282

S I N D R O M E D E INMUNODEFICIENCIA A D Q U I R I D A

BIOLOGIA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA DEL HUMANO

F. P L A T A

El SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adqui-rida) es el resultado de la infección por el virus de inmunodeficiencia del humano o "VIH", descubierto en 1983 por el equipo de los Doctores Frangoise Barré-Sinoussi, lean-Claude Chermann y Luc Mon-tagnier en el Instituto Pasteur. El VIH ha recibido di-versas denominaciones: LAV. HTLV-III y ARV. La sigla "VIH" es la denominación utilizada corriente-mente hoy día.

El VIH es un retrovirus. Su material genético con-siste de dos moléculas de ácido ribonucleico o "ARN" que son transformadas en ácido desoxirri-bunucleico o "ADN" por medio de una enzima inte-grada en la partícula viral, denominada "retrotrans-criptasa". La transformación del ARN en ADN ocurre en el citoplasma de la célula infectada, inmediatamen-te después de la penetración del virus. El ADN viral así producido es transportado hasta el núcleo de la célula para integrarse permanentemente en el ADN celular. Esta forma integrada del VIH se llama "pro-virus" y es transmitida automáticamente a todas las células hijas como elemento mendeliano. El provirus del VIH puede permanecer silencioso durante largo tiempo sin manifestar su presencia. Es solamente al ser activada la célula infectada (por un factor esti-mulante. por una molécula de regulación, por un virus o bacteria) que el ADN proviral es transcrito en ARN mensajero para dirigir la síntesis de proteínas virales en el citoplasma y llevar a la producción de partículas virales infecciosas. Las proteínas virales se asocian con dos moléculas del ARN proviral y el con-junto es expulsado de la célula. Las nuevas partículas virales o "viriones" son producidas bajo forma de brotes de la membrana celular, con un aspecto típico al estudio en el microscopio electrónico. Los nuevos viriones infectan a su vez otras células y aceleran así la diseminación del VIH. Por su lado, la célula pro-ductora del VIH sufre con frecuencia los efectos tó-xicos del virus y muere. Su propiedad de latencia permite clasificar al VIH como "lentivirus". Esta

Dr. Fernando Plata: Laboratoire de Biologie et d ' Immu-nologie Moléculaires des Retrovirus, Inst i tuto Pasteur, 2 8 rué du Dr. Roux, 7 5015 París, Francia.

propiedad explica el largo período de incubación del SIDA: de seis meses a varios años después de la infección inicial por el VIH.

La partícula viral del VIH la constituyen varias proteínas estructurales. Además del ARN y de la retrotranscriptasa, la parte interior del virus o "core" contiene tres proteínas principales de diferentes pesos moleculares: la p24 (24.000 daltons), la pl 8 (18.000 daltons) y la p l4 (14.000 daltons). La envol-tura del virus está formada por dos glucoproteínas de pesos moleculares muy diferentes: la gp 120 (120.000 daltons) y la gp41 (41.000 daltons). Estas dos gluco-proteínas provienen de la digestión de la glucopro-teína precursora, la gp160, en dos subunidades. La actividad proteolítica de la retrotranscriptasa del VIH se encarga de esta digestión.

La gpl20 tiene gran afinidad por la molécula T4 (o CD4) expuesta en la superficie de los linfocitos auxi-liares y de algunos macrófagos. Es así que los linfo-citos T4, los macrófagos y monocitos, algunos linfo-citos Β y ciertas células nerviosas pueden ser infecta-das por el VIH. Todos los tejidos y órganos del indi-viduo infectado quedan expuestos a la invasión por el virus.

La gpl20 y la gp41 también poseen propiedades de fusión y pueden llevar a la formación de células gi-gantes (o "sincicia") por fusión de varias células T4 con una célula infectada. El resultado final de la infección por el VIH es la desaparición de las células T4 de la sangre, de la médula ósea y de otros tejidos.

Una propiedad muy interesante del VIH es su gran variabilidad genética. Esta variabilidad impone enor-mes problemas tácticos con respecto al desarrollo de una vacuna eficaz. En primer lugar existe el problema de la gran cantidad de cepas diferentes de VIH. Así, el virus prototipo descubierto en 1983 se llama VIH-1. Su familia genética comprende múltiples cepas reco-nocidas por los anticuerpos anti-VIH-1 pero de consti-tución genética muy variable. Recientemente, el equipo de los Doctores Brun-Vesinet y Montagnier descubrió un segundo virus, el VIH-2, que difiere enormemente del VIH-1 a nivel serológico y a nivel genético. La fa-milia del VIH-2 también incluye varias cepas de diver-sidad genética variable. Por otro lado, un gran número de cepas africanas del VIH se clasifican en la zona

Acta Médica Colombiana Vol. 13 No. 4 (Julio - Agosto) 1988

S.I.D.A. 2 8 3

intermedia entre el V1H-1 y el VIH-2. Su definición taxonómica es difícil. En conclusión, puede decirse que el VIH es una colección muy diversa de virus dife-rentes. Sin embargo, todos llevan al desarrollo de un SIDA.

La diversidad de los VIH se traduce en un polifor-mismo al nivel de las propiedades biofísicas de las proteínas estructurales. Este polimorfismo puede ser limitado y de difícil detección. En muchos casos, como en la comparación del VIH-1 y del VIH-2, las diferencias entre proteínas análogas son grandes. Las glucoproteínas de la envoltura de los viriones del VIH-2, por ejemplo, tienen pesos moleculares de 125.000 y 36.000 daltons (gpl25 y gp36). El VIH-1. como se dijo anteriormente, posee glucoproteínas de 120.000 y 41.000 daltons. Aún más diferentes son las glucoproteínas precursoras: en el caso del VIH-1 se trata de la gpl60. En el caso del VIH-2, la glicopro-teína precursora tiene un peso molecular de 300.000 daltons (gp300) y está compuesta de dos moléculas de gpl50.

El análisis molecular de las secuencias genéticas de las diferentes cepas de VIH explican el porqué de esta variabilidad de las proteínas del virus. La compa-ración de las secuencias en aminoácidos de la gpl20 de diez cepas del VIH-1 de orígenes diferentes indica una organización muy especial de la proteína. La se-cuencia está dividida en regiones distintas de veinte a ochenta aminoácidos. Seis de estas regiones demues-tran muy poca variabilidad y están conservadas con fidelidad de una cepa a la otra. Cinco otras regiones son hipervariables e hidrofílicas. Su estructura es inte-resante: se encuentran en el exterior de la proteína, su longitud varía debido a duplicaciones o deleciones de secuencias de dos a cinco aminoácidos, y contie-nen la mayoría de los sitios de glucidación de la pro-teína. El resultado final de esta variabilidad genética es la producción de proteínas de identidades inmuno-lógicas y biofísicas diferentes.

Otro aspecto de gran interés sobre la genética del VIH es la identificación de genes de regulación. Estos genes contienen el código de proteínas no-estructu-rales, ausentes del virión infeccioso. Estas proteínas aparecen en la célula infectada por el VIH, y actúan sobre las secuencias promotoras del virus presentes en la región LTR ("Long Terminal Repeat"). Tres proteínas con actividad regulatriz han sido identi-ficadas:

(1) La proteína F. codificada por el gene F (llama-do también " 3 ' o r f ' y "rif"). Esta proteína tiene un peso molecular de 27.000 daltons y parece inhibir la transcripción del gene env. También parece reprimir la expresión del gene de la interleukina-2 (IL2). La

función de la proteína F sería la de mantener la laten-cia del HIV en la célula infectada.

(2) La proteína tat, codificada por el gene tat, tiene un peso molecular de 14.000 daltons y es nece-saria para la transcripción eficaz del gene env.

(3) La proteína art. codificada por el gene art (co-nocido también como "trs" y "tap"), tiene un peso molecular de 18.000 daltons. Su actividad sobre la región LTR amplifica el efecto de la proteína tat, y aumenta de 10 a 100 veces la transcripción del gene env.

A pesar del tamaño relativamente pequeño del ge-noma del VIH (9 kilobases), existen las secuencias ne-cesarias para todos los genes mencionados aquí. Ade-más, existen otros genes cuya actividad no ha sido aún identificada (sor, R. x). Esta colección sorpren-dente de genes puede incluirse en el genoma del VIH gracias a la existencia de tres cuadros de lectura dife-rentes. De esta manera, el genoma puede ser transcri-to sobre tres orígenes diferentes, correspondiendo así al equivalente de tres genomas independientes. Se trata de un mecanismo astucioso utilizado por un gran número de virus.

Los trabajos actuales sobre el VIH continúan en los análisis de las propiedades del virus. Se sabe, por ejemplo, que los virus aislados de un mismo individuo cambian de identidad con el tiempo para volverse más y más virulentos y malignos al progresar el individuo hacia el SIDA Este aumento de "malignidad" se acompaña de una acumulación impresionante de mu-taciones en los diferentes genes del virus.

La meta final de todos estos trabajos es el desarro-llo de una vacuna eficaz e inofensiva, así como la definición de una terapia eficaz. Fue gracias al conoci-miento de las propiedades de la retrotranscriptasa del VIH que el tratamiento por el AZT (3'azido-3'deoxi-timidina, o "Retrovir") pudo ser establecido. Hoy día es tal vez la única terapia realmente eficaz que existe para aliviar y prolongar la vida de los enfermos del SIDA.

1 . - ALIZON M, WAIN-HOBSON S, MONTAGNIER L, SONIGO P. Genetic variability of the human AIDS virus: nucleotide sequence analysis of two isolates f rom Afr ican pat ients . Cell 1986; 46: 62-70.

2 . - BARRE-SINOUSSI F, CHERMANN JC, REY F, NUGEYRE MT, CHAMARET S, GRUEST J, DAU-GUET C, AXLEROBLIN C, BRUN-VEZINET F, ROUZIOUX C, ROZEMBAUM W, MONTAGNIER L. Isolation of a T- lymphotropic retrovirus f rom a pat ient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1093; 220: 868-871.

3 . - CHENG-MAYER C, SETO D, TATENO M, LEVY J A . Biologic features of hiv-1 that correlate with virulence in the host. Science 1988; 240: 80-82.

4 . - CLAVEL F, G U E T A R D D, BRUN-VEZINET F, CHA-MARET S, REY MA, SANTOS-FERREIRA Mo, LAU-

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

284

RENT AG, DAUGUET C, KATLAMA C, ROUZIOUX C, KLATZMANN D, CHAMPALIMAUD JL, MON-TAGNIER L. Isolation of a new human retrovirus f rom West African pat ients with AIDS. Science 1986; 223: 343-346.

5 . - DEWHURST S, SAKAI K, BRESSER J, STEVENSON M, EVINGER-HODGES MJ, VOLSKY DJ. Persistent product ive infection of human glial cells by human immunodef ic iency virus (HIV) and by infections mo-lecular clones of HIV. J Virol. 1987; 61: 3774-3782.

6 . - F ISHER RA. BERTONIS JM, MEIER W, JOHNSON VA, COSTOPOULOS DS, LIU T, T IZARD R, WAL-KER BD, HIRSCH MS, SCHOOLEY RT, FLAVELL RA. HIV infect ion is blocked in vitro by recombinant soluble CD4. Nature 1988; 331: 76-78.

