sintesis organica

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1

SNTESIS ORGNICAI. INTRODUCCIN. 1. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica I.Introduccin. Revisin de algunos conceptos generales aplicables a la sntesis orgnica. Visin general de la sntesis orgnica. Clasificacin de las sntesis orgnicas. Principios generales para la formulacin de un plan de sntesis. Metodologas en la elaboracin de un plan de sntesis. Aspectos estereoqumicos. Efectos de proximidad. Simetra.

2. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica II.Tcnicas de control en sntesis orgnica: grupos activantes, grupos protectores

(Funcionalidad latente), grupos sintticamente equivalentes.

II. METODOS DE SNTESIS. 3. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono I.Mtodos generales. Alquilacin de compuestos con grupos metileno activados. Alquilacin va enolatos: polialquilacin, regioselectividad, C-alquilacin frente a O-alquilacin. Alquilacin va enaminas.

4. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono II.Alquilacin de heterocclicos.-tiocarbaniones.

Alquilacin de carbaniones derivados de sistemas

5. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono III.Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos orgnicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintticas de los iluros de azufre.

2

6. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono I.Introduccin. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolticas. Transposicin sulfxido-sulfenato: sntesis de alcoholes allicos. Descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos.

7. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono II.Sntesis estereoespecficas a partir de 1,2-dioles. Transposicin de Claisen de alilvinilteres y alilarilteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reaccin de Wittig y procesos relacionados. Sntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.

8. Sntesis de compuestos cclicosSntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelacin de Robinson y procesos relacionados. Reaccin de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad.

ABREVIATURAS usadas en el texto.AdN acac APTS cat. CC CI CT DCC DME DMF DMSO EG ET HOMO HMPA HMPT LDA adicin nuclefila acetonilacetonato cido p-toluensulfnico catalizador control cintico cruce intersistmico control termodinmico reflujo diciclohexilcarbodiimida dimetoxietano dimetilformamida dimetilsulfxido etilnglicol estado de transicin orbital molecular ocupado de ms alta energa hexametilfosforamida hexametilfsforotriamida diisopropilamiduro de litio MCPBA Ms Mso PCC PCT PP PS py sens. SN SNi THF THP Ts Tso LUMO orbital molecular desocupado de ms baja energa cido m-cloroperbenzoico metanosulfonilo (mesilo) metanosulfonato (mesilato) producto de control cintico producto de control termodinmico producto principal producto secundario piridina sensibilizador sustitucin nuclefila sustitucin nuclefila intramolecular tetrahidrofurano tetrahidropirano p-toluensulfonilo (tosilo) p-toluensulfonato (tosilato)

3

TEMA 1. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA I.SNTESIS ORGNICA ARTE O CIENCIA? Dos de los ms importantes qumicos orgnicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura: R. B. Woodward: La sntesis orgnica es fuente de emocin, provocacin y aventura puede ser tambin un noble arte. Los aspectos creativos del diseo sinttico no sern nunca susceptibles de mecanizacin. E. J. Corey: Plantea una actitud crtica. En la mayora de las sntesis llevadas a cabo con xito no se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En tales casos, el esquema general de sntesis sirve para indicar una cierta direccin, y se supone que los resultados experimentales iluminarn los detalles suficientemente para guiar la sntesis a travs de la regin de la incertidumbre ..... En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicacin de los ordenadores al diseo de sntesis orgnicas complejas. Las SNTESIS ORGNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

DISEO DE SNTESIS ORGNICAS. 1. GENERALIDADES. a) PROCESO REGIOSELECTIVO. Una reaccin se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los posibles ismeros estructurales:

R + Hb) PROCESO REGIOESPECFICO. Una reaccin se denomina regioespecfica cuando se forma exclusivamente uno de los posibles ismeros estructurales:

X-Y

R-CHX-CH 2Y mayoritario

+

R-CHY-CH 2X

4

R + H X-Y R-CHX-CH 2Y

Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de cicloadicin 4+2:

OCH 3 CHO +

OCH 3 CHO

c) SNTESIS ESTEREOSELECTIVA. Una sntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoismero de una determinada estructura en una proporcin considerablemente superior al resto de los restantes estereoismeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo cuando uno de los enantimeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se forma mayoritariamente un diasteremero, o racemato diastereomrico.

H3C H

CH 3 H

Cl 2 Adicin anti

Cl H 3C H

CH 3 H Cl

+

ENANTIOMERO

d) SNTESIS ESTEREOESPECFICA. Es aquella en la que diferentes estereoismeros del substrato de partida originan productos estereoisomricamente diferentes:A ESTEREOISOMEROS B D C ESTEREOISOMEROS

5

La cloracin de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecfico:

H3C H

CH 3 H

Cl 2 Adicin anti

Cl H3C H

CH 3 H Cl + ENANTIOMERO

H3C H

H CH 3

Cl 2 Adicin anti

Cl H3C H

H CH 3 Cl

forma meso

2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SNTESIS. La necesidad de un control estereoselectivo en la creacin de nuevos centros de quiralidad queda de manifiesto en la reduccin sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se obtendran cuatro estereoismeros del producto final:OH OH + O OH

O O

O

H

H

O OH OH + O O H O H OH

Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reduccin, ocho posibles estereoismeros.

6

VISIN GENERAL DE LA SNTESIS ORGNICA: OBJETIVOS Una sntesis orgnica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma ms econmica posible. Objetivos: a) Enfoque econmico: Sntesis industriales, productos de alto valor aadido y productos naturales b) Confirmacin de la estructura de un compuesto desconocido c) Compuestos modelo: Estudios mecansticos y espectroscpicos.

CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL PRODUCTO DE PARTIDA. a) Sntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos ms o menos sencillos y que en ltima instancia podran obtenerse a partir de sus elementos constituyentes. b) Sntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos sintticos o por degradacin de otros productos. Durante la sntesis de la penicilina se lleg a obtener un derivado del cido peniciloico que es muy difcil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina natural para completar la sntesis (Mtodo de Relay-Aproach o de Reposicin).H RHN HOOC C HH N COOH O S H RHN N COOH Penicilina R= C6 H5 OCH2 -C=O S

Derivado del cido peniciloico

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CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA SECUENCIA. a) Sntesis Lineal: En la sntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rpidamente con el nmero de pasos.

A

B

C

PRODUCTO FINAL

b) Sntesis Convergente: En una sntesis convergente cada producto intermedio se obtiene por combinacin de dos precursores y se retrasa la formacin de intermedios caros hasta los ltimos estadios de la sntesis. Adems, en una sntesis convergente es siempre ms fcil satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos ms cerca de los productos de partida.A C B M D F E PRODUCTO FINAL G I H N J L K

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIN DE UN PLAN DE SNTESIS. Estos principios fueron enunciados por Corey: 1) Los diferentes elementos implicados en la solucin de un problema sinttico no son estrictamente separables.

8

2) Por lo general pueden generarse un nmero muy grande de caminos posibles para la sntesis de molculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos, deben ser substancias fcilmente asequibles. 3) Estos posibles caminos sintticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales (SINTONES) en la molcula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones conocidas o concebibles. Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeos como un protn o tan grandes como una molcula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas Ideales que necesitan una posterior elaboracin mental. 4) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los mritos o ventajas de los posibles caminos alternativos: a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y de aqu la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la introduccin de controles que excluyan las reacciones no deseadas. b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de los pasos es aleatorio. c) A ser posible, las operaciones qumicas de cada uno de los pasos individuales de la secuencia sinttica deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance aunque en algunos casos conviene intentar sntesis empleando nuevas reacciones si con ello resulta una gran simplificacin o si no existe otra alternativa.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIN DE UN PLAN DE SNTESIS. 1) El qumico debe conocer y familiarizarse con los ms pequeos detalles estructurales de la molcula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede simplificar enormemente la sntesis de una molcula determinada. Por ejemplo la sntesis de alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la unidad de bencilisoquinolena:

9

OH O H HO H N CH 3 Morfinaalgunos cidos parecen desconcertantes:

H

N

H

N H

Otro ejemplo es la sntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a

HCl

H Cl

A

B

Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del biciclo[2.2.1]heptano:

HCl

Cl A B

H

Cl

2) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes qumicos includos los trabajos de degradacin que llevaron a la elucidacin de su estructura y su comportamiento en diferentes condiciones. 3) Para la elaboracin de un plan de sntesis debe procederse en sentido inverso al que en la prctica se seguir en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una diseccin o

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degradacin mental de la estructura a sintetizar y se procede anlogamente con las diferentes partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO). E C F B G D H ......... ......... ......... .........

Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas para la elaboracin de un plan de sntesis: a) LA APROXIMACIN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIN DIRECTA + ANALISIS RETROSINTTICO. b) MTODO LOGSTICO.

En el mtodo de la ASOCIACIN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la molcula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante reacciones conocidas:CH 3 H 3C CH 2 NO 2 CH 3 N CH 3 reaccin de Mannich H 3C NO 2 H 3C + HCHO + (CH 3)2NH

El mtodo de la APROXIMACIN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relacin entre una unidad importante en la estructura de la molcula a sintetizar y una estructura que corresponde a una substancia qumica conocida o potencialmente asequible.

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Ejemplo: Planteamiento de la sntesis de la Patulina:O O

-Iliden-,-butenolida

O

OH

PATULINA

O O O

O HOOC CHO

O HOCH2

OH

HO C CH COOH CHO

HO HOCH2 C O + CHO + OHC O

CHO

COOH

HOCH2

C O CHO

HOCH2

H

HCHO

+

H

H

Aunque toda esta elaboracin exigi un anlisis lgico, el diseo del plan de sntesis representa un ejemplo tpico de la aproximacin intermedia ya que se reconoci de entrada en la molcula de Patulina, como unidad crtica e importante, una -iliden- -butenolida la cual se relacion con un cido propargilidenactico pues este tipo de compuestos dan fcilmente butenolidas si su configuracin es la adecuada. Con ello el punto de partida de la sntesis qued en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos alternativos.

