ARTICLE IN PRESS+ModelANPEDI-980; No. of Pages 6An Pediatr (Barc). 2012;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/anpediatr

ORIGINAL BREVE

Sndrome de Kabuki

J.L. Suarez Guerreroa,, A.A. Ordnez Suareza y G.A. Contreras Garcab

a Grupo de Investigacin en Gentica Clnica, Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Santander,Colombiab Grupo de Gentica Humana, Universidad Industrial de Santander, Departamento de Pediatra, Hospital Universitario deSantander, Bucaramanga, Santander, Colombia

Recibido el 10 de abril de 2011; aceptado el 10 de enero de 2012

PALABRAS CLAVEAnomalascraneofaciales;Cejas dispersas;Fisuras palpebraleslargas;Labio fisurado/fisurapalatina

ResumenIntroduccin: El sndrome de Kabuki (OMIM: #147920) presenta fisuras palpebrales largas coneversin del prpado inferior, puente nasal deprimido, cejas arqueadas, orejas displsicas y, enla mayora de los casos, retraso mental. Los pacientes presentan anomalas menores y mayo-res en diferentes sistemas. Su base gentica es heterognea; recientemente se ha asociado amutaciones del gen MLL2.Descripcin de casos: Se presentan dos pacientes con caractersticas clnicas compatibles conel sndrome, siendo las principales: fisuras palpebrales largas con eversin del prpado inferior,cejas arqueadas, puente nasal deprimido, punta nasal plana, persistencia de almohadillas enpulpejos de dedos, cardiopata y anomalas renales.Comentarios: El diagnstico en esta entidad es clnico; las caractersticas descritas de los casosson comparadas con los pacientes descritos en la literatura. La importancia de un diagnsticotemprano radica en el manejo preventivo y en ofrecer a la familia un asesoramiento genticoadecuado. 2011 Asociacin Espanola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechosreservados.

KEYWORDSCraniofacial

Kabuki syndromeanomalies;Sparse eyebrows;

AbstractIntroduction: Kabuki syndrome (OMIM: #147 920) presents as large palpebral fissures withCmo citar este artculo: Suarez Guerrero JL, et al. Sndrome de Kabuki. An Pediatr (Barc). 2012.doi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

Long palpebralfissures;Cleft lip/palate

eversion of the lateral third of the lower eyelids, depressed nasal bridge, arched eyebrows,dysplastic ears and in most cases, with mental retardation. Patients have minor and majorabnormalities in different systems. Its genetic basis is heterogeneous, but recently has beenassociated with mutations in gen MLL2.

Autor para correspondencia.Correo electrnico: jorgesuarezg@gmail.com (J.L. Suarez Guerrero).

1695-4033/$ see front matter 2011 Asociacin Espanola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.01.016dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.01.016http://www.elsevier.es/anpediatrmailto:jorgesuarezg@gmail.comdx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.01.016

ARTICLE IN PRESS+ModelANPEDI-980; No. of Pages 62 J.L. Suarez Guerrero et al

Case reports: We present two patients with clinical features compatibles with the syndrome,mainly: large palpebral fissures with eversion of the lateral third of the lower eyelids, depressednasal bridge, arched eyebrows, flat nose, persistent fingertip pads, cardiopathies and renalanomalies.Commentary: The diagnosis of this condition is clinical. The characteristics in the cases arecompared with the patients reported in the literature. The importance of early diagnosis is toprovide preventive management and an appropriate genetic counseling for the family. 2011 Asociacin Espanola de Pediatra. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

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l sndrome de Kabuki (KMS [OMIM #147920]), o sndromeiikawa-Kuroki, es una patologa con mltiples anomalassociadas a retraso mental. Descrita inicialmente de formandependiente en 1981 por los doctores Niikawa1 y Kuroki2,ue nombrado por la semejanza facial de los individuos afec-ados con el maquillaje de los actores de Kabuki (teatroradicional japons)1. Actualmente, la palabra maquillajeo es usada por considerarse un trmino despectivo3.En 1988, Niikawa et al.4 describieron 62 casos y estable-

ieron las bases del diagnstico de KMS, segn 5 principalesanifestaciones: caractersticas faciales, anomalas esque-

ticas, alteracin en los dermatoglifos, retraso mental yalla baja. Sobre esta base, Matsutmoto et al.5 categoriza-on estos rasgos como mayores y menores para facilitar sudentificacin. Dentro de los rasgos mayores se encuentran:suras palpebrales largas con eversin del prpado inferior,uente nasal deprimido, cejas arqueadas, almohadillas enl pulpejo de los dedos, pabellones auriculares prominen-es o malformadas, acortamiento del quinto dedo, paladarlto o hendido, dentadura anormal, hipotona, retraso men-al, talla baja, ptosis e hipoacusia. Los rasgos menorese caracterizan por: escleras azules, escoliosis, anoma-as cardiovasculares, malformaciones renales, vrtebraseformadas, criptorquidia y deficiencia de la hormona delrecimiento, entre otros.Se ha estimado una prevalencia del KMS entre 1/86.0006

