sistemas dispersos homogÉneos

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  • SISTEMAS SISTEMAS DISPERSOS DISPERSOS

    HOMOGNEOSHOMOGNEOS

    Mercedes Fernndez Arvalo

  • SOLUCIN: Mezcla homognea de soluto y SOLUCIN: Mezcla homognea de soluto y disolvente (sustancia presente en mayor cantidad)disolvente (sustancia presente en mayor cantidad)

  • IMPORTANCIA DE LOS ESTUDIOS DEL IMPORTANCIA DE LOS ESTUDIOS DEL PROCESO DE DISOLUCIPROCESO DE DISOLUCINN

    REPERCUSIONES REPERCUSIONES TECNOFARMACTECNOFARMACUTICASUTICAS

    REPERCUSIONES REPERCUSIONES BIOFARMACBIOFARMACUTICASUTICAS

  • DISOLUCIONESDISOLUCIONES

    FORMAS LFORMAS LQUIDASQUIDAS

    ORALORAL

    NASALNASAL

    OCULAROCULAR

    TICATICA

    PARENTERALPARENTERAL

    REPERCUSIONES REPERCUSIONES TECNOFARMACTECNOFARMACUTICASUTICAS

    TTPICAPICA

    DETERMINADAS OPERACIONES DETERMINADAS OPERACIONES TECNOLTECNOLGICASGICAS

  • REPERCUSIONES REPERCUSIONES BIOFARMACBIOFARMACUTICASUTICAS

    MEMBRANAMEMBRANA

    CIRC

    ULA

    CIN

    SIS

    TM

    ICA

    MOLMOLCULAS QUE CULAS QUE DIFUNDENDIFUNDEN

    MOLMOLCULAS QUE CULAS QUE DIFUNDENDIFUNDEN

    DISOLUCIDISOLUCINN

    ABSORCIABSORCINN

    CAMBIOS EN LA BIODISPONIBILIDADCAMBIOS EN LA BIODISPONIBILIDAD

  • TERMODINMICA DEL PROCESO TERMODINMICA DEL PROCESO ((SolubilizacinSolubilizacin))

    GGss = = HHss --TTSSss

    (-)Proceso

    espontneo

    11

    22

    33

    DisolucinDisolucin: 3 : 3 etapasetapas1.1. FusinFusin del del solutosoluto2.2. Fusin del Fusin del dtedte..3.3. Mezcla y SolvatacinMezcla y Solvatacin

  • TERMODINMICA DEL PROCESO (TERMODINMICA DEL PROCESO (SolubilizacinSolubilizacin))

    11 22

    33

    G = H -TS

    ENDOTR

    MIC

    OEN

    DOTR

    MIC

    O

    ((--) / (+)) / (+)

    EXOTR

    MIC

    OEX

    OTR

    MIC

    O

  • TERMODINMICA DEL PROCESO (TERMODINMICA DEL PROCESO (SolubilizacinSolubilizacin))

    G = H -TS

    (+)(+)

  • SiSi laslas interaccionesinteracciones del del solutosoluto y del y del dtedte. son . son similaressimilares ((loslosdos dos polarespolares o o loslos dos apolares), la dos apolares), la entalpaentalpa de de loslos pasospasos 1 y 2 1 y 2 son son similaressimilares a la del 3. a la del 3. PorPor lo lo tantotanto, el , el aumentoaumento de de entropaentropadeterminardeterminar la la espontaneidadespontaneidad del del procesoproceso..

    En En casocaso contrariocontrario (polar con (polar con apolarapolar), ), loslos pasospasos 1 y 2 1 y 2 sernsernmuchamucha msms energticosenergticos queque el 3, el 3, porpor lo lo queque el el aumentoaumento de de entropaentropa queque pudierapudiera ocurrirocurrir no no serasera suficientesuficiente parapara superarsuperarel el grangran incrementoincremento de de entalpaentalpa, y la , y la disolucindisolucin no no seraseraespontneaespontnea..

