sindrome metabolico
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Síndrome Metabólico
Parte I - MolecularResistencia a la insulina
Dr. Luis Fernando Pérez García R1MI
Homeostasis de la glucosa
Tres procesos:Producción hepática de glucosa.
Capturación y utilización de glucosa por tejidos periféricos.
Acciones de la insulina y sus hormonas contrareguladoras.
Receptor de insulina
Se encuentran en todos los tejidos del ser humano.
Desde 40 en los eritrocitos hasta mas de 300,000 en adipocitos y hepatocitos.
Tiene dos funciones: Reconocer a la insulina. (Gran sensibilidad y especificidad)
Producir una señal transmembrana que altera el metabolismo intracelular y produce el efecto de la hormona.
Sub-unidad αUbicadas en el exterior de la membrana.
Dominio rico en cisteína, sitio de unión a la insulina.
Responsables de la especificidad.
Alteraciones genéticas posibles.
Sub-unidad βExclusivamente intracelular.
Dominio ligado a ATP.
Sitios de autofosforilación.
La union de una subunidad-a ligada a insulina a la subunidad-β produce una fosforilación de la otra subunidad-β del receptor, lo que inicia una serie de eventos.
La region juxtramembrana intracelular de la sub-unidad – β es esencial en el proceso de la transmision de señales.
Contiene sitios de autofosforilación.
Introducción El sindrome metabolico consta de multiples factores, obesidad, hipertension, dislipidemia e intolerancia a carbohidratos.
Esta constelacion de sintomas se han convertido en sinonimo de sindrome de resistencia a insulina.
La insulina es la hormona anabolica mas importante de el cuerpo humano.
FuncionesFacilita la entrada de glucosa a celular en miocitos cardiacos y musculares, hepatocitos y adipocitos.
Regula la lipolisis y la gluconeogénesis.
Resistencia a la insulina
Respuesta disminuida de los tejidos diana a niveles normales de insulina circulante, un estado de disminución de sensibilidad a la insulina.
Origen genético y ambiental, por defectos metabólicos adquiridos.
FundamentosNiveles elevados de glucosa estimulan la secreción de insulina desde las células β pancreáticas e inhiben la producción de glucagon.
Lo que a su vez origina una disminución de la produccion hepatica de glucosa y un incremento en la captura de insulina en músculo, higado y tejidos adiposos.
FundamentosEn el estado de resistencia a la insulina existe una disfunción a nivel de la célula B, que se manifiesta de la siguiente manera:
1. Disminución de secreción de insulina en la primera fase secretora en respuesta a una carga de glucosa.
2. Que trae como consecuencia una hiperglicemia postprandial.
3. Y para corregir dicho defecto, ocurre una segunda fase secretora de insulina exagerada.
FundamentosLa hiperinsulinemia crónica bloquea a los receptores de insulina.
Se bloquea la acción de la insulina.
Experimento en ratas que tenían sobrecarga genética del gen de insulina y a pesar de la insulina extra, eran ratas hiperglicémicas.
Disminución primera fase secretora de insulina.
Hiperglicemia postprandial.
Segunda fase secretora exagerada.
Hiperinsulinismo
Efecto down-regulate en receptores de insulina= HIPERGLICEMIA
Receptor de insulina
Compuesto por dos subunidades:Sub-unidad α.
Sub-unidad β.
Unidos por enlaces disulfuro.
Otros miembros de la familia de receptores insulinicos tirosin quinasa: IGF-1 y IRR.
Vía de señalización
Unión insulina/recept
or
Activación de la
autofosforilación
Activación de quinasas
Fosforilación de residuos de
tirosina
Se convierten en substratos activos. (IRS-
1, IRS-2)
Activación de la vía
fosfatidilinositol 3-quinasa
(PI3K)
Activación de la vía MAPK
http://www.youtube.com/watch?v=ewgLd9N3s-4
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Genética Las alteraciones genéticas relacionadas con el síndrome de resistencia a la insulina pueden resultar de múltiples mutaciones en genes que codifican el receptor de insulina o cualquiera de las moléculas que actúan como substratos.
Existen casos reportados de enfermedades familiares.
Mutacion gen Akt2, reduce la actividad quinasa y la posterior fosforilación de residuos.
Alteraciones a nivel del deposito de glucosa y su producción.
El transporte hacia las células es mediado por numerosos trasportadores de glucosa (GLUT) y co-transportadores de sodio.
El mas importante es el GLUT-4, regulado por la insulina.
