sindrome metabolico

Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D 3D

En la fisiopatologa del sndrome metablico (SM) seimbrican alteraciones en el metabolismo glucolipdico, es-tados proinflamatorios y protrombticos.

El vnculo entre todas ellas se atribuye a la resistenciainsulnica (RI), favorecida por el aumento de cidos gra-sos libres, muchas veces relacionado con el sobrepeso.Este estado provoca trastornos en la utilizacin de gluco-sa celular, as como desregulacin de su produccin he-ptica.

El metabolismo lipdico presenta tambin las conse-cuencias de la RI, que desembocan en las alteracionescaractersticas del SM: hipertrigliceridemia e hipocoleste-rolemia HDL.

La hipertensin se relaciona con diferentes mecanismoscomo consecuencia de alteraciones en la va de la insuli-na y en la regulacin del sistema nervioso vegetativo.

Adems de las repercusiones en el desarrollo de laaterosclerosis, ltimamente se han relacionado el SM y laRI con otras enfermedades, como el hgado graso no al-cohlico y el sndrome del ovario poliqustico.

Palabras clave: Resistencia insulnica. Fisiopatologa.Sndrome metablico.

En la actualidad se acepta el denominador comn dela resistencia a la insulina (RI) para la inmensa mayo-ra de los casos, por lo que el grupo europeo EGIRpropuso en 1999 la denominacin de sndrome de RI.De hecho, hoy da tienden a utilizarse ambos trminos(sndrome metablico y sndrome de RI) como sinni-mos.

Tras la seleccin natural producida en la antigedad,hoy da nos encontramos paradjicamente con indivi-duos capaces de un gran ahorro energtico y una abun-dante reserva grasa en un ambiente de exceso de in-gesta y mnimo consumo de reservas. Este ambientetxico es un medio de cultivo excelente para el de-sarrollo de alteraciones del metabolismo de grasas yglcidos, implicadas en el desarrollo de las grandesplagas del siglo XXI: obesidad, diabetes e hipertensin,todas ellas relacionadas con el SM.

En el desarrollo de SM hay factores genticos pre-disponentes que se ven potenciados por factores adqui-

S N D RO M E M E TA B L I C O: R E TO S Y E S P E R A N Z A S

Sndrome metablico. Concepto y fisiopatologaMartn Laclaustra Gimeno, Clara Bergua Martnez, Isaac Pascual Calleja y Jos A. Casasnovas Lenguas

Grupo de Investigacin Cardiovascular. Instituto Aragons de Ciencias de la Salud. Zaragoza. Espaa.

Correspondencia: Dr. J.A. Casasnovas Lenguas.Paseo Mara Agustn, 4-6, casa 4, 10 C. 50004 Zaragoza. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Metabolic Syndrome. Characteristics andPathophysiology

The pathophysiology of metabolic syndrome involvesaltered glucose and lipid metabolism, and proinflamma-tory and prothrombotic states. All of these abnormalitiesappear to be linked to insulin resistance, which is asso-ciated with an increase in the free fatty acid level, usuallydue to obesity. This condition disturbs cellular glucosemanagement and hepatic synthesis. In addition, lipid me-tabolism is also impaired by insulin resistance. In thesecircumstances, hypertriglyceridemia and HDL hypocho-lesterolemia both develop. Moreover, hypertension is re-lated to altered insulin regulation and impaired autonomicnervous system activity. In addition to the well-demons-trated relationship with atherosclerosis, recently metabolicsyndrome has also been associated with steatohepatitisand polycystic ovary syndrome.

Key words: Insulin resistance. Pathophysiology. Meta-bolic syndrome.

INTRODUCCINEl sndrome metablico (SM) se reconoce en la ac-

tualidad como una entidad patolgica con personali-dad propia esencialmente por 3 aspectos:

Los factores de riesgo que componen el sndromeincurren con frecuencia en determinada poblacin deforma simultnea.

Estos factores de riesgo contribuyen de manera in-dividual al riesgo cardiovascular. Su asociacin lo in-crementa ms que de forma meramente adictiva.

Diversos autores defienden un mecanismo subya-cente y causal comn para los diferentes componentesdel sndrome.

03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 3

Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 14/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ridos, como el exceso de grasa corporal y la escasez deactividad fsica.

La gentica del sndrome metablico es compleja.En una revisin reciente se recogieron 44 loci asocia-dos con la obesidad en estudios genmicos y de liga-miento. Las regiones 3p, 15p y 18q estn relacionadascon la obesidad y la diabetes. Tambin la regin 7q,donde se localiza el gen de la leptina, parece asociarsecon la hiperinsulinemia, la hipertensin y la obesidad.