METODO LOGSTICO: El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este anlisis lleva a un conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una

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de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequibles que se pueden convertir en la original en un nico paso. Este proceso aplicado repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fcilmente asequibles, genera un conjunto de posibles caminos sintticos alternativos.

P

I1

I2

I3

Ii

I31

I32

I33

I3j

I321

I322

I323

I32k

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En el esquema siguiente se muestra la aplicacin de este mtodo para generar vas de sntesis para la molcula de la patulina:O O

O

OH

O O O

COOH

O

COOH

HO

CHO

HO

CHO

O

OH

O COOH O OH

Con este proceso hemos generado tres posibles vas de sntesis para la Patulina y posteriormente habra que evaluar los mritos, ventajas y probabilidades de cada uno de ellos (nmero de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.). Contrariamente a los otros mtodos, aqu el anlisis no se ha condicionado a ningn producto de partida.

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CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS. Una simplificacin del problema estereoqumico puede consistir en eliminar todos los centros de quiralidad y planear una sntesis del modo ms estereoselectivo posible, para lo cual ha de tenerse en cuenta no slo la configuracin de cada centro quiral sino la influencia de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque estn distantes) se puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros quirales con la configuracin adecuada.R ZHN H COY1

+

R

H COX

R ZHN

H 1R N O H

H COX

H2N

desproteccin

R H 2N

H 1R N O H

H COOH

A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el caso de la ciclopropanacin de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar la ciclopropanacin de modo estereoselectivo por coordinacin del grupo hidroxi con la especie carbenoide:

I2CH 2/ Zn.Cu OH ter OH

CONSIDERACIONES DE SIMETRIA. El reconocimiento de una simetra en la molcula puede ser de gran utilidad como es el caso del escualeno: C 15

C 15 Escualeno

15

Aunque en realidad su sntesis no se efectu por dimerizacin (C15 + C15) sino por adicin de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11). La consideracin de la simetra en la molcula de (+)--onocerina reduce el problema de crear ocho centros quirales a solamente cuatro:H H H OH COOH H

H HO H H (+)- -ONOCERINA

HO

H

H

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TEMA 2. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA II. TCNICAS DE CONTROL EN SNTESIS ORGNICA: a) INTRODUCCIN DE GRUPOS DE ACTIVACIN. b) INTRODUCCIN DE GRUPOS PROTECTORES. c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSIN DIPOLAR.

a) GRUPOS DE ACTIVACIN: La introduccin de grupos de activacin supone aumentar la reactividad del grupo funcional mediante la transformacin en un derivado adecuado:R-Nu + G

R-G

+

Nu

G= OH, NH2 , COOH

En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco bsico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente: Nu

Het(1)

+

R-G

Derivado-Het(1)

R-Nu

+

Het(2)

La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocclico final frente al inicial.

a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIN DEL GRUPO HIDROXILO. a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.R1-OH/ base N R2 X BF4 N R2

NuH OR1

R1Nu

+ HBF4

+ N R2 O

BF4

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a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio. CH 3 N Cl S BF 4 CH 3 N OR 1 S BF 4

R1-OH/ base Ad-E

NuH

R1Nu

+

HBF4

+

CH 3 N O S

a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio. Et N + O BF 4 Esta reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo: Cl2

1

R R

OH COOH

1

R O R +

Et N O O

2

1

R R

OH COOH

Et N + O BF 4 Et N O O O R1 R2 O -CO Cl

Ad

Et 1R N O O Cl

R2 O OH

2

1

R O + R

Et N O O

2

a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activacin del grupo hidroxi de un fenol pudindose as convertir en un areno:

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OH + R

Cl

Ph N N N N

Ph N N O N N R

H2/ Pd R

O +

Ph N N N N H

a.2) ACTIVACIN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un sistema de activacin del grupo amino:Ph Ar-CH 2-NH 2 + Ph N H Ph ClO 4 Ph N Ph CH 2-Ar Ph ClO 4

Ph NuH Nu-CH 2-Ar + Ph N Ph

NuH: PhOH, PhSH, Ph3P, RCOONa, N R

,1

X

N H

a.3) ACTIVACIN DEL GRUPO CARBOXILO. a.3.1) N,N-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un cido carboxlico se puede activar convirtiendo el cido en un acilimidazol con el reactivo de Staab. En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazolo que es un buen grupo saliente

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CO 2 R-COOH + N N O R1NH 2 R O NHR 1 N + N H N N N H

N + O N

N

R

La formacin del acilimidazol transcurre a travs del mecanismo siguiente:

O R OH + N N O N N N N

OH N O COR N

O N N H + O R O N N O R

O N O N

CO 2 N N O R

Este procedimiento se utiliza en sntesis de pptidos.

a.3.2) Disulfuro de 2,2-dipiridilo: Util en sntesis de pptidos con 96% de rendimiento y elevada pureza pticaO H + N S S N X N R1 C H COOH Ph3P/ Cl2CH 2 25 C Ph3P S O C N R1 C H NHX R2NH 2

H N X

R1 C H

NHR 2 + O Ph P=O 3 + N H S

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La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinmico, es la gran estabilidad del xido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.

a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite efectuar la sntesis de pptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemizacin. Adems la sacarina , que es un producto secundario de la reaccin, se puede recuperar y reutilizar:O N H S O O O sacarina PCl 5 S O Cl ZHN N R1 C H COOH N S O O R1 NHZ O O

Cl 2CH 2/ 0 C

R2 H2N C H COOH ZHN R1 C H R2 C N C COOH H H O +

O N H S O O

a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activacin del grupo carboxi y esta activacin se usa en la preparacin de lactonas:O + N SH X X= OH, Cl, RO (CH 2)n-OH N O S (CH 2)n-OH

N O n= 5-14

S (CH 2)n-OH

N H O

S (CH 2)n-O H

N O

S O (CH 2)n

xileno reflujo

+N SH

O O

(CH 2)n

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b) PROTECCIN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE): La proteccin de grupos funcionales puede actuar a dos niveles: 1) ESTTICO: Se protege el grupo funcional durante la sntesis y no se altera la reactividad del sistema. 2) DINMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.

PROTECCIN A NIVEL ESTTICO: En la eleccin del grupo protector hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger. b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la proteccin. c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido. d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desproteccin.

b.1.

PROTECCIN

DE

ALCOHOLES:

El

grupo

hidroxilo

se

puede

proteger

regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1>2>3; ecuatoriales> axiales. Las reacciones ms importantes de este grupo son las debidas a su carcter nucleoflico y a su carcter cido. La proteccin del grupo hidroxi hace desaparecer esta ltima. El grupo hidroxi se puede proteger en forma de ter o de ester:R-O-R 1

R-OH RO-CO-R 1

22

La proteccin en forma de ter se usa para trabajar en condiciones bsicas, con hidruros metlicos complejos, organometlicos o con nuclefilos en general. Para llevar a cabo la proteccin en forma de ter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de romper (desproteccin) la unin ter. Hay que hacer uso de teres que se puedan desproteger fcilmente.REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION DE CETALES.

b.1.1) Dihidropirano. La proteccin en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se lleva a cabo para trabajar en condiciones bsicas o en presencia de nuclefilos:H 3O OR O O R-OH + H (CH 2)3CH 2OH

R-OH + O

H

Los disolventes ms usados para efectuar la proteccin son cloroformo, teres y DMF y como cidos se usan HCl o APTS.

b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la proteccin de alcoholes en forma de cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desproteccin se realiza en condiciones ms suaves:CH 3 R-OH + OCH 3 CH 3 RO OCH 3 CH 3 H 3O H 3C R-OH + CH 3OH + H 3C O

H

b.1.3) Etilvinilter. Tiene unas caractersticas similares a la proteccin descrita en el caso anterior:H RO OC 2H 5 CH 3 H 3O H R-OH + C 2H 5OH + H 3C O

R-OH

+ OC 2H 5

H

23

REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIN DE TERES.

Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molcula, se pueden alterar en medio cido la proteccin se puede realizar en medio bsico con los procedimientos que se indican a continuacin: b.1.4) Clorometilmetilter:

ROH

+

CH 3OCH 2Cl

NaOEt

ROCH 2OCH 3

H3O

ROH

+

CH 3OH

+

HCHO

b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo):

R-OH

+

ClCPh3

py

RO-CPh3

HOAc ac. reflujo

R-OH

+

HOCPh3

En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo (tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:

N HO O N

H O Ph3CO CPh 3Cl/ py O N

N

H O

HO OH

HO OH

b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los teres benclicos son estables en medio bsico, frente a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio cido dbil:

R-OH

+

CH 2PhCl

KOH

RO-CH 2Ph

H2/ PtO2 Na/ NH3(l)

R-OH

+

PhCH 3

24

Cl R-OH + H

NaEtO

RO H

Kt BuO/ DMSO isomerizacin

RO-CH=CH-CH

H3O3

R-OH +

CH 3CH 2CHO

b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililteres son estables frente a algunos agentes oxidantes (xido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolticas y con nuclefilos. Los trialquilsililteres se preparan segn los procedimientos que se indican a continuacin y en ocasiones su formacin se cataliza con trazas de imidazol:R-OH + Me 3SiCl py RO-SiMe 3 (CH 3)3SiNHSi(CH 3)3 py R-OH

R-OH

+

t

Bu(CH 3)2SiCl

DMF/ Imidazol (trazas)

n

ROSi(CH 3)2t Bu

Bu 4NF/ THF

R-OH

Sit Bu(CH 3)2 N N N H N H HO-R

PROTECCIN EN FORMA DE ESTERES.

Se usa sobre todo en procesos de oxidacin. Los alcoholes no impedidos se protegen como esteres en condiciones normales y el ester elegido est en funcin de las condiciones para llevar a cabo su desproteccin:N R-OH +1

O RO R1

N + N H

N R O

En algunos casos la reaccin de acilacin es regioselectiva:

25

Ph

O HO HO OCH 3 O + Ph N

N

Ph HCCl 3/ reflujo

O HO O O Ph O OCH 3 78%

O

En algunos casos la proteccin se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desproteccin de los esteres correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:

O R-OH + X3CCH 2O Cl X= Cl Br Zn/ HOAc

HCCl 3/ py

O X3CCH 2O OR

X R-OH + CO 2 + HX + X

Los esteres de trihaloetilo son estables frente a cidos y frente a algunos agentes oxidantes como el xido de cromo (VI), por ejemplo.

