tema 5

1

SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON

ESTRUCTURA

HETEROCÍCLICA

CONDENSADA CON BENCENO

Tema 5

2

1 Anillos pentagonales con un heteroátomo condensadoscon benceno: Indoles

2. Anillos pentagonales con dos heteroátomoscondensados con un anillo de benceno:Bencimidazoles

3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensadoscon benceno: Quinolinas e Isoquinolinas

4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonalescon dos heteroátomos condensados con un benceno ycompuestos relacionados: Benzopiridazinas ybenzopirimidinas

5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonalescon dos heteroátomos condensados con benceno:Benzodiazepinas

3

1. Anillos pentagonales con un heteroátomo

condensados con benceno: IndolesNH

● Síntesis de Fischer

Arilhidrazona + ácido mineral o de Lewis

extrusión de NH3 con cierre simultáneo del anillo

Ruta de mayor aplicación en la síntesis de fármacos a

partir de precursores no heterocíclicos

NH

R1

R2NH

R1

R2N

PPA, AcHBF3, ZnCl2, etc.

- NH3

Arilhidrazona Indol

SÍNTESIS DE INDOLES

4

Mecanismo probable de la síntesis de Fischer

NH

R1

R2

NH

R1

R2NH2 O+

Fenilhidracina

1. Formación de la hidrazona

2. Protonación

3. -Eliminación

4. Ruptura del enlace N-N

5. Recuperación de la aromaticidad en el anillo de

benceno y ataque nucleofílico sobre la imina

6. Extrusión del amoniaco

Retrosíntesis

5

1. Formación de la hidrazona

NH

R1

R2NH2 O

+

Fenilhidracina

- H2O

NH

N

Fenilhidrazona

R2

R1

3. -Eliminación

2. Protonación

NH

N R2

R1H

catálisisácida

NH

N R2

R1

H

NH

NH

R2

R1- H

NH

N R2

R1

H

H

6

5. Recuperación de la aromaticidad en el anillo de benceno

y ataque nucleofílico sobre la imina

6. Extrusión del amoniaco

NH

- H

HR1

R2HN N

H

R1

R2

NH

NH

R1

R2

NH

H

NH

R1

R2

NH2

H

NH

R1

R2

- NH3

NH

NH

R2

R1

NH

HR1

R2HN

4. Ruptura del enlace N-N

7

Aplicación:

Síntesis de la indometacina (primer antiinflamatorio no esteroídico)

NH

CH2COOCH3

CH3NH2O

+- H2O

NH

N CH3

CH2COOCH3H3CO H3CO

HCl

H3CO

NH

CH3

CH2COOCH3

NaOHH3CO

NH

CH3

CH2COOH(CH3)3COH

H3CO

NH

CH3

CH2COOC(CH3)3

cat

HNa

Cl COCl

H3CO

NCH3

CH2COOC(CH3)3

O

Cl

calor

H3CO

NCH3

CH2COOH

O

Cl

R

O

O

H

calorR

O

OH

H

Indometacina

8

1. Anillos pentagonales con un heteroátomocondensados con benceno: Indoles



4. Síntesis de fármacos que contienen anilloshexagonales con dos heteroátomos condensados conun benceno y compuestos relacionados:Benzopiridazinas y benzopirimidinas

5. Síntesis de fármacos que contienen anillosheptagonales con dos heteroátomos condensados conbenceno: Benzodiazepinas

9

2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos

condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles

- Antihelmínticos

- Neurolépticos

- Antieméticos

- Antiulcerosos

- Antihistamínicos

NH

N

+

N

NH

Benceno Imidazol Bencimidazol

Representación

numerosa y

variada

Compuestos con aplicación terapéutica

10

• Estrategia sintética

NH

N

Bencimidazol

NH2

NH2

O

HO

o-fenilendiamina

- Una de las más utilizadas

Síntesis de Philips

Condensación de o-fenilendiaminas

+

ácidos carboxílicos o derivados

11

NH2

NH2

O

HO

CH2Cl

NH

N

CH2Cl

+

calor control termodinámico

NH3

NH2

O

O

CH2Cl+

control cinético

1. NaOH

Cl CH2Cl2.N

N

CH2Cl

CH2 Cl

Clemizol

• Aplicación de la síntesis de Philips

OBTENCIÓN DEL CLEMIZOL (antihistamínico H1)

12






13

3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados

con benceno:

Quinolinas e Isoquinolinas

N

+

N

N

Quinolina

Isoquinolina

1

2

3

45

6

7

8

1

2

3

45

6

78

- Frecuentes en la naturaleza

- Sintetizados para explotar su posible actividad terapéutica

3.1. Quinolinas

3.2. Isoquinolinas

14

3.1. QUINOLINAS

• Estrategias generales de síntesis

• Quinolinas de interés terapéutico

A. Quinolinas antipalúdicas

B. Quinolonas antibacterianas

N1

45

8

N

OH

R1

4-hidroxiquinoleínas

NH

O

R1

4-quinolonas

N

NH

R1

Antimaláricos

N

O

R1

Quinolonas antibacterianas

R2

COOH

R2

1

4

5

6

7

8

Se estudiarán

15

• ESTRATEGIAS GENERALES DE SÍNTESIS

Habitualmente: anilinas + sintones tricarbonados

- Síntesis de Combes

Anilina + compuestos 1,3-dicarbonílicos

intermedios que pueden ciclarse

- Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr

Anilina + -cetoésteres 2- o 4-quinolonas

- Síntesis de Skraup

Anilina + compuesto carbonílico ,-insaturado

producto de adición Ciclación en medio ácido y

oxidación

N NH2

16

• Síntesis de Combes

NH2

O

O R

R

N

O

R

R

O

R

R

N

H

calor

H+

SEari

N

R OH

R

H

H2O-

N

R

R

H2O-

NH

R

RHO

NH

R

OHRH

N R

OH2R

H

N

R

R

- H2O

NH

R

RO

H

SEar

H

-H

N

R

R

intram

17

• Sintesis de Conrad-Limpach-Knorr

NH2

O

O R

OEt

N

O

R

OEt

O

R

OEt

N

H

calor

SEariN R

H

O

N

R

O

H

calor

4-quinolona

N

H

O

O

R

T amb

calor

H2O-2-quinolona

18

• Síntesis de Skraup

NH2

O

H

N

H

N

H

O

H

H2SO4

calor

ox

N

quinolina

19

Mecanismo de la

síntesis de Skraup

O

H HO

H

H

NH H

Michael

OH

- HH2N

N

H

OH

N

H

O

H

H

N

H

OHH

SEari

NH

OH

- H2O

NH

Dihidroquinolina

NH2

H+

O

H

N

H

20

QUINOLINAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO

A) QUINOLINAS ANTIPALÚDICAS

B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS

N1

45

8

N

OH

R1


NH

O

R1

4-quinolonas

N

NH

R1

antimaláricos

N

O

R1

quinolonas antibacterianas

R2

COOH

R2

1

4

5

6

7

8

21


N

NH

Cloroquina

N

Cl

CH

CH3

(CH2)3NEt2

NHR

H3CO Pamaquina = CH(CH2)3NEt2

Primaquina = CH(CH2)3NH2

• Simplificación del alcaloide quinina

- Cloroquina

- Primaquina

- Pamaquina N

CH3O

HO N

H

Quinina

Alcaloide mayoritario de la

corteza de la quina

Pamaquina

primer antipalúdico sintético

precursor de la primaquina

22

- H2O

N

O

CO2EtCl

EtO

CO2Et

O

NCl

O

O CO2Et

OEt

NH2Cl

EtOH-

N

OH

CO2EtCl

NaOH

calor

1.

2.

N

OH

Cl

POCl3

N

Cl

Cl

H2N CH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

NCl

HN CH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

Cloroquina

CLOROQUINA (4-amino-7-cloroquinolina)

Uno de los antimaláricos más eficaces

Estrategia sintética:

Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr

23

N

NHR

H3COPamaquina = CH(CH2)3NEt2

Primaquina = CH(CH2)3NH2

H3CO

NO2

NH2

CHO

NHNO2

H3CO

OH

NHNO2

H3CO

OH

calor

- H2O

NHNO2

H3CO

NHNO2

H3COox

N

NO2

H3CO

N

NH2

H3CO

R Br

Michael

SEari

cat

H2

PRIMAQUINA y PAMAQUINA (8-amino-6-metoxiquinolinas)

Estrategia sintética: síntesis de Skraup

24

QUINOLINAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO



N1

45

8

N

OH

R1


NH

O

R1

4-quinolonas

N

NH

R1

antimaláricos

N

O

R1

quinolonas antibacterianas

R2

COOH

R2

1

4

5

6

7

8

25


NEt

O

Ácido oxolínico

N

O

Ciprofloxacino

COOH

N NEt

O

Ácido nalidíxico

N

N N

O

Ácido pipedímico

COOH

Et

COOH

Me

COOHO

ON

HN

F

N

HN

NEt

O

Norfloxacino

COOHF

N

HN

Ejemplos de quinolonas antibacterianas

Utilidad terapéutica: infecciones del tracto urinario

Mecanismo de acción:

Inhibición de la replicación y transcripción del ADN

bacteriano Inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos

26

Síntesis de la norfloxacina: Síntesis de Gould-Jacobson

NH

O

4-quinolona

N

O

COOH

Et

F

Cl NH2 OEt

EtO2C CO2EtF

Cl NH

CO2Et

OEtO

SEari

F

Cl

1. HNa

2. CH3CH2 BrN

O

F

Cl

Et

1. NaOH

CO2Et

CO2Et F

Cl

N

O

COOH

Et

F

N

NHHN

HN

Norfloxacino

2. HCl

EtOH

27

3. Anillos hexagonales con un heteroátomo

condensados con benceno:

Quinolinas e Isoquinolinas

3.1. Quinolinas

- Cloroquina

- Primaquina

- Pamaquina

- Norfloxacina

3.2. Isoquinolinas

Quinolinas

antipalúdicas

Quinolonas

antibacterianas

28

3.2. ISOQUINOLINAS

Sistema presente en numerosos alcaloides

Derivados fisiológicamente activos

• alucinógenos

• agentes del SNC

• hipotensivos

N1

2

3

45

8

29

OPIO

Látex de la adormidera

Contiene numerosos alcaloides

A) Alcaloides relacionados con la morfina

B) Derivados de 1-bencilisoquinolina:

H3CO

H3CON

OCH3

OCH3

Papaverina

30

Papaverina

Principal alcaloide natural de tipo

bencilisoquinolínico

Obtención: extracción del opio o síntesis

Relajante de la fibra muscular lisa

En la actualidad carece de aplicación

terapéutica

H3CO

H3CON

OCH3

OCH3

Papaverina

31

Estrategia sintética: síntesis de Bischler-Napieralski

H3CO

H3CONH2

H3CO

H3CO

CH2C

O

ClH3CO

H3CONH

OCH2

P2O5

OCH3

OCH3

H3CO

H3CON

OCH3

OCH3

ox

- H2O

H3CO

H3CON

OCH3

OCH3Papaverina

SEari

H3CO

H3CONH

OCH3

OCH3

HO

PAPAVERINA

32






33

4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN

ANILLOS HEXAGONALES CON DOS

HETEROÁTOMOS CONDENSADOS CON UN

BENCENO Y COMPUESTOS RELACIONADOS

NN N

N

Benzopiridazinas

4.1. BENZOPIRIDAZINAS

4.2. BENZOPIRIMIDINAS

N

N

Benzopirimidinas

34

4.1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN

EN SU MOLÉCULA BENZOPIRIDAZINAS

87

6

5 4

3

2

1

8

7

6

5 4

3

2

1

Cinolina

Ftalazina

NN

N

N

+N

N

35

Hidralazina

- Ejemplo de fármaco que contiene un anillo de ftalazina

- Actividad antihipertensora

CO2H

POCl3

NH

N- 2 H2OC

H2NNH2

O

N

N

Cl

H2NNH2 N

N

NHNH2

N

N

OH

Hidralazina

O

H

36

4.2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA

BENZOPIRIMIDINAS

Prazosin: antihipertensivo

Mecanismo: -bloqueante postsináptico simpaticolítico

POCl3

2. oxCHO

1. Nitración

- 2 NH3

1. NH3/calorH3CO

H3CO CO2H

H3CO

H3CO

NO2

2 . H2/Pd

CONH2

H3CO

H3CO

NH2 H3CO

H3CO

H2N NH2

ONH

HN O

O

H3CO

H3CON

N OH

OH

H3CO

H3CON

N Cl

Cl

37

H3CO

H3CON

N Cl

Cl

NH3/THFH3CO

H3CON

N Cl

NH2

NHHN H3CO

H3CON

N N

NH2

NH

O COCl

H3CO

H3CON

N N

NH2

N

O

O

Prazosin

38

CONH2

H3CO

H3CO

NH2 H3CO

H3CO

H2N NH2

ONH

HN O

O- 2 NH3

CONH2

NH2

NH2

NH2O

NH2

HN

O

ONH2

NH2

H

- NH3

NH2

HN O

O NH2

NH

HN

O

O

NH2

H- NH3

NH

HN O

O

Mecanismo de formación de la benzopirimidindiona

39






40

• Mecanismo de acción

Potencian el efecto del GABA, ácido

g-aminobutírico

(principal neurotransmisor inhibidor

en el cerebro)

• Actividad terapéutica

– Ansiolíticos

– Hipnóticos

– Relajantes musculares

5. Síntesis de fármacos que contienen anillos

heptagonales con dos heteroátomos condensados

con benceno: Benzodiazepinas

N

N

1

2

3

456

9

41

Diacepam (Aneurol)

H2NOH (CH3)2SO4

H2

Cl

NH2

O

Ph

Cl

NH2

N

Ph

OH

Cl

NH

N

Ph

OH

CH3

Cl

O

Cl

Cl

N

N

PhOH

CH3

COCH2

Cl

Cl N

NO

PhO

H

CH3

- HCl NaOH

Cl N

NO

PhO

CH3

cat

Cl N

NO

Ph

CH3

Diazepam

42

Ripacepam

N

N

H

O

N N

H3C

CH2CH3

COOHN

N

H3C

CH2CH3

COOH

HNO3 SOCl2N

N

H3C

CH2CH3

COCl

AlCl3

NN

H3C

CH2CH3

C

O

NO2 NO2

NO2

NN

H3C

CH2CH3

C

O

NH2

Sn

HCl

H2NCH2CO2Et

NN

H3C

H3CH2C

C N

NH2

O

OEtN

N

H3C

H3CH2C

43

• Síntesis del pirazol

N N

H3C

CH2CH3

COOEtN

N

H3C

CH2CH3

COOH2. H3O

1. NaOH

H2N

NH

H3C

CH2CH3

COOEtO

HO

H3C

COOEtO

O

tema 5

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