El SM se caracteriza, por tanto, por la convergenciade varios factores de riesgo cardiovascular en un solosujeto, con un marcado carcter de alteracin metab-lica subyacente (tabla 1)1.

BASES PARA EL DIAGNSTICOEn 1998, la Organizacin Mundial de la Salud con-

sider que una persona con diabetes presenta SM sicumple 2 o ms de los criterios siguientes2:

Hipertensin arterial (HTA) > 160/90 mmHg. Dislipemia (triglicridos > 150 mg/dl; colesterol uni-

do a lipoprotenas de alta densidad [cHDL] < 35 mg/dl). Obesidad (ndice de masa corporal [IMC] > 30). Cociente cintura-cadera > 0,9 en varones y > 0,85

en mujeres. Microalbuminuria.

Estos criterios predefinen la necesidad de tener cifrasde glucemia elevadas. Por otra parte, el Adult Treat-ment Panel III (ATP-III) establece el diagnstico deSM cuando hay tres o ms de los siguientes hallazgos3:

Obesidad abdominal (circunferencia de cintura >102 cm en varones y > 88 cm en mujeres).

Hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl). cHDL bajo (< 40 mg/dl en varones; < 50 mg/dl en

mujeres). HTA (> 130/85 mmHg). Glucemia en ayunas elevada (> 110 mg/dl).

Al basarse en criterios de fcil reconocimiento, permitela deteccin de un mayor nmero de pacientes. Uno delos inconvenientes del diagnstico segn los criterios delATP-III es que no identifica con precisin a los pacientescon RI en la que se basa gran parte de su patogenia.

Como la prevalencia del SM es importante y su rela-cin con las enfermedades cardiovasculares es alta, esnecesario tener instrumentos sencillos y eficaces quepermitan el diagnstico precoz para iniciar una pre-vencin eficaz.

LA RESISTENCIA INSULNICA EN EL SNDROME METABLICO

Tradicionalmente, se ha considerado como hiptesisfisiopatolgica subyacente al SM la RI, que se definecomo un defecto en la accin de la insulina que provo-ca aumento de la insulina basal para mantener la glu-cemia en un rango normal (fig. 1).

El principal contribuyente al desarrollo de RI es elexceso de cidos grasos libres (AGL) circulantes, quese derivan bien de las reservas de triglicridos (TG)del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente demonofosfato de adenosina cclico (cAMP) o bien de laliplisis de lipoprotenas ricas en TG en los tejidos porla lipoproteinlipasa.

Al desarrollarse la RI, aumenta la liberacin deAGL en el tejido adiposo que, a su vez, inhiben losefectos antilipolticos en la insulina.

4D Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:3D-10D

Laclaustra Gimeno M, et al. Sndrome metablico. Concepto y fisiopatologa

TABLA 1. Anormalidades metablicas y funcionales asociadas con la insulinorresistencia y la hiperinsulinemiaCierto grado de intolerancia a la glucosa Metabolismo del cido rico anormal Dislipemia

Glucemia alterada en ayunas Concentracin plasmtica de cido rico Triglicridos Tolerancia a la glucosa alterada Aclaramiento renal de cido rico cHDL

Dimetro de las partculas LDL Lipemia posprandial

Hemodinmica Hemostasia Sistema reproductor

Actividad del sistema nervioso simptico Inhibidor del activador del plasmingeno-1 Sndrome del ovario poliqustico Retencin renal de sodio Fibringeno Presin arterial ( 50% hipertensos son

insulinorresistentes)

Disfuncin endotelial

Adhesin de mononucleares Concentracin plasmtica de molculas de adhesin celular Concentracin plasmtica de dimetil-arginina asimtrica Vasodilatacin dependiente del endotelio

cHDL: colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad; LDL: lipoprotenas de baja densidad.Tomada de Reaven G1.

03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 4


Por otro lado, los AGL suponen un exceso de sustra-to para los tejidos sensibles a la insulina y provocanalteraciones del sistema de seales que regulan el me-tabolismo de la glucosa. En el msculo modifican laaccin de las proteincinasas. En el hgado, en experi-mentacin animal se ha comprobado que provocan de-fectos en los receptores estimulados por insulina. LosAGL aumentan la produccin heptica de glucosa ydisminuyen en los tejidos perifricos la inhibicin dela produccin de glucosa mediada por insulina. Mien-tras tanto, contina la gnesis de lipoprotenas hepti-cas, relacionada con el efecto estimulante de dichosAGL y de la insulina.