    Para Para muchosmuchos procesosprocesos de de disolucindisolucin, el , el efectoefecto de de ENTROPA ENTROPA tienetiene msms importanciaimportancia queque el el efectoefecto de de ENTALPA ENTALPA parapara determinardeterminar la la espontaneidadespontaneidad del del procesoproceso..

  • SOLUTOSOLUTO

    CafenaCafena

    TeofilinaTeofilina

    FenilbutazonaFenilbutazona

    HHFF

    12.312.3

    16.216.2

    20.120.1

    HHMM

    FormamidaFormamida MetanolMetanol

    0.7 18.80.7 18.8

    --0.6 7.50.6 7.5

    --43.643.6 8.58.5

    HH

    FormamidaFormamida MetanolMetanol

    13 3113 31

    15.6 23.715.6 23.7

    --23.523.5 28.628.6

    (+) cte./solutoSF (+)

    Etapa posible

    (-) (+)f(soluto; dte.)

  • OBJETIVOS:OBJETIVOS:

    SolubilidadSolubilidad y y velocidadvelocidad de de disolucidisolucinn FactoresFactores queque afectanafectan RepercusionesRepercusiones MMtodostodos de de solubilizacisolubilizacinn

  • SOLUBILIDADSOLUBILIDAD

    CONCENTRACICONCENTRACIN DE N DE SATURACISATURACINN

    (P / T)(P / T)

    Una solucin saturada de CaF2 en contacto con CaF2 slido contiene concentraciones de equilibrio constantes de Ca2+ (ac.) y F- (ac.) porque en el equilibrio los iones cristalizan a la misma velocidad a la que el slido se disuelve.

  • Formas de expresar la solubilidadFormas de expresar la solubilidad

    % p/p (g soluto / 100 g disolucin) % p/v (g soluto / 100 mL disolucin) Molaridad (moles soluto / 1000 mL disolucin) Molalidad (moles soluto / 1000 g disolvente) Fraccin molar (moles soluto / moles totales

    en disolucin)

    Expresiones cuantitativasExpresiones cuantitativas

  • Formas de expresar la solubilidadFormas de expresar la solubilidad

    Expresiones cualitativasExpresiones cualitativas

    TrminoTrmino Cantidad aproximada Cantidad aproximada de disolventede disolvente

    Muy solubleMuy soluble

    Fcilmente solubleFcilmente soluble

    SolubleSoluble

    Bastante solubleBastante soluble

    Poco solublePoco soluble

    Prcticamente insolublePrcticamente insoluble

    < 1 parte< 1 parte

    1 1 10 partes10 partes

    10 10 30 partes30 partes

    30 30 100 partes100 partes

    100 100 1000 partes1000 partes

    > 1000 partes> 1000 partes

  • Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

    1. 1. TemperaturaTemperatura2. 2. PolimorfismoPolimorfismo3. 3. SolvatosSolvatos e e hidratoshidratos4. 4. ConstantesConstantes dielctricadielctrica5. pH5. pH6. 6. TamaoTamao de de partculapartcula

  • Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

    1. 1. TemperaturaTemperaturaEc. de vantHoff:

    LnLn X = X = --HHSS / R T + cte./ R T + cte.

    Prcticamente no existe influencia de la T sobre la solubilidad de sustancias no

    polares (interaccin pequea entre partculas e interaccin pequea entre

    soluto y dte.)

  • 2. 2. PolimorfismoPolimorfismo

    Punto de fusinPunto de fusinSolubilidadSolubilidadEnerga libre Energa libre

    ......

    Formas Formas metaestablesmetaestables Formas establesFormas estables

    Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

    Polymorphs of CaCO3 precipitated in a batchprocess at t=75 min

  • 0

    0,5

    1

    1,5

    2

    2,5

    3

    3,5

    Concentration (mg/mL)

    Form I Form III

    One Hour

    One Day

    Three Days

    0

    0,5

    1

    1,5

    2

    2,5

    3

    3,5

    Concentration (mg/mL)

    Form I Form III

    One Hour

    One Day

    Three Days

    Solubility of the fluoroquinolone (US Patent 5,985,893)

  • Kabayashi et al. Int. J. Pharm.

