SNDROME METABLICO

Qu es la resistencia a la insulina?Respuesta disminuida a los efectos gluco-regulatorios de la insulina 1Defecto principal en pacientes con diabetes2 tipo 2Un predictor establecido de la diabetes3 tipo 2Sirve de sustento a una serie de factores de riesgo cardiovascular que son conocidos colectivamente como Sndrome Metablico 4Prevalencia : 92% de pacientes con DM2 Fisiopatologa gentica y ambiental (obesidad,

actividad fsica)1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.

La sensibilidad a la insulina vara enormemente en la poblacin general1 y la sensibilidad alterada a la insulina, es decir, la resistencia a la insulina, puede conducir a una tolerancia alterada a la glucosa (IGT, por sus siglas en ingls) y finalmente a la aparicin de la diabetes de tipo 2.2,3La resistencia a la insulina es tambin un componente integral en el Sndrome de Resistencia a la Insulina, en el cual la hipertensin, dislipidemia y otras condiciones metablicas forman un conjunto de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.4

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314.2. Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721.3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231.4. Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.

CONCEPTO DE RESISTENCIA A LA INSULINALA PRESENCIA DE RESISTENCIA A LA INSULINA SE RECONOCE CUANDO EXISTE UNA CONCENTRACIN ALTA DE INSULINA SRICA EN PRESENCIA DE CONCENTRACIONES NORMALES O ALTAS DE GLUCOSA CIRCULANTE.

Descripcin del concepto de resistencia a la insulina.

SNDROME METABLICO O SNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINADefinicinEs un conjunto de signos y sntomas que aparecen frecuentemente asociados y que tienen en comn la presencia de resistencia a la insulina.El diagnstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los siguientes*:Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal

En hombres 102 cm. En mujeres 88 cmDislipidemia Colesterol-HDL 40 mg en hombres o 50 en mujeres.Hipertensin arterial: 130/85 mmHgGlucosa de ayunas: 100 mg/dlRiesgo mayor de ateroesclerosis

*Executive summary of the III report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486

Una de las definiciones de sndrome metablico ms recientes es la del NCEP III. En sta se requiere que al menos existan 3 de los componentes que se describen. Todos estos elementos tienen en comun la presencia de resistencia a la insulina y representan factores de riesgo de enfermedad arterial ateroesclerosa.

Otros nombres utilizados:SNDROME XSNDROME DE REAVENSNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA SNDROME PLURIMETABLICO EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes Tipo 2, Hipertensin Arterial, Dislipidemia).

SNDROME METABLICO

Originalmente descrito por GM Reaven en 1988 como Sndrome X, este sndrome ha recibido diversas denominaciones. Actualmente se le conoce ms comunmente como Sndrome Metablico por las diferentes alteraciones metablicas que lo constituyen.

OTROS ELEMENTOS DEL SNDROME METABLICO QUE SE HAN IDENTIFICADO Y AADIDO

DISTRIBUCIN CENTRAL DE LA OBESIDADAUMENTO DE PAI-1AUMENTO DE FIBRINGENOAUMENTO DEL FACTOR DE VON WILLEBRANDMICROALBUMINURIAESTEATOSIS HEPTICA NO ALCOHLICAHIPERFERRITININEMIADISFUNCIN ENDOTELIAL

Conforme se conoce ms de su fisiopatologa, se han ido agregando nuevos componentes del sndrome metablico.

EFECTOS MS IMPORTANTES DE LA INSULINA Aumenta la captacin de glucosa por

msculo (Aumento de sntesis y depsito de glucgeno)Tejido adiposo Hgado Disminuye la produccin heptica de glucosaAumenta la sntesis de protenas Aumenta la sntesis de grasa (lipognesis) y

disminuye su degradacin (liplisis)

Se sealan los principales efectos de la insulina. La resistencia a la accin de la hormona se manifiesta por acmulo de la glucosa en el espacio extracelular por disminucin de su captacin. La falta de inhibicin de la produccin de glucosa por el hgado es un evento que ocurre coincidiendo con la claudicacin de las clulas-beta ante la resistencia a la accin de la insulina. La deficiencia de accin de la hormona en las clulas adiposas determina un depsito menor de grasa y un aumento de la hidrlisis de triglicridos del tejido adiposo, con aumento de los cidos grasos no esterificados circulantes.