En respuesta a la insulina, el GLUT-4 es movilizado desde su deposito intracelular en vesículas hasta fundirse en la membrana celular para introducir glucosa a la célula.
GLUT-4Proceso mediado por las vías PI3K y TC 10.
Estudios demostraron que es el paso mas importante en la captura celular de glucosa mediada por insulina y la síntesis de glucogeno muscular.
Estudios en ratas con daño al gen GLUT4, producieron, transporte de glucosa dsminuido, resistencia a insulina e intolerancia a glucosa.
Aplicaciones clínicas
Terapias dirigidas al transporte de la glucosa deben ser consideradas para mejorar la sensibilidad a la glucosa.
Las tiazolidinedionas (Rosiglitazona) aumentan la sensibilidad a la insulina y facilitan su transporte.
EjercicioEl ejercicio aumenta la expresion y el transporte del GLUT-4 y mejora la sensibilidad a la insulina.
GluconeogénesisEl síndrome de resistencia a la insulina también esta acompañado de una producción aumentada de insulina endógena, principalmente vía hepática.
Se pierde la capacidad de inhibir las enzimas implicadas en la gluconeogénesis.
Se cree que el defecto esta en la vía PI3K.
Ácidos grasos libres
Investigaciones previas indican que la obesidad y los niveles altos de AGL juegan un papel importante en el desarrollo de Síndrome de resistencia a la insulina.
Randle y colegas describieron el ciclo glucosa-ácidos grasos, o mejor conocido como el ciclo de Randle y demostraron que niveles elevados de AGL inhiben la captación de glucosa y su metabolismo en células musculares de rata.
Oxidación de AGL elevada
Aumento de la producción de acetil-CoA
Inhibe la deshidrogensa piruvato (PDH).
Aumento de glucosa-6fosfato….inhibe Hexoquinisa
Capturación de glucosa disminuida.
Otra alternativa
Disfunción del metabolismo de
lípidosLa resistencia a la insulina a nivel hepático también conlleva a un aumento de la síntesis de triglicéridos y una disminución de la oxidación de los AGL.
Se manifiesta como niveles séricos aumentados de triacilgliceroles.
Los mecanismos de transporte para estas particulas son los quilomicrones o las VLDLs./
DislipidemiaNiveles elevados de Triglicéridos y VLDL.
Disminución de niveles de HDL.
MecanismoAumento de los niveles de la ApoC-III, que inhibe la lipoprotein lipasa.
Aumento de la producción de VLDL.
Tres fuentes del aumento de TGs:Lipolisis de TGs de tejido adiposo causa niveles elevados de AG, y aumenta su llegada al hígado.
Los niveles disminidos de LpL inhiben la lipólisis de quilomicrones.
Aumento de síntesis de novo de TGs.
DislipidemiasLa HDL y la ApoA-I son considerados como importantes cardioprotectores.
La HDL por mecanismos de transporte de colesterol en reversa, permitiendo la transferencia de colesterol de la membrana plasmática a las moléculas de HDL, que después son transportadas la hígado para ser excretadas por la bilis.
La resistencia a la insulina reduce los nivles de HDL y de ApoA-I.
Disminucion de la respuesta del gen de la ApoA-I a la insulina?
ClínicaTratamiento con fibratos y niacina.
Los fibratos aumentan la LpL y la ApoA-I y aumentan también la oxidacion de AGS.
Un estudio demostró que tratar a pacientes diabéticos y no diabéticos con gemfibrozilo disminuyo significativamente el riesgo subsecuente de sufrir eventos cardiacos.
Tejido adiposo, citocinas y estados proinflamatorios.
El SM y la RI estan fuertemente asociados a un exceso de adiposidad y estados inflamatorios.
La tejido graso debe ser considerado un organo endocrino, ya que secreta hormonas y citocinas que afectan la accion de la insulina.
Sobreproduccion de las citocinsa inflamatorios TNF-a, IL-6, resistina, PCR.
Aumentan la fosforilación de las proteinas IRS.
Si disminuyen los niveles de TNF-a, aumenta la sensibilidad a la insulina.
Los macrofagos son importantes en estos procesos, ya que son los que secretan gran parte de estas citocinas.
AdiponectinaCitocina proinflamatoria potente que es secretada por adipocitos y se encuentra alterado su mecanismo de regulación en pacientes obesos, (a la baja).
Existe un relación inversa entre el nivel de adiponectina y el nivel de resistencia a la insulina.
