sintesis del diazepam

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Síntesis de diazepam

El descubrimiento de la actividad ansiolítica de las 1,4 benzodiazepinas por Leo H.

Sternbach en los laboratorios de Holffmann-La Roche en Nutley (Nueva Jersey) fue

puramente fortuito y constituye un excelente ejemplo de búsqueda y descubrimiento de

medicamentos a partir del ensayo al azar de nuevos compuestos preparados. En estos

casos es preciso reconocer también el mérito de los farmacólogos que observan signos

peculiares en los animales de experimentación.

El tratamiento de la quinozolina N-óxido con metilamina no produce la quinozolina esperada

sino un producto de ensanchamiento del ciclo 6 (quinazolina) en otro de 7(benzodiazepina).

En este producto, que resultó ser un potente ansiolítico observó también el farmacólogo

Lowell Randall una parálisis poco común y característica así como la relajación de la

musculatura esquelética. De esta manera surgió el clordiazepóxido (1957) primer

ansiolítico del grupo de las benzodiazepinas que Roche comercializa en la especialidad

Librium® (1960). El clordiazepóxido se absorbe rápidamente en el intestino y, al

metabolizarse se transforma en una benzodiazepinona; su estructura sigue siendo la de un

N-óxido y el grupo NH-CH3 desaparece con simultánea oxidación del C-2. Este derivado es

más potente que el mismo clordiazepóxido. Por otra parte, estudios de relaciones estructura-

actividad demostraron que la función N-óxido no es indispensable: es un grupo superfluo.

Surgen así los valiosos ansiolíticos derivados de 1,4-benzodiazepin-2-ona como el

diazepam (Valium®, 1963), bromazepam, nitrazepam, lorazepam, entre otros. 1

Las benzodiacepinas, son compuestos orgánicos utilizados principalmente en la industria

farmacéutica. Este grupo de compuestos tienen en el cuerpo propiedades relajantes y hasta

cierto punto alucinógenas. El abuso de estas sustancias puede ocasionar dependencia por

el efecto que producen. Los efectos de estos compuestos no difieren mucho de unos y otros,

pero las diferencias en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, son

bastantes importantes. La nomenclatura comercial o común de los compuestos a base de

benzodiacepinas tienes una terminación en –lam o –lan (triazolam, oxazolam, estazolam) y

en –pam o –pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam,

flunitrazepam, clonazepam), también existen excepciones como clorazepato dipotásico

(Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium).

Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las

1,4-benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas

(por ejemplo el alprazolam). Una condición necesaria para la expresión de la actividad

ansiolítica es la presencia de un grupo electronegativo en el carbono 7. La presencia de un

1 Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolución histórica del descubrimiento de fármacos. Raviña, E. Universidad Santiago de Compostela, 2008. Paginas 118-119.

SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA

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grupo fenilo en el carbono 5 también incrementa la actividad farmacológica de estos

compuestos.

Una particularidad de estos compuestos es que a diferencia de los barbitúricos, el etanol y

otros agentes sedantes-hipnóticos, no son depresores generales del sistema nervioso

central. Además, las benzodiazepinas no inducen un “efecto anestésico” verdadero dado

que preservan la lucidez y no inducen una relajación muscular completa aún cuando se

administren en dosis elevadas.2

La estructura de estos fármacos esta conformada por un el esqueleto de la 1,4-

benzodiazepina. Adicional a esto, presentan una serie de características comunes. Por

ejemplo, la mayor parte de ellas presentan un sustituyente (Cl, Br, o NO2) en la posición 7,

un sustituyente arilo (fenilo, fenilo sustituido en 2, o 2-piridilo) en la posición 5, un

sustituyente alquilo en la posición 1 y una función carbonílica en la posición 2.