CONDICIONES ASOCIADAS CON RESISTENCIA A LA INSULINAModificado de Ferranini E. Insulin Resistance: The prime mover in type 2 diabetes? En: Diabetes, Current Perspectives. Betteridge DJ (Ed.). Ed. Martin Dunitz 2000, p.107FISIOLGICASPubertad, embarazo, reposo en cama, dieta alta en grasa.METABLICASDiabetes tipo 2, diabetes tipo 1 descontrolada, cetoacidosis diabtica, obesidad, desnutricin severa, hiperuricemia, hipoglucemia inducida por insulina, consumo de alcohol en exceso.ENDCRINASTirotoxicosis, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, feocromocitoma, acromegalia, acantosis nigricansNO ENDCRINASHipertensin esencial, uremia crnica, cirrosis heptica, artritis reumatoide, insuficiencia cardaca crnica, distrofia miotnica, trauma, quemaduras, sepsis, ciruga, caquexia neoplsica, medicamentos como betabloqueadores, tiazidas (a corto plazo), tabaquismoSNDROMES GENTICOS

Existen diversas situaciones en las que la accin de la insulina se encuentra disminuida. Esto ocurre por inactivacin de la insulina circulante; por defectos estructurales del receptor de insulina; por bloqueo de la accin de la hormona por anticuerpos al receptor o bin por defectos de la accin de la hormona despus de su interaccin con el receptor (resistencia postreceptor). En el sndrome metablico la resistencia ocurre a nivel postreceptor.

SNDROME METABLICO

Intoleranciaa la GlucosaInsuficienciaVascular PerifricaHipertensinarterialAccidenteVascular CerebralEnfermedad CoronariaAneurismasHDL yTriglic. Obesidad(abdominal)

La constatacin de que la DM tipo 2 frecuentemente viene acompaada de otras anormalidades interconectadas por la resistencia a la insulina llev a la descripcin del sndrome metablico. La dislipemia, la hipertensin arterial, la intolerancia a la glucosa y la obesidad central elevan considerablemente el riesgo cardiovascular de estos pacientes.

GRASA VISCERAL Y RESISTENCIA A LA INSULINAcidos Grasos LibresGluconeognesis GlucemiaHiperinsulinemia

Captacin de GlucosaDegradacin de InsulinaHgadoPncreasDiabetes tipo 2InsulinaAterognesisLiplisisCatecolaminas + Insulina -Tej. Adiposo VisceralMsculo EsquelticoGLUCOTOXICIDAD PRODUCCIN DE GLUCOSA

A una misma cantidad de tejido adiposo, la grasa de localizacin central es una fuente mayor que la grasa subcutnea de cidos grasos libres provenientes de la hidrlisis de triglicridos. Los cidos grasos libres provocan resistencia a la insulina en el msculo esqueltico, disminucin de la degradacin de insulina y aumento en la produccin heptica de glucosa. La hiperglucemia resultante condiciona glucotoxicidad en tejidos perifricos y a nivel de las clulas-beta.

Marcadores de riesgo aterognicos asociados con la resistencia a la insulinaHiperinsulinemia Insulina plasmtica (prediabetes y diabetes temprana)Hiperglucemia AGEs, derivados de AGE circulantesCoagulacin Fibringeno, PAI-1, tPaDisfuncin endotelial PAI-1, molculas de adhesin celularEstrs oxidativo HDL oxidados y F2-isoprostanosInflamacin Protena C-reactiva (CRP) Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9)Dislipidemia FFA, TG, LDL pequeas y densas HDL, LDL grandes y menos densasObesidad abdominal WHR, FFA, TNF, Resistina adiponectina, esteroide II-b hidroxiRoss R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.