    193:137-146 (2000)

    Effect of Polymorphism on Bioavailability: Low Solubility Drugs

  • 3. 3. SolvatosSolvatos e e hidratoshidratos

    + 3 H+ 3 H22OO

    AmpicilinaAmpicilinaAmpicilinaAmpicilinatrihidratotrihidrato

    SolvatosSolvatos > > AnhidrosAnhidros > > HidratosHidratossolubilidadsolubilidad

    Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

  • 4. 4. ConstanteConstante dielctricadielctricaAgua 80

    Metanol 33

    Etanol 24

    Acetona 21.4

    Benceno 2.3

    Hexano 1.9

    Constante dielctrica a 20C, D

    Capacidad de un disolvente en Capacidad de un disolvente en separar un soluto inico en sus separar un soluto inico en sus

    ionesiones

    = [(%A = [(%A AA) + (%B ) + (%B BB)] /100)] /100

    ANaANa AA-- + Na+ Na++

    RequerimientoRequerimiento dielctricodielctrico (SOLUTO)(SOLUTO)

    Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

  • 5. pH5. pH

    Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

    Sustancias no-ionizables

    El pH afecta poco a la solubilidad de sustancias no ionizables. El aumento de la solubilidad de sustancias hidrofbicas no ionizables se consigue mejor cambiando la constante dielctrica del disolvente usando co-disolventes.

    Sustancias inicas

    pH = pH = pKpKaa + + loglog (BOH / (BOH / BB++))

    pH = pH = pKpKaa + + loglog (A(A-- / AH)/ AH)

    (75 %)(75 %)

    (20 %)(20 %)

    Ec. de Henderson-Hasselbach:

  • S0: solubilidad de partculas grandesS: solubilidad de partculas pequeasV : volumen molar: tensin superficial del slidor: radio de la partcula pequea

    LgLg S / SS / SOO = 2 V = 2 V / 2.303 R T/ 2.303 R T rr

    6. 6. TamaoTamao de de partculapartcula

    Factores que afectan a la solubilidadFactores que afectan a la solubilidad

    EcEc. de . de OstwaldOstwald--FreundlichFreundlich: :

    < 1 < 1 mm

  • VELOCIDAD DE VELOCIDAD DE DISOLUCINDISOLUCIN

    dWdW D A (D A (CCss -- CCtt) ) dtdt hh==

    EcEc. de . de NoyesNoyes--WhitneyWhitney: :

    dW/dt = velocidad de disolucinD = coeficiente de difusin A = rea superficial del solutoCs = concentracin en la capa de difusin

    (concentracin de saturacin)Ct = concentracin a tiempos determinadosh = espesor de la capa de difusin

  • dWdW D A (D A (CCss -- CCtt) ) dtdt hh==

    1. Todo lo que afecte a la solubilidad2. TEMPERATURA* * [D = f(T; 1/)

    3. Agitacin4. Tamao de partcula

    Factores que afectan a la velocidad de disolucinFactores que afectan a la velocidad de disolucin

    hh

    CsCsCtCt

    DifusinDifusin

    **

    ** **

    **

    **

    **

    **

  • La griseofulvina es un antimictico producido por ciertas especies de Penicillium.

    Es una sustancia prcticamente insoluble en agua

    La griseofulvina administrada por va oral se absorbe principalmente en el duodeno.

    El frmaco se encuentra en varias presentaciones y la que est disponible en ultramicroparticulas tiene una absorcin casi completa (mientras que la de micropartculas es varible).

    50 %50 %= = R.TR.T..