7 . - KLATZMANN D, CHAMPAGNE E, CHAMARET S, GRUEST J, GUETARD D, HERCEND T. GLUCK-MAN JC, MONTAGNIER L. T- lymphocyte T4 mole-cule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984; 312: 767-768.

8 . - KOYANAGI Y, MILES S, MITSUY ASU RT, MERRILL JE , VINTERS HV, CHEN ISY. Dual infec-t ion of the central nervous systern by AIDS viruses of distinct cellular tropisms. Science 1987; 236: 819-236.

9 . - LASKY LA, NAKAMURA G, SMITH DH, FENNIE C, SHIMASAKI C, PATZER E, BERMAN P, GREGORY T, CAPON DJ. Delineation of a región of the human immunodef ic iency virus type 1 g p l 2 0 glucoprotein critical for interact ion with the CD4 receptor. Cell 1987; 50: 975-985.

1 0 . - LIFSON JD, FEINBERG MB. REYES GR, RABI Ν L, BANAPOUR B, CHAKRABARTI S, MOLL B, WONG-STAAL F, STEIMER KS, ENGLEMAN E G . Induct ion of CD4-dependent cell fusión by the HITLV III /LAV envelope glycoprotein. Nature 1986; 323: 726-728.

1 1 . - WAIN-HOBSON S, SONICO P, DANOS O, COLE S, ALIZON M. Nucleotide sequence of the AIDS virus, LAV. Cell 1986: 40: 9-17.

1 2 . - WONG-STAAL F y GALLO RC. Human T- lymphot ro-pic retrovirus. Nature 1985; 317: 395-403.

LA RESPUESTA INMUNE CONTRA EL VIH

L. R. C A R A B A L L O

El SIDA es producido por un virus linfotropo y neutropo denominado VIH (Virus de Inmunodeficien-cia del Humano). La enfermedad se ha hecho epidémica en varios países; en Colombia el número de casos clínicos ha pasado de 300 desde la descripción del primer caso en 1984. No existen todavía mecanismos eficaces para prevenir o curar este síndrome el cual representa un nuevo reto para la iniciativa de gobier-nos, trabajadores de la salud y científicos de todos los países.

Como otros virus de RNA el VIH se integra en forma de pro virus al genoma de las células infectadas, estableciendo una infección permanente que hace prácticamente ilimitado el período de incubación y generando un gran número de portadores asintomá-ticos.

La respuesta inmune contra el VIH parece no ser lo suficientemente apropiada para erradicar la infec-ción una vez que el virus ingresa al organismo. Sin embargo, la evolución de la infección en aquellas per-sonas que accidentalmente se han inoculado dosis únicas del virus lleva a pensar que,entre otros factores, el tamaño del inóculo y la reexposición pueden ser elementos importantes para vencer las defensas inicia-les, las cuales existen como en otras infecciones sin que en el momento pueda precisarse a qué porcentaje

Dr. Luis Rafael Caraballo Gracia: Laborator io de Inmuno-logía, Universidad de Cartagena.

de la población infectada protege impidiendo el de-sarrollo de SIDA clínicamente manifiesto.

Contra el VIH se desencadena respuesta inmune celular y por anticuerpos. El posible papel protector de ésta última se ha estudiado con más detalle, pero hay evidencias de respuesta citolítica contra células infectadas mediante linfocitos específicos y de estimu-lación de macrófagos por linfocitos T4. Aunque la rama celular de la respuesta inmune es la más lesionada directamente por el VIH, algunas manifestaciones clínicas y anatomopatológicas como el daño inflama-torio del sistema nervioso (central y periférico) y ciertas alteraciones en ganglios linfáticos sugieren la acción de hipersensibilidad retardada inducida por el VIH.

Durante la infección con el VIH, el sistema inmu-nológico responde produciendo anticuerpos contra casi todos los componentes del virus Mediante técni-cas de inmunofluorescencia ha podido determinarse que la respuesta contra el VIH se inicia con IgM (5 más o menos 3 días) seguida de anticuerpos IgG (11 más o menos 3 días). Utilizando "Western Blot" los anti-cuerpos se detectan un poco más tarde pero puede demostrar la participación de las cuatro subclases de IgG. Esta reacción humoral ha sido de gran utilidad para establecer pruebas serológicas. Sin embargo, su influencia en el curso natural de la enfermedad apenas comienza a aclararse. Algunos investigadores han podido correlacionar el grado de antigenemia (VIH) con una disminución en los títulos de IgG anti-core; y ambos fenómenos con la aparición de la sintomato-

S.I.D.A. 2 8 5

logia clínica. Otro estudio ha demostrado que la prevalencia de anticuerpos anti-core es de casi 100% en portadores asintomáticos y sólo el 50% en individuos con SIDA y complejo relacionado con el SIDA. Todo lo anterior sugiere que la respuesta contra las proteí-nas del núcleo del virus (core) es capaz de modificar el curso de la infección y de su evolución clínica.

Estas observaciones han sido confirmadas en dife-rentes centros llegándose a precisar que la IgG2 y la IgG4 son las subclases que reconocen la proteína 24 (p24) ya que son ellas las que disminuyen con la pro-gresión clínica del SIDA En los portadores asintomá-ticos se puede detectar anticuerpos IgGl ,IgG2, IgG3 e IgG4 mientras que en los pacientes con SIDA sólo se detectan IgGl e IgG3.

Entre las formas como estos anticuerpos podrían ejercer su papel está la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC), la cual se ha propuesto recientemente como uno de los mecanismos protec-tores durante la infección. Los estudios mencionados no sólo amplían las posibilidades de manipulación del sistema inmunológico con fines terapéuticos en el SIDA, sino que repercutirán en los criterios de prepa-ración de vacunas.

Entre los factores que pudieran influir en la cali-dad protectora de la respuesta inmunológica están las características genéticas del huésped. En este sentido se han analizado asociaciones entre la infección con VIH, el SIDA propiamente dicho y algunas de sus expresiones clínicas con varios sistemas genéticos polimórficos. Con respecto al Sistema Mayor de His-tocompatibilidad (HLA), distintos estudios han demostrado una alta frecuencia de DR5 en casos de Sarcoma de Kaposi-SIDA; así como una asociación significativa entre los alelos B35, CW4, y C4BQO con la progresión rápida de la infección hacia formas clí-nicas severas.

Las investigaciones citadas previamente han permi-tido no sólo entender los mecanismos de defensa, sino reconocer un perfil de la respuesta por anticuer-pos; de la viremia y de la formación de complejos inmunes durante la infección; con interesantes reper-cusiones en el diagnóstico de laboratorio y en el mane-jo terapéutico. Sin embargo, lo más importante al descifrar con detalle las relaciones huésped-parásito en esta enfermedad es su aplicación en la escogencia de preparados para inmunización. Actualmente se prueban varias moléculas inmunogénicas que poten-cialmente pueden ser útiles. Dos de estos protocolos incluyen la experimentación en humanos.

El éxito de estas vacunas está directamente relacio-nado con su capacidad de activar y/o reforzar las

manifestaciones más efectivas (protectoras) de la res-puesta inmunológica contra el VIH, muchas de las cuales todavía se desconocen.

BIBLIOGRAFIA 1 . - CORNBLATH DR. MCARTHUR JC, KENEDDY.

WITTE AS, G R I F F I N JW. Inf lamatory demylelinating peripheral neuropathies associated with human T-cell lymphot ropic virus type III infect ion. Ann Neurol 1987 Jan 21(1) : 32-40.

2 . - COOPER DA, IMRIE AA, PENNY R. Ant ibody res-ponse to human inmunodef ic iency virus af ter primary infect ion. J Infect Dis 1987; 155: 1113-1118.

3 . - FAUCI A: AIDS Pathogenic Mechanisms and Research Strategies ASM News 53. 1987; 263-266.

4 . - FRANCHINI G : R O B E R T H - G U R O F F M, ALDOVIN I A, y col: Spect rum of natural ant ibodies against five HITLV III antigens in infected individuals: correlation of antibodies prevalence with clinical status. Blood 1987; 69: 437-441.

5 . - DEL GUERCIO Ρ. ΖΑΝΤΤΙΜ: The CD4 Molecule, the humany inmuno virus and anti-idiotypic ant ibodies . Inmunology today 1 987; 8: 204-105. 205.

6 . - GOUDSM IT J: LANGE J: Κ RONE W. et al: Pathoge-nesis of HIV and its implications for serodiagnosis and monitor ing antiviral the rapy . J Virol Methods 1987; 17: 19-34.

7 . - HO DD. PROMERANTZ R, KAPLAN J: Pathogenesis of infect ion wi th human inmunodef ic iency virus. Ν E n g J Med 1987; 317: 278-286.

8 . - KROHN K, ROBEY WG, PUTNEY S. et al. Specific cellular inmune response and neutralízing antibodies in goats inmunized with native or recombinant enve-lope proteins derived f rom human T- lymphot ropic virus type III (B) and in human inmunodef ic iency virus infected men Proc Nati Acad Sci USA 1987, 84/ 14 (4949-4998) .

9 . - MARSH M: DALGLEISH A: How do human inmuno-deficiency viruses enter cells'? Inmunology Today 8. 1987; 369-371.

1 0 . - N A R A PL, ROBEY WG, GONDA MA, et al: Abscence of cy to tox ic ant ibody to human inmunodef ic iency virus-infected cells in humans and its induc t ion in animals af ter infect ion or inmunizat ion with purified envelope glycoprotein gp 120. Proc Natlacad Sci USA 1984; 84/11 (3797-3801) .

1 1 . - PLATA F, AUTAN B, P E D R O Z A MARTINS L, et al: AIDS virus specific cy to tox ic T- lymphocytes in lung disorders. Nature 1987, 3 2 8 / 6 1 2 8 (348-351) .

1 2 . - ROOK AH, LANE HC, FOLKS T, y col: sera f ron HTLV III/LAV antibody-posit ive individuals medíate an t ibody-dependent cellular cytotoxic i ty against HTLV III /LAV-infected cells J Inmuno l 1987, 15, 138 1064-1067.

1 3 . - TENNER-RACZ K, RACZ P, GLUCJMAN JC, POPO-VIC M. Cell f ree HIV in Lymphnodes of pat ients with AIDS and generalized lymphadenopa thy (let ter) . Ν Engl J Med 1988; 3 18: 49-50.

1 4 . - ZAGURY D, LEONARD R, FOUCHARD M, et al. Inmuniza t ion against AIDS in humans (let ter) . Nature 1987; 326 (61 10): 249-250.

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

2 8 6

LA SEROLOGIA EN EL DIAGNOSTICO DEL SIDA

N. DE MERINO

En los últimos dos años se ha progresado mucho en las pruebas de laboratorio para detectar la presen-cia tanto del antígeno como de los anticuerpos contra el agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) conocido actualmente como el virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV-1). Estas pruebas han permitido determinar si una persona está infectada o no por el virus. Sin embargo el desarrollo tan rápido de estas pruebas ha traído problemas en interpretación en cuanto a sensibilidad, especificidad y valor predictivo especialmente cuando se usan para analizar poblaciones de bajo riesgo como los donantes de sangre.