Si el grupo hidroxi est muy impedido se puede favorecer la acilacin de dos maneras: a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtindolo en el alcxido. b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhdridos mixtos :O R F3C-COOH + R-COOH F3C O O R 1OH R-CO 2R 1 + F3CCOOH

o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificacin:

26N C N DCC + R-COOH N C N H O O R-COOR 1 + R HO-R 1

N C N H O H DCU

b.2) PROTECCIN DE DIOLES. b.2.1) Como cetales o acetales cclicos: Los cetales y acetales cclicos son estables frente a bases, nuclefilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrlisis cida:

R R HO R1 + OH H3C H3C O H O H3C

R1 O CH 3 R1

R HO

R1 OH +

H3C O H3C

H

R O O

H3C CH 3Se pueden usar tambin el acetaldehdo, el benzaldehdo o el dimetilacetal de la acetona.

b.2.2) Como anhdridos cclicos: Esta proteccin se realiza con el carbonildiimidazol (reactivo de Staab) o con un ester del cido carbnico:1

R O N O R O O

R1 O

R HO

R

OH

N

N C N O

R HO

R1 OH

o (EtO)2C=O O

R1

27

b.3) PROTECCIN DEL GRUPO CARBONILO. b.3.1) Proteccin como cetales. Reactivos: b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nuclefilos y la proteccin se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilnglicol el glicol ms usado para dar derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metlicos complejos, compuestos organometlicos o frente a nuclefilos en general:R + HO OH1

O R

H anh. O R O R1

H3O

R O1

R

Si la desproteccin no se puede realizar en medio cido se puede proteger con: b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales as formados son estables en condiciones neutras y alcalinas y se pueden desproteger en condiciones reductoras:R O1

+

BrCH 2-CHOH-CH 2OH

H

anh.

BrCH 2

O O

R R1

Zn/ THF1

R O R

RH anh. R1

R O1

+

2 Cl3C-CH 2OH

OCH 2CCl 3 OCH 2CCl 3

Zn/ THF

R O1

+

R

R

CH 2=CCl 2

R

b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones hidrolticas o por hidrogenolisis:R O1

+ HS-CH 2-CH 2OH

H

anh.

O S

R R1

HgCl 2/ HOAc/ KOAc Ni Raney/ HOAc/ KOAc

R O1

R

o BF 3

R

b.3.2) Proteccin en forma de otros grupos funcionales. b.3.2.1) Proteccin como oxima: Presenta el inconveniente de que la desproteccin en medio no cido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:

28

R N-OH1

Ac2O

R N O1

CH 3 O

Cr(II)1

R O R

R

R

b.3.2.2) Proteccin como ilidncompuesto: La proteccin es una condensacin de Knoevenagel y la desproteccin se efecta por hidrlisis bsica en condiciones relativamente suaves:Ar O R + CN CN piperidina Ar R CN CN NaOH ac 50 C Ar O R

b.4) PROTECCIN DEL GRUPO AMINO Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carcter nuclefilo y su carcter cido y bsico. La mayora de los grupos amino se protegen como amidas o como carbamatos que se puedan romper en condiciones lo ms suaves posible:R-NH 2 + (X3C-CO) 2O X= F, Cl py X3C O RHN desproteccin R-NH 2

Condiciones de desproteccin: Ba(OH)2; NaCO 3H; NH 3 ac.; HCl ac.; NaBH /MeOH 4

Otros procedimientos habituales para efectuar la proteccin y desproteccin del grupo amino se resumen en el esquema siguiente:

29t

R-NH2 +

BuO O

O O

OtBu

R-NHCO2 tBu

TFA o HCl

H3 C R-NH 2 + CO 2 + H3 C

O R-NH2 + Cl3 C-CH2 -O Cl Cl R-NH 2 + CO 2 + Cl Cl3 C-CH2 -O

O NH-R

Zn/ HOAc

O R-NH 2 + Ph-CH 2-O Cl HBr/ HOAc R-NH 2 + Ph-CH2Br + Ph-CH 2-O

O NH-R CO2

H 2/ Pd

R-NH 2

+

Ph-CH3

+

CO2

O R-NH 2 + O O NH 2-NH 2.H2O R-NH 2 + O N N H H N CO 2Et

O N R O

O R-NH 2 + Ph Cl a) iBu 2AlH/ baja T b) H 3O Ph

O NH-R

R-NH 2

+

PhCHO

30

b.5) PROTECCIN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el hidroxilo y el carbonilo. b.5.1) Proteccin del hidroxilo en forma de ester: La proteccin ms usada es la esterificacin y el ester usado debe de ser aqul que suponga una etapa de desproteccin compatible con la naturaleza del compuesto.O R OR O R OCH 2Ar O R OCR 13 O R OCH 2CCl 31

NaOH ac

R1-OH

+

RCOONa

H 3O

RCOOH

H2/ cat.

RCOOH

+

ArCH

3

H 3O

RCOOH

+

R 13C-OH

Zn/ HOAc ac.

RCOOH

+

CH 2=CCl 2

+

HCl

Los esteres ms usados son los benclicos, los derivados de alcoholes terciarios y los de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones ms suaves.

b.5.2) Proteccin simultnea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta proteccin se realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocclico:O R OH + HY HX R Y X H 3O

RCOOH

b.5.2.1) Proteccin como 2-oxazolina: La construccin del sistema heterocclico se efecta por reaccin con un aminoalcohol:

31

O R OH +

H 2N OH

H

N R O

H 3O

RCOOH

La reaccin de un cido carboxlico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por tratamiento posterior en medio cido proporciona el sistema heterocclico de 2-oxazolina que constituye la proteccin del grupo carboxi. La desproteccin se lleva a cabo por hidrlisis cida:

O R OH + H N R

O N

H

O H R N

H O R N R

O N

H3O

RCOOH

b.5.2.2) Proteccin como 5-oxazolona: La proteccin se realiza con una -aminocido que conduce a la formacin del anillo de oxazolona:O R OH + H 2N COOH a) Cl2S=O b) Ac 2O O R N O H 3O

RCOOH

La reaccin transcurre del modo siguiente:H O O R Cl H H 2N COOH N O O

O R OH

Cl2S=O

O R

Ac2O

O R N

32

c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG). Como dijimos anteriormente, la proteccin puede alterar la reactividad del grupo funcional protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por ejemplo. Aunque el concepto de inversin dipolar es relativamente reciente, en realidad se encuentra implcito en reacciones tan antiguas como la condensacin benzonica. El intermedio carbaninico que interviene en esta reaccin es un equivalente sintetico del benzolo con inversin de la polaridad:O Ph H Ph HO Ph Ph O OH CN Ph C O

CN

c.1) EQUIVALENTES SINTTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIN DIPOLAR: c.1.1) Los teres y tioteres enlicos metalados son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:OCH 3 o Li Li SCH 3 CH 3 C O

Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente ter o tioter enlico con un organoltico y se comportan como nuclefilos. Se pueden utilizar para la sntesis de otros compuestos carbonlicos o de compuestos -hidroxicarbonlicos:R-X OCH 3 R OCH 3 H OCH 3 Li H 3O H 3C O R

t

BuLi

H 3O LiO O OCH 3 HO O

33

Las sales de litio de los teres enlicos ,-insaturados son equivalentes sintticos de compuestos carbonlicos ,insaturados:OCH 3 Ht

BuLi

OCH 3 Li O

c.1.2) -Litioaldiminas: Estos reactivos se preparan a partir de un isonitrilo y un organoltico:N R R N C + R Li1 1

R Li

1

R C O

y presentan unas aplicaciones sintticas similares a las del caso anterior:R2-X N R1

N R1

R R2

H 3O

O1

R R2

R Li O1

N R R OH

H 3O

O1

R OH

c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilnfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:

ROCH 2Cl

+

PPh3

ROCH 2-PPh3 ROCH =PPh3

B/disolv.

ROCH -PPh3

H C O

ROCH -PPh3

ROCH =PPh3

+

R1CHO

ROCH =CH-R

1

H3O

H O

CH 2R1

34

c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfxido son equivalentes de un grupo formilo con inversin de la polaridad y se emplean para la sntesis de compuestos carbonlicos o de compuestos 1,4-dicarbonlicos:EtS Et S OEtI

LDA THF/ 20 C

EtS Li Et S Oa) LDA/ THF b) nBuBr EtS Et Et S On

H C O

EtS Et Et S H O

HgCl 2/ H3O

Et On

Bu

Bu

EtS Li Et S O a) O O H O

b) HgCl 2/ H3O

c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son equivalentes de un carbonilo nuclefilo y se pueden utilizar para efectuar la sntesis de aldehdos o cetonas:PhS PhS LDA PhS Li PhS EtI PhS H PhS Et

TFA ac.

CH 3CH 2CHO

OH a) BuLi b) PhCHOn

PhS C PhS Et

(H)Ph

TFA ac.

PhCH 2 O

Et

Los equivalentes sintticos cclicos se estudiarn en un tema posterior.