No slo la resistencia a la insulina est asociada con la diabetes de tipo 2, sino tambin est vinculada a un conjunto de anormalidades metablicas conocidas colectivamente como Sndrome de Resistencia a la Insulina que estn asociadas con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).Este conjunto puede ser subdividido aun ms en factores de riesgo tradicional y no tradicional o emergente:tradicional: hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliciridemia, hipertensin y dislipidemia. La microalbuminuria que es tambin un marcador de la presencia de aterosclerosis, est asociada.No tradicional: PAI-1, MMP-9 y marcadores de la inflamacin tal como CRP.

WHR: cociente de cintura:caderaFFA: cidos grasos libresTNFa: factor a de necrosis tumoralTG: triglicridosLBD: lipoprotena de baja densidadLAD: lipoprotena de alta densidadPAI-1: inhibidor-1 del activador de plasmingenotPa: activador del plasmingeno tisular AGEs: productos finales avanzados de glucacin

Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.

La resistencia a la insulina y la disfuncin endotelial La disfuncin endotelial es un evento temprano en la aterosclerosisLas clulas endoteliales son sensibles a la insulina, y hay una correlacin positiva entre la resistencia a la insulina y el grado de disfuncin endotelialLa disfuncin endotelial est estrechamente asociada con el Sndrome de Resistencia y los niveles elevados de cidos grasos libresLa microalbuminuria es un marcador de la disfuncin endotelial y un predictor de ECV

Tooke J. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):1722.

Fibrinlisis: Inhibidor-1 del Activador del plasmingenoLos factores de coagulacin aumentados (vbg., PAI-1) estn asociados con el Sndrome de Resistencia a la InsulinaLa agregacin y adhesin plaquetaria estn aumentadas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2Los niveles elevados de PAI-1 estn asociados con la enfermedad CVSe ha encontrado que los sujetos con IM agudo tienen una gran actividad de PAI-1

Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.

SNDROME METABLICO: FACTORES PREDISPONENTES Y CONSECUENCIAS DELA RESISTENCIA A LA INSULINAOBESIDADCENTRALGRASADE LADIETAESTRS TABAQUISMOSEDENTARISMOHIPERCORTISOLEMIARESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERINSULINEMIAINTOLERANCIA A LA GLUCOSA O DM TIPO 2HIPERTENSINHIPERURICEMIAC-HDL BAJOLDLs PEQUEAS Y DENSASHIPERTRIGLiCERIDEMIAATEROESCLEROSISPAI-1FACTORESGENTICOSBouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S52-9

Se sealan en forma simplificada los factores causales y las consecuencias de la resistencia a la insulina.

ADRENALESEl cortisol a travs de la LPL causa acmulo graso a nivel visceralDisminuye el nmero y afinidad de receptores a la insulinaDiversos grados de intolerancia a glucosa

ADRENALESCortisolAumento en la produccin de cortisolAumento de la tasa de depuracinFraccin libre y cortidol srico en relacin al ICCStress+>ICC= >secrecin de cortisolEl stress es un factor predisponente para la obesidad abdominal

Causas y consecuencias de la R.I.GenticaObesidad centralInactividadEdadMedicamentosSx. rarosResistenciaa lainsulinaIntolerancia a la glucosaHipertensin arterialDislipidemiaDisfuncin endotelialSx. Ovarios poliqusticosDiabetes mellitus 2Alt. Act. fibrinolticaAteroesclerosis acelerada

CONSECUENCIAS DEL SNDROME METABLICOPROGRESIN A FALLA DE CLULAS (DIABETES)HIPERTENSIN ARTERIALHIPERCOAGULABILIDAD (TROMBOSIS)ACELERAMIENTO DE LA ATEROESCLEROSISDISMINUCIN DEL EFECTO VASODILATADOR DEL XIDO NTRICO.AUMENTO DE LA PROLIFERACIN CELULAR POR EFECTOS DE LOS NIVELES ELEVADOS DE INSULINA EN EL RECEPTOR DE IGF-1ANOVULACIN CRNICA E HIPERANDROGENISMOACANTOSIS NIGRICANS

Se muestran las principales consecuencias clnicas del sndrome metablico.