1/32.0004,7,8. Se han descrito ms de 400 casos en todol mundo3,5,9,10; en Amrica Latina, los casos publicados hanumentado considerablemente en los ltimos anos11,12. Seresenta en ambos sexos y todas las razas. La mayora deos casos son de presentacin espordica, aunque se hanescrito algunos con transmisin autosmica dominante.u base gentica es heterognea; el estudio citogenticoonvencional suele ser normal en la mayora de los casos.as pruebas moleculares han identificado mutaciones enl gen TRPM3, en 9q21.11/9q21.12, en casos con fisuraalatina13. Alteraciones tipo duplicaciones en 8p22/8p23.1ncontradas en algunos pacientes14,15 no han sido descritasosteriormente8,16,17. Recientemente, se han referido muta-iones del gen MLL2 como una de las principales causasn pacientes con el sndrome; este estudio se ha llevado

cabo mediante una tcnica novedosa aplicada en clnica:l anlisis del exoma18.Cmo citar este artculo: Suarez Guerrero JL, et adoi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

Se describen los hallazgos de 2 casos clnicosomparndolos con la literatura, para ayudar a laportuna identificacin del KMS y ofrecer un manejodecuado.

bdfr

aso clnico 1

aciente de 7 anos y 9 meses, procedente de Chipat (Depar-amento de Santander, Colombia), producto de primeraestacin, nacido por cesrea por sufrimiento fetal agudo,ospitalizado por hipoglucemia, trombocitopenia transitoria

ictericia. Hallaron las siguientes malformaciones: coarta-in de aorta, agenesia renal derecha y paladar hendido.ue intervenido quirrgicamente en varias oportunidades.resent otitis media crnica. El desarrollo psicomotorue normal; actualmente cursa segundo grado de prima-ia con buen rendimiento escolar. No hay antecedentesamiliares patolgicos ni consanguinidad. Las medidas antro-omtricas fueron: peso 15 kg (< percentil 5), talla 104 cm< percentil 5), permetro ceflico (PC) 49 cm (percentil-10) corregido para la talla, distancia interpupilar (DIP)

cm (percentil 25), distancia intercantal interna (DICI),4 cm (percentil 3), distancia intercantal externa (DICE)

cm (percentil 25-50), mano total (MT) 11 cm (< percentil), dedo medio (DM) 4,5 cm (< percentil 3), DM/MT 0,409percentil 3-25) y fisura palpebral 3,2 cm (> percentil 95).Los hallazgos positivos encontrados fueron:

. Talla baja para la edad.

. Crneo-facial: cabello con implantacin baja, hipertri-cosis, cejas arqueadas y tercio externo de las cejasralo, fisuras palpebrales largas con eversin del prpadoinferior, punta nasal plana, paladar alto y cicatriz decorreccin quirrgica, pabellones auriculares normoim-plantados en copa (fig. 1A).

. Trax y abdomen: trax simtrico con pectus carinatumen el tercio inferior, exploracin cardiopulmonar sin alte-raciones; hernia periumbilical.

. Extremidades: braquidactilia, clinodactilia del quintodedo de ambas manos, persistencia de las almohadillasdel pulpejo de los dedos (fig. 1B).

Se realiza cariotipo por tcnica de bandas GTG de 550andas con el resultado: 46,XY. Aumento del tamano de laegin heterocromatina del brazo largo del cromosoma 11qh + ).

aso clnico 2

aciente de 8 anos y 11 meses, procedente de Florida-l. Sndrome de Kabuki. An Pediatr (Barc). 2012.

lanca (Departamento de Santander, Colombia). Productoe segunda gestacin. Nacido por cesrea por sufrimientoetal agudo, present cianosis e hipoxia perinatal, requi-iendo conexin a ventilacin mecnica; adems, present

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ternlia y

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Euallplhclrsepfl

Figura 1 A) Se observan las cejas arqueadas y con el tercio excon eversin del prpado inferior. B) Se observan la braquidacti

ictericia, permaneciendo 26 das hospitalizado. Se halla-ron las siguientes malformaciones: hipoplasia renal derecha,comunicacin interventricular y aorta bicspide con insufi-ciencia leve. Se identifican dismorfismo facial y retraso deldesarrollo psicomotor. Present otitis a repeticin y bronqui-tis en 6 oportunidades. Ha recibido hormona de crecimiento.No hay antecedentes familiares patolgicos ni consangui-nidad. Las medidas antropomtricas fueron: peso: 30 kg(percentil 50-75), talla 121 cm (< percentil 5), PC: 50 cm(percentil 3-10) corregido para la talla, DIP: 3 cm (percen-til 3-25), DICI: 2,6 cm (percentil 25), DICE: 8,2 cm (percentil75), MT: 13,6 cm (percentil 25), DM: 5,2 cm (< percentil 3),DM/MT: 0,38 (< percentil 3) y fisura palpebral 2,7 cm (per-centil 75).