En el msculo, en pacientes resistentes a la insulina,obesos y con diabetes mellitus (DM) tipo 2 se han en-contrado defectos intracelulares en la fosforilacinoxidativa de las mitocondrias que se relacionan con laocupacin de las vas metablicas por los lpidos, lle-gando incluso a su acumulacin en forma de TG.

IMPLICACIN DE LA OBESIDAD Y LA FUNCIN DEL TEJIDO ADIPOSO EN LA PATOGENIA DEL SNDROMEMETABLICO

Hay una estrecha correlacin de la obesidad abdo-minal y los factores de riesgo que definen el SM, espe-cialmente la hipertrigliceridemia4, as como entre laobesidad y la RI (fig. 2).

Algunos autores consideran que el almacenamientodisfuncional de energa del obeso es el punto clavepara el desarrollo del SM. Segn esta teora, la RI es

consecuencia de alteraciones en el procesado y alma-cenamiento de cidos grasos y triglicridos (TG) (mo-lculas bsicas de reserva energtica).

La tendencia fisiolgica es el almacn de T6 en adi-pocitos pequeos perifricos, pero cuando la capaci-dad de estas clulas se sobrepasa, se acumulan en elmsculo y causan RI a la insulina de dichos tejidos5.

El aumento del tejido adiposo intraabdominal ovisceral provoca un aumento del flujo de AGL haciala circulacin esplcnica, mientras que los derivadosdel tejido subcutneo evitan el paso heptico y susconsecuencias (aumento de la produccin de glucosa,



Factores genticos

Obesidad

Factores ambientalesDieta hipercalricaSedentarismo

Hiperlipemia posprandial cidos grasos libres

Inflamacin leve crnica

Resistencia a la insulina

Hiperinsulinemia

Intolerancia a los glcidosDiabetes mellitus tipo 2 Perfil lipdico aterognico Hipertensin arterial

Aterosclerosis

Morbimortalidad

Disfuncin endotelial

Fig. 1. Panorama fisiopatolgico delsndrome metablico.

Fig. 2. Resistencia a la insulina y perfil lipoproteico aterognico.

Resistencia a la insulina

Hgado Sntesis VLDL

Aclaramiento HDL TG

Tejido adiposo Liplisis

Accin lipoproteinlipasa

TG

VLDL

VLDLHDLcidos grasoslibres

Accin lipoproteinlipasaCE

TP

CETP

Msculo

03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 5


sntesis de lpidos y secrecin de protenas protrom-bticas).

Tambin se ha comprobado que el depsito patol-gico puede realizarse en adipocitos perifricos anor-malmente grandes, como se demuestra en un estudiorealizado en indios pima. El efecto del tamao del adi-pocito en el riesgo del desarrollo de DM parece ser independiente y aditivo al efecto de la insulinorresis-tencia6.

Los sndromes lipodistrficos constituyen un buenejemplo de las consecuencias de la incapacidad de al-macn del exceso de TG en los depsitos fisiolgicos.Como consecuencia, en estos individuos se producenhipertrigliceridemias severas, hgado graso y DM. Delmismo modo ocurre en los pacientes infectados por elVIH en tratamiento con inhibidores de la proteasa, quemuestran algunas caractersticas del SM.

IMPLICACIONES FISIOPATOLGICAS DE LAS ALTERACIONES DEL METABOLISMOLIPDICO EN EL SNDROME METABLICO

La dislipemia en el SM se caracteriza por elevacinde TG y lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL),descenso de lipoprotenas de alta (HDL) y baja (LDL)densidad pequeas y densas, lo que se ha denominadofenotipo lipoprotenico aterognico7 (fig. 2).

El metabolismo lipdico normal incluye liberacinde AGL desde los adipocitos a la sangre circulante, ha-cia el hgado y el msculo. En el hgado, una parte esoxidada y la mayora reesterificada a TG. Hay un trans-porte continuo de AGL entre tejido adiposo e hgado;sin embargo, si el proceso de reesterificacin se satura,la acumulacin de TG puede conducir al hgado graso.

En presencia de insulinorresistencia, el hiperaflujode AGL al hgado produce aumento de la sntesis deTG y de VLDL ricas en TG y apo B. Sin embargo encondiciones normales, la insulina inhibe la secrecinde VLDL a la circulacin. En el tejido adiposo y en elmsculo se produce un descenso de la actividad LPL,por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y favore-ce la acumulacin de lipoprotenas de densidad inter-media (IDL) y LDL. La vida media de dichas partcu-las se alarga, favoreciendo su exposicin a la CETP(cholesteryl ester transfer protein).