35

c.2)

EQUIVALENTES

SINTTICOS

DE

COMPUESTOS

CARBONLICOS

SIN

INVERSIN DIPOLAR. Con estos equivalentes sintticos se pueden introducir restos vinlicos, arlicos o terciarios por lo que se complementan con los equivalentes sintticos con inversin dipolar. Sus aplicaciones sintticas se resumen en el esquema siguiente:O H C O N CH 3 H a) RMgX/ HMPA b) H 3O O R H

CH 3

C O

N

O CH 3

a) RMgX b) H 3O R

O CH 3

CH 3

H C O

N O

N

RMgX

N N R OMgX

H3O reflujo

O R H

C=C C O

N

O

RMgX

O N MgX R

R1-X N

O R R1

a) NaBH4 b) H 3O H

O R R1

36

TEMA 3. FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I. PANORMICA DE LA FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONOCARBONO. Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos: a) Reacciones de adicin. b) Reacciones de sustitucin. c) Reacciones de cicloadicin. d) Insercin de carbenos y especies carbenoides. e) Reacciones radiclicas.

a) REACCIONES DE ADICIN a.1) Reacciones de adicin nuclefila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z). a.2) Reacciones de adicin electrfila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z).

b) REACCIONES DE SUSTITUCIN b.1) Reacciones de sustitucin nuclefila (SN). Estas reacciones se pueden representar de modo general:

Y-C i

+

Cj-X

C i-C j

+

Y-X

Los nuclefilos ms usados son: 1) Aniones enolato 2) Enaminas 3) -Tiocarbaniones 4) Carbaniones derivados de sistemas heterocclicos

37

El electrfilo (Cj-X) ha de ser 1, 2, allico o benclico b.2) Acoplamiento de compuestos organocpricos y organometlicos de nquel que permiten introducir radicales vinlicos, arlicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reaccin de Wurtz.

ALQUILACIN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS. La formacin del nuclefilo se puede esquematizar del modo siguiente:

+ B H Z

BH + Z Z

El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y si Z= O estamos en el caso de los aniones enolato:R-X O O R O

+ OR O-alquilacin C-alquilacin

En estas reacciones el resto R puede ser alqulico (primario o secundario), allico o benclico. El grupo saliente X, puede ser un haluro, tosilato, brosilato, trifluorometanosulfonato.....etc.. Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgnico y el pKa del cido conjugado de la base. Los sustituyentes en posicin con relacin al carbanin ejercen un efecto estabilizante segn la secuencia siguiente:

O NO 2 > R > SO2R > CO 2R , C N > SOR > Ph >>> R

La formacin de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:

38

CH 2(CO 2Et)2 + HC(CO 2Et)2 +

B SH

BH + S +

HC(CO 2Et)2 CH 2(CO 2Et)2

De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para obtener la mxima concentracin de anin enolato. As pues, las reacciones han de realizarse en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser ms cido que el cido conjugado de la base empleada. Consideremos a continuacin los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de agregacin. SISTEMA BASE/DISOLVENTE NaRO/ROH NaRO/ter, benceno o DME K o Na o NaH/ter, benceno o DME NaNH2/NH3(l) NaNH2/benceno, n-pentano LiEt2N/DME NaPh3C/ter, benceno o DME LiPh3C/ter, benceno o DME KPh3C/ter, benceno o DMEnBuLi/THF

CARACTER DE AGREGACION Disolucin homognea Disolucin homognea Suspensin Disolucin homognea Suspensin Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea

o n-hexano

PhLi/THF o n-hexanotBuLi/THF

o n-hexano

El DME es el disolvente ms adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite trabajar en disolucin homognea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de

39

ebullicin por lo que es fcil de eliminar. Adems no posee hidrgenos cidos y exalta la reactividad de la base por su capacidad de solvatacin del contrain metlico.

1) RELACIN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE REACCIN. Los disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilacin lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anin enolato se encuentra como par inico asociado o como agregado de pares inicos.

R R

O H

M

R R

O H

M

H O

R R

M PAR IONICO ASOCIADO

AGREGADO DE PARES IONICOS

Los disolventes hidroxlicos provocan la disociacin de pares y agregados inicos por solvatacin de los iones: HOR 1 + R H

R R

O H

M + R OH1

R

O

1

R O H

M

R1 O H

Los disolventes polares aprticos solvatan en mayor extensin el catin destruyendo los pares y agregados inicos:

H3C

S O

CH 3

R R

O M + H

H3C S O H3C

R R

O + H O S M

H3C

CH 3

40

2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIN SOBRE LA REACTIVIDAD. La energa de activacin del proceso con el enolato solvatado es mayor que la correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea)s> (Ea)ns) lo cual implica que la velocidad de la reaccin ser mayor cuanto menor sea la solvatacin, por lo que los disolventes polares aprticos aumentan la velocidad de la reaccin de alquilacin de enolatos. Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilacin de enolatos:CH 2(CO 2Et)2 a) NaEtO/ EtOH b) PhCH 2Cl PhCH 2-CH(CO 2Et)2 85% O Ph CH(CH 3)2 O Ph Br 88%

a) NaH b)

t

BuCH 2COOH

a) NaH/ THF b) nBuLi (1 eq) c) nBuBr d) H3O

t

Bu CHn

COOH

Bu

85%

PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS. Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes: a) Competencia entre C- y O-alquilacin b) Proporcin relativa de enolatos ismeros c) Polialquilacin

a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIN: Los iones enolato pueden reaccionar con electrfilos por el oxgeno y/o por el carbono:

41

OE O-alquilacin O O E O C-alquilacin E

A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporcin de C-alquilacin:O O OEt + Et-X O-alquilacin + C-alquilaci

X

I

Br 60

TsO 6.6

EtSO 4 4.8

F CSO 3 3 3.7

C-/ O-alq. >100

Lo cual est relacionado con la naturaleza del electrfilo: a) Los electrfilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxgeno. b) Los electrfilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.

Esto se puede generalizar del siguiente modo: Cuanto ms prximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN1 mayor ser la proporcin del producto de O-alquilacin.

En la prctica la C-alquilacin se favorece aumentando el carcter covalente del enolato. Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).

42

O H3C CH

O Tl CO 2Et MeI/ benceno reflujo H 3C CH H3C 100% O CO 2Et Tli i

CO 2Et

O PrI/ benceno reflujo

O Pr CO 2Et HBr 48% reflujo 96%i

Pr

Desde el punto de vista de los factores estricos se puede establecer que: La proporcin del producto de O-alquilacin se favorece cuando se incrementan los impedimentos estricos sobre el carbono. En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que: Los disolventes polares prticos favorecen la formacin del producto de C-alquilacin debido a la solvatacin del oxgeno por formacin de puentes de hidrgeno.

MeI/DMSO O Ph Ph

CH 3O Ph

Ph + Ph 50%

O Ph Ph

CH 3 Ph 50%

Ph MeI/ t BuOH 4% 96%

b) FORMACIN DE ENOLATOS ISMEROS. Un compuesto carbonlico no simtrico puede dar lugar a la formacin de dos enolatos ismeros:

O H3C B H3C

O + P.C.C. H3C

O

P.C.T.

43

La composicin de la mezcla viene determinada por factores cinticos y termodinmicos. En condiciones de control cintico la proporcin de enolatos vendr determinada por la relacin de las constantes de velocidad para su formacin:

kA kB

[A] = [B]

y en condiciones de control termodinmico por la constante de equilibrio entre ambos enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:[A] K = [B]

La formacin del enolato menos sustituido en condiciones de control cintico:

O H3C CH 3 H CH 3 B H 2C

O CH 3 H CH 3 + H3C

O CH 3 CH 3 C.T.

C.C.

Se puede explicar por un efecto -estabilizante que supone un cierto grado de solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nuclefilo incipiente y el orbital antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estrico dificultar este solapamiento y que aqul es mayor en el enolato ms sustituido se puede concluir que el efecto -estabilizante ser mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formar en una mayor proporcin en condiciones de control cintico.CH(CH3 )2 H O CH3 CH3 O

H

H3 C

Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posicin con electrfilos duros y blandos lo cual permite la introduccin de grupos alquilo en posicin .

44

CH 3I O B O O H O CH 3

c) POLIALQUILACIN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales:

CO 2Et R-CH(CO 2Et)2 + CO 2Et

CO 2Et + CO 2Et R

CO 2Et CO 2Et

polialquilacin

La polialquilacin se puede minimizar con disolventes prticos hidroxlicos siempre que estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:

CO 2Et R CO 2Et + EtOH R

CO 2Et + CO 2Et EtO

Esta reaccin de polialquilacin es particularmente importante con compuestos con grupos metileno muy activados (NC-CH2-CO2C2H5) y con electrfilos duros.

TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS. a) ACTIVACIN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES . Esta activacin se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:

45

O CH 3 + O OEt O OEt NaEtO/ EtOH CH 3

O

O CO 2Et Na2B 4O 7/ Q

O CH 3 CO 2Et a) NaEtO/ EtOH b) MeI CH 3

O

O CH 3 HCl ac/ reflujo CO 2Et CH 3 CH 3

o con grupos formilo:

O + H

O OEt O O H CH 3

O B

O H O

a) NaEtO/ EtOH b) MeI

NaOH ac. reflujo CH 3

La introduccin de estos grupos es un proceso controlado cinticamente y de esta manera se produce la alquilacin en el carbono menos sustituido. Esta tcnica es muy til para introducir grupos metilo angulares en cetonas policclicas, producindose la reaccin con el enolato menos estable que es el ms reactivo:Na K

H

O HCO 2Et/ NaEtO ter/ 0-25 C

H

O

O Na KNH 2/ NH3(l)

O

O

H

H O CHO

H O

H 3C MeI (1 eq) NH 3 (l) H Cu(AcO) 2 ac H 3O

H 3C NaOH ac reflujo

H 85%; 44% cis, 56% trans

46

En el proceso de elaboracin se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento del producto de alquilacin como un complejo metlico que por posterior acidulacin rinde el compuesto alquilado.

b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES . La introduccin de grupos -hidroximetilnicos impide la enolizacin en un sentido:

HCO 2Et/ NaEtO O EtOH

CHO O CH-XR

CH-OH O

RXH/ H O

X =NH, enamina X =O, ter vinlico X =S, tioter vinlico

A continuacin se esquematiza una aplicacin de esta tcnica que permite la metilacin regioselectiva de la 1-decalona en la posicin ms sustituda:

H

O HCO 2Et NaOMe/benceno H 3O

H

O CHO

H O CH-OHn

H O CH-S nBu

H

H BuSH H

HH3C a) Kt BuO b) MeI/ t BuOH O CHS nBu

APTS/benceno/ reflujo-Dean-Stark

H 3C KOH ac./ DEG reflujo

O

H

H 78%, 50% de cada estereoismero

47

c) FORMACIN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECFICOS. Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de condensacin aldlica y polialquilacin y se asegura la regioselectividad en una de las posiciones . En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos metlicos se equilibran fcilmente solamente en presencia de algn dador de protones como un disolvente prtico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede generar un enolato metlico determinado en un disolvente aprtico y en ausencia de cetona no ionizada, el enolato retendr su estructura y su estereoqumica por perodos de al menos varias horas. En la prctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibracin del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la velocidad de esta equilibracin es comparable a la de la alquilacin de enolato, se pueden tener cantidades apreciables del producto de monoalquilacin ismero.Hn

CH 3 O Li

C 4H9

C 4H9I DME 0-25 C

n

n

(C 4H9)2HC O

CH 3

dialquilacin B= enolato

(nC 4H9)2-HC O

CH 2-nC 4H9

55%

12%

equilibracin (nC 4H9)2-CH CH 2 Li On

n

C 4H9I

C 4H9-H2C O

CH 2-nC 4H9

6%

Esta complicacin puede evitarse por la eleccin correcta del metal en el anin enolato y por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para incrementar la velocidad de alquilacin del enolato inicialmente formado. La velocidad de equilibracin de los enolatos se retarda con cationes metlicos como el litio, calcio, cinc y magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares inicos ntimos, con el anin enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-trreos son relativamente poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares (HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener velocidades de reaccin razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer velocidades de equilibracin relativamente bajas.

