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SESIÓN BIBLIOGRÁFICA Noelia Carracedo Falagán Medicina Interna 24 mayo de 2019.

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INTRODUCCIÓN

• ITUs complicadas: ▫ Anormalidades anatómicas.

▫ Factores de riesgo: SV permanentes.

▫ Pielonefritis.

• Etiología más frecuente:

▫ Enterobacterias multirresistentes.

• Antibioterapia empírica inapropiada (x 3):

Mayor riesgo sepsis/exitus.

Prolongación estancia hospitalaria.

Elevación costes.

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INTRODUCCIÓN

• CARBAPENÉMICOS: ▫ Reservados multi-resistencias: Enterobacterias BLEE+ y R a carbapenems.

▫ Incremento uso a RESISTENCIAS A CARBAPENEMS.

Arias CA, Murray BE. “Antibiotic resistant bugs in the 21st century- a clinical super-challange”. NEJM 2009;360:439-43.

Maletis G “Carbapenem resistence: overview of the problem and future perspectives” Ther Adv Infect Dis 2016:3:15-21.

• Alternativa AMINOGLUCÓSIDOS:

▫ Cepas R a cefalosporinas y carbapenems, también R a AMG.

▫ Datos vigilancia epidemiológica USA (2014-2015):

▫ 80% enterobacterias R a carbapenems lo eran a AMG.

▫ S a amikacina a 59.7%.

▫ S a gentamicina a 49.4%.

▫ S a tobramicina a 0%.

Castanheira M et al “Aminoglycoside resistance gnes among 2014-2015 US carbapenm-resistant Enterobacteriaceae isolates and activity of plazomicin against characterized isolates”. Presented at the American Society of Microbiology. Microbe 2017, New Orleans, June 1-5, 2017.

Castanheira M et al “Plazomicin activity against Europena Enterobacteiriaceae isolates carrying aminoglycoside modifying enzymes and 16S rRNA methylases” Presented at the Annual Europena Congress of Clinical Microbioloý and Infectious Diseases, Vienna, April 22-25, 2017.

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MÉTODOS

• Ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego.

• 68 centros de Norte-América y Europa.

• Valorar la eficacia y seguridad de la PLAZOMICINA comparada con MEROPENEM en pacientes con ITUs complicadas. ▫ EPIC : The Evaluating Plazomicin in cUTI.

• Enero a Septiembre 2016.

• No inferioridad.

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MÉTODOS CRITERIOS DE SELECCIÓN

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- >/ 18 años.

- FG >/ 30 ml/min.

- Piuria, clínica ITUc o Pielonefritis Aguda.

- Requieran al menos 4 días de AB iv.

- Al menos 1 factor de riesgo: 1. Varones con antec. RAO.

2. Cualquier catéter urinario permante (SV, stents, nefrostomías…). 3. Uropatía obstructiva con expectativas de resolución previa finalización tto. 4. Anomalía anatómica o funcional que genere un vol. miccional residual de 100 ml.

ITU complicada (>/2 de los siguientes)

-Escalofrios, rigidez o fiebre (>38ºC).

-Disuria, polaquiuria o urgencia miccional.

- Dolor suprapúbico.

Pielonefritis Aguda (</2 de los siguientes)

- Escalofrios, rigidez o fiebre (> 38ºC).

- Dolor en fosa renal.

- Puño-percusión renal +.

- Náuseas y/o vómitos.

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MÉTODOS CRITERIOS

DE SELECCIÓN

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Presencia de cualquiera: 1. Absceso renal/perirrenal.

2. Prostatitis crónica, orquitis, epididimitis. 3. Poliquistosis renal o monorreno. 4. Reflujo vesico-ureteral crónico. 5. Trasplante renal o planificado en 2 sem tras inicio estudio. 6. Cistectomía/Bricker. 7. Hemodiálisis. 8. Ureterohidronefrosis permanente.

- Tto antibiótico 48 h previas.

- ITU fúngica confirmada.

- ITU o colonización por G + (Enterococcus , Staphilococcus, Streptococcus).

- ITUc o PA por patógeno resistente a meropenem.