HIPERANDROGENISMOOBESIDAD CENTRALHIPERINSULINEMIAAUMENTA ANDRGENOSIGFBP-I SHBGIGF-IANDRGENOS LIBRESOVARIOADIPOCITOFISIOPATOLOGAESTRONA

Historia natural de la diabetes tipo 2: una enfermedad progresivaGlucosa pos-prandialTolerancia anormala la glucosaResistencia a la insulinaResistencia aumen-tada a la insulinaGlucosa en ayunoHiperglucemiaSecrecinde insulinaHiperinsulinemia,luego falla declulas b1015 aosAdaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

La resistencia a la insulina es una respuesta biolgica reducida a la insulina circulante en tejidos que son objetivo.1La resistencia a la insulina ocasiona un aumento en el nivel de la insulina endgena requerida para alcanzar un control glucmico, forzando al pncreas a liberar ms insulina.2Cuando las clulas son incapaces de producir insulina suficiente para compensar la resistencia a la insulina, la glucosa plasmtica en condiciones de ayuno se eleva, conduciendo a la aparicin de la diabetes de tipo 2.2

1. Groop LC. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. In Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus, vol. 22, 1997; pp. 131156. Edited by RDG Leslie. Basel: Karger.

2. Edelman SV. Type II diabetes mellitus. Adv Intern Med 1998; 43:449500.

Definicin de la OMS del Sndrome Metablico

POR LO MENOS UNO:Intolerancia a la glucosaIGT Diabetes de tipo 2Resistencia a la insulina*

AL MENOS DOS:Regulacin alterada de la glucosa o diabetesResistencia a la insulina* presin arterial 160/90 mmHg triglicridos plasmticos 150 mg/dl o HDL-C< 35 mg/dl en hombres; < 39 mg/dl en mujeresObesidad central cociente cintura/cadera > 0.90 en hombres, > 0.85 en mujeres; o un BMI > 30 kg/m2microalbuminuria velocidad de excrecin urinaria de albmina 20 g/min o cociente de albmina/creatinina 20 mg/g

* La resistencia a la insulna est definida bajo condiciones hiperinsulinmicas y euglucmicas como la captacin de glucosa por debajo del cuartil ms bajo de la poblacin originaria en investigacin+World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999.

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS)1 reconoce que la resistencia a la insulina puede ser el factor comn de los componentes individuales del sndrome metablico (conocido tambin como Sndrome de Resistencia a la Insulina).La OMS recomienda que el manejo de los pacientes con hiperglucemia y otroas caractersticas del Sndrome Metablico deben comprender no slo el control de la glucosa sangunea sino tambin estrategias para el manejo de otros factores de riesgo cardiovascular.No existe actualmente ninguna definicin acordada internacionalmente del sndrome metablico. Por lo tanto, la definicin ofrecida por la OMS, la cual no implica relaciones causales, es sugerida como una definicin de trabajo para ser mejorada a su debido tiempo.

Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999.

