ENFERMEDAD DE MCARDLE (Glucognosis Tipo V- Dficit De Miofosforilasa)INTRODUCCION Las glucogenosis son trastornos hereditarios que afectan a la formacin y utilizacin del glucgeno, dando lugar a concentraciones o estructuras anormales del mismo. Estos trastornos se deben a la ausencia o alteracin de cualquiera de las enzimas encargadas de degradar el glucgeno. La enfermedad de McArdle es causada por un dficit hereditario de miofosforilasa, la isoforma de la enzima glucgeno fosforilasa localizada en los msculos esquelticos, por tanto se presenta exclusivamente como una miopata.La enfermedad muestra heterogeneidad clnica, pero los pacientes experimentan habitualmente intolerancia al ejercicio, en forma de crisis agudas, (fatiga temprana y contracturas, a veces con rabdomiolisis y mioglobinuria) aumentadas sbitamente por contracciones estticas del msculo (por ej., al levantar pesos) o ejercicio dinmico (por ej., subiendo escaleras o corriendo). Es el desorden ms comn del metabolismo de los carbohidratos en los msculos esquelticos y una de las miopatas genticas ms frecuentes, es una enfermedad autosmica recesiva. Los pacientes con enfermedad de McArdle poseen mutaciones en ambos alelos del gen PYGM, localizado en el cromosoma 11q13.

GLUCOGENOGENESIS O GLUCOGENESISEl glucgeno es un homopolisacrido ramificado de reserva formado por molculas de D-glucosa unidas por enlaces del tipo (14) y (16). stos ltimos estn localizados en los puntos de ramificacin que se encuentran situados cada 8 a 12 residuos de glucosa. En humanos, el glucgeno se encuentra almacenado principalmente en hgado y msculo. En el hgado su misin es mantener la glucemia y alcanza una concentracin de 70 mg/g de tejido, superior a la del msculo, 15 mg/g de tejido, dnde se utiliza para la obtencin de energa durante la contraccin muscular. El glucgeno muscular, al contrario que el heptico, constituye una reserva energtica para la contraccin muscular y nicamente puede ser metabolizado por la fibra muscular debido a la ausencia de glucosa-6-fosfatasa, la enzima necesaria para liberar glucosa y adems posee una hexoquinasa muy activa.El glucgeno se sintetiza fundamentalmente en el tejido heptico a partir de la glucosa, una vez dentro de los tejidos la glucosa se transforma en glucgeno mediante una cadena de reacciones enzimticas. La glucosa, mediante una hexocinasa, se transforma en glucosa-6-fosfato, que a su vez se convierte en glucosa-1-fosfato mediante otra enzima, la fosfoglucomutasa. La glucosa-1-fosfato se transforma en uridindifosfato glucosa y posteriormente, se van aadiendo restos de glucosa, por accin de la glucgeno sintetasa. Finalmente mediante la enzima ramificante se completa la estructura normal del glucgeno.

GLUCOGENOLISISLa degradacin del glucgeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimticos: la fosforilasa y la enzima desramificante.La fosforilasa libera glucosa-1-fosfato. El glicgeno fosforilasa no puede remover los residuos de glucosa a partir de los puntos de ramificacin (uniones -1,6) en el glicgeno. La remocin de los residuos de glucosa desde los puntos de ramificacin del glicgeno requiere de la accin de la enzima des-ramificadora (tambin llamada glucan transferasa) que tiene dos actividades: glucotransferasa y glucosidasa. La actividad de transferasa remueve los 3 residuos de glucosa terminales de una rama y los une al C-4 libre de una segunda rama. Entonces, la glucosa unida en la forma -(1,6) es removida por accin de la glucosidasa. El residuo de glucosa no tiene carga ya que la reaccin catalizada por la glucosidasa no es por fosforilacin. Esto significa que en teora la lisis de glicgeno que ocurre en el msculo esqueltico podra generar glucosa libre que podra entrar en el torrente circulatorio. Sin embargo, la actividad de la hexocinasa en el msculo es tan alta que cualquier glucosa libre es inmediatamente fosforilada e ingresa en la va de la gliclisis. En verdad, la razn para el aparecimiento temporal de glucosa libre a partir del glicgeno es la necesidad del msculo esqueltico para generar energa a partir de la oxidacin de la glucosa, y de esta manera no es posible que la glucosa entre a la sangre.Esta degradacin del glucgeno se traduce en la formacin de glucosa libre en un 8-10% y de glucosa-1-fosfato en un 90%. La glucosa-1-fosfato es convertida en glucosa-6-fosfato por accin de la fosfoglucomutasa. Para poder ser liberada al torrente sanguneo y de este modo mantener la glucemia, la glucosa-6-fosfato debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa.En individuos sanos, la glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato, la cual es usada a continuacin en la gluclisis para la produccin de piruvato. El piruvato muscular se puede convertir en lactato (por ej., en condiciones de hipoxia), el cual es liberado a la sangre en una proporcin acorde a su produccin, pero la mayor parte del piruvato atraviesa la membrana mitocondrial en donde se transforma en acetil-CoA, la cual se introduce en el ciclo del cido ctrico, o de Krebs. Como consecuencia de la deficiente actividad de la miofosforilasa, los pacientes con la enfermedad de McArdle son incapaces de obtener energa de sus reservas de glucgeno musculares.En vista del hecho de que la gluclisis est bloqueada en su etapa inicial, las fibras musculares de los pacientes con la enfermedad de McArdle pueden extraer glucosa de la sangre y convertirla en glucosa-6-fosfato, la cual entonces se introduce en los pasos subsiguientes de la ruta de la gluclisis. La gluclisis muscular no est, por tanto, totalmente anulada en estos pacientes, y una ingestin de carbohidratos previa al ejercicio puede mejorar significativamente su tolerancia al mismo.