- Otro foco infeccioso diferente urinario 7 días previos (si incluidas bacteriemias ).

- Inmunodeprimidos o tto inmunosupresor 14 días previos.

- Enfermedad o cirugía otológica (excluída hipoacusia > 65 años).

- >1 : GOT, GPT, FA o Bi x3, Plaq < 40.000, Hto < 20%.

- Embarazo o lactancia.

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• Análisis por intención de tratar (ITT) ▫ Todos los pacientes incluidos en ensayo.

MÉTODOS ANÁLISIS DE LA POBLACIÓN

• Análisis seguridad (safety population) y

análisis por intención de tratar modificado (MITT) ▫ Todos los pacientes incluidos en ITT que recibieron cualquier cantidad de uno de los F del ensayo.

• Análisis microbiológico modificado por intención de tratar (mMITT)

▫ Pacientes que tenían al menos un patógeno basal aislado (<100.000 UFC/ml) sensible a ambos, tanto a meropenem (CMI <1) como plazomicina (CMI <4).

• mPP day 5

▫ Todos pacientes adherencia al protocolo en mMITT con urinocultivo disponible a los 5 días.

• mPP-TOC (test of cure visit)

▫ Todos los pacientes adherencia al protocolo en mMITT con urinocultivo disponible en seguimiento-curación.

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MÉTODOS

END POINT

PRIMARIO

Compuesto de “curación”

en día 5 y visita confirmatoria

respuesta (día 15-19 tras inicio AB iv)

1. RESPUESTA CLÍNICA.

2. ERRADICACIÓN MICROBIOLÓGICA.

RESPUESTA CLÍNICA ERRADICACIÓN MICROBIOLÓGICA

-Reducción gravedad (día 5 y final tto iv) o

resolución completa (visita-curación)

de todos los síntomas o

retorno a estado basal del paciente sin uso de nuevos antibióticos.

- Cultivo: reducción >/ 100.000 UFC/ml a < 10.000 UFC/ml.

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MÉTODOS

END POINTS SECUNDARIOS

1. Respuesta clínica.

2. Erradicación microbiológica.

- Día 5.

-Final tto iv.

-Visita confirmatoria respuesta. (días 15-19 tto iv).

-Seguimiento. (días 24-32 tto iv).

Compuesto de “curación”.

Respuesta clínica mantenida.

Erradicación microbiológica mantenida.

Recaída clínica.

Recurrencia microbiológica.

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RESULTADOS

N=388 (63.7%)

N=604 (99.2%%)

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RESULTADOS

E. Renal: 72.2%

Catéteres urinarios: 13.1%

• Enterobacterias (382/388): ▫ E. coli.

▫ K. pneumoniae.

• Duración media AB iv: 5.5 días.

• Duración media de

tto iv + tto oral: ▫ Plazomicina: 9.2 d. ▫ Meropenem: 8.9 d.

• Tto secuencial:

LEVOFLOXACINO ▫ Plazomicina: 80.6%.

▫ Meropenem: 76.6%.

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RESULTADOS

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RESULTADOS

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RESULTADOS

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RESULTADOS

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RESULTADOS

• Interrupción por efectos adversos: 12 pacientes (6/6).

• No éxitus relacionados con tto.

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RESULTADOS

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DISCUSIÓN

• Plazomicina NO INFERIOR a Meropenem: ▫ Altas tasas de respuesta clínica y erradicación microbiológica.

▫ Baja incidencia de recaída/recurrencia clínica y microbiológica en el seguimiento.

• Riesgo de recurrencia ▫ EPIC demostró que la bacteriuria asintomática (BA) post-tto era más

frecuente en grupo con meropenem y se asoció a RECAÍDA CLÍNICA.

▫ BA común en ITUc tras tto AB y NO SE RECOMIENDA TTO.

▫ Necesarios otros estudios para guiar manejo terapéutico BA en pacientes con ITUc y riesgo de recurrencia.

Spivak ES et al. “Management of bacteriuria in VeternasAffairs hospitals”. Clin Infect Dis 2017:65:910-7.

