Sistemas de liberación modificada

de drogas (DDS) FA8:

• Son productos que permiten la liberación

del principio con una velocidad

predeterminada durante períodos de

tiempo prolongados. Se han desarrollado

sistemas de liberación para distintas vías

de administración, algunos de los cuales

se describen a continuación

(transdérmico, ocular, intrauterino,

apósitos).

FC de una ff convencional

a dosis única:

cp

A: administración intravenosa

B: extravascular

A B

FC de ff convencional en dosis

repetidas a intervalos regulares: Fig. 1

Theoretical drug concentration profile following multiple dosing of a drug as an

immediate-release form every 8 hours (†•) and as an extended-release form once every

24 hours (---).

Clasificación de sistemas de

liberación modificada:

• En relación al aspecto temporal el medicamento de liberación modificada puede ser de acción:

– sostenida, prolongada o extendida

– repetida o por pulsos

– retardada o diferida

• En relación al aspecto espacial el medicamento de liberación modificada puede ser de acción:

– dirigida.

Comprimido de liberación

prolongada (FA8):

Se formulan de tal manera que la liberación del principio activo se produzca durante un período prolongado de tiempo después de la administración. Las expresiones como liberación extendida, acción prolongada, acción repetida y liberación sostenida también se emplean para describir tales formas farmacéuticas. Sin embargo, el término liberación prolongada se aplica para los fines farmacopeicos y los requisitos para la liberación de los principios activos se especifican en las monografías correspondientes.

Cápsulas de liberación prolongada

(FA8):

Se formulan de tal manera que la liberación del

principio activo se produzca durante un tiempo

prolongado después de su administración. Las

expresiones como acción prolongada, acción

extendida y liberación sostenida también se han

empleado para describir tales formas

farmacéuticas. Sin embargo, para los fines

farmacopeicos y requisitos para la liberación de

principios activos se emplea el término

liberación prolongada.

Ventajas y desventajas:

• Ventajas: – Efecto terapéutico se mantiene durante más tiempo

– Menor frecuencia de dosis (evita olvidos, tomas nocturnas), mayor aceptación y mejor cumplimiento de los tratamientos.

– Menor cantidad de droga administrada en el tratamiento total con menores efectos secundarios (evita picos y valles) y menor costo

– Nivel plasmático controlado, predecible, constante.

– Disminución de trastornos asociados a intolerancia gástrica.

• Desventajas: – Peligro de sobredosificación con efectos tóxicos

– Difícil interrumpir tratamiento si aparecen efectos colaterales

– Variaciones individuales no contempladas

Reflexión:

Pese a las ventajas mencionadas, no debe perderse de vista que el grupo de drogas para las cuales se han demostrado ventajas clínicas significativas por el uso de sistemas de liberación prolongada es limitado. Tanto los prescriptores como los farmacéuticos deben tener conciencia de los costos de estos productos y seleccionarlos para grupos de pacientes para los que se justifiquen. A veces estas presentaciones sirven más a objetivos de marketing que a los clínicos.

Requisitos:

• Responder al perfil de liberación deseado. Primero se consideró ideal mantener un nivel constante. Con el conocimiento de cronofarmacología se vio que en muchos casos se deberían acompañar los ritmos circadianos. Hoy se piensa en sistemas inteligentes que respondan a demanda.

• Atóxico, no antigénico y biocompatible

• Que alcance el estado estacionario en el tiempo deseado

• Buena conservación hasta su uso (se debe mantener la funcionalidad)

• Tecnológica y económicamente accesible.

Otras clasificaciones de sistemas

de liberación:

• Por vía de administración: – Vía oral

– Vía parenteral

– Percutánea

– Ocular

– Vaginal

– Bucal

– Nasal

• Por estructura del sistema: – Monolíticos o matriciales

– Reservorio

Reservorios:

Pueden ser pequeños como

microcápsulas o grandes como

comprimidos.