Hay 3 maneras de detectar infección por HIV: 1. detección de anticuerpos totales y/o específicos pro-ducidos por el sistema inmune del huésped contra el HIV; 2. detección de antígenos elaborados por el virus o 3. cultivo del virus.

La mayoría de los laboratorios clínicos utilizan pruebas correspondientes a la primera categoría por estar comercialmente disponibles y ser de fácil aplica-ción tecnológica.

La metodología más usada es la de ELISA (Enzyme-Linked Inmunosorbent Assay) que detecta anticuer-pos contra antígenos tanto de la envoltura como del núcleo del HIV. Hay varias versiones comerciales de las pruebas de ELISA. Difieren unas de otras en su sensi-bilidad a los diferentes antígenos del HIV y en su información sobre los anticuerpos encontrados en una muestra de sangre. Su rango de sensibilidad está entre 93 y 99% y la mayoría tienen un 99% de especificidad.

El valor predictivo positivo se define como la pro-babilidad de que una persona tenga la enfermedad ante un resultado positivo. El valor predictivo negativo es la probabilidad de que una persona no tenga la enfermedad ante un resultado negativo. Estos valores dependen de la sensibilidad y especificidad de la prueba así como de la prevalencia de la enfermedad en la población antes de realizar la prueba. Una prue-ba 100% sensible es aquella que identifica todas las personas infectadas y 100% específica es aquella que identifica todas las personas libres de infección.

Basándose en la sensibilidad, especificidad y preva-lencia el valor predictivo positivo de una prueba varía grandemente para los diferentes grupos de individuos asintomáticos.

Sivak y col. usando datos pertenecientes a la pobla-ción general y a dos grupos de riesgo bien estudiados

Dra. Nhora Villegas de Merino: Centro Médico de los Andes, Fundac ión Santa Fe de Bogotá.

determinaron que el valor predictivo positivo de las pruebas de ELISA para HIV en la población general es extremadamente bajo (0.6%) y alto para los grupos de riesgo (88 a 96%). Este concepto es muy importante para la interpretación de la prueba pues un resultado positivo o negativo debe evaluarse teniendo siempre en cuenta el aspecto epidemiológico para determinar si hay o no factores de riesgo que favorezcan la pre-sencia o ausencia de infección.

Además de las pruebas ELISA para detectar anti-cuerpos anti-HIV hay otros métodos que tienen buena sensibilidad y especificidad pero requieren un grado más avanzado de tecnología dentro del laboratorio. Estos métodos son: radioinmunoprecipitación(RIPA), inmunofluorescencia indirecta (IFA) y el "Western -blot" considerado como el método de referencia y por lo tanto la prueba confirmatoria de elección.

Por la posibilidad de resultados falsos positivos toda prueba ELISA positiva debe tener una prueba confirmatoria, preferiblemente el "Western-blot". Exis-ten pruebas confirmatorias alternas con metodología ELISA que detectan anticuerpos específicos a antíge-nos nucleares y de membrana que tienen buena corre-lación con el método de Western-blot y que pueden utilizarse para confirmación.

Hay una correlación entre resultados fuertemente reactivos de las pruebas serológicas de ELISA y la positividad en el "Western-blot". Esto significa que los resultados falsos positivos de las pruebas de ELISA rara vez tienen reactividades mayores a tres veces el valor del "cut o f f ' . En un estudio hecho por el CDC (Centro de Enfermedades Comunicables) en Atlanta de 61.190 donantes analizados, 0.8% fueron inicial-mente reactivos y 0.25% repetidamente reactivos. De estos donantes el 31% (47) fueron fuertemente reac-tivos; aproximadamente el 86% de las muestras fuer-temente reactivas fueron positivas por "Western-blot" y el 58% dieron cultivos de virus positivos. Hallazgos similares se han encontrado en estudios hechos por la Cruz Roja Americana y en Alemania Occidental.

Algunos estudios han demostrado que anticuerpos a HLA en mujeres multíparas pueden ser la causa de reacciones falsas positivas en las pruebas de selección ELISA para HIV. Otras causas de falsa positividad pueden ser debidas a reacciones cruzadas con otros retrovirus y a reactividad a las células H9 usadas para el crecimiento del virus en los reactivos que no utilizan antígeno por DNA recombinante.

Las pruebas que detectan anticuerpos a antígenos nucleares y de envoltura tienen también valor pronós-tico en individuos HIV positivos por el tipo de res-puesta de los anticuerpos según el estadio de la infec-ción. En la infección reciente asintomática (4 a 8

S.I.D.A. 2 8 7

semanas) pueden detectarse, dependiendo de la meto-dología usada, anticuerpos contra las proteínas nucleares (p24) y/o las de envoltura (gp4). Ambos anticuerpos permanecen positivos indefinidamente a títulos altos durante el tiempo que la infección sea asintomática. Varios estudios muestran que los títulos de anticuerpos a la mayoría de las proteínas virales son más bajos en pacientes con SIDA y en aquellos cuya condición clínica indique síntomas de progresión a SIDA. Uno de los anticuerpos que permanece a títu-los relativamente estables es el antienvoltura gp41 mientras que el antinuclear p24 disminuye y a menudo desaparece concomitantemente con la aparición del SIDA. Parece ser que la pérdida del antinuclear p24 no es única sino que hace parte de la pérdida generali-zada de los anticuerpos en pacientes con SIDA. Sin embargo la preservación del antienvoltura gp41 s í es una característica única. Por esta razón en un paciente HIV positivo asintomático la desaparición serológica del anticuerpo antinuclear p24 es de mal pronóstico pues indica progresión de la enfermedad.

En infección aguda o reinfección por HIV es posible detectar el antígeno por el método de ELISA en fase sólida o por cultivo de virus. En infección aguda el antígeno aparece en el suero aproximada-mente a las dos semanas del contacto con el virus permaneciendo detectable hasta la sexta a octava semana tiempo en el cual hay seroconversión manifes-tada por títulos positivos de anticuerpos.

Una nueva antigenemia puede ser debida a rein-fección por HIV o a activación del virus intracelular por infección por otros microorganismos tales como virus o bacterias.

Una prueba positiva para anticuerpos y/o antígeno no establece por sí sola el diagnóstico de SIDA; para este diagnóstico es necesario correlacionar los hallaz-gos clínicos con las pruebas serológicas; la seropositi-vidad indica solamente infección presente o pasada; aun así el individuo HIV positivo asintomático puede transmitir el virus por contacto sexual a otras perso-nas pues la presencia de los anticuerpos a HIV no refleja un estado de inmunidad natural como sucede con otras infecciones en donde la presencia de anti-cuerpos en el suero protejen el individuo de reinfección e indican desaparición del agente causal.

BIBLIOGRAFIA 1 . - ENVACOR HIV 1 ΕΙ A - A b b o t Labora to r i e s - Inserto

del p roduc to mayo 1987.

2 . - EVANS RF. Clinical evaluation of A b b o t and Welcome enzyme l inked inmunosorben t assays for detect ion of serum ant ibodies to human inmunodef ic iency virus HIV). J Clin Patho l 1987; 4 0 : 552-555. Shanson DC, Mort imer PP.

3 . - GAINES H, et al. HIV antigenaemia and virus isolation f rom plasma during primary HIV infection. Lancet 19 87; June 6: 1317-1318. Albert J, Von Sydow M, et al.

4 . - GAINES H, et al. An t ibody response in primary H u m a n Inmunodef ic iency Virus Infect ion. Lancet 1987; May 30: 1249-12 53. Sönnerborg A, Czajkowsky J et al.

5 . - GOUDSMIT J: Antigenemia and ant ibody ti ters to core and envelope antigens in AIDS, AIDS - related complex, and subclinical h u m a n immunodef ic iency virus infect ion. J of Inf Dis 1987; 155: 558-560. (Lange J, Paul DA, Dawson GJ).

6 . - HOUN H. Status of current clinical tests for Human Inmunodef ic iency Virus (HIV) ; Applicat ions and limitations. Ann of Clin and Lab Science 1987; 17 (5): 279-285 . Pappas AA, Walker EM.

7 . - LANGE JMA, et al: Persistent HIV antigenemia and decline of HIV core ant ibodies associated with transi-t ion to AIDS. Br Med J 1986; 293 : 1459-63. Paul DA, Huisman HG et al.

8 . - KEESSKER HA. et al. Diagnosis of Human Inmunode-ficiency Virus Infect ion in seronegative homosexuals presenting with an acute viral syndrome. JAMA 1987; 258 (9): 1196-1199. Blaauw B, Spear J, et al.

9 . - LELIE PN. Earlier detect ion of HIV and second gene-rat ion ant ibody assays. Lancet 198 7 August 8: 343. Reesink HW, Huisman JB.

1 0 . - MC DOUGAL JS, et al: Ant ibody response to H u m a n Inmunodef ic iency Virus in homosexual men J, of Clin In 1987; 80: 316-324. Kennedy MS, Nickolson JKA, et al.

11 . - MERINO N. Infección por el virus de la Inmunodef i -ciencia Humana (HIV) Acta Med Colomb 1987; 12(5): 372-375.

1 2 . - MEYER KB, PAUKER SG. Screening for HIV: Can we a f ford t h e false positive rate? Ν Engl J Med 1987; 317(4) : 238-241.

1 3 . - PEDERSEN C, et al: HIV antigenemia precedes the development of AIDS of ARC in pat ients with HIV infect ion (abstract Τ 3. 5.). In : Program and abstracts of the III Internat ional Conference on AIDS. Washing-ton 1987. (Nielsen CM, Vestergaard BF, et al).

1 4 . - PHAIR JP, et al. HIV Antigenemia and AIDS (abstract T. 2. 6). In: Programa and Abstracts of the Interna-tional Conference on AIDS.Washington 1987. (Chmiel J . Wallemark CB, Hupricar J) .

15 . - REESINK HW et al. Evaluation of six enzime inmuno-assays for ant ibody against human immunodef ic iency virus. Lancet 1 986 : 2 (85 05): 483-486. Lilie PN, Huis-man JG et al.

1 6 . - S A R N G A D H A R A N MG, POPOVIC M, BRUCH L, et al: Ant ibodies reactive with human T- lymphot rop ic retroviruses (HTL V-III) in the serum of pat ients with AIDS.Sc ience 1 9 8 4 ; 2 2 4 : 506-508.

1 6 . - WEISS SH, et al: Screening test for HTLV-III (AIDS agent) ant ibodies. Specificity, Sensitivity and applica-tions. JAMA 1985; 253 : 221-225. Goeder t JJ , Sarn-gadharan MG et al.