GLUCOGENO FOSFORILASA MUSCULAR (GPM)Cataliza la fosforolisis de los enlaces alfa -1,4-glucosil del glucgeno para formar -D-glucosa-1-fosfato, segn la reaccin:Glucgeno (n+1) + Pi Glucgeno (n) + glucosa-1-PEn humanos existen 3 isoformas; forma heptica (GPL, codificada por el cromosoma 14), cerebral (tambin llamada fetal, GPB, codificada por el cromosoma 10) y muscular (GPM, codificada por el cromosoma 11). El cerebro y el corazn, expresan la GPB y la GPM, mientras que el hgado expresa exclusivamente la GPL. En el msculo esqueltico inmaduro, se expresan la GPB y la GPM, en el proceso de maduracin muscular la isoforma fetal va siendo reemplazada por la isoforma muscular, presente exclusivamente en las fibras musculares adultas.Es una enzima con centro alostrico bajo control positivo y negativo, de forma que ligandos intracelulares como AMP (principal modulador alostrico) y glucgeno, activan la enzima. La GPM, tiene dos formas interconvertibles: una es la forma defosforilada de baja actividad (GPM b) y la otra es la forma fosforilada de alta actividad (GPM a). El paso de la forma inactiva a la activa es catalizado por el enzima fosforilasa b quinasa mediante la fosforilacin. Algunas hormonas como el glucagn y la epinefrina (adrenalina) influyen en el metabolismo del glucgeno, provocando su degradacin. La actividad muscular induce la liberacin de epinefrina desde la mdula adrenal. La epinefrina estimula la degradacin de glucgeno principalmente en msculo y en menor medida en hgado. El proceso consta de una serie de reacciones en cascada:1) Una vez liberadas las molculas de epinefrina y de glucagn se unen a su receptor especfico en la membrana plasmtica de las clulas musculares y hepticas respectivamente. La epinefrina se une a su receptor -adrenrgico en las clulas musculares. Este hecho activa la subunidad de la protena G.2) La unin de guanosn trifosfato (GTP) a la subunidad de la protena G, activa a la adenilato ciclasa, protena que cataliza la formacin de un segundo mensajero, el AMP cclico (AMPc).3) Las concentraciones elevadas de AMPc activan a la protena quinasa a mediante la unin de ste a las subunidades reguladoras, disocindose as estas de las catalticas, que quedan activadas.4) Por ltimo, la protena quinasa a, fosforila a la subunidad de la fosforilasa quinasa, la cual a su vez fosforila a la fosforilasa b inactiva, activndose la glucgeno fosforilasa que comienza a degradar el glucgeno.La cascada del AMPc amplifica de manera notable los efectos de las hormonas. As, la unin de una cantidad pequea de hormonas a sus receptores conlleva la movilizacin de una gran cantidad de molculas de glucgeno. Tanto la forma fosforilada a como la defosforilada b, poseen dos posibles conformaciones; i) estado R (activo), ii) estado T (inactivo). La GPM tiene varios puntos de unin de ligandos:a) Centro cataltico, que se une a la glucosa para pasar a estado T de baja actividad. b) Centro alostrico, al que se une el AMP para activarla (paso a forma R)c) Centro inhibidor, al que se unen purinas, nucletidos, nuclesidos y flavopiridol para inducir el estado T, con bloqueo del centro cataltico.El AMP, es un marcador del estado energtico celular, adems de activar la fosforilasa b, activa la ruta glucoltica mediante la activacin alostrica de la PFK. Su funcin es por tanto, aumentar la disponibilidad de glucosa procedente de la degradacin del glucgeno para que entre en la va glucoltica.Si la GPM pierde su actividad a causa de una alteracin molecular, el glucgeno muscular no puede ser degradado en glucosa-1-fosfato, lo que conllevar:1) Su acmulo en la clula muscular produciendo una miopata vacuolar.2) La ausencia de sustrato (glucosa-1-fosfato) para la glucolisis, apareciendo la sintomatologa de los pacientes con enfermedad de McArdle.La glucgeno fosforilasa muscular es, por tanto, una enzima esencial para la obtencin de energa en la fibra muscular, y su deficiencia afecta a la capacidad del msculo esqueltico para la realizacin de actividad fsica.