A continuación, se indican las estructuras de algunas benzodiazepinas representativas:

Alprazolam Bromazepam Clordiazepóxido

Clobazam Clotiazepam Flutoprazepam

2 Remington Farmacia. Gennaro A. Edición 20. Editorial Médica Panamericana, 2003. Paginas 1671-1672


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Diazepam

Diazepam

Es una de las benzodiacepinas más conocidas y de mayor importancia en los tratamientos

médicos actuales. Este compuesto se encuentra en forma de un polvo cristalino blanquecino

amarillo claro, virtualmente inodoro, estable al aire atmosférico, con un punto de fusión de

135˚C y un valor pKa igual a 3.7.3

Su nombre IUPAC es 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona. Como

otras benzodiacepinas, actúa a través del complejo receptor benzodiacepínico-GABA

(GABA es un acrónimo en inglés para ácido-gamma aminobutírico).4 Su nombre comercial

es Valium® y está indicado para casos de ansiedad cuyos síntomas incluyen tensión,

agitación, insomnio, aprensión, irritabilidad y/o hiperactividad; tratamiento de crisis de

angustia y agorafobia en los pacientes que las padecen. Puede producir efectos adversos

como somnolencia, embotamiento afectivo, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga,

cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopía, amnesia, depresión, y reacciones

psiquiátricas.5

La sobredosificación con benzodiacepinas como el diazepam se manifiesta generalmente

por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde

somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia,

confusión y letargia en casos mas serios, pueden aparecer hipotonía, hipotensión, depresión

respiratoria, raramente coma, y muy raramente muerte. Puede usarse flumazenilo como

antídoto.

El consumo de diazepam esta contraindicado para pacientes que tienen las siguientes

patologías:6

3 Remington Farmacia. Gennaro A. Edición 20. Editorial Médica Panamericana, 2003. Pagina 16744 Chemical stability of pharmaceuticals: a handbook for pharmacists. Connors, K. Segunda edición. Wiley-Interscience publication.1986. Pagina 4125 Productos químicos orgánicos industriales. Wittcoff, H. Primera edición. Editorial Limusa. Paginas 246, 253, 2556 AARP Guide to Pills.Avorn, J. Sterling Publishing Company.2006. Pagina 262


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Drogadicción

Alcoholismo

Trastorno bipolar

Glaucoma

Enfermedades asociadas con el riñon

Enfermedades respiratorias

Enfermedad de Parkinson

Trastornos alimenticios como la anorexia y la bulimia.


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Análisis retrosintético del diazepam 7

En el esquema siguiente se muestran los enlaces importantes desde el punto de vista

sintético y un análisis retrosintético simplificado del diazepam que puede servir de modelo

para muchos otros fármacos de esta familia. Como en el caso de los fármacos triciclicos, la

síntesis de las benzodiacepinas partida normalmente de un derivado bencénico conveniente

funcionalizado sobre el que se elaborara el anillo heterocíclico. Los enlaces que se formaran

en el proceso sintético serán normalmente los enlaces carbono-heteroátomos, que se

formaran a través de reacciones de SN y el enlace C5-C5a que puede formarse por ejemplo

a través de una SEAr.

7Fundamentos de síntesis de fármacos. Vázquez Cruz. Santiago y Escolano Mirón. Carmen. Primera edición. Departamento de farmacología y química terapéutica, universidad de Barcelona. Paginas 213-217


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Las 2-aminobenzofenonas son intermediarios clave en la síntesis de 1,4-benzodiazepinas.

Un procedimiento de síntesis implica una SEAr sobre una anilina, normalmente sustituida

para con un grupo que no sea electroatrayente para no desactivar al anillo frente a la SEAr y

para evitar la reacción del electrófilo en la posición para. A pesar de la presencia del

sustituyente en una posición para, la reacción de Friedel – Crafts entre una anilina para-

sustituida y un agente acilante es una reacción más compleja de lo esperado a priori, y da el

producto deseado con un rendimiento del orden del 50%. En el esquema siguiente se

muestra lo que ocurre cuando la p-cloroanilina reacciona con cloruro de benzoilo catalizado

por ZnCl2 como ácido de Lewis.


8SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA

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Como se ve, la primera reacción consiste simplemente en la formación de una amida y la

segunda transformación es la reacción de Friedel – Crafts deseada. Hasta aquí se han

utilizado dos moles de cloruro de benzoilo por mol de p-cloroanilina. Como se usan

cantidades equimolares de ambos reactivos, nos queda por reaccionar la mitad de la p-

cloroanilina, la cual bajo la influencia del ácido de Lewis condensa con las dos funciones

carbonílicas con deshidratación para dar el producto indicado, que contiene una función

amidina y una función aminoalcohol geminal. Ambas funciones son hidrolizables en medio

ácido acuoso, se manera que este compuesto por hidrólisis ácida da la 2-aminobenzofenona

deseada liberando un equivalente de p-cloroanilina y otro de ácido benzoico, que una vez

separados puede reciclarse. En cualquier caso como consecuencia de estos hechos, el

rendimiento máximo esperado de la reacciona es solo del 50%.

Se entiende ahora fácilmente la importancia de partir de una anilina sustituida en posición

para, para evitar la reacción en dicha posición que haría disminuir aun mas el rendimiento

de la 2-aminobenzofenona. Por otro lado, si el sustituyente fuera electroatrayente, dificultaría

la etapa en que tiene lugar la acilación de Friedel – Crafts.

Síntesis del diazepam 8

Disponiendo de la 2-aminobenzofenona, la síntesis del diazepam no plantea problemas,

como queda de manifiesto en el esquema siguiente:

8 Fundamentos de síntesis de fármacos. Vázquez Cruz. Santiago y Escolano Mirón. Carmen. Primera edición. Departamento de farmacología y química terapéutica, universidad de Barcelona. Paginas 213-217


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La reacción de la 2-amino-5-clorobenzofenona con 2-aminoacetato de etilo hidrocloruro en

el seno de piridina conduce a la benzodiazepin-2-ona, a falta de introducir el sustituyente

metilo en la posición 1, lo cual se efectúa por SN. El metóxido es una base suficientemente

fuerte para arrancar el protón relativamente ácido de la posición 1 (considérense las

estructuras resonantes del anión correspondiente en las que la carga se puede deslocalizar

no solo hacia el oxigeno carbonílico, sino también al anillo bencénico fusionado y al otro

átomo de nitrógeno). La alquilación de este con sulfato de dimetilo produce diazepam.

En un procedimiento alternativo que evita los problemas comentados antes, relativos a la

preparación de 2-aminonibenzofenona, la p-cloroanilina se protege por conversión en una

tosilamida y después se efectúa la reacción de Friedel – Crafts sin problemas. Antes de

eliminar el grupo protector (Tosilo) y aprovechando la acidez del hidrógeno amídico se

procede a la metilación. La tosilamida se hidroliza por tratamiento ácido enérgico

formándose la 5-cloro-2-(metilamino) benzofenona. La reacción de ésta con 2-aminoacetato

de etilo. Como en la síntesis anterior, produce diazepam.


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Conclusiones

El uso de las benzodiazepinas debe ser controlado por un medico, ya que muchos

de estos compuestos pueden generar adicción u otros efectos colaterales.

Las benzodiazepinas en dosis adecuadas actúan como depresores del sistema

nervioso central; preservan la lucidez y no causan una relajación muscular total.

El uso primordial de las benzodiacepinas está en la atenuación de los síntomas de la

ansiedad, tensión e irritabilidad asociados a neurosis, depresión y desórdenes

psicosomáticos.

La presencia de un grupo fenilo en el carbono 5 de la estructura de las

benzodiazepinas incrementa la actividad farmacológica de estos compuestos.

El diazepam, como otras benzodiacepinas, actúa a través del complejo receptor

benzodiacepínico-GABA (GABA es un acrónimo en inglés para ácido-gamma

aminobutírico).

Para la síntesis del diazepam se pueden utilizar sustancias de partida tan sencillas

como la 4-cloroanilina y el cloruro de benzoilo, los cuales a través de una acilación

de Friedel-Crafts resultan en el sustrato principal para la formación del heterociclo en

este caso, es decir, la 2-amino-5-clorobenzofenona.


8SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGÁNICA

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Conclusiones


sintesis del diazepam

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