Clasificacin clnica de ATPIII (Adult Treatment Panel III) del Sndrome Metablico

Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Executive Summary. National Cholesterol Education Program (NCEP). May 2001. Factor de riesgoDefinicin del nivelObesidad abdominal*Cintura circunferenciaHombres> 102 cm (> 40 pulgadas)Mujeres> 88 cm (> 35 pulgadas)Triglicridos 150 mg/dlHDL-CHombres< 40 mg/dlMujeres< 50 mg/dlPresin sangunea 130/ 85 mmHgGlucosa en ayuno 110 mg/dl

Factor de conversin de mg de triglicridos/dl a mmol/l = x 0.0113.Factor de conversin de mg de colesterol de LAD/dl a mmol/l = x 0.0259.Factor de conversin de mg de glucosa en sangre/mmol/l = x 0.0555.

Metodos diagnsticos de RIClamp euglucmico hiperinsulinmico Estndar de oroModelo mnimoInsulina en ayuno> 18 mU/mlInsulina en ayuno + insulina 60 > 90 mU/mlInsulina ayuno + insulina 60 + insulina 120>150 mU/mlRelacin glucosa/insulina< 4.5 HOMA> 2.5

Aspectos clnicosOMS

insulina de ayuno (mU/ml) x [glucosa de ayuno (mg/dl)]405DeFronzo RA. Am. J. Physiol. 1979; 237:E214-223Bergman RN y cols. J Clin Invest 1987; 79: 790-800Laakso M. Am J Epidemiol 1993; 137: 959-65Rosolva H y cols. Cas Lek Cesk 1998; 137: 80-83Parra A y cols. R.I.C. 1994; 46: 363-368 Mathews DR. Diabetologia 1985; 28: 412-419OMS. Diabetic Medicine 1998; 15: 539-553

Alguno de los mtodos diagnsticos de la resistencia a la insulina.

DIAGNSTICO DEL SNDROME METABLICO El diagnstico generalmente puede hacerse en bases clnicas cuando existen varios componentes del sndrome.Aunque la OMS seala que es necesaria la comprobacin de la resistencia a la insulina (RI) a travs de estudios con clamp en normotolerantes a la glucosa, este procedimiento slo est disponible para estudios de investigacin (< 4).Otros mtodos de evaluacin de RI son la relacin G/I ( 2.5).

*La sensibilidad a la insulina es un fenmeno contnuo. Los nmeros entre parntesis sugieren puntos de corte arbitrarios a partir de los cuales se sugiere la presencia de RI.

En la prctica clnica es fcil establecer el diagnstico del SM cuando coexisten varios de los elementos del mismo.En la figura se mencionan otros mtodos que se han utilizado sobre todo en estudios de investigacin.Dentro de estos, la relacin glucosa/insulina es el mtodo ms prctico y accesible y tiene una excelente correlacin con el estndar de oro que es el clamp euglucmico-hiperinsulinmico.

MTODOS PARA DETERMINAR LA DISTRIBUCIN DE LA GRASA CORPORALCLNICOS1 A - Circunferencia de la cintura: Mujeres >88 cm, hombres > 102 cm (hispanos 10-15%)B - Relacin cintura/cadera: Mujeres > 0.85, hombres > 0.95OTROS2Absorciometra por rayos X de energa dual (DEXA)Tomografa computarizada

a)Relacin rea de grasa abdominal visceral / subcutnea3. Resonancia magntica nuclear (RMN)a)Relacin rea de grasa abdominal visceral / subcutneab)Relacin de masa grasa abdominal intraperitoneal / subcutneaLean NEJ et al. Lancet 1998;351:853-56 Bray GA et al Diabetes Metab Rev 1988Reaven GN Insulin Resistance. Humana Press. 1999

Las medidas antropomtricas simples que evalan la acumulacin de la grasa central son de gran utilidad clnica.Los otros mtodos que estudian la cantidad de grasa son ms precisos, pero al mismo tiempo son ms costosos y se utilizan principalmente como instrumentos de investigacin.

CLAMP EN ESTADOS DE RESISTENCIA A LA INSULINA[ glucosa ] normal, estable[ insulina ] elevada, estableFerranniniHIPERTENSINOBESIDADInsulina

A travs del clamp se ha demostrado que tanto los hipertensos como los obesos presentan disminucin de la sensibilidad a la insulina.