    TamaTamao de parto de partculacula

    100 %100 %

  • TamaTamao de parto de partculacula

    VDVD VAVA

    Agregacin de partculas

    Aumento de reactividad

    TAMATAMAO O PTIMOPTIMO

  • MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    Mtodos qumicos

    Mtodos fsicos

    Mtodos farmacotcnicos

    Sales steres

    Polimorfos Solvatos

    Codisolventes Complejos Disp. Slidas Solub. micelar Sustratos ins.

  • Mtodos qumicos

    Sales steres

    Solubilidad de morfina

    Morfina, en su forma hidratada, es poco soluble en agua (1g / 5 l agua)

    Las compaas farmacuticas producen sulfato y cloruro de morfina, que son 300 veces mshidrosolubles que la molcula inicial.

    MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    AUMENTO D

    E LA SOLUBI

    LIDAD

    AUMENTO D

    E LA SOLUBI

    LIDAD

  • DEGRADACIDEGRADACIN N GGSTRICASTRICA

    EstolatoEstolato de de eritromicinaeritromicina

    Erythromycin is an wide-spectrum antibiotic that is used in ophthalmic, topical, andsystemic treatment of bacterial infections. It is particularly useful in patients with a history of allergies towards other antibiotics. The mechanism of action appears tobe binding to the 50S ribosomal subunits in susceptible bacteria to suppress proteinsynthesis. Side effects include fever, nausea, skin rash, pain and swelling.

    Chloramphenicol is an antibiotic first derived from cultures of the soil bacteriumStreptomyces venezuelae in the late 1940s. Although this drug was commonly used in the1950s and 1960s, it is now reserved for microbial infections that are resistant to antibioticsthat have fewer side effects. There are numerous adverse reactions to the drug includingbone marrow depression, gastrointestinal reactions, neurotoxicity, and hypersensitivity.

    CLORANFENICOLCLORANFENICOL

    SABOR SABOR DESAGRADABLEDESAGRADABLE

    PalmitatoPalmitato de de cloranfenicolcloranfenicol

    REDUCCIREDUCCIN DE LA SOLUBILIDAD

    N DE LA SOLUBILIDAD

    MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    Mtodos qumicos

    Sales steres

  • MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    Mtodos fsicos

    Polimorfos Solvatos

    PalmitatoPalmitato de de cloranfenicolcloranfenicol

    La forma ms estable es la menos til para generar unos niveles plasmticos efectivos

    (Existe una conversin de la forma menos estable a la ms estable).

    A

    B

    C Amorfa

  • MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    Mtodos fsicos

    Polimorfos Solvatos

    TEOFILINATEOFILINA

    CAFEINACAFEINA

    AMPICILINAAMPICILINA

  • MTODOS DE SOLUBILIZACINMTODOS DE SOLUBILIZACIN

    Mtodos farmacotcnicos

    Codisolventes Complejos Disp. slidas Solub. micelar Sustratos ins.

    = [(%A = [(%A AA) + (%B ) + (%B BB)] /100)] /100RequerimientoRequerimiento dielctricodielctrico (SOLUTO)(SOLUTO)

    AGUA + METANOLAGUA + METANOL

    doughnutdoughnut--shapedshaped cycliccyclic oligosaccharidesoligosaccharides

    EntornoEntorno muymuy hidrosolublehidrosoluble

    PEGPEG

    TENSIOACTIVOSTENSIOACTIVOS

    TALCOTALCO

    EsenciaEsencia de de rosasrosas

  • Concentration del tensioactivo Concentration del tensioactivo porpor debajodebajo de la CMCde la CMC

    COLOIDES DE ASOCIACIN

    ColoidesColoides

    Concentration del Concentration del tensioactivo tensioactivo porpor encimaencima

    de la CMCde la CMC

  • SolutoSolutoapolarapolar

    Concentration del tensioactivo Concentration del tensioactivo porpor debajodebajo de la CMCde la CMC

    Concentration del Concentration del tensioactivo tensioactivo porpor encimaencima

    de la CMCde la CMC

  • PROCE

    SO A N

    IVEL

    PROCE

    SO A N

    IVEL

    DE SUP

    ERFICE

    DE SUP

    ERFICE