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

288

MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

G. P R A D A

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana produce un cuadro clínico de variadísimas manifestaciones que van desde la infección asintomá-tica hasta la inmunodeficiencia severa, acompañada de infecciones oportunistas y tumores. Hasta ahora se han usado diferentes medios para describir y clasi-ficar los signos y síntomas, así como también los hallazgos de laboratorio de los pacientes con Sín-drome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y sus síndromes relacionados. Sin embargo, se requie-ren definiciones más claras que optimicen la atención del paciente, la planeación en salud, las políticas de prevención y los muestreos epidemiológicos. Recien-temente el Centro para Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta, Georgia, Estados Unidos, propuso un nuevo sistema de clasificación que ha sido amplia-mente aceptado (Tabla 1). A pesar de esto, se piensa que su utilidad en países en desarrollo es pobre, debido a la falta de recursos hospitalarios para el disgnóstico definitivo de infecciones oportunistas y otras enfer-medades asociadas. La OMS ha propuesto otra defi-nición clínica que actualmente se usa ampliamente en países del tercer mundo para vigilancia epidemio-lógica En ésta se define el SIDA por la existencia de dos criterios mayores y por lo menos uno menor, en ausencia de otras causas conocidas de inmunocom-promiso como cáncer o desnutrición (Tabla 2). Para propósitos prácticos, en esta revisión seguiremos el ordenamiento establecido por el CDC.

I- Infección aguda: la infección aguda, luego de la primera exposición al virus, puede ser sintomática o asintomática y usualmente ocurre unas seis semanas después del contacto. En los casos sintomáticos las molestias son a menudo inespecíficas: fiebre, malestar, letargo, mialgias, artralgias, linfadenopatía y dolor faríngeo configuran un cuadro parecido al de la fiebre glandular que se observa en la mononucleosis infec-ciosa.

En ocasiones se observa una encefalopatía aguda caracterizada por desorientación, pérdida de la memo-ria con cambios de conciencia y de personalidad. Se

Dr. Guil lermo Prada: Infectólogo, Centro Médico de los Andes, Fundac ión Santa Fe de Bogotá.

S.I.D.A. 2 8 9

Es posible que no todos aquellos que han serocon-vertido, progresen a formas avanzadas de la enferme-dad. Sin embargo, un estudio reciente de Moss y cols, sugiere que en 6 años el 50% de los seropositivos para VIH desarrollará SIDA y que un 25% adicional tendrá uno de sus síndromes relacionados.

II. Infección asintomática: los pacientes seroposi-tivos asintomáticos se clasifican con base en el examen clínico y en los resultados de laboratorio. Los análisis deben incluir un cuadro hemático completo con plaquetas y estudios inmunológicos que establezcan recuentos de linfocitos ayudadores y supresores.

ΠΙ. Linfadenopatía generalizada persistente: esta es una forma común de presentación de la infección crónica por VIH. Se define como linfadenopatía pal-pable de por lo menos 1 cm, en dos o más sitios extrainguinales. que persista por lo menos 3 meses en ausencia de otra enfermedad concurrente que expli-que los hallazgos. Estos pacientes requieren estudios de laboratorio como los descritos anteriormente en el Grupo II y los pertinentes para descartar otras causas de linfadenopatía. La biopsia se indica cuando hay agrandamiento asimétrico o doloroso de los gan-glios, aumento súbito del tamaño, síntomas generales o linfadenopatía mediastinal.

IV. Otras enfermedades relacionadas con VIH: en este grupo se reúnen pacientes que están mínimamen-te sintomáticos o severamente enfermos. Estos enfer-mos pueden tener o no linfadenopatía y se subdividen para propósitos clínicos o epidemiológicos. Las dife-rentes entidades pueden coincidir o presentarse como situaciones aisladas dentro del curso del síndrome.

SUBGRUPO A. ENFERMEDAD SISTEM1CA Este subgrupo corresponde al antes denominado

complejo relacionado con SIDA (CRS)y sus síntomas incluyen fiebre que persista por más de un mes, pér-dida involuntaria de más del 10% del peso corporal previo o diarrea que dure más de un mes, en ausencia de otras situaciones clínicas que expliquen los hechos. Otros problemas pueden comenzar a aparecer en esta etapa del proceso y prolongarse hasta el final: exacer-baciones de dermatitis seborreica o psoriasis, tinea cruris o pedis, herpes genital o perianal y candidosis (oral, genital o perianal). Se observan también leuco-plaquia pelúcida (al parecer un evento relacionado únicamente con infección por VIH), úlceras de la boca (herpéticas o bacterianas) y abscesos o caries dentales severas. Anemia, leucopenia y trombocito-penia son también circunstancias frecuentes durante la enfermedad.

En la actualidad se considera que la progresión de enfermedad constitucional (CRS) al SIDA florido

está determinada por indicadores tales como el des-censo en el recuento absoluto de CD4 ( < 4 0 0 x mm3 ) y de la relación CD4/CD8. así como también por la detección de antigenemia de p 24. Asimismo la pro-gresión se asocia con la concentración de beta 2 microglobulina (el mejor indicador) y con un incre-mento en la concentración de IgA.

SUBGRUPO B. ENFERMEDAD NEUROLOGICA Las manifestaciones neurológicas son comunes en

SIDA y se presentan de manera diversa hasta en el 60% de los pacientes. Estas se deben a la infección por el VIH del monocito/macrófago, aunque se ha informado de infección de las células endoteliales y raramente de los astrocitos y las neuronas.

Los síntomas y signos de la afección del sistema nervioso están dados por la infección directa del virus, infecciones oportunistas y tumores. Los desórdenes que se encuentran con mayor frecuencia son encefa-litis, meningitis, lesiones que ocupan espacio, desmie-linización, retinitis, mielopatía y neuropatía periférica.

Cerca de un tercio de los pacientes con SIDA de-sarrollan encefalitis sub-aguda. Los síntomas se inician usualmente con cambios cognitivos sutiles, aunque pueden presentarse súbitamente como un estado con-fusional agudo. Alteraciones de la memoria, de con-centración y lentitud del pensamiento han sido descri-tas. Puede haber también pérdida del equilibrio, debi-lidad muscular y alteraciones de la escritura, lo mismo que letargía, pérdida de la libido y cambios depresivos. Los hallazgos más comunes al examen físico son ataxia e hiperreflexia. La enfermedad progresa usual-mente a demencia severa en el curso de semanas a meses. La TAC muestra comúnmente dilatación ven-tricular con signos de atrofia cerebral y el LCR una moderada pleocitosis con aumento de las proteínas y glucosa baja.

Cerca de un 25% de los pacientes con SIDA puede sufrir mielopatía vacuolar. Esta consiste en una para-paresia que puede acompañarse de espasticidad o ataxia y puede progresar hasta la invalidez con com-promiso de esfínteres. Otros enfermos sufren de neuropatías que pueden ser distales simétricas, senso-rimotoras o polineuropatías crónicas inflamatorias, ya sean distales asimétricas, síndromes similares al Gui-llain-Barré, o mononeuropatía múltiple.

Otras complicaciones neurológicas son causadas usualmente por organismos tales como C. neoformans (meningitis), T. gondii (abscesos), M. tuberculosis o C. albicans (abscesos), Citomegalovirus(retinitis)y Pa-povavirus (leucoencefalopatía multifocal progresiva). Tumores como el linfoma primario del cerebro, otros linfomas o sarcoma de Kaposi aparecen como lesiones ocupando espacio.

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

2 9 0 G. PRADA

SUBGRUPO C. ENFERMEDADES INFECCIOSAS SECUNDARIAS

Categorías C-l y C-2: en la actualidad se conocen con bastante claridad los agentes infecciosos que afec-tan regulamente al paciente con SIDA (Tabla 3).. La gran mayoría de los microorganismos infectantes se hallan latentes en el huésped y toman ventaja del defecto producido por el VIH en los linfocitos T. En ocasiones aparecen infecciones por microorganismos obicuos a los que el individuo se expone constante-mente o por gérmenes de origen nosocomial.

De acuerdo con el CDC, P. Carínii ocurrió en el 63% de los primeros 16.500 pacientes afectados por el síndrome. Otras infecciones como esofagitis por candida, citomegalovirus. criptococosis y toxoplasmo-sis tuvieron una incidencia entre el 3% y 14%. En más del 85% de los casos la causa de la muerte en SIDA es atribuible a infecciones como enfermedad por Cito-megalovirus, neumonía por P. carinii, criptococosis y toxoplasmosis. Las primeras dos infecciones son responsables de más del 50% de las muertes. Sólo el 7% de las muertes se relacionan con tumores.

La neumonía por P. carinii en pacientes con SIDA se caracteriza por un comienzo subagudo e insidioso, que tiene una duración de 2-10 semanas. Los infiltra-dos en la radiografía de tórax son a menudo sutiles y la hipoxemia mínima. Con frecuencia la entidad se

asocia de otros microorganismos como mycobacterias, CMV o criptococo. El diagnóstico puede hacerse del esputo, lavado y cepillado bronquial o biopsia pulmo-nar. Coloraciones rápidas como Gram-Weigart, azul de toluidina, metenamina de plata y Papanicolaou han demostrado su utilidad práctica. Dos regímenes son igualmente efectivos para el tratamiento: trimetoprim-sulfametoxazole e isetionato de pentamidina. Sin embargo, ambos medicamentos tienen una tasa de 50-60% de reacciones adversas: rash, fiebre, leucope-nia y alteraciones hepáticas con trimetoprim-sulfa, y neutropenia, falla renal, hipo o hiperglicemia y abscesos estériles con pentamidina. Dapsona, difluro-metilornitina y trimetrexate, se hallan actualmente en evaluación como alternativas terapéuticas. Debido a la alta frecuencia de recidivas se requiere profilaxis diaria con trimetoprim-sulfa después del tratamiento. En pacientes con reacciones adversas al trimetoprim-sulfa se pueden usar dosis semanales de pirimetamina y sulfadoxina.

El toxoplasma gondii es un protozoario que causa encefalitis focal en pacientes con SIDA y junto con los linfomas constituye la causa más frecuente de masas en el sistema nervioso central. Los pacientes con toxoplasma se presentan con fiebre y signos neurológicos focales. La TAC con contraste revela lesiones únicas o múltiples que captan el medio. El

S.I.D.A. 2 9 1

diagnóstico definitivo se hace mediante la demostra-ción del taquizoíto en el análisis de la biopsia cere-bral. Una prueba terapéutica puede ser útil. El trata-miento se hace mediante el uso permanente de piri-metamina y sulfadiazina. Con esto, la supervivencia a 4 meses es del 60%; las reacciones adversas que requieren suspensión del tratamiento son también del 60%. Cuando se suspende la terapia la tasa de recaída es del 37%. No hay por ahora una alternativa clara para pirimetamina-sulfadiazina.

Trimetrexate ha mostrado una buena actividad en estudios preliminares pero se halla aún en evaluación.

M. avium-intracellularae es un saprofito ubicuo del ambiente que ocasionalmente causaba enfermedad diseminada en humanos y que tiene una particular predilección por el paciente con SIDA. La infección no tiene características clínicas específicas y su diag-nóstico se realiza mediante cultivos y/o biopsia de médula ósea, ganglio linfático, materia fecal, pulmón, hígado o sangre. Los hallazgos histopatológicos reve-lan un proceso histiocítico con granulomas pobre-mente formados o ausentes. Las coloraciones para BK revelan grupos de mycobacterias que recuerdan los observados en la lepra lepromatosa. No existe hasta el momento tratamiento adecuado para esta entidad.