TRATAMIENTO DEL SNDROME METABLICOEDUCACIN, DIETA, EJERCICIO Y SUSPENSIN DEL TABAQUISMO

OBESIDADSIBUTRAMINAORLISTATINTOLERANCIA A LA GLUCOSAMETFORMINAGLITAZONAS?HIPERTENSIN ARTERIALDISLIPIDEMIAIECASBRA-IIDILTIAZEM VERAPAMIL FIBRATOSY/O ESTATINAS (si est indicado) AG OMEGA-3?HIPERCOAGULABILIDADASPIRINA CLOPIDOGREL AG OMEGA-3?DISFUNCIN ENDOTELIALMETFORMINAFIBRATOSESTATINASIECAS

El tratamiento del paciente con tendencia gentica a desarrollar sndrome metablico debe iniciarse lo ms tempranamente posible inicialmente a travs de modificaciones sustanciales de estilo de vida que incluyan modificaciones dietticas (restriccin calrica y de grasas saturadas) y de ejercicio para llevar al sujeto a su peso ideal. Frecuentemente se requieren de medidas especficas para cada elemento del sndrome como se muestra en la figura.

ESTUDIOS DE PREVENCIN PRIMARIA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2ESTUDIOS PROSPECTIVOS EN EUA, CHINA, SUECIA Y FINLANDIA DEMUESTRAN QUE CAMBIOS MODERADOS EN DIETA Y EJERCICIO RETRASAN EL INICIO DE LA DIABETES TIPO 2:

Estudio Diabetes Prevention Program. NIH preliminary Report, 2001

Ericksson KF, Lindgarde F. Diabetologia 1991;34: 891-8

Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50

Recientemente han aparecido los resultados de varios estudios de intervencin a travs de dieta y ejercicio en muestras grandes de poblacin. En general se ha demostrado que las modificaciones en el estilo de vida disminuyen el desarrollo de diabetes. Estos estudios se han llevado a cabo por periodos relativamente cortos (menos de 5 aos). Conocindose la naturaleza progresiva de la enfermedad no es posible extrapolar estos resultados a sujetos diabticos.

INTERVENCIN SOBRE LA OBESIDAD EFECTO DE LA PRDIDA DE PESO EN MUJERES**43,457 mujeres americanas no-fumadoras,40-69 aos, 12 aos de seguimientoWilliamson. Am J Epidemiol, 199501020304050Reduccin de la mortalidad (%)Todas las causasCVCancerCondicionesasociadas a DM> 10 kg0,5-10 kg

Efecto de la prdida de peso en la mortalidad en mujeres americanas. Aunque una reduccin modesta de peso (de 0.5 a 10 kg en promedio de 12 aos) tiene efectos significativos, una reduccin de ms de 10 kg tiene efectos mayores.

PAPEL DEL EJERCICIO Y LA DIETA EN LA PREVENCIN DE LA DIABETES Pan et al. Diabetes Care 1997N = 577 chinos (ambos sexos)con ITG; 6 aos de seguimientoIncidenciasacumuladas68% - controles44% - dieta41% - ejercicio46% - d. + ex.El Qing IGT y Estudio de Diabetes

En este estudio la intervencin con dieta, ejercicio o la combinacin de ambos en pacientes con ITG (Intolerancia a la glucosa) se observ una disminucin significativa de la progresin a diabetes tanto en el grupo total como en los delgados y los obesos. Llama la atencin que con la combinacin los resultados no hayan sido mejores.