Los hallazgos positivos fueron:

1. Talla baja proporcionada.2. Crneo-facial: fisuras palpebrales largas con eversin del

prpado inferior, cejas con tercio externo ralo, pabello-nes auriculares alados de baja implantacin, punta nasalplana, comisura labiales dirigidas hacia abajo, mal oclu-sin y diastema en piezas dentales, y cuello mvil sinCmo citar este artculo: Suarez Guerrero JL, et aldoi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

lesiones. (fig. 2A)3. Extremidades: simtricas, braquidactilia, persistencia

de almohadilla del pulpejo de los dedos, pliegue palmarnico bilateral y clinodactilia del quinto dedo (fig. 2B).

cpdm

Figura 2 A) Se observan las cejas arqueadas y con el tercio externcon eversin del prpado inferior, orejas en copa. B). Se observa la o disperso. Puente nasal deprimido. Fisuras palpebrales largas, la clinodactilia del quinto dedo de ambas manos.

Se realiza cariotipo por tcnica de bandas GTG de 700andas con resultado: 46,XY, sin alteraciones numricas nistructurales.

iscusin

l sndrome de Kabuki presenta anomalas faciales quesualmente lo definen1,2,7,10. En la tabla 1 se presentan laslteraciones descritas en la literatura comparndolas conos pacientes de este artculo. En cuanto al permetro cef-ico, lo comn es la presencia de microcefalia; sin embargo,uede presentarse normocefalia con valores bajos, comoo sucedido con los casos presentados. El retraso mentala sido descrito en varios pacientes; sin embargo, no esondicionante para establecer o excluir el diagnstico. Ena tabla 1 se puede apreciar que algunos artculos refie-en esta condicin en el 100% de los pacientes y en otrose da un poco ms del 80%. Uno de los pacientes descritosn este artculo tiene los criterios clnicos para el sndromeero con desarrollo neurolgico normal. Existen signos conrecuencia alta que deben tenerse en consideracin al eva-uarse a un paciente con esta patologa como son: talla baja,. Sndrome de Kabuki. An Pediatr (Barc). 2012.

ejas arqueadas con tercio externo disperso, fisuras pal-ebrales largas, eversin del prpado inferior, septo nasaleprimido, nariz plana, anormalidades en la dentadura,aloclusin, hipodoncia, orejas prominentes, clinodactilia

o disperso. Puente nasal deprimido. Fisuras palpebrales largas,persistencia de la almohadilla en los dedos de la mano.

dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2012.01.016

Cmo

citar

este

artculo:

Suarez

Guerrero

JL,

et

al.

Sndrom

e de

Kabuki.

An

Pediatr

(Barc).

2012.

doi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

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J.L. Suarez

Guerrero

et al

Tabla 1 Hallazgos clnicos de nuestros pacientes comparados con los datos de la literatura

Caractersticas Caso 1 Caso 2 Niikawaet al.4

62 pacientesjaponeses

Schrander-Stumpelet al.10

29 pacientescaucsicos

Matsumotoet al.5

Pacientesjaponeses

Armstronget al.20

48 pacientescaucsicos,hispanos yafroamericanos

DamienSanlavilleet al.8

24 pacientescaucsicos

Ivon Cuscet al.17

16 pacientesespanoles Kabukiy Kabuki-like

Morales Peraltaet al.12

2 pacientescubanos

Galan-Gomezet al.9

5 pacientesespanoles

CrecimientoTalla baja (< 2,0 DE) S S 75% 62% 55% NR 54% 43% 100% 80%

Cara y cuelloMicrocefalia No No 5% 31% NR 65% 48% 38% 0% NRCejas arqueadas,tercio externodisperso

S S 88% 79% 85% 80% 83% 57% 100% 100%

Fisuras palpebraleslargas

No S 100% 100% 99% 78% 96% 69% 100% NR

Eversin del parpadoinferior

S No 98% 83% NR 81% 92% 50% 100% 100%

Ptosis No No 12% NR 50% 65% 63% NR 100% NREscleras azules S No NR 36% 31% 25% 29% 44% 100% NRSepto nasal deprimido S S 93% 79% 83% 63% 83% 75% NR 100%Nariz plana SI S NR NR 92% 63% NR NR NR NRLabio fisurado/fisurapalatina

S No 79% 69% 35% 46% 63% 31% NR NR

Arco palatino alto S No NR NR 72% 31% 63% 63% NR 100%Anomalas en ladentadura,maloclusin,hipodoncia