Membrana

polimérica que

regula la liberación

p.a. en exceso

Cinética de liberación:

• Se consigue una liberación de orden cero con velocidad constante pues dentro del sistema se mantiene una solución saturada. La expresión matemática de la velocidad de liberación es:

dMt = y = A . D . K . dc

dt dx

Velocidad de liberación inicial

liberación cte

agotamiento del sistema

tiempo

Reservorios:

• Exteriormente puede poseer una película de recubrimiento con la dosis inicial o de ataque.

• La membrana polimérica que regula la liberación es una cubierta fílmica o recubrimiento por compresión.

• Material: gelatina, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polihidroximetacrilato, PVP, ceras, poliuretano, quitosano.

• Si el material de cobertura es soluble la liberación será por disolución como en el caso de los Spansule, cápsulas conteniendo microcápsulas revestidas con distintos espesores de cubierta.

• Los sistemas osmóticos pueden considerarse sistemas de reservorio. También los comprimidos con cubierta entérica.

Matrices:

Matriz polimérica

p.a. homogéneamente

disperso

Cinética de liberación:

• La droga se lixivia de la matriz, se va

agotando la droga superficial y la interfase

avanza hacia adentro como un frente.

Velocidad La liberación depende de:

De liberac. - la geometría del sistema

- tipo de polímero

- PM del p.a.

tiempo

Clasificación:

Según el polímero y su interacción con el

medio fisiológico tenemos matrices:

• Inertes

• Erosionables

• Hidrofílicas

• Lipídicas

1. Matrices intertes:

• Sistema Gradumet de Abbott.

• Resinas de intercambio iónico en las que va fijada la droga. La liberación posterior depende del medio iónico (pH y composición electrolítica), grado de reticulación (mayor o menor resistencia a la difusión) y del tamaño de las partículas (superficie de difusión). Puede haber un recubrimiento exterior para mayor control de liberación. Generalmente resinas con grupos sulfónicos que intercambian drogas catiónicas.

2. Matrices erosionables: • Combinan difusión y degradación del polímero. Son sistemas

controlados químicamente por hidrólisis o mediación enzimática. Mecanismos de liberación:

– p.a. unido al polímero, se libera por hidrólisis dejando como residuo fragmentos pequeños del polímero.

– Hay una membrana externa que colabora en el control de la liberación:

– Sin membrana controladora externa, con erosión posterior o simultánea

con la liberación.

Erosión completa

3. Matrices hidrofílicas (hidrogeles): • Aumentan de volumen por hinchamiento controlado en contacto con

el medio fisiológico, el p.a. difunde, el polímero es biodegradable.

• El polímero posee grupos lábiles (policarbonato, poliéster, poliamida, poliuretano, etc.) que sufre degradación hidrolítica o enzimática.

• Tipos de polímero:

– Naturales o semisintéticos: agar, alginatos, quitosano, almidón modificado.

– Esteres de celulosa (de mayor uso): el más usado es HPMC

– Derivados del ácido acrílico: Carbopol.

• El tiempo de degradación del polímero debe ser mayor que el de liberación de la droga. Está condicionado por el PM del polímero y el grado de entrecruzamiento.

Volumen

Tiempo

4. Matrices lipídicas:

• Base grasa erosionable. Problemas de estabilidad por aparición de formas polimórficas duras que liberan el principio activo a menor velocidad. La liberación depende de la composición del fluido gastrointestinal. Para hacerla más predecible se adiciona lipasa pancreática y carbonato de calcio como promotor de la acción de la lipasa. También se pueden incorporar tensioactivos y polímeros hidrofílicos para facilitar la incorporación de agua. Como excipiente principal se emplean grasas y aceites naturales hidrogenados comestibles de distinto punto de fusión.