48

Procedimientos para la formacin de enolatos especficos: c.1) Reduccin de enonas, -halocetonas o -acetoxicetonas con Li/NH3(l):CH 3 Li/ NH3(l) O ter/ t BuOH O Li H CH 3n

CH 3 C 4H 9I/ NH3 (l) On

H C 4H 9

c.2) Empleo de trimetilsililenolteres como precursores de enolatos metlicos:H H + OM RSiMe 3

-H 2C O

Me 3SiCl/ H

RM OSiMe 3

En este procedimiento hay que efectuar la separacin de los enolatos de trimetilsililo ismeros antes de generar el enolato metlico.

Me 3SiO MeLi/ monoglime

LiO MeI

O

80%

c.3) Formacin de enolatos metlicos va acetatos de enol: Eligiendo las condiciones adecuadas, se puede obtener el enolato ms sustitudo (PCT) o el menos sustitudo (PCC):

49

CH 3 OCOCH APTS (C.C.)3

OCOCH

3

OCOCH +

3

O

60% A OCOCH Ac2O/ APTS Cl 4C (C.T.) >90%3

40% B OCOCH + morfolina> piperidina

CONDICIONES DE REACCION: K

2CO 3

anh. APTS/ destilacin azeotrpica en benceno toluen

51

El mecanismo de formacin de las enaminas es diferente para aldehdos y cetonas:O C H + RR1NH CH C N HO R1

R C C N H

R OH R1

"carbinolamina"

H2O

+ N

R R1

O C H H + 2 RR NH1

-H 2O

H CH C N N R R

R R11

destilacin R

H + N R1

RR1NH

"aminal"

Otros procedimientos para la preparacin de enaminas emplean tetracloruro de titanio como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nuclefilo:R-CH2 O R1 TiCl4 NR2 2 R-CH R1

2

+

6 R2 NH

+

4 R2 NH2 Cl

+ TiO 2

R-CH2 O

R

1

NR2 + R2 NSiMe3 R-CH R1

+

Me3 SiOH

La alquilacin de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrgeno:CH 3I/ benceno N N reflujo CH 3 I H3O N I H3C N

+

H3O

O H CH 3

O

52

La alquilacin de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilacin de enolatos: a) Se evitan las reacciones secundarias de condensacin aldlica. b) No se obtienen productos secundarios de dialquilacin. c) El producto secundario de N-alquilacin revierte al producto inicial despus de la hidrlisis por lo que se puede reciclar. d) Cuando la cetona no es simtrica la alquilacin tiene lugar regioselectivamente sobre el carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la ms estable:

O H3 C + N H APTS/ benceno reflujo H3 C

N H3 C +

N

10%

90%

2) Competencia entre C- y N-alquilacin: Si el electrfilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilacin debido a que el producto de N-alquilacin experimenta una transposicin intramolecular al de C-alquilacin. Los dos productos de C-alquilacin son iguales solamente si el resto alilo es simtrico.H 3C H 3C H N(CH 3)2 CH 3-CH=CH-CH 2Br acetonitrilo/ reflujo H 3C C-alquilacin + H 3C H(CH 3) Producto de N-alquilacin N(CH 3)2 H Br

CH 3 H 3C CH=N(CH 3)2 Br C(CH 3)H-CH=CH 2

H 3O

CH 3 H 3C CH=O C(CH 3)H-CH=CH

2

Producto de C-alquilacin

53

Stork modific el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de Nalquilacin usando la sal magnsica de la enamina:O (CH 3)2-CH H +t

BuNH 2

benceno/ reflujo dest. azeotrpica

(CH 3)2CH-CH

N-t Bu

BrMgEt/ THF

a) PhCH 2Cl b) H 2O H3C H3C Ht

(CH 3)2-C

CHO

Bu a) CH 3-CH=CH-CH 2Br b) H 2O

CH 2Ph 80% CH 3 CH=O CH 2-CH=CH-CH 71%3

N MgBr CH 3

Adems de los derivados halogenados se pueden usar como electrfilos olefinas activadas:

N H 3C + CH 2=CH-CN H 3O H 3C

O CN

65%

3) Aplicaciones sintticas. 3.1) Sntesis asimtricas de -alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la enamina, obtenida a partir de una amina pticamente pura, asegura la estereoselectividad del proceso por coordinacin del litio con el haluro:O + O CH3 enantiomricamente pura N Li O R-X CH3 H b) H3O Ph a) R-X O H R H2N H O CH3 Ph N H Ph LiNiPr2 THF/ -20 C

54

3.2) -Alquilacin de cetonas va N,N-dimetilhidrazonas. La alquilacin de N,Ndimetilhidrazonas seguida de oxidacin es otra alternativa a la alquilacin de enolatos:N-N(CH 3)2 H 3C a) LiNiPr2/ THF b) CH 3I H 3C N-N(CH 3)2 CH 3 O NaIO 4 MeOH/ H 2O H 3C CH 3

95%, 97% trans

3.3) Sntesis de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos: La reaccin de enaminas con epxidos o compuestos carbonlicos constituye una va para la preparacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos:H2O O O C C C HO comp. 1,4-dicarbonlico oxidacin O C C O

+ N

+ N

O

H2O

O C C HO alternativa a la condensacin aldlica

ALQUILACIN DE -TIOCARBANIONES. El azufre posee orbitales d vacos por lo que puede actuar como cido de Lewis estabilizando una carga negativa en posicin :H S C base R-X

S

S

R S C

reduccin

H R C

Este proceso est favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la carga negativa (Z=S o C=C):

S CH 2 Z

base

S CH

Z

55

a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintticas. Los sulfuros de fenilalilo se transforman fcilmente en carbaniones que se pueden alquilar:

Cl Li PhSn

BuLi

PhS

THF/ -78 C SPh

Li/ EtNH2

b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintticas. Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio cido:PhS HO H SPhn

O HBF 4

BuLi/ THF 0 C

Li SPh

Ad1,2 O

La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario segn el proceso esquematizado en el siguiente esquema:Br O a) Li SPh O Br2/ Cl4C Br O a) NaMeO/ MeOH b) H 2O

b) H BF 4

56CO 2CH 3

n

Bu3SnH

CHBr 2 CO 2CH 3

CH(OCH 3)2 Ag NO 3 MeOH CO 2CH 3 H 3O

CHO CO 2CH 3

ALQUILACIN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTTICAS. Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican a continuacin:

SH + SH SH + SH R

O H

HCl (g) seco

S S S S

R H

n

BuLi

S S S S

R Li

THF/ -78 C

OCH 3 OCH 3

BF 3

H H

n

BuLi

H Li

hexano/ -30 C

presentan una gran variedad de aplicaciones sintticas que se desarrollan a continuacin:

1) Sntesis de cetonas cclicas: En este caso el electrfilo es un derivado ,-dihalogenado:

S S

H Li

Cl(CH 2)3I THF/ -50 C

S S

H

Cl

n

BuLi

S S

Li

Cl

THF/ -70C

S S

H2O/ HgCl 2

O

57

2) Sntesis de compuestos 1,2-dicarbonlicos: En estos casos los electrfilos son cloruros de cido:

O S S CH3 Li Cl THF/ -50 C CH3 S S O CH3 CH3 H2 O/ HgCl2 H3 C O CH3 O

ALQUILACIN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCCLICOS. La alquilacin de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocclicos, cuyo esquema general se indica a continuacin:

Y X X

Y

R-X X

Y

NaBH 4

R

Y X H R

H3O

O H

R

abre un amplio abanico de posibilidades sintticas, especialmente en la obtencin de compuestos carbonlicos.