En musculo esquelético ayuda al transporte de glucosa y la oxidación de AGS.
En hígado inhibe la producción hepática al inhibir enzimas gluconeogénicas.
AdiponectinaEl uso de pioglitazona aumenta los niveles de adiponectina.
Podemos detectar estados proinflamatorios mediante niveles de PCR.
No contamos con medicamentos que tengan como objetivo los estados proinflamatorios.
Hipertensión Se han propuesto múltiples mecanismos para su explicación.
Hiperinsulinemia
Hiperadrenergismo
HTA-ObesidadLa obesidad esta relacionada con un aumento de la actividad renal simpática que resulta en retención de sodio y aumento del volumen plasmático.
La insulina es una hormona antidiurética potente.
La hormona, lecitina, relacionada con la obesidad se relaciona con un aumento de la actividad simpatica.
Lo que estimula a su vez el SRAA.
HTA-ObesidadActivación del sistema RAA en tejido adiposo.
Las ratas obesas tiene hasta 50% mas niveles de mRNA que expresa angiotensinógeno en tejido adiposo comparadas con ratas delgadas.
Múltiples estudios, HOPE y LIFE, han demostrado la utilidad de bloquear el SRAA con IECAS y la mejoría de la resistencia a la insulina.
Además de que también aumenta los niveles de adiponectina.
Disfunción endotelialInsulina
Oxido Nítrico
• Vasodilatación periferica
Aumento flujo
sanguíneo
Disfunción endotelial
La insulina estimula la producción de ON por la vía de la PI3K.
También estimula la producción de endotelina-1 (vasoconstrictor potente) mediante la via de la MAPK.
En estados de resistencia a insulina, hay afección a la vía PI3K, con menor producción de ON y la vía MAPK se mantiene inalterada, favoreciendo el estado de vasoconstricción.
Esta misma alteracion tambien trae como consecuencia una disminucion del flujo sanguineo con la subsecuente disminucion de el aporte glicemico y mayor deterioro al estado de resistencia.
Adiponectina y disfunción endotelialLa adiposidad y el aumento de AGS y
TNF-a mas la disminución de la adiponectina, afectan adversamente la función endotelial y promueve la formación de placas aterogénicas.
Como identificar la resistencia a la
insulina
Guias ATP III.
WHO Criteria.
Otros criterios de consultorio
Trigliceridos > 130mg/dL
TG – HDL radio >3
Insulina serica >15 uU/mL
AdiponectinaEl tejido adiposo sirve como deposito de triglicéridos y libera AGs y glicerol.
Tiene la capacidad de secretar adipocinas:
FFA
TNF-a
Resistina
Leptina
Adiponectina
Obesidad Hipertrofia de adipocitos
Aumento excesivo en la secreción de AGs, TNFa, Resistina.
Los Ags activan la IKB quinasa.
El TNFa activa la JNK quinasa.
Estas aumentan la fosforilacion de IRS1-2.
Que provocan resistencia a la insulina en musculo esquelético e hígado.
En pacientes con SM, HAS, ECV esta demostrado una disminución significativa en los niveles sericos de adiponectina.
Efecto insulino-sensibilizador.Disminuye el contenido de triglicéridos tisulares.
Activación de la PPARa
Activación de la AMP quinasa.
En los macrofagos la adiponectina inhibe la expresion de TNFa .
En endotelio vascular actua inhibiendo la adhesion de moleculas.
El TNFa inhibe a la adiponectina y viceversa.
Utilidad del diagnóstico
oportuno del SMEsta comprobado que los pacientes con siendrome metabolico tienen mayor riesgo cardiovascular.
Estudios comparando sujetos delgados y sin resistencia a la insulina contra sujetos obesos con resistencia a la insulina lo comprueban.
¿Debemos tratar el síndrome
metabólico?
Diabetes Prevention Program3 grupos.
Placebo.
Modificación de estilo de vida(125 mins de ejercicio aerobio por semana y reducción de 7% del peso).
Metformina 850 mg cada 12 hrs.
¾ de los pacientes eran mujeres.
Todos tenian intolerancia a carbohidratos.
ResultadosSeguimiento a 2.8 años.
Incidencia de DM2Grupo 1: 11 por 100 personas.
Grupo 2. 4.8 por 100 personas. 6.9 tratados para prevenir 1 caso.
Grupo 3: 7.8 por 100 personas. 13.9 tratados para prevenir 1 caso.
CONCLUSION
GRACIAS!Proximamente segunda parte ….