Eur Köves B et al “Benefits and harms of treatment of asymptomatic bacteriuria: a systematic review and meta-analysis by the Europena Association of Urology Urological Infection Guidelines Panel”. Urol 2017;72:865-8.

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DISCUSIÓN

• Diferencia con otros ensayos es la exclusión de bacterias resistentes a ambos comparadores (plazomicina y meropenem)

▫ Resultados NO SESGADOS hacia PLAZOMICINA.

▫ Plazomicina resultados beneficiosos en Enterobacterias BLEE + y R a AMG

Beneficio no atribuido a “ser resistente a meropenem”.

• Incluye estudio de nefrotoxicidad (no en otros) ▫ Durante periodo tto y en seguimiento (1 semana tras finalizar tto).

▫ Factores riesgo de deterioro función renal:

▫ Acumulación del F (concentración-dependientes).

▫ Enfermedad renal crónica.

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DISCUSIÓN

• Desescalaje a levofloxacino oral siendo patógeno resistente fue similar en ambos grupos.

• Análisis por subgrupos a respuesta compuesta (C+M) ▫ Meropenem: mayor grupo iv + tto oral que iv sólo.

▫ Plazomicina: mayor grupo iv (sólo).

▫ No factor confusión el desescalaje a vía oral.

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DISCUSIÓN

• No representación pacientes no europeos y raza negra.

LIMITACIONES

• Exclusión de patógenos resistentes a los fármacos de estudio: ▫ Diferencias geográficas tasas de resistencia no

afectado.

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MÉTODOS

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

- Hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

-Enfermedad CV ateroesclerótica.

-Dosis máximas toleradas de estatinas monoterapia o terapia combinada otros hipolipemiantes al menos 4 semanas previas al screening.

- LDLc >/ 70 mg/dl en las 2 semanas de screening.

Enf coranaria establecida

• IAM. • IAM silente. • Angina inestable. • Revascularización

percutánea o Qx. • Dco EC significativa por

estudio HD o estudios no invasivos.

Riesgo de Enf. coronaria

• Enfermedad arterial periférica.

• Ictus isquémico previo perfil aterotrombótico.

• DM2 no considerada F de R (si incluidos DM2 en estudio).

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MÉTODOS CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

-Tto con gembifrozilo.

- Simvastatina > 40 mg (incluidas mayor potencia: atorvastatina y rosuvastatina)

- Inhibidores PCSK9 en 4 sem previas. - Si permitidos tras 24 semanas si LDLc >170 ó h25% sobre LDLc basal.

- TG >/ 500.

- Enfermedad renal crónica con FG < 30.

- Hepatopatía (VHB, VHC) y GOT/GPT x 2.

- Eventos CV en 3 meses previos o en periodo screening-aleatorización.

- PA >/ 160/100.

- HbA1C >/ 10%.

- Hipotiroidismo no controlado. (TSH > 1.5 ).

- Hb < 10 ó coagulopatía.

- Neoplasia activa, RT o QT en 5 años previos, tto inmunosupresor.

- CK x 3.

- Inicio o cambio en tto: hormonal, (6 s), hh tiroideas (6 s), DM (4 s) y obesidad (6 meses).

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• Estratificación según: ▫ Potencia de estatina.

▫ Presencia/ausencia componente familiar (HFH).

MÉTODOS

• Aleatorización 2:1: ▫ Ac bempedoico: 180 mg/día vs placebo.

▫ Seguimiento en las semanas 4, 8, 12, 24, 36 y 52.

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MÉTODOS

END POINT PRIMARIO

Seguridad global

Evaluada según:

- Incidencia de ef. adversos.

- Datos de laboratorio.

END POINT SECUNDARIOS

Modificaciones LDL desde inicio a 12 sem.

- Modificaciones en no HDLc

- Modificaciones en CT.

- Modificaciones en Apolipoproteína B.

- Modificaciones PCR.

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DISCUSIÓN

• Resultados eficacia (end point secundarios) son consistentes

independientemente de la potencia de la estatina u otros F:

▫ Efectos adversos aleatorios no relacionados con potencia estatina.

• Eficacia similar a la descrita con EZETIMIBE asociado a ESTATINAS.