1) Alquilacin de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3oxazina: 1.1) Sntesis de cidos carboxlicos y aldehdos:

58

OH OH

+ N

R C

H2SO 4 conc. N

O R

a) nBuLi/ THF/ -78 C b) R 1-X

H2SO 4 ac1

R COOH R (alternativa a la sntesis malnica)

O N R1 R NaBH 4

O N H R1 R

H 3O

R1

CHO

R

1.2) Sntesis de cidos carboxlicos ,-disustituidos:

O N CO 2Et N H

O CO 2Et

R-Br N

O CO 2Et R

R1-Br

O N R CO 2Et R1

H3O

R1

COOH COOH

-CO 2

R1

R

COOH R (alternativa a la sntesis malnica)

1.3) Sntesis de aldehdos ,-disustituidos:

O N

RMgX

O N MgX R

R1-X N

O R R1

a) NaBH 4 b) H 3O

OHC R1 25-75%

R

59

1.4) Sntesis de cetonas:

O N CH 3 CH 3

RM M = Li, MgX

O

R

H3O

R O

CH 3

N CH 3 CH 3

2) Alquilacin de oxazolinas. Aplicaciones sintticas. Sntesis asimtrica de cidos carboxlicos -quirales por alquilacin de 2-

alquiloxazolinas quirales. Estos sistemas heterocclicos se obtienen a partir de un iminoter u ortoester y un 2-amino1,3-propanodiol quiral.R OEt NH ClH R-CH 2-C(OEt) 3 Ph H HO H H2N OH (1S,2S)-1-fenil-2-amino -1,3-propanodiol R N O Ph H NaH/ MeI R N O Ph H

OH

OMe

Si el ortoester o el imidato son difciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato:

O CH 3 N

Ph H NaH/ RI

R N

O

Ph H

OMe

OMe

Las aplicaciones sintticas de estos sistemas heterocclicos se pueden ilustrar con el ejemplo siguiente:

60

H3C N

O

Ph H OMe

H3C BuLi THF/ -78 Cn

O N Li O

Ph H

n

H

BuI/ -78 C

Hn

CH3 N

O

Ph H OMe

Bu

Me Ph

H3On

H

CH3 COOH + H OH

Bu

H H2N OMe

(S)-(+)-2-metilhexanoico

La alteracin de introduccin de los grupos cambia la estereoselectividad del proceso:a)LDA/ nBuI/ -78 C b)LDA/ MeI/ -78 C O H 3C N Ph H H 3On

Bu H

COOH CH 3

(R)-(-); pureza ptica: 70-75%

OMe a)LDA/ MeI/ -78 C b)LDA/ nBuI/ -78 C H 3On

H Bu

COOH CH 3

(S)-(+); pureza ptica: 70%

Este proceso posee las siguientes caractersticas: a) Rendimiento del producto pticamente activo: 22-84 %; b) Pureza ptica: 70-80 %; c) Fcil separacin del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocclico. La estereoselectividad se debe a la asociacin del litio con el grupo metoxi y el agente alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras diastereotpicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibracin de las sales de litio del sistema heterocclico hace que su proporcin relativa dependa de su estabilidad termodinmica relativa.

61

R K1 H N Li R N O Ph H

O

Ph H

R R 1-X H R1-X N Li

O

Ph H

O

Me

O

Me

OMe H K2 R N Li O O Ph H H R 1-X R R 1-X N Li O O Ph H

Me

Me

ILUROS DE AZUFRE. Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones sintticas:O R 2S CH 2 O N N R 2S O CH 2 O O Ad1,4 Ad1,2 O

La reaccin se produce a travs del siguiente mecanismo:

R 2S CH 2

+

O

Ad N

O CH 2 SR 2

SN i

O

H H

La reaccin transcurre como en el caso de los iluros de fsforo por ataque al centro electroflico para dar una especie betanica, pero debido a que el azufre no tiene una alta

62

afinidad por el oxgeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianin al carbono con formacin del epxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfxido.

Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son ms reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:Ph Me 2S CH 2 N H

Ph 91% H N Ph Ph Ph N R2S O CH 2 H

Ph 44%

Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epxidos con un nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los anlogos de oxosulfonio el epxido se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formacin del intermedio zwitterinico es reversible formndose as el intermedio ms estable:

Me 2S CH 2 ataque axial

t

Bu H

O

Ot

Bu H O ataque ecuat. R 2S CH 2t

Bu H

O

63

Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad1,4) a los compuestos carbonlicos ,-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adicin directa (Ad1,2). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adicin 1,2 esta favorecida cinticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formacin de la betana es irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formacin de la betana es reversible obtenindose el producto de adicin de Michael que es termodinmicamente ms estable.Ph Me 2S CH 2 Ad1,2 Ph O

Ph O Ph Ad1,4 Ph R 2S CH 2 O Ph O 95%

64

TEMA 5. FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III. REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NIQUEL Y COBRE. Las reacciones de compuestos organometlicos con agentes alquilantes permiten introducir grupos alquilo primarios, secundarios, allicos y benclicos pero no terciarios, vinlicos y arlicos. Adems estas reacciones presentan inconvenientes de tipo prctico que se ilustran con las reacciones siguientes: Reaccin de WurtzRNa + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

Reaccion de GrignardRMgX + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

Estas reacciones no tienen inters sinttico por lo que se han diseado otros procedimientos que evitan estos inconvenientes.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NQUEL. En 1967 Corey introdujo los complejos de -alilnquel(I) que se pueden obtener como se ilustra con el ejemplo siguiente:

R Br + Ni(CO)4

benceno seco reflujo R Ni

Br Ni Br R

a) Sntesis y reactividad general. Los complejos de -alilnquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno, ter, THF) pero reaccionan bin, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF y N-metil-2-pirrolidona). En esta reaccin no hay limitacin en la estructura del derivado halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos allicos del compuesto

65

organometlico y cualquier otro reactivo a excepcin de haluros allicos a menos que el resto allico sea idntico al del compuesto organometlico. Los derivados halogenados ms recomendables son los yodados. A continuacin se muestra la aplicacin general de estos reactivos y algunos ejemplos concretos:

2 R -I +

1

Br R Ni Br 1 eq. I Br + H3C 1 eq. Ni 2 2 2 Ni R

1 2 R

R

CH3

2 eq

98% CH3

Br Br + Br H3C Ni 2 CH3 85%Br R-X 2 eq 1 eq. H3O O CH3 + CH3O Ni 2 2 2 R OCH3

2

R

OH Br + I 2 eq H3C 1 eq. Ni 2 2 2 OH

H3C

88%

66

Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas temperaturas. A temperaturas ms altas se produce la adicin al carbonilo:OH Br H3C Ni 2 2 + Ph H O DMF/ 50 C 24h Ph 85% CH3

b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad. Si el resto alilo no es simtrico, el ataque del electrfilo se produce, preferentemente, al carbono menos sustituido del resto alilo:

Br Ni 2 2 +

R1

I

R1Prod. Principal

+ R1Prod. secundario

Si existe posibilidad de estereoisomera E/Z en el producto final se obtienen mezclas de ambos estereoismeros:H 3C I + R Br Ni 2 R = (CH 2)2 CH C CH 3 CH 3 2 40% Z 60% E DMF/ 25 C C(R)CH3

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETLICOS DE COBRE. a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintticas. El proceso ms conocido y de mayor aplicacin lo constituye el acoplamiento oxidativo de alquinos terminales. El proceso se conoce como Reaccin de Glasser aunque hay numerosas modificaciones experimentales del procedimiento original. La reaccin se puede representar del modo siguiente:

67

R C C H

Cu 2Cl 2/ O2 Cu(AcO) 2/ py

R C C C C R

La reaccin transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo son compatibles con la mayora de los grupos funcionales ms comunes.HOOC CH CH (CH 2)2 C C H Cu 2Cl 2/ O2 H2O/ NH 4Cl

HOOC CH

CH

(CH 2)2 C C

C C (CH 2)2

HC

CH COOH

100% Cu(AcO) 2/ py

HC C

(CH 2)2

O C O

(CH 2)8

C CH

C C

(CH 2)2

O C O 80%

(CH 2)8

C C

El mecanismo de la reaccin de Glasser no ha sido an completamente elucidado aunque diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radiclico:

R

H

Cu

R Cu

H

B

R

Cu

R 2 Cu Cu

R

R

Uno de los inconvenientes de la reaccin de Glasser radica en que es inespecfica cuando se utilizan dos alquinos terminales diferentes:R C C C C R + R C C C C R' + R' C C C C R'

R C C H

+ R'

C C H

Cu(AcO) 2/ py

68

Este inconveniente se puede evitar haciendo uso de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz:

R C C HHOOC-CH2

+ Br C C R'+ Br C C C 6H 5

Cu + / baseCu 2Cl 2/ H2O EtNH 2/ 20 C

R C CHOOC-CH2

C C R'C C C C C 6H 5 82%

C C H

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:R C C H Cu + / base R C C Cu Br C C R' R C C C C R' + Cu 2Br2

b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO. Los dialquilcupratos de litio (R2CuLi), sintetizados por los procedimientos que se indican ms abajo, permiten la formacin de enlaces carbono-carbono por reaccin con un electrfilo adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):

R-X + "R12CuLi"

R-R 1

Los dialquilcupratos de litio son ms estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que son intermedios de la reaccin de Glasser.

b.1) Mtodos de sntesis. b.1.1) A partir de un organoltico y yoduro de Cu(I): Este mtodo va bin si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arlico, vinlico y alqulico primario, pero es inviable para la obtencin de organocupratos con restos alqulicos secundarios y terciarios.2 CH3 Li + Cu2 I2 2 LiI + 2 "(CuMe)n " 2 CH3 Li 2 "(CH3)2 CuLi"

b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).PnBu3 : Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo secundarios y terciarios que no se podan obtener por el procedimiento anterior:

69

2 t BuLi + Cu I.PnBu3

" t Bu2CuLi.PnBu3" + LiI

b.1.3) A partir de un alquiluro de cobre y un alquillitio:CH 3Li + "(CuCH 3)n" "(CH 3)2CuLi"

Este procedimiento es ms laborioso y difcil que los anteriores ya que supone el manejo de alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la ventaja de estar exentos de sales de litio. En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los procedimientos 1 y 2 son ms reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catlisis electrfila.

b.2) Reactividad general. Los dialquilcupratos de litio producen la sustitucin de un halgeno en un derivado halogenado (especialmente si es un derivado yodado). La reaccin no tiene limitaciones en la naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio.

"R2CuLi" + R1-X

ter THF 25 C

R-R 1 (Rdto. elevado)

A continuacin se indican algunos ejemplos de este tipo de reacciones:n

C10 H21 I + "(CH3)2 CuLi"

n

C11 H24 90%

I(CH2 )10 COOH +

"(CH3CH2 )2 CuLi"

ter/ -40 C

C12H25 COOH 70%

n

C8H7 I +

"(CH2=CH)2 CuLi.Pn Bu3 "

n

C8H7 -CH=CH2 95%

Las condiciones de reaccin son compatibles con los grupos carbonilo, a excepcin de los aldehdos, no conjugados:

70

O R H

+ "R12CuLi"

> -90 C

R1 CHOH R

b.3) Resultados estereoqumicos del proceso. 1) Con haluros de alquilo quirales la reaccin trancurre con inversin de configuracin:

Br H CH 2CH 3 H3C

+

"Ph2CuLi"

ter / THF reflujo SN 2?