La infección por citomegalovirus es la infección viral más seria en pacientes con SIDA. Cerca del 100% de los homosexuales con infección por VIH tienen evidencia serológica de infección recientemen-te adquirida o reactivada, y más de la mitad excretan el virus en la orina o semen. 90% o más de los pacien-tes con SIDA tienen evidencia de citomegalovirus en la autopsia y el 50% de los pacientes pueden tener viremia. El citomegalovirus contribuye a la inmunosu-presión y se asocia con la inversión de la relación CD4/ CD8. Existe además una asociación epidemiológica entre infección por citomegalovirus y sarcoma de Kaposi Sin embargo, la infección parece ser un epife-nómeno de la inmunosupresión y su rol en enferme-dad terminal es controvertido. Las complicaciones más severas se manifiestan como retinitis (visión borrosa, disminución de la agudeza visual, alteración en los campos visuales), enfermedad gastrointestinal (colitis, esofagitis y gastritis) y neumonitis (usual-mente coexiste con P. carinii). Otras manifestaciones comprenden encefalitis, hepatitis y adrenalitis con manifestaciones de insuficiencia suprarrenal. A pesar de que no existía un tratamiento efectivo hasta hace poco, estudios preliminares sugieren que un nuevo análogo de Acyclovir®9-(1,3 dihidroxi-2-propoxime-til) guanina (Ganey clovir®) puede ser efectivo. Sin embargo, la recaída es común cuando se suspende el

tratamiento y se requiere terapia de mantenimiento permanente.

La meningitis por criptococo es relativamente común en pacientes con este síndrome. Sin embargo, hace parte a menudo de un proceso diseminado con fungemia y compromiso de la médula ósea. La anfo-tericina B. sola o en combinación con flucitosina es usualmente efectiva en estos pacientes. El 60% de los enfermos responde a este régimen combinado. La anfotericina intratecal no añade beneficio al trata-miento. Cuando se suspende la terapia la tasa de recaída es del 35%. Por tanto, se recomienda, una vez completado el ciclo terapéutico, continuar con anfo-tericina bisemanal administrada ambulatoriamente.

Un problema frecuente en el paciente con SIDA es la diarrea persistente o recurrente. El número de deposiciones varía desde unas pocas hasta 30 o 40 y el volumen puede alcanzar los 15 litros diarios. El tipo de microorganismos encontrados incluye Ε his-tolytica, G. lamblia. Shiguella, Salmonella y Campy-lobacter. En otros se aisla M. avium intracellularae o Citomegalovirus. Algunos pacientes tiene Cryptos-poridium, un coccidia entérico que se adhiere a las células epiteliales del intestino y que produce ocasio-nalmente una diarrea autolimitada en animales y humanos no inmunocomprometidos. El oocisto se aisla en muestras de materia fecal mediante un méto-do de sucrosa-flotación y se tiñe mediante una colo-ración para alcohol-resistentes modificada.

Estudios recientes indican que la infección produ-cida en los linfocitos Β y en los macrófagos por el VIH, incrementan el riesgo de infecciones bacterianas en estos pacientes. Esto ha redundado en un incre-mento de infecciones por bacterias (adquiridas en la comunidad y nosocomiales) en los pacientes con SIDA y en el complejo relacionado con SIDA

Entre ellas se ha destacado la neumonía extrahos-pitalaria causada por gérmenes tales como S. pneumo-niae, H. influenzae, estreptococo betahemolítico, S. aureus, B. catarralis, L. pneumophila y M. pneumoniae. Asimismo se han descrito bacteremias, infecciones urinarias, meningitis e infecciones de piel y tejidos blandos. Los microorganismos aislados incluyen una amplia gama de cocos gram positivos y enterobacterias.

En general, el tratamiento de las infecciones opor-tunistas del paciente con SIDA continúa siendo azaroso y frustrante, especialmente por la profunda inmunosupresión del enfermo. El tratamiento con antibióticos suprime, pero no erradica el agente causal, razón por la cual las recaídas son frecuentes al suspen-der la terapia. A esto se suma la frecuente toxicidad de los medicamentos requeridos, que muchas veces impide su uso. Es muy posible que sólo revirtiendo la

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

2 9 2 G. PRADA

inmunosupresión sea posible mejorar la sobrevivencia y la calidad de vida de las víctimas de esta enfermedad.

Subgrupo D: se estima que alrededor del 30% de los pacientes con SIDA desarrollan neoplasias que tal vez son indicativas del defecto producido por el virus en la inmunidad celular. El CDC acepta para diagnós-tico uno o más de los tumores que se han establecido en la definición de caso: Sarcoma de Kaposi, linfoma primario del cerebro y otros linfomas no Hodgkin.ya sean de célula Β o de fenotipo inmunológico desco-nocido, así como también el linfoma de célula hendida y el sarcoma inmunoblástico.

El tumor más común continúa siendo el sarcoma de Kaposi, seguido de linfomas malignos agresivos. Estos son usualmente del tipo Burkitt y no Burkitt y ocurren primariamente en sitios extranodales. El sarcoma de Kaposi es usualmente múltiple y progresa rápidamente afectando la piel, así como también los órganos internos. El tumor comienza usualmente como manchas planas o levantadas rojas o violetas que progresan a nódulos firmes y a placas que com-prometen el tronco, los brazos y la cara. Ocasional-mente las piernas se ven afectadas. Generalmente hay compromiso sistémico que involucra el tracto gastro-intestinal, ganglios, cerebro y pulmón. A pesar de que el curso es agresivo, rara vez constituye la causa pri-maria de la muerte. El tumor puede ser en ocasiones la primera manifestación de la enfermedad. Las causas del tumor se desconocen, a pesar de que en ocasiones se han aislado partículas virales del tumor, especial-mente CMV. La radioterapia de las lesiones cutáneas se ha usado con resultados aceptables. En las formas invasivas, el interferón, VP-16 y vinblastina se han in-tentado, produciendo remisiones cortas e incompletas.

Varios tumores sólidos se han descrito de manera coincidente en la infección por VIH. Entre ellos se destacan: carcinoma de colon, carcinoma de páncreas, carcinoma de nasofaringe y seminomas. La mayoría han sido descritos en pacientes de edad y su asocia-ción con la enfermedad no se ha definido.

Subgrupo E: aquí se agrupan otras entidades clíni-cas, no clasificadas antes, y que por su naturaleza pueden atribuirse a infección por VIH o ser indicati-vas de un defecto de la inmunidad celular. Se incluyen aquí la neumonitis linfoidea intersticial e infecciones y neoplasias no anotadas anteriormente.

La neumonía linfoidea intersticial no ha sido infor-mada en adultos y su etiología en los niños no está aclarada, aunque se ha asociado con infección por virus de Epstein-Barr. Radiológicamente se caracteri-za por infiltrados difusos de patrón nodular y ensan-chamiento del mediastino superior y del hilio sugirien-do linfadenopatía hiliar. Su comienzo es insidioso y se acompaña de hipoxemia moderada. La diferencia-

ción con neumonía por P. carinii se hace por la mar-cada hipergamaglobulinemia policlonal que se produ-ce, así como también por la elevación isomórfica en el suero de la dehidrogenasa láctica. No existe trata-miento específico para esta entidad diferente del adecuado soporte respiratorio. Algunos casos han recibido manejo con esteroides y la respuesta ha sido halagadora.

BIBLIOGRAFIA

1 . - A D L E R MW: ABC of AIDS. Range and natural his tory of in fec t ion . Br Med J 1 9 8 7 ; 2 9 4 : 1145-1147.

2 . - A R M S T R O N G D, J O N A T H A N W, GOLD M, et al: T rea tmen t of infec t ions in pat ients wi th the acquired immunodef ic iency syndrome .

3 . - BLATTNER WA, BIGGAR RJ, WEISS SH, e t al: Epi-demiology of h u m a n T- lymphot rop ic virus type III and the risk of the acquired immunodef ic iency syn-drome. A n n Int Med 1985; 103: 665-670.

4 . - C A R N E CA, ABC of AIDS: Neurological manifesta-tions. Br Med J 1987; 294: 1399-1401.

5 . - CDC: Classifications system for H u m a n T- lymphot rop ic virus T y p e III infect ions . MMWR 1986; 35(20) : 563-565.

6 . - CDC: Revisión of t h e case def ini t ion of acquired immunodef ic iency syndrome for nat ional report ing -Uni ted States. MMWR 1985; 34 : 373-375.

7 . - CDC: Revisión of the CDC Surveillance case def ini t ion for AIDS. JAMA 1987; 258(9 ) : 1143-1154.

8 . - C O L E B U N D E R S R, Μ ANN JM, FRANCIS H, et al: Evaluat ion of a clinical case def ini t ion of acquired immunodef ic iency syndrome in Africa. Lancet 1987; i: 492-494.

9 . - C U R R A N JW: The epidemiology and prevent ion of the acquired immunodef ic iency syndrome . Ann Int Med 1985; 103: 657-662.

1 0 . - DEVITA VT, B R O D E R M, FAUCI AS, et al. Develop-menta l therapeut ics and the acquired immunodef ic ien-cy syndrome. Ann Int Med 1987; 106: 568-581.

1 1 . - FAUCI AS, MASUR H, GELMANN E I , MARKHAM PD, Η AHN BH, LANE HC: The acquired immunode-ficiency syndrome: an upda te . Ann In te rn Med 1985; 102: 800-13.

1 2 . - FAUCI AS, MACHER AM, LONGO L, et al: Acquired immunodef ic iency syndrome: Epidemiologic, clinical, immunologic and therapeut ic considerat ions. Ann Int Med 1094; 100: 92-206.

1 3 . - FLINT A, BECKWITH AL, N A Y L O R B, e t al: P . carinii penumonia . AM J Med 1986 ; 81: 1009-1011.

1 4 . - GOLD JWM, A R M S T R O N G D: Infec t ious complica-t ions of the acquired i m m u n e deficiency syndrome. Ann NY Acad Sci 1984; 437 : 383-93.

1 5 . - JACOBS JL, GOLD JWM, M U R R A Y HW, ROBERTS RB, A R M S T R O N G D: Salmonella infec t ions in pat ients wi th the acquired immunodef ic iency syndrome. Ann Intern Med 1985; 102: 1986-8.

1 6 . - J A F F E HW, CHOI K, THOMAS PA, et al: Nat ional case-control s tudy of Kaposi 's sarcoma and Pneumo-cystis carinii pneumonía in homosexua l men : Part 1, epidemiologic results. Ann In t Med 1983; 99 : 145-51.

1 7 . - KAPLAN MH, SUSIN M, PHHWA SG, et al. Neoplas-tic complicat ions of HTLV-III infect ion. Am J Med 1987; 82: 389-92.

1 8 . - LEVY RM, BREDESEN DE, ROSEMBLUM ML: Neurological manifes ta t ions of the acquired immuno-deficiency synd rome (AIDS): exper ience at UCSF and review of the l i terature. J neurosurg 1985 ; 62: 475-49 5.

S.I.D.A. 2 9 3

1 9 . - MAVIN TR, J U R A N E KD: Cryoptosporidosis : clinical, epidemiological and parasitological review. Rev Inf Dis 1984; 6: 313-327.