Ballantyne CM et al. “Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in conbination with ezetimeibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER stydy). Am J. Cardiol 2007;99:673-80.

Bays HE et al “Efficacy and safety of ezetimibe added to atorvastatin versus atorvastatin uptitration or seithing to rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia”. Am J Cardiol 2013;112:1885-95.

• Reducción de LDLc con la combinación estatina potencia moderada/alta + ac bempedoico es superior a la descrita en la literatura duplicando dosis de estatina (sólo 6%).

Nicholls SJ et al.”Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol 2010;105:69-76.

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DISCUSIÓN

• Escasa afectación muscular que obligue a suspender el tratamiento en ambos grupos.

▫ Miocitos no expresan la enzima necesaria para activar al ácido bempedoico (acyl-CoA sintetasa 1) a poco probable aparición efectos 2º en músculo esquélético.

▫ Clínica muscular a asociada a estatinas.

• Mayor mortalidad por neoplasia.

▫ Muertes transcurso ensayo a neoplasia previa

▫ No patrones específicos ni datos clínicos que apoyen influencia ac. bempedoico y cáncer a hallazgo casual.

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INTRODUCCIÓN

• Objetivo del tratamiento FA sintomática de reciente comienzo:

▫ REVERTIR A RITMO SINUSAL.

• Cuestionable si necesaria restauración inmediata a RS.

▫ Reversión espontánea a menudo.

▫ Alternativa “esperar y ver”:

Control FC y CV “sólo” si es necesario.

Evitar ingresos y “sobretratamiento”.

CV farmacológica.

CV eléctrica.

January CT et al.“2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrilation: a report of the American Collegue of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhytm Society” J Am Coll Cardiol 2014;64(21):e1-e76.

Kirchhof P et al. “2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS”. Eur Heart J 2016;37:2893-962.

Crijns HJ et al. “RHYTHM-AF: design of an international registry on cardioversión of atrial fibrillation and characteristics of participating centers” BMC Cardiovasc Disord 2012;12:85.

Lindberg S et al. “Spontaneous conversión of first onset atrial fibrillation”. Intern Med J 2012;42:1195-9.

Deeker WW et al. “A prospective, randomized trial of an emergency department observation unit for acute onset atrial fibrillation” Ann Emerg Med 2008;52:322-8.

Doyle B et al. “Wait and see approach to he emergency department cardioversión of acute atrial fibrillation”. Emeg Med Int 2011;2011:545023.

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MÉTODOS

CRITERIOS DE INCLUSION CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

-ECG: FA. -Inestabilidad hemodinámica (PAS <100 mm Hg y/o FC>170 lpm).

- Signos de IAM en ECG.

-Sintomas atribuidos a FA.

-Síndrome de pre-excitación.

-Síndrome de seno enfermo.

- Estabilidad hemodinámica. -Hª previa de síncopes sin causa filiada.

- FA persistente (>48 h de evolución).

- FA “de novo” o recurrente (CV previa)

de < 36 horas de evolución.

-IC aguda.

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MÉTODOS Aleatorización 1:1

Estrategia CV precoz

CV farmacológica:

-FLECAINIDA.

CV eléctrica:

-Containdicación CV farmacológica.

-CV farmacológica fallida (previa o actual).

Estrategia “wait and see”

Control FC (objetivo <110 lpm):

-B-bloqueantes.

-Ca. antagonistas.

-Digital.

Clínicamente estables a ALTA

Revisión 24 h (máx 48 h):

-ECG: FA.

URGENCIAS y CV diferida.

• ACO: según CHA2DS2VASc.

• No ETE.

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MÉTODOS • Seguimiento ambulatorio a 4 semanas:

▫ ECG: confirmar RS.

▫ Recogida de datos:

Recurrencia síntomas.

Tratamientos actuales.

Complicaciones.

Ingresos hospitalarios.

▫ Encuesta de calidad de vida (Atrial Fibrillation Effect on Quality of Life questionnaire: AFEQT)

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MÉTODOS

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MÉTODOS • Seguimiento ambulatorio a 4 semanas:

▫ ECG: confirmar RS.

▫ Recogida de datos:

Recurrencia síntomas.

Tratamientos actuales.