Otra clasificación:

3. Por el tamaño:

• Sistemas grandes

• Sistemas particulados:

– Micropartículas: – Microesferas

– Microcápsulas

– Nanopartículas: – Nanoesferas

– Nanocápsulas

Sistemas osmóticos

• SISTEMA OROS (Oral Release Osmotic System): Comprimido desarrollado por la firma Alza, constituido por un núcleo que contiene un fármaco osmóticamente activo (p.a. + electrolitos: cloruro de sodio, de potasio o manitol) y revestido de una membrana semipermeable (ej. Acetato de celulosa, alcohol polivinílico, poliésteres). La membrana permite solo el pasaje de agua. En medio acuoso el sistema incorpora agua, independientemente del pH y de la composición del jugo digestivo. Si la membrana es rígida, el aumento de presión hidrostática dentro del comprimido hace que salga la solución saturada de p.a. por un poro o microorificio practicado en su revestimiento por medio de un láser. Utilizado para indometacina (fue el 1º en aparecer en la década del ´80 pero se retiró del mercado por efectos secundarios), nifedipina (Adalat OROS: la dosis es 1 por día mientras que las cápsulas se administran cada 8 horas), fenilpropanolamina, salbutamol, etc.

Sistemas osmóticos

• Hay dispositivos bicamerales separados por una

barrera elástica o móvil. En una cámara se aloja el

p.a., finamente disperso en un hidrogel que en

contacto con el agua se fluidifica y puede salir

fácilmente por el orificio. En la otra cámara hay una

solución osmóticamente activa. La presión que se

genera dentro de la cámara osmótica empuja la

membrana y fuerza la salida de principio activo de

la otra cámara. Este sistema también se puede

adaptar para liberar simultáneamente 2 principios

activos. Se excreta el sistema agotado.

Sistemas osmóticos

• Algunos laboratorios crearon un sistema de autoproducción de poros: el revestimiento exterior contiene partículas que al contacto con el agua o a determinados valores de pH se disuelven y dejan en su lugar minúsculos orificios.

• Se deben seleccionar sales de la droga de solubilidad adecuada ya que:

– si la solubilidad es demasiado baja la presión osmótica resulta insuficiente para originar un flujo efectivo.

– Si la solubilidad es demasiado alta la fase de liberación es muy corta.

• No se debe obstruir el orificio por precipitación de la droga.

Sistemas de liberación continua

con tránsito GI retardado

• Dada la velocidad de vaciado gástrico y la motilidad gastrointestinal, los sistemas convencionales no pueden programar la liberación para más de 12 horas. Esta es una línea que tiende a aumentar el tiempo de permanencia en el tracto gastrointestinal.

– BIOADHESIVOS

– FLOTANTES

– EXPANDIBLES

Sistemas bioadhesivos • Objetivo: aumentar el tiempo de permanencia en el lugar

de absorción y lograr mayor BD.

• Material del sistema (derivados celulósicos: CMC, HPC,

MC, metacrilatos, gelatina, goma tragacanto, goma karaya,

goma guar, alginato de sodio, quitosano, carbopol)

interacciona con la mucina de la mucosa y forma enlaces

que proveen la adhesión. Son polianiones a bajos valores

de pH y forman puentes hidrógeno y a altos pH son

policationes capaces de interaccionar electrostáticamente.

• Sitios potenciales para la adhesión: todo el tracto GI, la

mucosa rectal, bucal, nasal, respiratoria, ocular y vaginal.

• Configuración: el sistema puede tener la forma de un

comprimido, puede estar constituido por partículas

pequeñas (micro y nanopartículas) o películas.

Sistemas bioadhesivos

• El mucus que tapiza las mucosas está constituido en un

95% por agua, entre 0,5 y 5% de proteínas, entre ellas

la mucina (glicoproteína de alto PM de naturaleza

aniónica a pH neutro) y sales inorgánicas (1%). Esta

composición varía según la localización y el estado

fisiopatológico.

• Lubrica y protege la mucosa y está en constante

renovación. Hay que tener en cuenta: la posibilidad de

ejercer presión para favorecer la adhesión, la motilidad

gástrica que puede producir desprendimiento, las

variaciones de pH, la renovación de la mucina.

• Son sistemas interesantes para acción local y para

principios activos poco solubles. La adhesión colónica

puede ser útil para la administración de fármacos

protéicos.

Sistemas flotantes

• Los sistemas, generalmente cápsulas, flotan por

tener baja densidad (a base de hidrocoloides como

HPC) o por formación in situ de microreservorios de

aire o gas.