La sensibilidad a la insulina vara enormemente en la poblacin general1 y la sensibilidad alterada a la insulina, es decir, la resistencia a la insulina, puede conducir a una tolerancia alterada a la glucosa (IGT, por sus siglas en ingls) y finalmente a la aparicin de la diabetes de tipo 2.2,3La resistencia a la insulina es tambin un componente integral en el Sndrome de Resistencia a la Insulina, en el cual la hipertensin, dislipidemia y otras condiciones metablicas forman un conjunto de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.4

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314.2. Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:17141721.3. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231.4. Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.Descripcin del concepto de resistencia a la insulina.Una de las definiciones de sndrome metablico ms recientes es la del NCEP III. En sta se requiere que al menos existan 3 de los componentes que se describen. Todos estos elementos tienen en comun la presencia de resistencia a la insulina y representan factores de riesgo de enfermedad arterial ateroesclerosa.Originalmente descrito por GM Reaven en 1988 como Sndrome X, este sndrome ha recibido diversas denominaciones. Actualmente se le conoce ms comunmente como Sndrome Metablico por las diferentes alteraciones metablicas que lo constituyen.Conforme se conoce ms de su fisiopatologa, se han ido agregando nuevos componentes del sndrome metablico. Se sealan los principales efectos de la insulina. La resistencia a la accin de la hormona se manifiesta por acmulo de la glucosa en el espacio extracelular por disminucin de su captacin. La falta de inhibicin de la produccin de glucosa por el hgado es un evento que ocurre coincidiendo con la claudicacin de las clulas-beta ante la resistencia a la accin de la insulina. La deficiencia de accin de la hormona en las clulas adiposas determina un depsito menor de grasa y un aumento de la hidrlisis de triglicridos del tejido adiposo, con aumento de los cidos grasos no esterificados circulantes.Existen diversas situaciones en las que la accin de la insulina se encuentra disminuida. Esto ocurre por inactivacin de la insulina circulante; por defectos estructurales del receptor de insulina; por bloqueo de la accin de la hormona por anticuerpos al receptor o bin por defectos de la accin de la hormona despus de su interaccin con el receptor (resistencia postreceptor). En el sndrome metablico la resistencia ocurre a nivel postreceptor.La constatacin de que la DM tipo 2 frecuentemente viene acompaada de otras anormalidades interconectadas por la resistencia a la insulina llev a la descripcin del sndrome metablico. La dislipemia, la hipertensin arterial, la intolerancia a la glucosa y la obesidad central elevan considerablemente el riesgo cardiovascular de estos pacientes.A una misma cantidad de tejido adiposo, la grasa de localizacin central es una fuente mayor que la grasa subcutnea de cidos grasos libres provenientes de la hidrlisis de triglicridos. Los cidos grasos libres provocan resistencia a la insulina en el msculo esqueltico, disminucin de la degradacin de insulina y aumento en la produccin heptica de glucosa. La hiperglucemia resultante condiciona glucotoxicidad en tejidos perifricos y a nivel de las clulas-beta.No slo la resistencia a la insulina est asociada con la diabetes de tipo 2, sino tambin est vinculada a un conjunto de anormalidades metablicas conocidas colectivamente como Sndrome de Resistencia a la Insulina que estn asociadas con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).Este conjunto puede ser subdividido aun ms en factores de riesgo tradicional y no tradicional o emergente:tradicional: hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliciridemia, hipertensin y dislipidemia. La microalbuminuria que es tambin un marcador de la presencia de aterosclerosis, est asociada.No tradicional: PAI-1, MMP-9 y marcadores de la inflamacin tal como CRP.

WHR: cociente de cintura:caderaFFA: cidos grasos libresTNFa: factor a de necrosis tumoralTG: triglicridosLBD: lipoprotena de baja densidadLAD: lipoprotena de alta densidadPAI-1: inhibidor-1 del activador de plasmingenotPa: activador del plasmingeno tisular AGEs: productos finales avanzados de glucacin

Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.