Los TG de las VLDL se intercambian con steres decolesterol en las HDL por accin de la CETP y la ma-yora de dichos steres vuelve al hgado en forma deremanentes, una vez que se hidrolizan las VLDL por lalipoproteinlipasa (LPL).

Las HDL pequeas son aclaradas de la circulacincon mayor facilidad que sus homlogas, lo que resultaen disminucin del HDL y de la apo AI (ambas antia-terognicas).

Las LDL pequeas y densas tambin son ms atero-gnicas por ser ms txicas, por su mayor capacidadde penetracin en la ntima y buena adherencia a los

glucosaminoglicanos, y por su mayor susceptibilidad ala oxidacin y su unin selectiva a los receptores basu-reros de los macrfagos.

El aumento de la liberacin de AGL y la sntesis deTG son los puntos clave en las alteraciones lipdicasdel SM, por lo que un posible aspecto teraputico seraaumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulinapara incrementar su capacidad de almacn de TG.

RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERTENSIN

La RI es ms prevalente entre hipertensos que en lapoblacin general y muestra una clara asociacin con ci-fras elevadas de presin arterial, si bien esta asociacinno es sencilla8. Cierto es que la RI se asocia con mayorprevalencia de HTA, pero se identifica slo en el 50% delos pacientes con HTA esencial; no todos los pacientescon RI desarrollan HTA y no en todas las razas9.

Una gran mayora de autores defiende que la RI in-duce dao vascular e HTA10. Pero, por otra parte, algu-nos estudios sugieren que la hipertensin no est fuer-temente ligada al SM o que su asociacin es casual11.

Por ltimo, se ha propuesto que la disfuncin endo-telial y la HTA consecuente son los agentes protago-nistas en la gnesis de la insulinorresistencia12.

Las mayores evidencias apuntan a que aunque en lahipertensin secundaria no est presente la RI, s loest en hijos normotensos de pacientes hipertensos,lo que apunta a que la hipertensin es consecuencia yno causa13. Pero la relacin causal es discutida, puesaunque la hiperinsulinemia incrementa el riesgo de hi-pertensin futura, los pacientes con insulinomas notienden a presentar hipertensin14.

Los primeros mecanismos sugeridos por los que lahiperinsulinemia produce elevacin de la presin arte-rial son el aumento de reabsorcin renal de sodio, elincremento de la actividad nerviosa simptica, las mo-dificaciones del transporte inico de membrana celulary la hiperplasia de las clulas de msculo liso de la pa-red vascular. La insulina potencia el papel del Na+ dela dieta en la elevacin de cifras de presin arterial,aumenta la respuesta a la angiotensina II y facilita laacumulacin de calcio intracelular15.

La insulina tiene efectos presores a travs de una es-timulacin del sistema nervioso simptico y la facilita-cin de la absorcin renal de sodio. Provoca un incre-mento de la reabsorcin de sodio en el tbulocontorneado proximal renal. Asimismo, la insulinapuede condicionar una elevacin de la presin arterialpor diferentes mecanismos16.

La insulina tambin activa el sistema nervioso sim-ptico por hiperreactividad del eje hipotlamo-hipofi-sario-adrenal, con aumento del intercambio Na+/H+ yun incremento de la reabsorcin tubular de Na+17.

Estos primeros 2 mecanismos pueden no ser la ni-ca explicacin para el incremento de la prevalencia de



03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 6


HTA en pacientes con RI e hiperinsulinismo, aunquecontribuyen a ello.

La insulina tambin provoca una alteracin de loscationes intracelulares: son numerosos los mecanismosde transporte inico a travs de la membrana que estnregulados por la insulina: estimula la bomba Na+/K+-ATPasa (causante del mantenimiento del balance nor-mal del K+ intracelular y extracelular) y tambin regulala bomba Ca++ ATPasa (que mantiene el Ca++ intracelu-lar). Si esta bomba es resistente a la accin de la insuli-na, aumenta el Ca++ intracelular y se desencadena hipe-rreactividad vascular e HTA18. Tiene efecto directosobre la resistencia vascular perifrica, con una res-puesta exagerada a los agonistas de la angiotensina II yla noradrenalina, con alteracin de los mecanismos quecontrolan el Ca++ libre, lo que conlleva un aumento dela contraccin de la fibra vascular lisa.