2 0 . - MOSS AR, BACHETTIP MD, OSMOND D, et al: Sero-positivity for HIV and the development of AIDS or AIDS related condi t ions : three years fo l low up of the San Francisco General Hospital Cohort . Br Med J 1988; 296: 745-750.

2 1 . - PITCHENIK AE, COLE C, RUSSELL BW, FISCHAL MA, SPIRA TJ, SNIDER DE: Tuberculosis, atypical mycobacteriosis and the acquired immunodef ic iency syndrome among Haitian and non-Hait ian pat ients in Sou th Florida. Ann Intern Med 1984 ; 101: 641-5.

2 2 . - P R A D A G, MERINO N, MUÑOZ A, e t al .SIDA:expe-riencia clínico-epidemiológica en un hospital colom-biano. En preparación.

2 3 . - RUBINSTEIN A. Pediatric AIDS. Curr Probl Ped 1986; XVI(7): 378-380.

2 4 . - SMITH N, SPITTLE M. ABC of AIDS. Tumors . Br Med J 1987; 1274-1277.

2 5 . - TOTO J , P R A D A G, DANGOND F: Manifestaciones neurológicas del s índrome de inmunodef ic iencia adqui-rida. Acta Med Colomb 1988; 13: 29-36.

26 . - Upda te : Acquired immunodef ic iency syndrome-Uni ted States. MMWR 1987; 36: 522-526.

V I R U S D E L A I N M U N O D E F I C I E N C I A A D Q U I R I D A ( V I A ) T R A T A M I E N T O

C. A R A N G O

AZT (AZIDOTIMIDINA) Esta droga es un análogo de la 2-deoxitimidina

(nucleósido normal) en la cual el carbono 3 del azúcar ha sido reemplazado por un grupo Azido y el grupo OH ha sido removido. Esta droga es fosforilada por una cinasa celular, produciendo un nucleótido falso. Este inhibe en forma competitiva la transcriptasa reversa (TR) viral y además al incorporarse al ADN en formación termina prematuramente la cadena. La ADN polimerasa alfa del huésped está involucrada en la síntesis y reparación del ADN. La AZT la inhibe muy poco. La biodisponibilidad de la droga por vía oral es del 60%. Se puede aplicar también por vía parenteral. El primer estudio prospectivo, al azar y doble ciego fue realizado por el grupo de Fisehl. Su objetivo fue el de evaluar la seguridad y eficacia de la AZT vs. placebo, en pacientes con SIDA y complejo relacionado con SIDA (C-SIDA) durante seis meses. Los pacientes con SIDA deberían haber tenido un episodio de neumonía por Pneumocystis carinii (P.C.) en los meses previos.

Los pacientes con C-SIDA deberían haber tenido: a) pérdida de peso 6.8 kg o 10% del peso corporal en los tres meses previos, b) candidiasis oral, c) uno o más de los siguientes síntomas: 1) linfadenopatías extrainguinales, 2) leucoplasia "peluda" en la lengua, 3) herpes zoster, 4) fiebre, sudoración nocturna o diarrea inexplicable. Fueron excluidos pacientes con otras infecciones o neoplasias o recuento de linfocitos T4 500/mm 3 . Los parámetros a evaluar fueron: a)

Dr. César Arango J: Profesor Depar t amen to de Medicina Interna, Universidad del Valle, Hospital Universitario Cali.

supervivencia, b) infecciones oportunistas (IO), c) neoplasias, d) comportamiento (Karnofsky), e) peso, g) número y severidad de síntomas, h) función inmu-ne, i) replicación del virus.

La dosis de AZT fue de 250 mg V.O. c/4 horas. Esta se disminuyó a la mitad en caso de efectos tóxi-cos y se suspendió en caso de aparición de toxicidad severa o neoplasias o de IO que requirieran alguna droga tóxica o experimental. Antes de la terapia se hicieron las siguientes evaluaciones de laboratorio: hemograma, pruebas hepáticas, electrolitos, glicemia, recuento de linfocitos T8-T4, pruebas cutáneas (PPD, toxoide tetánico candida, tricofitum), virología (cul-tivo, niveles del antígeno P-24, anticuerpos). Se hizo además una historia clínica y psiquiátrica completa. Las evaluaciones se repitieron periódicamente durante el tratamiento. Los grupos de pacientes inicialmente incluidos en el estudio están descritos en la Tabla 1.

El número de pacientes seguidos y eliminados están descritos en Tablas 2 y 3. Ciento noventa y cuatro pacientes estaban al finalizar el estudio. En la Tabla 3 se aprecia la mortalidad a los seis meses. LasIO a los seis meses se muestra en la Tabla 4.

Otros parámetros: a) Comportamiento (Karnof-sky): los pacientes con SIDA y C-SIDA tratados con AZT tuvieron un mayor índice de Karnofsky, que los

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

2 9 4 C. ARANGO

tratados con placebo, siempre y cuando tuvieran un recuento de linfocitos T4 100/mm3 Esto sucedió después del primer mes de tratamiento, hasta el cuarto.

b) Peso: los pacientes con SIDA y C-SIDA tratados con AZT tuvieron un peso mayor que los tratados con placebo, siempre y cuando tuvieran un recuento de linfocitos T4 100/mm Esto sucedió después del primer mes de tratamiento, hasta el cuarto.

c) Parámetros inmunológicos: al igual que los gru-pos anteriores, los pacientes con SIDA y C-SIDA tra-tados con AZT tuvieron un recuento de linfocitos T4 mayor que los tratados con placebo. Esto sucedió en los pacientes con SIDA durante los primeros cuatro meses y en los con C-SIDA durante todo el estudio.

Efectos secundarios: a) Hemoglobina al ingreso todos los pacientes tenían hemoglobinas de ≥ 9 . 5 g/dl (criterio de inclusión). Esta disminuyó significativa-mente en los casos tratados con AZT con respecto a los tratados con placebo durante las primeras dos semanas de tratamiento, en un 5% de los casos y durante el primer mes y medio en 34% de ellos. El 5% de los casos tuvo niveles de hemoglobina menores de 7.5 g/dl . El 21% de los casos requirió un prome-dio de ± D.S. de 6.5 ± 4 unidades de transfusión por paciente y un promedio ± D.S. de 2.6 λ 0.7 de unida-des por transfusión. La frecuencia de transfusión fue de 3-4 semanas. La droga fue suspendida si la hemo-globina había bajado a 6.5 g /d l .

b) Polimorfonucleares (PMN): la prevalencia de neutropenia menos de 750 PMN/mm3 fue de 21% y menor de 500 PMN/mm3 fue de 16%. Los valores predictivos de neutropenia durante el tratamiento fueron los siguientes al iniciar el estudio: hemoglobina 7.5 grm/dl , PMN 750/mm 3 . linfocitos Τ 4 muy bajos y niveles bajos de Vitamina Β12 en suero. La droga se suspendió si los niveles bajaron de 500/mm3 .

c) Anemia (Hb ≤ 7.5 gr/dl) y neutropenia (PMN ≤ 750/mm3) : la prevalencia combinada entre los casos fue de 19%. En los 14 pacientes tratados con AZT, hubo 79 cambios de droga en 49 recipientes de AZT.

Otros efectos colaterales de la droga fueron: insom-nio, mialgias y náusea.

SURAMINA Esta droga inhibe la TR in vitro y reduce la replica-

ción del virus. En un estudio realizado en 11 pacien-tes con SIDA, a quienes se les administró Suramina a una dosis inicial de 1 gramo E.V, seguido de 0.5 grs E.V. semanalmente, se obtuvieron los siguientes resul-tados: en tres pacientes la ΤR se inició durante 4 1/2 meses de tratamiento. En dos pacientes, la TR se redujo. Sin embargo, hubo sólo mejoría clínica en un paciente que tenía sarcoma de Kaposi (S.K.) y linfo-ma de células "clivadas" pequeñas. Siete pacientes presentaron IO recurrentes distribuidas así: PC: tres pacientes; retinitis por candida: un paciente; neumo-nía por CMV: dos pacientes; infección diseminada por M. avium: cuatro pacientes; criptosporidiosis: un paciente y neumonía por estreptococo Β hemolítico: un paciente.

Ninguno de los pacientes tuvo mejoría inmunoló-gica y la toxicidad de la droga fue importante, pre-sentándose entre otros efectos, insuficiencia adrenal, neutropenia, proteinuria, fiebre, brote y elevación de transaminasas.

S.I.D.A. 2 9 5

Estas dos drogas son inmunomoduladoras. En un estudio prospectivo, no al azar ni ciego y sin control con placebo, hecho en dos cohortes de pacientes con SIDA, se encontraron los siguientes resultados: la primera cohorte consistió en 52 pacientes trata-dos con 3 dosis de I1-2 (2, 250 y 10 x 106). La droga se administró durante un promedio de 23 días. Los pacientes presentaron 20 infecciones no oportunistas. Doce tuvieron bacteremia. Los gérmenes más comu-nes fueron S. aureus y bacilos Gram negativos. Hubo 6 I.O.

La segunda cohorte consistió en 22 pacientes trata-dos con If-γ a dosis de 0.001 a 1 mg/m2 de superficie. Esta se administró por un promedio de ±d.s. de 17 ± 7 días. No hubo infecciones no oportunistas. Un paciente tuvo un I.O. Es posible que la administración de I1-2 en las circunstancias mencionadas facilite la aparición de infecciones no oportunistas. Los efectos benéficos de la administración de 2-2.5x 106 U/24 horas de I1-2, han sido un aumento transitorio del número total de linfocitos T4, un aumento de prolife-ración espontánea de linfocitos, una disminución en la proliferación de HIV y mejorías leves en pacientes con S.K. El Interferon gama (If-γ) produce mejoría inmunológica pero una toxicidad marcada.

INTERFERON ALFA (If-α) Este además de ser inmunomodulador tiene pro-

piedades antivirales y antiproliferativas. La admi-nistración de esta droga produce una disminución paradójica del número de linfocitos T4 y regresión concomitante del S.K. Este reduce además la replica-ción del HIV durante su administración.

RIBAVIRINA Esta droga tiene un amplio espectro contra virus

compuestos de ARN o ADN. Su mecanismo de acción es desconocido. Se elimina por riñon y la vida media en los eritrocitos es de 40 días. Penetra bien al LCR después de varias semanas de tratamiento.

El efecto colateral más frecuente es la anemia. Un estudio prospectivo, controlado, doble ciego en 163

pacientes con linfadenopatía generalizada persistente a dosis de 600-800 mg durante seis meses, reveló que el 18% de los pacientes de placebo desarrollaron SIDA. El 11% de quienes recibieran la droga en dosis de 600 mg/día desarrollaron SIDA y ninguno de los pacientes tratados con 800 mg/día desarrollaron la enfermedad. Este estudio a pesar de su diseño, se ha encontrado un sesgo entre el grupo control y los casos.

COMBINACION DE DROGAS Las drogas que han mostrado sinergismo "in vitro"

son: 1) AZT + Interferon alfa o aciclovir y 2) Foscar-net (inhibidor de la transcriptasa reversa) + Interferon alfa o Ribovirina.