S S 78% 71% 68% 96% 80% 25% 100% 60%

Orejas prominentes No S 79% 100% NR 81% 83% 75% 100% 100%Orejas malformadas No No 78% 100% 87% NR 83% 75% NR NRPrdida de la audicin S No NR 50% 27% 27% 41% 25% 50% NROtitis mediarecurrente

S No NR NR NR NR NR 25% 100% NR

Fstulasretro-auriculares

No No NR 16% 22% 13% NR 6% NR NR

Alteraciones ocula-res/oftalmolgicas

No No NR NR NR 2% 38% 25% 100% 20%

NeurolgicasRetraso mental No S Leve a

moderadoLeve amoderado

84% NR 100% 87% 100% 100%

Epilepsias S No NR 10% 17% NR 14% 31% NR 20%

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Cmo

citar

este

artculo:

Suarez

Guerrero

JL,

et

al.

Sndrom

e de

Kabuki.

An

Pediatr

(Barc).

2012.

doi:10.1016/j.anpedi.2012.01.016

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6

Sndrome

de Kabuki

5

Hipotona No No NR 83% 68% NR 100% 81% NR NR

CardiovascularesAnomalasCardiovasculares

S S 32% 27% 42% 48% 35% 12% 50% 40%

Coartacin de la aorta S No NR NR NR NR NR 6% NR 40%Defectos del septoventricular

No S NR NR NR 30% NR 25% NR 40%

Msculo-esquelticasEscoliosis No No NR 30% 35% NR 50% 6% NR 40%Anormalidadesvertebrales

No No NR NR 32% 6% 50% 25% NR 100%

Luxacin cadera S No NR 28% 18% NR 29% NR NR NRLaxitud articular No No NR 96% 74% 50% 75% 25% 100% NRClinodactilia delquintodedo/braquidactilia

S S 89% 73% 79% 67% 100% 63% 100% 40%

Persistencia de lasalmohadillas de lospulpejos de los dedos

S S 77% 100% 89% 88% 96% 88% NR 100%

DigestivoDificultades paraalimentarse

No No NR 68% NR 56% 76% NR NR 20%

GenitourinarioMalformacionesrenales y/o del tractourinario

S S NR 34% 28% 53% 30% 19% NR NR

Criptorquidia No No NR NR 24% 15% 29% NR NR NR

OtrasInfecciones frecuentes No S NR 73% NR NR 52% NR 100% 20%

NR: no registra.

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persistencia de almohadilla en los pulpejos de los dedos;a mayora de estos estn presentes en los pacientes des-ritos en este artculo. Por otro lado, hay anomalas eniferentes sistemas que se presentan con menor frecuenciaero que deben descartarse en todo paciente con diagns-ico clnico de sndrome de Kabuki, dentro de las cualesstn: malformaciones del sistema cardiovascular y geni-ourinario como lo refieren varios de los casos previamenteublicados10,17,19,20.El cariotipo de bandas G de alta resolucin suele ser nor-

al en la mayora de los casos. El cariotipo del caso clnico exhibe un aumento de la regin heterocromatina 1qh+,onsiderado una variante normal. Por su parte, en el caso cl-ico 2 el cariotipo fue normal, aunque mediante esta tcnicao se puede descartar la presencia de pequenos reordena-ientos cromosmicos o bajos niveles de mosaicismo, como

o descrito en otros pacientes con fenotipo Kabuki17. Enos pacientes no se han realizado estudios de hibridacinenmica comparativa (CGH), ni anlisis molecular del genLL2 recientemente implicado, siendo el paso a seguir paraoder identificar la etiologa y con esto contribuir con lanformacin para establecer la posibilidad de correlacinenotipo-fenotipo18.El consejo gentico es complicado, por la heterogenei-

ad en su base gentica, por lo que la mayora de casoson espordicos; sin embargo, se han descrito pacienteson mecanismos de herencia autosmica dominante. Si losadres no tienen caractersticas, se debe considerar unautacin de novo; el riesgo de recurrencia sera menor del%, pero el individuo afectado podra tener una probabilidadel 50% de transmitir la condicin.La gua de prevencin para el sndrome ya est

stablecida21, basada en las posibles complicaciones enuncin de diferentes edades. En la infancia temprana esmportante realizar evaluaciones que permitan descartar

confirmar la presencia de malformaciones en rganosnternos, principalmente el corazn, la arteria aorta y elistema genitourinario. Adems debe realizarse la preven-in y/o rehabilitacin de otros sistemas afectados como sonl neurolgico, fonoaudiolgico, pulmonar, osteomuscular yndocrinolgico. Por este motivo, el abordaje es interdis-iplinario y el objetivo es ofrecer un mejor pronstico yalidad de vida.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

ibliografa

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Sndrome de KabukiIntroduccinCaso clnico 1Caso clnico 2DiscusinConflicto de interesesBibliografa