FISIOPATOLOGIAExisten dos mecanismos que permiten explicar la intolerancia al ejercicio asociada a esta enfermedad. Por un lado el dficit de miofosforilasa priva al organismo del sustrato para la gluclisis anaerbica, clave para la fase inicial de la contraccin muscular, y por otro, la imposibilidad de metabolizar aerbicamente el glucgeno provoca su depsito intracelular en las fibras de msculo estriado, limitndose el ejercicio dinmico cuando el VO2max es superior al 50%.La incapacidad inicial de los pacientes puede explicarse por la alteracin del metabolismo oxidativo que limita la produccin de piruvato para su entrada en el ciclo de Krebs. Los sntomas se producen al no poderse cubrir los requerimientos energticos de la fibra muscular. El consumo de ATP del medio intracelular y la falta de renovacin del mismo, junto con la disminucin de los niveles de fosfocreatina, explicara por qu todos aquellos mecanismos que requieren ATP para su realizacin pueden verse afectados, disminuidos o bloqueados, como son las realizadas por la ATPasa Na+ /K+ o la ATPasa Ca2+. La falta de actividad de estas bombas produce un desequilibrio en el potencial de membrana que explica la elevacin de K+ extracelular y plasmtico durante el ejercicio. Al defecto contrctil que se produce como consecuencia de lo anterior se debe sumar, el bajo nivel de las bombas de Na+ en las fibras musculares.

SNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE MCARDLELos sntomas, en la mayora de los casos, suelen aparecer en la adolescencia. Es caracterstica la intolerancia al ejercicio, con mialgias, calambres musculares y rigidez muscular. En el curso de sus vidas, una buena parte acaban por presentar crisis de mioglobinuria tras el desarrollo de un ejercicio intenso; en dichas ocasiones, la orina presenta un color rojizo caracterstico (rabdomiolisis aguda), como consecuencia de la presencia de mioglobina procedente de la degradacin muscular. Esta situacin debe interpretarse como un aviso de que existe riesgo de que pueda desencadenarse un fracaso renal agudo. Es tpico tambin el llamado fenmeno de la segunda entrada, o recuperacin parcial de intolerancia; es decir, si el paciente descansa brevemente cuando comienza la mialgia y la rigidez (fase de adaptacin), ste puede continuar el ejercicio durante ms tiempo (fase de la segunda entrada). En la mayor parte de los casos la enfermedad no afecta a la expectativa de vida de los afectados, pero las actividades que estos pueden realizar pueden verse seriamente limitadas por su intolerancia al ejercicio. An as, muchos enfermos aprenden a optimizar su tolerancia al ejercicio a travs del fenmeno de la segunda entrada. De todas formas, el curso clnico puede variar significativamente de un paciente a otro, dependiendo principalmente del grado de deficiencia enzimtica. Cuanto ms severo sea el defecto enzimtico, los sntomas aparecern en una edad ms precoz. En las etapas iniciales de la enfermedad pueden presentarse problemas a la hora de realizar pequeos esfuerzos fsicos, tan habituales como mover una mesa o coger una bolsa de la compra, siendo posible que la recuperacin de las contracturas musculares que surjan se extienda incluso durante el curso de unos das.

DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDADCaractersticas que se presentan en la gran mayora de los pacientes deberan sentar las bases para un diagnstico correcto.1. Intolerancia al ejercicio, normalmente desde la niez, con o sin debilidad muscular fija real en el momento de la valoracin. El paciente podra tambin informar de tolerancia al ejercicio mejorada tras la ingesta de carbohidratos.2. Alto nivel de actividad de la creatina quinasa (CK) serica total, incluso en reposo, esto es, en la ausencia de ejercicio intenso en las horas o das previos. 3. Fenmeno del second wind o segundo aliento.El tambin llamado fenmeno del second wind es una caracterstica patognomnica de la enfermedad de McArdle que muchos pacientes (pero no todos) son capaces de informar adecuadamente durante la entrevista mdica. El fenmeno del segundo aliento puede ser atribuido al hecho de que los primeros minutos del ejercicio actan como un calentamiento (por ej., induciendo a la vasodilatacin muscular), tras el cual hay ms disponibilidad de glucosa circulante en las fibras musculares; por tanto, la cascada de la glucogenolisis no se encuentra completamente obstruida, llevando a una considerable atenuacin de la fatiga inicial.Efectivamente, con una ingesta de carbohidratos anterior al ejercicio, hay una pronta disponibilidad de altas cantidades de glucosa circulante para ser utilizada por los msculos de trabajo desde el inicio del ejercicio. Esta medida previene los sntomas de fatiga prematura asociados con el flujo glucoltico extremadamente bajo durante la transicin del reposo al ejercicio y la consiguiente mejora.Anlisis de laboratorio. Los anlisis sanguneos suelen poner de relieve niveles de CPK elevados, y niveles por encima de lo normal de creatina y fosfatasa alcalina.Contraste de isquemia en el antebrazo: Con un manguito en el brazo, a fin de que no circule sangre venosa, se invita al paciente a que efecte movimientos sucesivos de flexin y extensin con la mano, con extraccin de muestras seriadas en sangre venosa. En sujetos normales se produce un incremento de tres a cinco veces superior a lo normal en el cido lctico durante el primer minuto, que gradualmente declina hacia los valores basales. En pacientes con la enfermedad de McArdle hay un mnimo o nulo aumento a lo largo de la serie, debido a su incapacidad para la degradacin efectiva de glucgeno en lactato. Patologa del msculo: Si las pruebas anteriores son positivas debe confirmarse la enfermedad de McArdle mediante una biopsia muscular. En los afectados por la enfermedad, el anlisis microscpico de la biopsia del msculo puede poner de relieve algunas alteraciones. Entre las alteraciones ms frecuentes destacan la variabilidad en el tamao de las fibras musculares (con atrofia de unas fibras e hipertrofia de otras), la presencia de vacuolas en el citoplasma de las fibras debida a la acumulacin de glucgeno. Como alternativa no invasiva a la extraccin recurrente de biopsias musculares para la evaluacin del curso de la enfermedad a lo largo de la vida del paciente, existe la posibilidad de medir los niveles de glucgeno acumulado en el msculo mediante la aplicacin de tcnicas de resonancia magntica nuclear (MRI). Esta tcnica puede ser de utilizad para monitorizar la progresin de la enfermedad o la efectividad de nuevos tratamientos que aparezcan en el futuro.Anlisis bioqumico. Para todos los pacientes resulta conveniente confirmar el grado exacto de deficiencia enzimtica a travs de un anlisis bioqumico que proporcionar el diagnstico definitivo de la enfermedad. Debe, por tanto, llevarse a cabo una medicin exacta del grado de severidad de la enfermedad mediante una determinacin del grado de actividad enzimtica en el msculo, que pondr de relieve una disminucin o ausencia de actividad de la enzima miofosforilasa.

REFERENCIAS Wolfsdorf JI et al (1999) Glycogen storage diseases. Phenotypic, genetic, and biochemical characteristics, and therapy, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America; 28 (4): 801-823. Chen YT (2000) Glycogen storage diseases, en Scriver CR et al. eds. The metabolic basis of inherited disease. 8th ed. New York. McGraw-Hill; pp. 1537- 1568. McKusick, VA ed. (2004) Online mendelian inheritance in man (OMIM). Baltimore. The Johns Hopkins University. Entry n 232600. Applegarth DA et al (2000) Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969-1996, Pediatrics; 105 (1): e10. Martin MA et al (2000) Two homozygous mutations (R193W and 794/795 delAA) in the myophosphorylase gene in a patient with McArdle's disease, Human Mutation; 15 (3): 294. GUA INFORMATIVA PARA LA GLUCOGENOSIS TIPO V (ENFERMEDAD DE MCARDLE) 4 edicin Benjamn Antn Antn Paloma Asensio Pascual , Febrero de 2010 Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG) Las Glucogenosis en el contexto de las Enfermedades Raras ARTCULOS DE REVISIN Y GUAS INFORMATIVAS, EDITORES Alberto Molares Vila, Javier Fernndez Salido y Cols.