La insulina tiene acciones vasomotrices, pero su ca-rcter ha sido debatido y es de difcil comprobacin: lainfusin de insulina sistmica con glucosa para evitarhipoglucemias produce vasodilatacin en los miem-bros, mientras que la infusin local aislada apenas tie-ne efecto. El hecho es que la insulina produce vasodi-latacin local, en especial en el msculo esqueltico,dependiente de la captacin de glucosa que provoca,por lo que cabe deducir que las acciones metablicas yvasculares de la insulina estn acopladas funcional-mente19.

Por la accin mitognica de la insulina (a travs delprotoncgeno c-myc por medio de receptores del fac-tor de crecimiento 1-insulina like (IGF-1) se induceproliferacin de las clulas vasculares de los msculoslisos y modificacin del transporte de iones a travs delas membranas celulares que incrementan los valorescitoslicos de calcio.

La insulina parece causar vasodilatacin, al menosen parte, mediante la estimulacin de la produccinendotelial de xido ntrico. La sensibilidad corporaltotal a la insulina y la produccin endotelial basal dexido ntrico presentan correlacin en voluntarios sa-nos20.

En los estados de insulinorresistencia se compruebaque la ausencia de dilatacin mediada por insulina noes la que condiciona su escaso efecto metablico en elmsculo esqueltico, dado que una vasodilatacin far-macolgica independiente del endotelio no mejora lacaptacin de glucosa. Por otra parte, en ratas insulino-rresistentes se demuestra una vasoconstriccin por en-dotelina aumentada que contrarresta la respuesta vaso-dilatadora normal a la insulina21.

La sealizacin intracelular de la accin de la insuli-na depende de dos cascadas principalmente: una varelacionada con el metabolismo intermediario y la otracon el control de los procesos de crecimiento y la mi-tosis. La regulacin de ambas vas puede estar disocia-da. En efecto, algunos datos sugieren que en la diabe-tes mellitus tipo 2 se altera la va de regulacin del

metabolismo intermediario, pero no la de control delciclo celular22.

La integridad de la va de seal de la insulina, regu-ladora del metabolismo celular de la glucosa, debe en-contrarse ntegra para garantizar las acciones vasodila-tadoras de la insulina. De esa manera, la resistenciaprimaria a la insulina, cuando ocurre en las clulas en-doteliales, puede contribuir a la disfuncin vascular.

Hay una relacin entre la RI y las concentracionesplasmticas de dimetil-arginina asimtrica, que es uninhibidor endgeno de la xido ntrico sintasa. Ambosparmetros se modifican favorablemente con la admi-nistracin de un frmaco sensibilizante a la insulina.La dimetil-arginina asimtrica puede contribuir a ladisfuncin endotelial presente en la insulinorresisten-cia23.

En el sujeto sano, los efectos presor y vasodilatadorse compensan, por lo que la infusin crnica de insuli-na apenas modifica la presin arterial. En estados fi-siopatolgicos como la obesidad, el equilibrio puederomperse al incrementarse la activacin simptica enrespuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la vasodi-latacin mediada por insulina (resistencia vascular a lainsulina)24.

No est totalmente demostrado que la desaparicinde la vasodilatacin inducida por la insulina contribu-ya a la hipertensin en los estados resistentes a la insu-lina mediante un aumento de la resistencia vascularperifrica. En la hipertensin desaparece la vasodilata-cin inducida por la insulina administrada en dosis su-prafisiolgicas, lo que no implica que con los valoresde accin de insulina normales, sus variaciones modi-fiquen significativamente las resistencias vascularesperifricas. Todo parece apuntar hacia el hecho de quela RI deteriora la funcin endotelial y que es esta alte-racin la que conduce a la HTA, por desequilibrar eltono endotelial hacia la vasoconstriccin. Los efec-tos presores de la hiperinsulinemia, que contribuiranentre otros a elevar la presin arterial, no se ven com-pensados por los mltiples efectores vasodilatadoresdependientes del endotelio, entre los cuales se encuen-tra la propia insulina.

Contrariamente a estos razonamientos, se han for-mulado teoras en las que, a partir de la hipertensin ode la disfuncin endotelial, el aumento de la resisten-cia vascular perifrica crea un estado resistente a la in-sulina. La disminucin del flujo sanguneo a los lechoscapilares nutricios podra desembocar en RI mediantela reduccin del suministro de sustrato a los tejidosdiana25.

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA EN EL SNDROME METABLICO

Los defectos de la accin de la insulina provocan in-capacidad de la hormona para suprimir la produccinde glucosa por el hgado y el rin, adems de altera-



03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 7


ciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sen-sibles a la insulina.