INFECCIONES OPORTUNISTAS TRATAMIENTO

Toxoplasmosis: se trata con pirimetamina (dosis inicial de 50 mg seguida de 25 mg diarios) con sulfa-diazina (75-100 mg/kg/día). En casos de intolerancia a la sulfadiazina, se puede reemplazar por clindamicina o espiramicina. La enfermedad tiende a recurrir y el tratamiento es por tiempo indefinido.

Herpes Simplex y Zoster: el tratamiento consiste en aciclovir; 10 mg/kg, cada 8 horas por 2 semanas.

Criptococosis: se trata con amfotericina B, con o sin 5-fluocitocina. No se ha demostrado que esta segunda droga mejore el pronóstico. Los factores predictivos de mortalidad son: a) antígeno para crip-tococo 1/10.000 en el LCR. b) preparación de tinta china positiva, c) recaída después del tratamiento. La tasa de recaída es del 50%. El factor que predice recaí-da es la persistencia de antígeno para criptococo con un título 1/8 en el LCR al terminar el tratamiento.

Los pacientes deben recibir terapia de mante-nimiento con amfotericina B, una a dos veces por semana, durante toda la vida, para evitar recaídas.

Candidiasis oral y/o esofágica: se trata con antimi-cóticos de acción tópica por vía oral, como la nistatina, clotrimazol. o con amfotericina Β endovenosa durante 10 días, en los casos refractarios. Algunos pacientes responden a ketoconazol administrado por vía oral.

Criptosporidium: el tratamiento se hace con espi-ramicina: 1 g vía oral cada seis horas por dos semanas. Los resultados no son buenos.

Isospora belli: el tratameinto se hace con trimetro-pim sulfametoxazol. Las recaídas son frecuentes.

Mycobacterium avium intracelulares el tratamiento se hace con isoniacida, etambutol, ansamicina y clofazi-mina, indefinidamente. La respuesta terapéutica es variable, pero generalmente es pobre. El uso de cipro-floxacina está siendo investigado.

Salmonella no typhi: se trata con ampicilina o amoxicilina o trimetoprim sulfametoxazol o cloranfe-nicol o ciproflox acina. Se debe dar tratamiento supre-sivo indefinidamente.

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1988

2 9 6 C. ARANGO

Compylobacter jejuni y otros Campylobacter: el 2 . - tratamiento se hace con eritromicina o ciprotloxacina

3 . -u otras quinolonas. Citomegalovirus: el tratamiento se hace con DHPG

4 . -

o fosfonoformato por 14 días. Las recaídas son fre-cuentes.

BIBLIOGRAFIA

1 . - Collaborative DHPG t rea tment s tudy group. Trea tment

5 . -

of serious cytomegalovirus infections with 9-( l , 3 6. - Dihydroxy-2-Propoxymethyl ) guanine in pat ients with AIDS and other immunodeficiencies. Ν Engl J Med 1986; 314: 801-805.

DEVITA VT, B R O D E R S, FAUCI AS et al. Develop-menta l therapeut ics and the acquired immunodef ic ien-cy syndrome. Ann Intern Med 1987; 106: 568-581. F IHEHL M, RICHMAN DD, GRIECO MH et al. The eff icacy of az idothymidine (AZT) in the t r ea tmen t of pat ients wi th AIDS and AIDS-related complex. Ν Engl J Med 1987; 317: 1 85-191. LEVINE AM, GIL PS, COHEN J . e t al: Suramin Anti-viral therapy in the Acquired Immunodef ic iency Syndrome. Ann Intern Med 1986; 105: 32-37. MURPHY PM, LANE C. GALLIN J, FAUS A. Marked disparity in incidence of bacterial infect ions in pat ients with the Acquired Immunodef ic iency Syndrome recei-ving interleukin 2 or In ter feron. Ann Intern Med 1988; 108: 36-41. RICHMAN DD, FISEHL M, GRIECO MH et al. The toxici ty of AZT in the t rea tment of pat ients with AIDS and AIDS related complex. Ν Engl J Med 1987; 317: 192-197.

297

PERPECTIVAS DEL CONTROL DEL SIDA EN EL M U N D O

F. PLATA

El SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquiri-da) incluye un conjunto de manifestaciones patoló-gicas generalmente mortales que van desde el adelga-zamiento progresivo hasta la demencia, pasando por el aumento de la susceptibilidad a las infecciones microbianas. El número de casos de SIDA no cesa de aumentar en todos los países del mundo. De poca im-portancia epidemiológica en América Latina hasta hace pocos años, el SIDA se ha convertido en un pro-blema preocupante en varios países incluyendo a Colombia.

El control de la propagación del virus de la inmu-nodeficiencia del humano (VIH) debe pasar ante todo por una campaña de educación de las poblaciones con riesgo de infección. Gracias a sus esfuerzos educa-tivos, las ciudades de Nueva York y San Francisco en los Estados Unidos, por ejemplo, han registrado una minución importante en el número de nuevos casos de infección. Esta disminución se debe en gran parte al cambio en los comportamientos sexuales de la po-blación en general.

El control médico de la epidemia de SIDA deberá pasar por la vacunación de todos los individuos en las zonas endémicas del virus. Ante todo, la vacuna debe ser inofensiva y deberá permitir la inmunización de niños y de individuos con problemas de inmunosu-presión debida a la desnutrición y a las infecciones parasitarias. Para ser eficaz la vacuna debe amplificar las reacciones inmunológicas contra el VIH al inicio de la infección. De esta manera el individuo vacuna-do podrá frenar la propagación del virus en el orga-nismo y podrá evitar la destrucción de su sistema inmunológico.

Muchas vacunas antivíricas inducen la producción de anticuerpos neutralizantes en título suficiente para frenar la infección viral. Por manipulación bioquímica o genética de la vacuna, la producción de anticuerpos neutralizantes puede ser dirigida contra una región bien definida de la envoltura del virus, necesaria para la fusión de este último con las células del huésped infectado. La actividad neutralizante de los anticuer-pos inducidos por la vacuna aumenta notablemente, así como su efecto protector.

Desafortunadamente, una vacuna que no induzca más que anticuerpos neutralizantes contra el VIH no

Dr. Fernando Plata: Laboratoire de Biologie et d ' ímmuno-logie Moléculaires des Rétrovirus. Ins t i tu to Pasteur, 28 rué du Dr. Roux, 7501 5 París, Francia.

podrá ser eficaz. Los trabajos en el chimpancé indican claramente que la presencia de anticuerpos neutrali-zantes anti-VIH no frena la diseminación del virus en el organismo. Esto se debe sin duda a que, en el indi-viduo infectado, el VIH se transmite la mayoría de las veces de una célula a otra por contacto estrecho entre las membranas de las dos células, al abrigo de cual-quier anticuerpo neutralizante. Una vacuna inductora de títulos altos de anticuerpos anti-VIH será incapaz de frenar la diseminación del virus por contacto inter-celular. Además, existe el problema de una facili-tación de la infección de macrófagos y otras células con receptores para la región Fc de las inmunoglobu-linas: el virus opsonizado puede fijarse a estos recep-tores y aumentar su eficiencia de infección.

Un segundo elemento inmunitario inducido por una vacuna eficaz es la respuesta citotóxica anti-vírica de los linfocitos Τ y de los macrófagos. Los linfocitos T, consecutivamente a una inmunización por vacuna reconocen y matan las células infectadas por el virus. Los mismos linfocitos producen linfokinas que pueden activar a los macrófagos presentes en el vecin-dario celular para convertirlos en células citotóxicas. Los macrófagos activados, sin embargo, matan indi-ferentemente y son responsables de inflamaciones en las zonas de activación. Los linfocitos T, al contrario, poseen receptores de los antígenos virales muy espe-cíficos y solamente matan a las células que presentan constituyentes víricos en su superficie. Estos linfo-citos pueden eliminar los focos de infección y limitar así la diseminación del virus en el organismo.

La variabilidad genética del VIH representa un pro-blema mayor en la concepción de una vacuna. Se ha comprobado que los buenos anticuerpos neutralizan-tes son muy específicos del tipo de virus inmunizante, y carecen de actividad neutralizante ante otras cepas del VIH. Para inducir anticuerpos neutralizantes ca-paces de inactivar diferentes cepas de virus, una vacuna anti-VIH deberá ser, por lo tanto, una mezcla de proteínas de diferentes cepas de VIH. Al nivel de la producción industrial este requisito representa un problema mayor.

La situación con los linfocitos Τ es mucho más prometedora. Los trabajos de nuestro laboratorio y aquellos de Walker y colaboradores indican que los linfocitos Τ citotóxicos reconocen sequencias conser-vadas entre diferentes cepas del VIH. Si estos resul-tados preliminares se confirman, la vacuna contra el

Acta Médica Colombiana Vol. 13 No. 4. (Julio - Agosto) 1988.

298 F. PLATA

VIH podrá ser enfocada para activar la reacción de los linfocitos Τ contra epítopos conservados por múlti-ples cepas del VIH.

Un gran número de laboratorios ha desarrollado estudios en búsqueda de una vacuna anti-VIH eficaz. Varios métodos de inmunización han sido ensayados:

Utilización de VIH inactivado o de proteínas puri-ficadas a partir del virus: la inmunización de chimpan-cés y de otros monos con virus inactivado al calor o con la gp l20 purificada por cromotografía induce la producción de anticuerpos anti-VIH y de linfocitos Τ capaces de proliferar in vitro en presencia de la pro-teína gpl20. A pesar de esta inmunidad antiviral, los chimpancés no quedan protegidos contra la infección por una dosis fuerte del VIH (100 unidades infeccio-sas). Este protocolo de inmunización funciona bien en la inducción de una inmunidad protectora contra los retrovirus de los monos (SILV), del gato (FeLV) y del ratón (MuLV). Por esta razón, y a pesar del fraca-so de la tentativa de vacunación contra el VIH en el chimpancé, dos equipos en los Estados Unidos han lan-zado un programa con voluntarios humanos para la inmunización contra el VIH con proteínas purificadas del virus. No se dispone, por ahora, de ningún resul-tado.

Oligopéptidos sintéticos y proteínas recombinan-tes: Varios ensayos con oligopéptidos sintéticos indi-can que los oligopéptidos no inducen respuestas inmunes eficaces, y que la proteína intacta es un antígeno mucho más fuerte. Por otro lado, las pro-teínas recombinantes producidas en E. coli o en célu-las de hámster por ingerencia genética sí inducen una buena inmunización contra el VIH. Se trata de los productos de los genes env (envoltura del VIH) y gag (proteínas del interior de la partícula viral). La utili-zación de proteínas recombinantes tiene la enorme ventaja de evitar la manipulación del VIH infeccioso y, además, su producción en gran escala es relativa-mente barata.

Virus recombinantes: los virus recombinantes son "quimeras" poco patógenas para el hombre. Por inge-niería genética se les ha hecho incorporar un gene del VIH en su ADN sin que pierdan sus propiedades bio-lógicas ni su poder infeccioso. Un virus utilizado fre-cuentemente es el virus de la vaccinia, inicialmente aislado en los bovinos y ligeramente infeccioso en el hombre. El virus de la vaccinia fue utilizado en el mundo para vacunar contra la viruela, y permitió la eliminación de esta enfermedad en el mundo.