H Ph CH 2CH 3 H3C

2) La reaccin de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retencin de la configuracin (E/Z) del doble enlace:

H3 C Cl H O CuLi O H3 C2

H H

H

O O

ter etlico/ -25 C CO2 CH3 27%En este caso la reaccin es regio- (no se produce reaccin con los grupos ester) y estereoselectiva (se conserva la configuracin de los dobles enlaces de reactivo y substrato).

CO2 CH3

b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la reaccin. La reaccin de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales secundarios y terciarios deber aportarlos el dialquilcuprato de litio:

71

"nBu2CuLi" +

n

C 3H7

CHBr CH 3

n

Bu

CH- nC 3H7 CH 3 12%

"s Bu2CuLi" +

n

C 5H11Br

n

C 5H11

CH CH 2CH 3 CH 3 93%

b.5) Dialquilcupratos de litio modificados. Debido a que en la reaccin:

"R2CuLi" + X-R1

ter THF 25 C

R-R 1 + RCu + XLi

slamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos YCuRLi en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:

a) CH 3(CH 2)2 C C Cu b) (CN) 2Cu 2 + RLi c) PhSLi + Cu 2 I2

+

RLi

HMPA -75 C (CN-Cu-R) Li

(CH 3(CH 2)2 C C CuR) Li R1-I R-R 1 (PhSCu-R) Li

R1-I

R-R 1

THF/ 25 C

PhSCu

RLi THF/ -60 C

R1-I

R-R 1

b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales. Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como electrfilos con esta clase de reactivos:

b.6.1) Reaccin con cloruros de cido: Sntesis de cetonas.

72

O R Cl + "R 2CuLi"1

THF/ -78 C

R1

C O

R Ph C O R R= t Bu, rdto.: 84%

O (PhSCu-R) Li + Ph Cl

THF/ -60 C

b.6.2) Reaccin con epxidos: Sntesis de alcoholes. En este caso si el epxido no es simtrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido:

O + "(CH 3)2CuLi"

ter etlico 0 C

OH + OH 89% 4%

Con epxidos ,-no saturados se produce la Ad1,4 para dar el alcohol trans-allico con rendimientos y estereoselectividad muy elevados:

O

+

"(CH 3)2CuLi"

ter etlico -10 C

CH 2OH

97%, 92% E

lo cual resulta muy til para la introduccin de unidades trans-C5 en la sntesis de diferentes productos naturales.

b.6.3) Reacciones con enonas: Sntesis de cetonas La adicin de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en :

O "Ph2CuLi" ter etlico CH 3

O + Ph CH 3 Prod. principal

O

Ph CH 3 Prod. secundari

73

b.6.4) Reaccin con ciclopropanos funcionalizados: Sntesis de cidos carboxlicos. Este procedimiento constituye una alternativa a la sntesis malnica:CN + CO 2Et "R2CuLi" ter etlico -20 C R CN CO 2Et R: CH 3; Rdto.: 75% R: HC=CH 2; Rdto.: 70%

R

COOH

b.6.5) Reaccin con esteres ,-acetilnicos: Sntesis de esteres ,-insaturados: Este procedimiento permite la sntesis de esteres ,-insaturados con una alta estereoselectividad:n

"(CH 3)2CuLi" THF/ -78 C

C 7H15 H3C

n

CO 2CH 3 Cu

"(CH 3)2CuLi" O 2 I2/ -78 C

C 7H15 H3C

CO 2CH 3 CH 3

100% estereoselectivan

C 7H15

CO 2CH 3n

C 7H15 H3C

"(CH 3)2CuLi" THF/ -78 C

H3O

CO 2CH 3 H

95%; 99.8% Z

74

TEMA 6. FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I. La formacin de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de una sntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bin como un paso intermedio de una transformacin sinttica teniendo en cuenta que un doble enlace carbonocarbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran variedad de otras transformaciones.

Eliminaciones 1,2: Generalidades. La formacin de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2, aunque existen otros muchos procesos para la formacin de un doble enlace carbonocarbono. Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente:

C C H X

B E1,2

XH

C C

Los problemas relacionados con la formacin de un doble enlace carbono-carbono se refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.

Regioselectividad. Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar: a) El doble enlace ms sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es OH, halgeno o OSO2Ar. b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es+

NR3 o

+

SR2. A continuacin se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2

regioselectivas:

75

CH 3-CH 2-CH-CH 3 Br

NaEtO/EtOH

CH 3-CH=CH-CH 81%

3

+

CH3-CH 2-CH=CH 2 19%

CH 3-CH 2-CH-CH 3 SMe 2CH 3-CH 2-CH 2-CH-CH NMe 33

NaEtO/EtOH

CH 3-CH=CH-CH 26%

3

+

CH3-CH 2-CH=CH 2 74%

CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2%

3

+

CH 3-CH 2-CH 2-CH=CH 98%

2

Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del compuesto que experimenta la eliminacin:

H

A Ph + HA + NMe 3

NMe 3 Ph H

En el caso de que existan grandes interferencias estricas se forma preferentemente el doble enlace menos sustituido:CH 3 CH 3 Cl B CH 3 CH 3 + CH 3 CH 3-C-CH=C(CH 3)2 CH 3 19%

CH 3-C-CH 2-C CH 3

CH 3-C-CH 2-C=CH 2 CH 3 81%

CH 3

En los casos en que la eliminacin ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposicin de esqueleto:

76

PCl 5 HO

+

En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminacin se produce de modo antarafacial:

X H Bpor lo que en sistemas cclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecucin de la conformacin adecuada.

ELIMINACIONES PIROLTICAS. Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuacin se incluyen los diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:

1) Pirlisis de esteres carboxlicos:

Q H O R O

RCOOH +

2) Pirlisis de xantatos (reaccin de Chugaev):

77

Q H S SCH 3 O

O HS SCH 3 S=C=O + CH 3SH +

3) Pirlisis de N-xidos de amina:Q H O NR 2

HONR 2

+

4) Pirlisis de sulfxidos:

Q H O S R

R-SOH +

5) Pirlisis de selenxidos:

Q H O Se R

R-SeOH

+

Caractersticas generales de estos procesos: 1) Pirlisis de esteres. La reaccin se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 C. Con los esteres voltiles que sean suficientemente estables la reaccin puede efectuarse por calentamiento directo, aunque en la mayora de los casos se efecta pasando una corriente del ester en atmsfera de nitrgeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar

78

productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente:CH 2OAc CH 2OAc 500 C N2

Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el rendimiento. 2) y 3) Pirlisis de N-xidos de amina y de xantatos. En estos casos la reaccin transcurre ms suavemente (100-200 C) con lo que se evitan los inconvenientes anteriores. Caractersticas comunes a los procesos 1,2,3. En la serie acclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la distribucin estadstica de hidrgenos :CH 3-C H 2-C H-C H 3 O-CO-CH3

Q

CH 3-CH=CH-CH

3

+ 2/3

CH3-CH 2-CH=CH

2

Si se puede producir conjugacin con un grupo aromtico este es el producto mayoritario. Estereoqumica En los tres casos predomina el estereoismero ms estable de cada alqueno:

CH 3-C H2-CH-C H3 NMe 2 O

85-150 C

CH 3-CH=CH-CH

3

+

CH3-CH 2-CH=CH 2 67%

33% (12% Z; 21% E)

CH 3-CH=CH-(CH 2)2-CH 3 CH 3-C H2-CH-C H2-CH 2-CH 3 O-CS-SCH3

250 C

50% (16% Z; 34% E) CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2-CH 3 50% (17% Z; 33% E)

Si el reactivo es quiral el resultado estereoqumico viene impuesto por el curso suprafacial del proceso:

79

Ph CH 3-CH-CH-CH NMe 2 O eritro treo 85-150 C3

Ph CH 3-C=CH-CH3

Ph + CH3-CH-CH=CH2

Prod. principal

Prod. secundario

94% E + 0.1% Z 4% E + 89% Z

4) Pirlisis de sulfxidos. Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una elevada estereoselectividad:

O Ph H CH3 S H Ph Ph H Ph H 3C

O S H Ph Ph 80 C Ph H 3C H Ph

Aplicaciones sintticas. 4.1) Sntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un tomo de carbono menos:

C15H31CH 2OH O

TsCl

C15H31CH 2OTs

CH2SOCH3 DMSO

C15H31CH 2CH2-S-CH3

Q DMSO

C15H31CH = CH2 80%

4.2) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Constituye una alternativa a la va clsica de sntesis de este tipo de compuestos:

80

O -CH 2-CH 2 CH 2-CH Br

O

B

O -CH=CH

pudindose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtencin de un componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:O CO 2CH 3 HO OH H LDA 1 eq. Li

O

O CO 2CH 3

CH 3SSCH

3

O

O CO 2CH 3 SCH 3

a) NaIO4 b) 120 C c) H3O

O CO 2CH 3

Este mtodo presenta una serie de ventajas: a) Condiciones de reaccin relativamente suaves. b) El proceso ocurre regioespecficamente en con respecto al carbonilo. c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la va clsica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).

