Reacción de Arbuzov
70%
soluble en agua usualmente, selectividad E
OP CO2EtEtO
EtONa
O+
OPO
OEtOEt
CO2Et
POO
OEtOEt
CO2Et
CO2EtOP
OEtOEtO
Na+
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
OP CO2EtEtO
EtO
Na
O
Na
OPO
OEtOEt
CO2Et
Na Na
POO
OEtOEt
CO2Et
Na
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO Reacción de Horner-Wittig
OP RPh
Ph
1. BuLi, THF, −78ºC2. R1CHO3. Hidrólisis
Ph2P
OH
R
R1
O
NaH/DMFR
R1+
OP
OPhPh Na
1. BuLi, THF, −78ºC2. R1CO2Et
Ph2P
O
R
R1
ONaBH4/EtOH
Ph2P
OH
R
R1
O
NaH/DMFR
R1
OP
OPhPh Na
+
predominante anti
predominante syn
soluble en
agua
[O]
Ph2P
R1
R
O
O
Na
Ph2PO
R
R1
ONa
Ph2P
R1
R
O
O
NaPh2P
O
R
R1
ONa
HPh2P(O)
RO
R1
Reacción de metátesis de alquenos
RuPCy3
PCy3ClCl Ph
RuPCy3
ClCl Ph
NNMes Mes
Schrock Grubbs
Ar = 2,6-diisopropilfenil Cy = Ciclohexilo Mes = 2,4,6-trimetilfenil
Mo
N
Me(CF3)2COMe(CF3)2CO
Ph
Ar
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
2 RCH=CH2[LnM=CHR']
CH2=CH2RCH=CHR + cat.
[LnM=CHR]
MLn
R R
[LnM=CH2]
MLn
R
Reacción de metátesis de alquenos
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
RCH=CH2
RCH=CHR
RCH=CH2CH2=CH2
MLn
Ph
R
[LnM=CHPh]
RCH=CH2
+
PhCH=CH2
[2+2]
OTMS1.-Schrock
(3
mol%)hexano, 55ºC
2.- Bu4NF
O
H
H
N
H
EtO2C CO2Et
Grubbs II
(5
mol%)
ClCH2CH2Cl, 45ºC
CO2EtCO2Et
92%
89%
90%
(–)-coniceina
1. H2, Pd(OH)22. LiAlH4
Reacción de metátesis de alquenos
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
N
O
HGrubbs
I (10
mol%)ClCH2CH2Cl,
t.a.
N
O
H