La estrategia de los virus quiméricos consiste en injertar una sequencia genética del VIH en uno de los genes del virus de la vaccinia (en general se utiliza el gene de la timidina kinasa, pues no es obligatorio para

mantener la infecciosidad del virus de la vacuna). De esta manera se han construido virus recombinantes con prácticamente todos los genes del VIH-1: gag, pol, env, F, art, tat, etc. También se han hecho re-combinantes con los genes del VIH-2. El interés de estos virus recombinantes es su capacidad de inducir una infección benigna en el hombre y de inmunizar así contra todas las proteínas del virus recombininte. De esta manera se logra obtener una buena inmunidad contra los antígenos del VIH, en ausencia de toda infección patógena. Una gran ventaja de este método de inmunización es el bajo precio de producción. Una desventaja mayor es el carácter infeccioso de los virus recombinantes de la vacuna, pues pueden llevar a una viremia generalizada en los individuos inmunosupri-midos.

Sin embargo el enfoque de los virus recombinantes parece tener un futuro muy prometedor. Si se consi-gue obtener un vector diferente de la vacuna, sin nin-guna posibilidad de inducción de traumatismos en el hombre, se habrá obtenido el primer paso hacia el de-sarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH.

Los resultados obtenidos hasta ahora con los re-combinantes de la vacuna que contienen el gene env del VIH son muy positivos. Se trata de ensayos preli-minares en el hombre,en los chimpancés y en el ratón. En cada individuo vacunado se ha observado la induc-ción de una respuesta inmunitaria contra el VIH, tanto al nivel de los anticuerpos como al nivel de los linfocitos T. Algunos chimpancés vacunados de esta manera han recibido altas dosis de VIH infeccioso como desafío, para medir el nivel de inmunidad pro-tectora así inducida. Se ha observado un retardo en la diseminación del VIH en los monos vacunados, pero en ningún caso se ha logrado obtener un estado de protección decisiva. Un problema en la interpretación de estos resultados es la alta dosis de VIH empleada para infectar a los chimpancés (100 unidades infeccio-sas). Se trata de una cantidad enorme de virus, admi-nistrado en forma intravenosa, inmediatamente infec-cioso. Existe poca analogía con la situación de la transmisión sexual del VIH, en la cual poco virus es transmitido y la infección ocurre generalmente a través de las mucosas.

Los resultados en el ratón son muy prometedores. La vacunación con recombinantes de la vaccinia indu-cen una reacción fuerte de los linfocitos Τ contra los antígenos env y F del VIH. Esta reactividad ocurre al nivel de los linfocitos Τ auxiliares (CD4)y al nivel de los linfocitos Τ citotóxicos (CD8). Un resultado aún más prometedor es la protección de los ratones vacu-nados contra el crecimiento de un tumor que presenta en su superficie los antígenos de la envoltura del VIH.

S.I.D.A. 299

El virus re combinante de la vacuna puede, por lo tanto, llevar a un estado de inmunidad protectora, capaz de eliminar las células que presentan los antí-genos del VIH. De esta manera se logrará controlar la diseminación del virus en el organismo, y limitar el deterioro del sistema inmunitario del individuo vacu-nado.

Podemos sentirnos optimistas en cuanto al desarro-llo de un programa eficaz de vacunación y de control del SIDA en el mundo. Varios problemas de base si-guen planteados, pero los adelantos en la producción de vacunas y en los tratamientos antivirales permiten predecir el éxito de estas tentativas a corto plazo. Varios puntos de ataque contra el VIH están en pleno desarrollo: neutralización de la retrotranscriptasa en las células infectadas, bloqueo de las sequencias LTR necesarias par la producción de viriones infecciosos, inhibición de la infección de los linfocitos y macrófa-gos CD4 por administración de antígeno CD4 soluble (o del oligopéptidos CD4 sintéticos). La epidemia del SIDA impone un ritmo acelerado a todas estas inves-tigaciones, algunas de las cuales se desarrollan hoy día con voluntarios humanos.

BIBLIOGRAFIA 1 . - C H A K R A B A R T I S . R O B E R T - G U R O F F M , WONG-

S T A A L F, G A L L O RC, MOSS B. Express ion of t h e HTLV-II I envelope gene by a r e c o m b i n a n t vaccinia virus. Na tu r e 1986 ; 320 : 535-537 .

2 . - E I C H B E R G JW. ZARL1NG J M , A L T E R H J . LEVY JA , B E R M A N PW, G R E G O R Y T, LASKY LA, M C C L U R E J , COBB KE, M O R A N PA, HU SL, K E N N E D Y RC, C H A N H TC, D R E E S M A N G R . T-cell responses to h u m a n i m m u n o d e f i c i e n c y virus ( H I V ) and its r e c o m b i n a n t ant igens in HIV- in fec t ed ch impan-zees. J Virol 1987; 61: 3 8 0 4 - 3 8 0 8 .

3 . - F U L T Z PN, S R I N I V A S A N A , G R E E N E CR, B U T L E R D, S W E N S O N RB, M C C L U R E HM. S u p e r i n f e c t i o n of a c h i m p a n z e e wi th a second s t ra in of h u m a n i m m u n o -def ic iency virus. J Virol 1987 ; 61: 4 0 2 6 - 4 0 2 9 .

4 . - G U Y Β. K I E N Y MP, R I V I E R E Y, LE PEUCH C, D O T T K, G I R A R D M, M O N T A G N I E R L. LECOCQ JP . HIV F / 3 ' orf encodes a p h o p h o r y l a t e d GTP-bin-ding p ro te in resembl ing an o n c o g e n e p r o d u c t . Na tu re 1987 ; 330: 2 6 6 - 2 6 9 .

5 . - HO DD, S A R N G A D H A R A N MG, H I R S C H MS, S C H O O L E Y RT, R O T A TS, K E N N E D Y RC, C H A N H TC, S A T O VL. H u m a n i m m u n o d e f i c i e n c y virus

neut ra l iz ing an t ibod ies recognize several conserved doma ins on t h e envelope g lycopro te ins . J Virol 1987 ; 61 : 2 0 2 4 - 2 0 2 8 .

6 . - HU SL, KOSOWSKI SG.DALRYMPLE JM. Express ion of A I D S virus enve lope gene in r e c o m b i n a n t vaccinia viruses. Na tu r e 1986 ; 320: 537-540 .

7 . - H U SL, F U L T Z PN, M C C L U R E HM, E I C H B E R G JW, T H O M A S EK, Z A R L I N G J , S I N G H A L MC, K O S O W -SKI SG, S W E N S O N RB, A N D E R S O N DCE, T O D A R O G. E f f e c t of i m m u n i z a t i o n wi th vaccinia-HIV env re-c o m b i n a n t on HIV in fec t ion o f ch impanzees . N a t u r e 1 9 8 7 : 3 2 8 : 7 2 1 - 7 2 3 .

8 . - L A N G L A D E - D E M O Y E N P , M I C H E L F , H O F F E N -BACH A, V I L M E R E, D A D A B L I O G, G A R C I O -PONS F, M A Y A U D C, A U T R A N B, WAIN-HOBSON S, P L A T A F I m m u n e recogni t ion of A I D S virus anti-gents by h u m a n and m u r i n e c y t o t o x i c Τ l u m p h o c y t e s . J I m m u n o l . 1988 ; ba jo p rensa .

9 . - M I C H E L F , H O F F N B A C H A , L A N G L A D E - D E M O -Y E N P, G U Y B, G I R A R D M, LECOCQ JP, WAIN-H O B S O N S , K I E N Y MP, P L A T A F . HIV-spec i f ic T - l y m p h o c y t e i m m u n i t y w i t h p ro tec t ive e f f ec t s in mice i m m u n i z e d wi th a vaccinia virus-HIV env r ecom-b i n a n t . J Virol 1988 ; ba jo prensa .

1 0 . - P L A T A F , A U T R A N B . P E D R O Z A - M A R T I N S L , W A I N H O B S O N S , R A P H A E L M, M A Y A U D C, D E N I S M, G U I L L O N JM, D E B R E P . A I D S virus-specific c y t o -t o x i c Τ l y m p h o c y t e s in lung disorders . Na tu r e 1987 ; 328 : 3 4 8 - 3 5 1 .

1 1 . - T A K A H A S H I H , C O H E N J , H O S M A L I N A , CEASE KM, H O U G H T E N R, C O R N E T T E J C , DELISI C , MOSS B, G E R M A I N RN, G E R S O F S K Y J A . An im-m u n o d o m i n a n t e p i t o p e o f t h e HIV g p l 6 0 enve lope g lycopro t e in recognized by class I MHC molecule-res t r ic ted m u r i n e c y t o t o x i c Τ l y m p h o c y t e s . Proc Nat l Acad Sci USA 1 9 8 8 ; ba jo prensa.

1 2 . - W A L K E R DB, C H A K R A B A R T I S , MOSS B, P A R A D I S T J , F L Y N N T , D U R N O AG, B L U M B E R G RS, KA-PLAN JC, H I R S C H MS, S C H O O L E Y RT. HIV-spec i f ic c y t o t o x i c Τ l y m p h o c y t e s in seroposi t ive individuals. N a t u r e 1987: 328 : 345-348 .

1 3 . - W A L K E R DB, FLEXNER C , P A R A D I S TJ , F U L L E R TC, H I R S C H MS, S C O O L E Y R T , MOSS B. HIV-1 reverse t ranscr ip tase is a target fo r c y t o t o x i c Τ l y m p h o -cy tes in in fec ted individuals. Ssience 1988 ; 2 4 0 - 6 4 - 4 4 .

1 4 . - WEISS R A , C L A P H A M PR, C H E I N G S O N G - P O P O V O C R , D A L F L E I S H A G , C A R N E C A . W E L L E R IVD, T E D D E R RS. Neu t r a l i za t ion of h u m a n Τ l i y m p h o t r o -pic virus t y p e III by sera of AIDS and AIDS-risk pa t ien ts . Na tu re 1983 ; 3 1 6 : 69-72 .

1 5 . - Z A G U R Y D , B E R N A R D J , C H E Y N I E R R , D E S P O R -T E S I , L E O N A R D R, F O U C H A R D M, R E V E I L B, I T T E L E D, L U R H U M A Ζ, M B A Y O K, W A N E J , sal aun jj, G O U S S A R D B, D E C H A Z A L L, B U R N Y A, N A R A P, G A L L O RC. A group specif ic anamnes t i c i m m u n e reac t ion against HIV-1 induced by a c a n d i d a t e vaccine against AIDS , Na tu re 1988; 332 : 7 2 8 - 7 3 1 .

1 6 . - Z A R L I N G JM, E I C H B E R G JW, M O R A N PA, M C C L U R E J , S R I D H A R P, HU SL . Prol i fera t ive and c y t o t o x i c Τ cells to A I D S virus g lycopro te ins in chim-panzees , i m m u n i z e d wi th a r e c o m b i n a n t vaccinia virus expressing A I D S virus enve lope g lycopro te ins . J I m m u n o l ; 1987 ; 139: 9 8 8 - 9 9 0 .

Acta Med Colomb Vol. 13 No. 4, 1 9 8 8