5) Pirlisis de selenxidos. Posee las mismas caractersticas que la pirlisis de sulfxidos pero la reaccin transcurre en condiciones an ms suaves (temperatura ambiente o ms baja). Los selenxidos se preparan por oxidacin de los correspondientes selenuros:

R Se

R1

H2O 2/THF

R Se O

R1

81

Aplicaciones sintticas: 5.1) Sntesis de alquenos:

Ph-CH 2Br

NaPhSe EtOH Ph H

a)LDA/ THF/ -78 C Ph-CH 2SePh H CH 3 80% Ph-CHSePh b) EtBr Et

H2O 2/THF

En estas eliminaciones siempre predomina el estereoismero E. En la formacin de dobles enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoismeros a menos que se separen los estereoismeros eritro y treo antes de la eliminacin. 5.2) Sntesis de dienos: Si el electrfilo es un haluro de alilo el mtodo conduce a la formacin de dienos conjugados.

a) LDA/THF/ -78 C Ph Se O Ph b) Br CH 3 CH 3

Ph O Se H H H 3C

Ph

CH 3

Ph CH 2Cl 2/ reflujo H3C CH 3

5.3) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuacin la sntesis del componente activo del polen para la atraccin de las abejas:

82

SePh CO 2CH 3 a) LDA/THF/ -78 C b) PhSeSePh CO 2CH 3

NaIO4

CO 2CH 3

TRANSPOSICIN SULFXIDO-SULFENATO: SNTESIS DE ALCOHOLES ALLICOS Los sulfxidos allicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a travs de una transposicin sigmatrpica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tifilo [P(OMe)3, por ejemplo] produce la transformacin irreversible del sulfenato en el alcohol allico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formacin del alcohol allico con elevados rendimientos:

O S R

OSR

P(OMe) 3 MeOH/ 25 C

OH

Aplicaciones sintticas: Sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos. Combinando la transposicin sulfxido-sulfenato con la alquilacin de sulfxidos se tiene un mtodo de sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad elevada hacia el estereoismero E:

83

OSPh O S Ph a) LDA/THF/ -60 C b) CH 3I O S Ph CH 3 OH P(OMe) 3 MeOH/ 25 C CH 3 74%DESCARBOXILACIN OXIDATIVA DE ACIDOS CARBOXLICOS. La descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos ha sido muy utilizada para la formacin de dobles enlaces carbono-carbono:COOH Pb (AcO) 4 COOH O 2/ py/ 67 C

CH 3

Agentes oxidantes: Pb(AcO)4/benceno/Q (bajos rdtos.) Pb(AcO)4/O2/piridina/Q (mejores rdtos.)

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre por un mecanismo radiclico:O Pb (AcO) 4 O Pb(OAc) 3 COOH COOH + O O Pb (OAc) 3

COOH COOH

O O

Pb (OAc) 3

CO 2 +

AcO

+ Pb (OAc) 2

-CO 2 COOH -H

84

El proceso es estereoselectivo pero no es estereoespecfico lo cual descarta la posibilidad de un mecanismo concertado:Ph Ph COOH COOH Ph

Ph trans-estilbeno

meso racmico

La reaccin realizada por va electroqumica ocurre en condiciones tan suaves que es un mtodo muy a tener en cuenta para la preparacin de compuestos insaturados con tensiones anulares elevadas:

COOH electrolisis COOH py Et 3N

La descarboxilacin oxidativa de cidos monocarboxlicos con Pb(AcO)4 conduce a mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades catalticas de acetato de Cu(II), el mtodo tiene utilidad preparativa tanto por va trmica como fotoqumica:

COOH Pb (AcO) 4/ benceno Cu(AcO) 2/ reflujo 77%

Para esta reaccin se ha propuesto el siguiente mecanismo radiclico:R-COOH + Pb(OAc) -AcOH4

R-CO 2Pb(AcO) 3

Iniciacin -H

R + CO 2 + Pb(OAc) 3 alqueno

R + Cu(AcO) 2 CuAcO + RCO 2Pb(AcO) 3 RCO 2Pb(AcO) 2

AcO + CuAcO + R

Cu(AcO) 2 + RCO 2Pb(AcO) 2 R + CO 2 + Pb(OAc) 2

85

DESCOMPOSICIN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS. La descomposicin de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un hidrgeno , conduce, por la accin de dos equivalentes de un organolitico en condiciones suaves, a la formacin del alqueno menos sustituido:

R O R1 + NH 2-NHTs

R N-NHTs R1

a) CH 3Li (2 eq) b) H 2O

1

R C C R H H

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de este proceso:t

Bu N-NHTs

CH 3Li (2 eq) hexano/ 70-90 C

t

Bu C CH 2 H 100%

CH 3

TsNH-N

CH 3Li (2 eq) ter/ 25 C 25%

El mecanismo ms probable parece ser el siguiente:

CH 3Li H C C N-NHTs CH 3Li H C C N N Ts N N N2 + Li H2O SH 2 H Li

86

TEMA 7. FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II. SNTESIS ESTEREOESPECFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES. La secuencia sinttica para esta transformacin es la siguiente:OEt S HO OH OEt Cl S Cl S P(OEt)3 P(OEt)3 O O reflujo + CO 2 + S P(OEt)3

La reaccin es un proceso estereoespecfico a travs de una eliminacin suprafacial:

1

R H

H

R

H 1

H R Z

HO eritro

OH

R

1 H R

H

1

R

R H E

H R

HO treo

OH

Este mtodo se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoismero E a travs del glicol obtenido, a su vez, por un proceso de hidroxilacin antarafacial:

OH OH Z-cicloocteno

O S O

P(OMe) 3 100-130 C E-cicloocteno 75%, 99% E

87

TRANSPOSICIN DE CLAISEN DE ALILVINILTERES. Esta reaccin permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonlicos ,-no saturados:R21

R2 Q [3,3]1

R

O

R3

R

O

R3

La reaccin transcurre a travs de un mecanismo concertado con un ET cclico de seis eslabones:

R1 O R3 R2

R1 O O R3 R2 1

R2 R3

R

La estereoselectividad es particularmente importante cuando R1 no es H obtenindose el estereoismero E en el doble enlace de nueva creacin. Esta elevada estereoselectividad se puede atribuir a las interacciones estricas que en caso contrario se presentaran en la conformacin silla del ET entre los sustituyentes R1 y R3.

Aplicaciones sintticas. 1) Sntesis de aldehdos ,-insaturados: Esta aplicacin se basa en la siguiente secuencia de reacciones:

EtO-CH=CH CH 2OH Q suave Hg(AcO) 2

2

320 C O

CHO

85%

88

2) Esteres ,-insaturados La sntesis de la feromona de la mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones:CO 2CH 3 CH 3C (OMe) 3 HO 100 C/ tolueno + H H3C O (OMe) 2 "ortoester mixto" "cetal de cetena" CO 2CH 3 -MeOH MeO O CO 2CH 3

CO 2CH 3 Q MeO O 73%, 95% E LiAlH4 OH

CH 2OH

feromona de la mariposa reina

3) Acidos ,-insaturados: Este tipo de compuestos se obtienen por transposicin de Claisen de enolatos de litio de esteres de alcoholes allicos o bin de los trimetilsililderivados de los mismos esteres:CH 3 C 6H13 O O CH 3 70 C O OSi(CH 3)3 C 6H13 HOAc/ H 2O a) LDA/ THF/ -78 C b) (CH 3)3SiCl O OSi(CH 3)3 CH 3 C 6H13 COOH (80%, > 98% E) CH 3 C 6H13

89

4) Compuestos carbonlicos ,-insaturados y 1,6-dicarbonlicos: La transposicin de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posicin C-3 y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos:OH 220 C OH O

90% OH 190 C 90% O O

OH

La combinacin de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformacin del geraniol en el farnesato de metilo:COCl CH 2OH Geraniol O O a) LDA/ THF/ -78 C b) (CH 3)3SiCl

O (CH 3)3SiO

a) 20-40 C b) ICH 3/K2CO 3

O CO 2CH 3 CH 3O

156 C/ DMF Transposicin de Cope

CO 2CH 3 Farnesato de metilo

6) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-insaturados (transposicin de tio-Claisen). Los alilviniltioteres experimentan transposicin para producir compuestos tiocarbonlicos ,insaturados que por hidrlisis producen los anlogos oxigenados:

90

S

a) nBuLi/ THF/ -78 C b) C 8H17Br C 8H17 S H

C 8H17

S

DME/ H 2O reflujo/CaCO 3

C 8H17

O

H

57%, 100% E

REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS. 1) Generalidades. La reaccin de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbonocarbono por reaccin con un iluro de fsforo:3 4

R O R + R P 3

R1 R2

R1 R3P R2

1

R3P O +

R R

R3 R4

2

Esta reaccin es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R2N, ArNO2, C=C, C+C (estos dos ltimos pueden ser conjugados o no). El mecanismo de esta reaccin es el siguiente:

R13 4

R O + R R3P

R1 R2

Ad N

R3P O

R1 R3P O R2 R3 R4 Dihidrooxafosfetano Intermedio ET?

R2 R3

R4 "betana"1

E

R 3P O +

R R

R3 R4

2

La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinmica del enlace P-O. En funcin de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reaccin puede ser la

91

primera (AdN) o la segunda (eliminacin). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de la reaccin vendr influenciada por la naturaleza de R1 y R2. La reaccin de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxgeno y de agua ya que ambos producen la descomposicin del iluro de fsforo:

Ph3P-CHPh

O2

Ph3P=O

+

PhCHO

Ph3P-CHPh

Ph-CH=CH-Ph

Ph3P-CHPh

H 2O

Ph3P=O

+

PhCH3

2) Iluros de fsforo: Clasificacin a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R1 y R2) son grupos alquilo y estos iluros reaccionan bien con aldehdos y cetonas. b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reaccin con cetonas va mucho peor que con aldehdos.

CH 3-CH=CH-CHO H R3P CO 2Et benceno/

CH 3-CH=CH-CH=CH-CO 80%

2Et

benceno/

Iluro estabilizado CHCO 2Et O 25%

3) Mtodos de obtencin de iluros de fsforo. a) Iluros de fsforo no estabilizados: Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado:

X Ph3P + R1R2CH-X Ph3P-CHR 1R2 base/ disolv Ph3P-CR 1R2

92

Los sistemas base/disolvente ms usados son los siguientes: 1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolticos reaccionan con esteres, cetonas, aldehdos y nitrilos. 2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos funcionales mencionados anteriormente. 3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.

b) Iluros de fosfonio estabilizados: Los fosfonatos y los -oxofosfonatos son fosforanos estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los mtodos ms utilizados para su preparacin se esquematizan a continuacin: 1) Fosfonatos

(EtO)3P

+

Br-CH2CO 2Et

(EtO)2-P-CH 2CO 2Et Br O Et NaH/ DME

(EtO)2-P-CH 2CO 2Et O2) -Oxofosfonatos:

(EtO)2-P-CHCO 2Et O Na

THPO

CO 2Et + LiCH