Se sealan en forma simplificada los factores causales y las consecuencias de la resistencia a la insulina.Se muestran las principales consecuencias clnicas del sndrome metablico.La resistencia a la insulina es una respuesta biolgica reducida a la insulina circulante en tejidos que son objetivo.1La resistencia a la insulina ocasiona un aumento en el nivel de la insulina endgena requerida para alcanzar un control glucmico, forzando al pncreas a liberar ms insulina.2Cuando las clulas son incapaces de producir insulina suficiente para compensar la resistencia a la insulina, la glucosa plasmtica en condiciones de ayuno se eleva, conduciendo a la aparicin de la diabetes de tipo 2.2

1. Groop LC. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. In Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus, vol. 22, 1997; pp. 131156. Edited by RDG Leslie. Basel: Karger.

2. Edelman SV. Type II diabetes mellitus. Adv Intern Med 1998; 43:449500.

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS)1 reconoce que la resistencia a la insulina puede ser el factor comn de los componentes individuales del sndrome metablico (conocido tambin como Sndrome de Resistencia a la Insulina).La OMS recomienda que el manejo de los pacientes con hiperglucemia y otroas caractersticas del Sndrome Metablico deben comprender no slo el control de la glucosa sangunea sino tambin estrategias para el manejo de otros factores de riesgo cardiovascular.No existe actualmente ninguna definicin acordada internacionalmente del sndrome metablico. Por lo tanto, la definicin ofrecida por la OMS, la cual no implica relaciones causales, es sugerida como una definicin de trabajo para ser mejorada a su debido tiempo.

Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999.Factor de conversin de mg de triglicridos/dl a mmol/l = x 0.0113.Factor de conversin de mg de colesterol de LAD/dl a mmol/l = x 0.0259.Factor de conversin de mg de glucosa en sangre/mmol/l = x 0.0555.Alguno de los mtodos diagnsticos de la resistencia a la insulina.En la prctica clnica es fcil establecer el diagnstico del SM cuando coexisten varios de los elementos del mismo.En la figura se mencionan otros mtodos que se han utilizado sobre todo en estudios de investigacin.Dentro de estos, la relacin glucosa/insulina es el mtodo ms prctico y accesible y tiene una excelente correlacin con el estndar de oro que es el clamp euglucmico-hiperinsulinmico. Las medidas antropomtricas simples que evalan la acumulacin de la grasa central son de gran utilidad clnica.Los otros mtodos que estudian la cantidad de grasa son ms precisos, pero al mismo tiempo son ms costosos y se utilizan principalmente como instrumentos de investigacin.A travs del clamp se ha demostrado que tanto los hipertensos como los obesos presentan disminucin de la sensibilidad a la insulina.El tratamiento del paciente con tendencia gentica a desarrollar sndrome metablico debe iniciarse lo ms tempranamente posible inicialmente a travs de modificaciones sustanciales de estilo de vida que incluyan modificaciones dietticas (restriccin calrica y de grasas saturadas) y de ejercicio para llevar al sujeto a su peso ideal. Frecuentemente se requieren de medidas especficas para cada elemento del sndrome como se muestra en la figura. Recientemente han aparecido los resultados de varios estudios de intervencin a travs de dieta y ejercicio en muestras grandes de poblacin. En general se ha demostrado que las modificaciones en el estilo de vida disminuyen el desarrollo de diabetes. Estos estudios se han llevado a cabo por periodos relativamente cortos (menos de 5 aos). Conocindose la naturaleza progresiva de la enfermedad no es posible extrapolar estos resultados a sujetos diabticos.Efecto de la prdida de peso en la mortalidad en mujeres americanas. Aunque una reduccin modesta de peso (de 0.5 a 10 kg en promedio de 12 aos) tiene efectos significativos, una reduccin de ms de 10 kg tiene efectos mayores.En este estudio la intervencin con dieta, ejercicio o la combinacin de ambos en pacientes con ITG (Intolerancia a la glucosa) se observ una disminucin significativa de la progresin a diabetes tanto en el grupo total como en los delgados y los obesos. Llama la atencin que con la combinacin los resultados no hayan sido mejores.