Complicaciones.

Ingresos hospitalarios.

▫ Encuesta de calidad de vida (Atrial Fibrillation Effect on Quality of Life questionnaire: AFEQT)

• 3 veces/día o si aparición síntomas.

• No disponibilidad para 102 pacientes:

▫ Si síntomas: Urgencias.

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MÉTODOS

END POINT PRIMARIO

RS

a las 4 semanas.

END POINT SECUNDARIOS

1. Visita inicial 24 h (“wait and see”).

2. Visitas URG relacionadas FA.

3. Tiempo hasta recurrencia FA.

4. Complicaciones cardiovasculares.

aIC.

a Ictus.

a AIT.

aAngina inestable.

a SCA.

a Taqui/bradicardia sintomática.

a Hipotensión.

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RESULTADOS

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RESULTADOS

• 175 pacientes (40%)

ya ACO y 127 (29%) se inició ACO.

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RESULTADOS • Primer episodio FA a192 pacientes (44%).

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RESULTADOS

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RESULTADOS

94% 91% 69%

28%

16%

78%

END POINT PRIMARIO

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MÉTODOS

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RESULTADOS END POINT SECUNDARIOS

• Mediana duración “index visit”

▫ 120 min (tardía) vs 158 min (precoz).

• Éxitus a 4 semanas a 0 pacientes.

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RESULTADOS END POINT SECUNDARIOS

• Registros ECG disponibles en 335 pacientes

164 (tardía) vs 171 (precoz).

• Recurrencia FA en las 4 sem:

30% (tardía) vs 29% (precoz).

• Tiempo hasta primera recurrencia (mediana)

12 días (3 a 18) CV tardía vs 8 días (2 a 18) CV precoz.

• AFEQT global score:

72 +/- 19 (tardía) vs 73 +/-19 (precoz).

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DISCUSIÓN

• Alto porcentaje en grupo “see and treat” que revierte a RS de manera espontánea (FA paroxística).

▫ No necesidad de CV farmacológica y/o eléctrica INMEDIATA al diagnóstico.

• Estrategia control ritmo (CV farmacológica/eléctrica):

▫ Es frecuente y con suficiente evidencia en la práctica clínica.

January CT et al. “2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrilation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society” J Am Coll Cardiol 2014;64 (21):e1-e76.

Kirchhof P et al. “2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS”. Eur Heart J 2016; 37:2893-962.

Crijns HJ et al. “RHYTHM-AF: design of an international registry on cardioversion of atrial fibrillation and characteristics of participating centers”BMJ Cardiovasc Disord 2012;12:85.

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DISCUSIÓN

• Estrategia CV diferida (control FC) varias ventajas:

Evitar la cardioversión y sus complicaciones.

Reducir estancia en urgencias al diagnóstico.

Reducir clasificaciones erróneas de FA persistente a FA paroxística:

▫ Facilita tratamiento control ritmo/frecuencia futuros.

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DISCUSIÓN • CV precoz reducía tiempo para pasar a RS pero NO aumentaba el número de pacientes que alcanzaban RS definitivamente :

• Eliminación precoz síntomas.

• Prevención:

▫ IC.

▫ Síncope.

▫ Ictus.

▫ IAM.

▫ Progressión a FA persistente.

• Estrategia “wait and see” tiene efectos similares: ▫ Control de síntomas. ▫ Mantenimiento RS sin progresión a FA persistente. ▫ Mantenimiento calidad vida.

VENTAJAS

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DISCUSIÓN

• Logisticamente más simple estrategia control FC y ALTA tras administración tratamiento (independientemente de reversión o no a RS).

• Anticoagulación según riesgo ictus (CHA2DS2VASc):

▫ Tanto CV como FA paraxística son importantes F de R de ictus.

▫ Iniciar tto en Urgencias (especialmente si CV).

Nieuwlaat R et al. “Should we avandon the common practice of withholding oral anticoagulation in paroxysmal atrial fibrillation? Eur Heart J 2008;29;915-22.

Airaksinen KE et al. “Thromboembolic complications after cardioversion of acute atrial fibrillation: the FinCV (Finnish CardioVersion) study”. J Am Coll Cardiol 2013;62:1187-92.