En las clulas pancreticas, la RI es secundaria a lamodificacin de las seales de secrecin de insulinapor los cidos grasos. Aunque los AGL pueden estimu-lar la secrecin de insulina, si su concentracin es ex-cesiva pueden provocar disminucin de la secrecin deinsulina por diversos mecanismos lipotxicos y favo-recer la diabetes.

EL PAPEL DE LA INFLAMACIN EN EL SNDROME METABLICO

El tejido adiposo secreta multitud de hormonas rela-cionadas con el control de la saciedad y la RI: la adi-ponectina es inversamente proporcional al grado deinsulinorresistencia y la resistina, directamente propor-cional. La adiponectina es una citocina antiinflamato-ria que se produce de manera exclusiva en los adipoci-tos. En el hgado inhibe la expresin de las enzimasgluconeognicas y disminuye la produccin de gluco-sa endgena.

La leptina interviene en el control de la saciedad enel diencfalo y su defecto produce hiperfagia y obesi-dad. Los valores de leptina estn elevados en los obe-sos con SM, lo que podra implicar un defecto de suactividad. El resto de mediadores producidos por losadipocitos (TNF; IL-6, etc.) estn en relacin con lapresencia de un ambiente inflamatorio crnico quecontribuye a la disfuncin endotelial26. Estas eviden-cias derivan en parte de los monocitos que residen enel tejido adiposo.

FISIOPATOLOGA DE LA ATEROSCLEROSIS Y SU RELACIN CON EL SNDROMEMETABLICO

La aterosclerosis es la consecuencia patolgica pri-maria del SM y est relacionada con diferentes aspec-tos del sndrome que se esquematizan a continuacin.

Las lipoprotenas que se asocian con incremento delriesgo de arteriosclerosis son las LDL elevadas, lasHDL bajas y elevacin de lipoprotena A y la hipertri-gliceridemia. La presencia de partculas LDL peque-as y densas tpica del SM tambin supone mayorriesgo.

La funcin patognica de las LDL se ve facilitadapor el hecho de que la ntima est flanqueada por dosbarreras permeables (el endotelio y la tnica media).Adems, la ausencia de vasos linfticos aumenta lapermanencia de las LDL en dicho espacio, lo que im-plica su fcil degradacin y oxidacin. Los macrfa-gos pueden sobrepasar su capacidad de limpieza anteun flujo masivo de este tipo de LDL degradadas.

La hipertensin causa engrosamiento, tanto de la n-tima como de la capa media, contribuyendo a la arte-riosclerosis. El msculo liso de las arterias de los hi-

pertensos responde de forma supranormal a la tensinde la pared, causando hipertrofia e hiperplasia o au-mentando la produccin de colgeno y elastina.

Los estudio anatomopatolgicos han revelado que laaparicin de lesiones core ocurre solamente en arteriasque sobrepasan un umbral de grosor intimal al quecontribuye, como sabemos, la hipertensin.

La hiperglucemia es la causante de las complicacio-nes microvasculares de la diabetes a travs de los pro-ductos finales de glucosilacin, que provocan forma-cin de radicales libres de oxgeno cuando reaccionancon el oxgeno molecular. Tambin estos productospodran favorecer la arteriosclerosis (complicacinmacrovascular), aunque no hay las mismas evidenciasfisiopatolgicas ni epidemiolgicas27.

Por otro lado, el estado inflamatorio asociado al SMtambin tiene importantes repercusiones en cuanto a laaterosclerosis. En los ltimos aos se ha estudiado laimplicacin de mecanismos inflamatorios en la ateros-clerosis y tambin su influencia en el estado inflama-torio general. Se considera que muchos de los factoresde riesgo cardiovascular estn relacionados con la in-flamacin crnica28. Incluso se ha propuesto la leuco-citosis como marcador inespecfico de inflamacincrnica29, que favorecera estados protrombticos yefectos vasculares nocivos, como modificaciones de lahemorreologa, incremento de radicales superxido,aumento de la mieloperoxidasa y aceleracin de la ate-rosclerosis por una mayor oxidacin de partculas deLDL y HDL30.

La evidencia de que los valores de protena C reacti-va (PCR) son un predictor de arteriosclerosis potentetambin confirma esta relacin. Este marcador de larespuesta inflamatoria se relaciona con otros (IL-6,IL-1 y TNF-). Algunas de estas citocinas son produ-cidas por adipocitos y se encuentran elevadas en indi-viduos obesos, de ah otra va de influencia del SM enla aterosclerosis.