• La posición horizontal del cuerpo favorece el

vaciado gástrico y por lo tanto influye en la

permanencia.

• También influye la presencia de alimento.

• Útil para principios activos que deben actuar

localmente en el estómago, que son inestables a pH

intestinal o cuya ventana de absorción está situada

en la primer porción del intestino.

Sistemas expandibles e

hinchables

Sistemas de acción repetida o

pulsátiles (Repetab)

Comprimidos con cubierta entérica

(FA8): • Cuando el principio activo puede destruirse o

inactivarse por el jugo gástrico o cuando puede irritar la mucosa gástrica se indica el empleo de los revestimientos entéricos. Estos revestimientos están destinados a retardar la liberación del principio activo hasta que el comprimido haya pasado a través del estómago. En esta Farmacopea se emplea el término “liberación retardada” y las monografías correspondientes incluyen ensayos y especificaciones para la liberación del principio activo.

Cápsulas con cubierta entérica

(FA8): • Las cápsulas o los gránulos encapsulados

pueden recubrirse para resistir la liberación del principio activo en el fluido gástrico cuando es importante evitar problemas potenciales de inactivación del principio activo o la irritación de la mucosa gástrica. El término liberación retardada se emplea en las monografías para las cápsulas y los gránulos con cubierta entérica que están destinados a retardar la liberación del principio activo hasta que las cápsulas y gránulos encapsulados hayan pasado a través del estómago.

Pulsincap

• Un tipo de sistema diferido es el Pulsincap.

Consiste en una cápsula de gelatina recubierta

de un polímero insoluble, por lo que pasa en

forma inalterada por el estómago. El cuerpo es

insoluble y está obturado por un tapón de

hidrogel que se pone en contacto con el fluido

intestinal al disolverse la tapa de la cápsula. Al

alcanzar cierto grado de hinchamiento el tapón

es expulsado y el contenido de la cápsula se

libera.

Sistemas inteligentes: • El sistema cuenta con un biosensor para controlar la

liberación según la respuesta terapéutica.

Sistema sensible a

cambios en el medio.

Sistemas de suministro dirigido

(vectorización): • Sistemas marcados con moléculas que reconocen el tejido blanco.

Los sistemas transportadores pueden ser liposomas o

nanopartículas.

Liposomas: • Estructuras vesiculares constituidas por uno o más

bicapas lipídicas concéntricas que encierran

compartimientos acuosos. Se clasifican en:

• MLV

• UV: SUV y LUV

• Las membranas están constituidas por fosfolípidos y

colesterol. Se preparan disolviendo en un solvente

orgánico (cloroformo) y evaporando a presión

reducida en un evaporador rotatorio. De esta

manera se forma una película sobre la pared del

balón. Se hidrata con solución acuosa tamponada

con agitación y se obtienen MLV que por sonicación

pueden dar origen a SUV. Los liposomas se

incorporan a las células por endocitosis, adsorción

superficial, fusión con la membrana plasmática.

Pueden asociarse a anticuerpos monoclonales para

lograr un direccionamiento específico.

Clasificación de partículas poliméricas

transportadoras de drogas:

ESTRUCTURA

TAMAÑO

RESERVORIO

O CÁPSULA

MONOLÍTICO

MATRIZ O ESFERA

> 1 m

Microcápsulas Microesferas

< 1 m

Nanocápsulas Nanoesferas

Según la incorporación del

principio activo:

• Adsorbido en la superficie

• Encapsulado

Controles

• de la forma farmacéutica

• de cesión del principio activo en función

del tiempo in vivo e in Vitro (válido cuando

se establece la correlación con los

ensayos in vivo).

• Biocompatibilidad y toxicidad del polímero.

Variables a considerar en el

diseño:

• Características de la vía de administración

• Forma farmacéutica

• Patología a tratar

• Propiedades del principio activo

• Niveles de dosis y duración del tratamiento

• Excipientes y métodos de obtención

• Propiedades del producto elaborado