Brambatti M et al. “Temporal relationship between subclinical atrial fibrillation and embolic events”. Circulation 2014;129:2094-9.

• FA de “duración incierta”, cualquiera de las 2 estrategias sólo si:

▫ Anticoagulación correcta y ETE para descartar trombos intra-auriculares.

Klein AL et al.”Use of transesophageal echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation” NEJM 2001;344:1411-20.

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DISCUSIÓN LIMITACIONES

• NO suficiente PODER ESTADÍSTICO para evaluar la SEGURIDAD.

▫ Complicaciones cardiovasculares poco frecuentes en ambos grupos.

• Tasas incidencia recurrencia FA a INFRAESTIMADAS.

▫ Monitorización intermitente y NO en el total de los pacientes.

▫ Tasas del 30% ilustran la tendencia habitual de recurrencia en FA.

• Tasas recurrencia FA similares en ambos grupos, luego no parece influir el tipo de estrategia terapéutica empleada.

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• Niña de 10 años con múltiples pápulas pruriginosas en palmas y plantas.

• 2 semanas previas viaje zona rural de Brasil donde reconoce caminar descalza en pocilga.

• Se encuentran “pulgas de arena” en las lesiones diagnosticándose de TUNGIASIS.

• Infestación cutánea por ectoparásito Tunga penetrans, ubicuo en regiones tropicales y subtropicales.

• Tratamiento: extirpación pulgas y cuidado local de heridas.

• Se alcanzó remisión lesiones sin complicaciones.

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• Varón de 18 años que acude a URG por cuadro de 1 semana de odinofagia, malestar y fiebre. En los últimos 3 días asocia dolor torácico de características pleuríticas y tos productiva.

• No consumo drogas, no viajes, no contacto ambiente hospitalario.

• EF: Fiebre y MEG. SaO2: 88% (basal).

• Rx tórax: consolidación lóbulo sup. Izdo.

• TAC TORÁCICO: Múltiples lesiones cavitadas y derrame pleural izdo loculado.

• HC: Fusobacterium necrophorum .

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• TAC CERVICAL: defecto repleción en v. yugular interna compatible con trombo.

• SÍNDROME DE LEMIERE:

• Tromboflebitis v. yugular interna con presencia de complicaciones bacteriemia (habitualmente émbolos sépticos) tras infección orofaríngea reciente.

• Tto: toracocentesis y antibioterapia (ceftriaxona + metronidazol).

• Tras completar tto: recuperación por completo.

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• Varón 18 años acude a urgencias por crisis tónico-clónicas generalizadas.

• 1 semana previa dolor a nivel ingle derecha.

• EF: Confuso. Edema palpebral derecho. Hipersensibilidad testículo derecho.

• RMN craneal: numerosas lesiones quísticas bien definidas en cortex, T del E y cerebelo compatibles con neurocisticercosis.

• Serología: Cisticercosis Ig G + (Taenia solium).

• TRATAMIENTO: Alta carga quística, el tto antiparasitario puede aumentar el edema cerebral y ante lesiones oculares la inflamación puede conducir a pérdida de visión.

• Se pautó DEXAMETASONA y antiepilépticos siendo ÉXITUS a las 2 semanas.

• Ecografia ocular y testículo: quistes con nódulos ecogénicos en su interior (escólex).

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• Mujer 20 años que acude a urgencias por erupción a nivel tronco, EESS, EEII y cuero cabelludo.

• Mialgias, fiebre y artralgias en ambos tobillos.

• EF: Pústulas eritematosas en muñeca, dedos, tronco, cuero cabelludo y tobillos.

• Tenosinovitis en ambos tobillos.

• Reconoce relación sexual de riesgo 2 semanas previas.

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• Alta sospecha de ENFERMEDAD GONOCÓCICA DISEMINADA, se instaura tratamiento con CEFTRIAXONA + AZITROMICINA.

• HC: Diplococos G – compatibles con Neisseria gonorrhoeae.

• Seguimiento a 3 meses: asintomática, sin recurrencia de las lesiones cutáneas ni clínica articular.

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