Finalmente, el endotelio arterial que regula el tonomuscular y constituye una barrera permeable a los com-ponentes sanguneos acta como transductor en la res-puesta inflamatoria de la aterosclerosis. Tanto en la DMcomo en los individuos con aumento de AGL, la disfun-cin endotelial se ha documentado desde hace aos. Sinembargo, la relacin de la RI o la hipertrigliceridemiabasal con la disfuncin endotelial es controvertida, yaque slo se ha demostrado en adultos jvenes sanos31.

OTROS TRASTORNOS LIGADOS A LA RESISTENCIA A LA INSULINAHgado graso no alcohlico

Este cuadro clnico es uno de los ltimos descritosen el SM. Dado que el hgado es un rgano diana parala insulina, tambin se ve afectado en el ambiente deRI.



03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 8


Su fisiopatologa no es del todo conocida y se bara-jan diferentes teoras. La causa de la esteatosis hepti-ca podra estar relacionada con el aumento de la grasaabdominal y visceral, por tener estos adipocitos unagran actividad, tanto de liplisis como de lipogne-sis32. En estos pacientes, la produccin y liberacin decidos grasos por los adipocitos se encuentra aumenta-da, con lo que se aporta gran cantidad de AGL al hga-do, lo que supone, por mecanismo competitivo, unamala utilizacin de la glucosa heptica.

Se ha postulado que en pacientes con peso normal osobrepeso moderado, el contenido en grasa heptica esindependiente del ndice de masa corporal o de la gra-sa subcutnea, pero que est correlacionada significati-vamente con la insulina en ayunas y con la concentra-cin de TG.

Por ltimo, se argumenta que la obesidad incremen-ta el riesgo de presentar RI y dicha RI es la causantedel incremento del tejido graso del hgado.

El hgado graso no alcohlico es debido, por tanto, aun incremento en la concentracin de insulina plasmti-ca circulante y de AGL, que llevar a aumentar la snte-sis de TG hepticos. Si el hgado es incapaz de incorpo-rar los nuevos TG a las VLDL y secretarlos, se producirun incremento en el contenido heptico de grasas.

Los valores elevados de insulina pueden aumentar ladegradacin de apolipoprotena B100, que impedirael transporte y la salida de TG, con lo que se acumulanen el hgado.

Sndrome del ovario poliqusticoEl sndrome de ovario poliqustico (SOP) es la cau-

sa ms frecuente de hiperandrogenismo femenino, de-bido a un exceso de andrgenos motivado por la snte-sis ovrica y la aromatizacin de estrgenos en eltejido adiposo. Son fundamentales en su fisiopatologala RI y el hiperinsulinismo circulante, tanto endgenocomo exgeno33. Los ovarios de las afectadas son me-nos sensibles a la accin de la insulina. Como conse-cuencia de estas alteraciones hormonales se produceanovulacin e infertilidad, adems de riesgo aumenta-do de cncer endometrial, mamario y de enfermedadcardiovascular.

El SOP es independiente de la obesidad, aunquepuede agravarla, y de la diabetes, a la que se asociacon relativa frecuencia. En un estudio reciente se haencontrado una mejora de las alteraciones endocrinasde este sndrome tras el tratamiento con metformina34.

BIBLIOGRAFA

1. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implica-tions for management of cardiovascular disease. Circulation.2002;106:286-8.

2. Alberti KG, Zimmet PZ, for the WHO Consultation. Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus, personal reportof a WHO consultation. Diabetes Med. 1998;15:539-53.

3. Executive Summary of The Third Report of The National Choles-terol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97.

4. Okosun IS, Liao Y, Rotimi CN, Prewitt TE, Cooper RS. Abdominaladiposity and clustering of multiple metabolic syndrome in white,black and hispanic americans. Ann Epidemiol. 2000;10:263-70.

5. Miranda JP, De Fronzo RA, Califf RM, Guyton JR. Metabolicsyndrome: Definition, pathophysiology and mechanisms. Am He-art J. 2005;149:33-45.

6. Weyer C, Foley JE, Bogardus C, Tataranni PA, Pratley RE. En-larged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity it-self, predicts type II diabetes independent of insulin resistance.Diabetologia. 2000;43:1498-506.

7. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. JClin Invest. 2000;106:453-8.

8. Falkner B, Sherif K, Sumner AE, Kushner H. Blood pressure in-crease with impaired glucose tolerance in young adult americanblacks. Hypertension. 1999;34:1086-90.

9. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syn-drome? Different names, different concepts, and different goals.Endocrinol Metab Clin N Am. 2004;(33):283-303.

10. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsuli-naemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndro-me. Diabetologia. 1991;34:416-22.

11. Meigs JB. Invited commentary: insulin resistance syndrome?Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all?Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated meta-bolic risk factors. Am J Epidemiol. 2000;152:908-11.

12. Pinkney JH, Stehouwer CD, Coppack SW, Yudkin JS. Endothe-lial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabe-tes. 1997;46 Suppl 2:S9-13.

13. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR,Moorjani S, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factorfor ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996;334:952-7.

14. Fujita N, Baba T, Tomiyama T, Kodama T, Kako N. Hyperinsuli-naemia and blood pressure in patients with insulinoma. BMJ.1992;304:1157.

15. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifacetedsyndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipi-demia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care.1991;14:173-94.

16. Troisi RJ, Weiss ST, Parker DR, Sparrow D, Young JB, Lands-berg L. Relation of obesity, insulin and sympathetic nervous sys-tem activity. Hypertension. 1991;17:660-77.

17. Fruehwald E, Schultes B. Hiperinsulinemia causes activation ofthe hypothalamus-pituitary-adrenal axis in human. Int J Obes Re-lat Metab Disord. 2001; Suppl 1:538-40.

18. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hy-perinsulinemia produces both sympathetic neural activation and va-sodilation in normal humans. J Clin Invest. 1991;87:2246-52.

19. Cleland SJ, Petrie JR, Ueda S, Elliott HL, Connell JM. Insulin-mediated vasodilation and glucose uptake are functionally linkedin humans. Hypertension. 1999;33:554-8.

20. Petrie JR, Ueda S, Webb DJ, Elliott HL, Connell JM. Endothelialnitric oxide production and insulin sensitivity. A physiologicallink with implications for pathogenesis of cardiovascular disease.Circulation. 1996;93:1331-3.

21. Miller AW, Tulbert C, Puskar M, Busija DW. Enhanced endothe-lin activity prevents vasodilation to insulin in insulin resistance.Hypertension. 2002;40:78-82.

22. Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109 Suppl 2:S135-48.

23. Stuhlinger MC, Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, McLaughlinTL, Cooke JP, et al. Relationship between insulin resistance andan endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002;287:1420-6.



03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 9


24. Laine H, Knuuti MJ, Ruotsalainen U, Raitakari M, Iida H, Kapa-nen J, et al. Insulin resistance in essential hypertension is charac-terized by impaired insulin stimulation of blood flow in skeletalmuscle. J Hypertens. 1998;16:211-9.

25. Baron AD, Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A,Brechtel G. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation contri-butes to both insulin sensitivity and responsiveness in lean hu-mans. J Clin Invest. 1995;96:786-92.

26. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactiveprotein in healthy subjects: associations with obesity, insulin re-sistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytoki-nes originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb VascBiol. 1999;19:972-8.

27. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, CullCA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and mi-crovascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): pros-pective observational study. BMJ. 2000;321:405-12.

28. Garca-Moll X, Kaski JC. Cardiopata isqumica: marcadores deinflamacin y riesgo cardiovascular. Rev Esp Cardiol. 1999;52:990-1003.

29. Nez J, Fcila L, Llcer A, Sanchs J, Bod V, Bertomeu V, etal. Valor pronstico del recuento leucocitario en el infarto agudode miocardio: mortalidad a largo plazo. Rev Esp Cardiol. 2005;58:631-9.

30. Garca-Moll X. Marcadores de inflamacin y de antiinflamacinen el sndrome coronario agudo: listos para usarlos en la prcticaclnica? Rev Esp Cardiol. 2005;58:615-7.

31. Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, Volk A, Maerker E, Ja-cob S, et al. Endothelial dysfunction is detectable in young nor-motensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetesin association with insulin resistance. Circulation. 2000;101:1780-4.

32. Martnez de Morentin BE, Rodrguez MC, Martnez JA. Sndro-me metablico, resistencia a la insulina y metabolismo tisular.Endocrinol Nutr. 2003;50:324-33.

33. Garca Romero de Tejada G, Escobar Monrreale HF. Hiperandro-genismo en la mujer diabtica: rol de la resistencia insulnica y dela hiperinsulinemia. Endocrinol Nutr. 2003;50:363-8.

34. Sharpless JL. Polycystic ovary syndrome and the metabolic syn-drome. Clin Diabetes. 2003;4:154-61.



03 Supl-D7197-3-10 21/12/05 12:56 Pgina 10


sindrome metabolico

Documents